MAKALAH TOKSIKOLOGI

Tolok Ukur Toksisitas

Oleh:

RAHARJA KUNCARA 441141400

JURUSAN !IOLOGI

"AKULTAS MAT#MATIKA $AN ILMU %#NG#TAHUAN

ALAM UNI&#RSITAS N#G#RI S#MARANG

'01(

BAB II
 PEMBAHASAN

Toksikologi merupakan ilmu yang mempelajari dan mencakup berbagai efek

kualitatif maupun kuantitatif at beracun dalam diri mak!luk !idup" #ata kualitatif
dan kuantitatif 
 biasanya diperole! dari !asil uji ketoksikan at beracun pada sekelompok !e$an tertentu% dan
diterapkan guna memperkirakan risiko timbulnya kejadian sesuatu efek toksik
pada diri manusia" Tolok &kur 'etoksikan 'uantitatif" Paracelsus ()*+,-).*)/
menyatakan ba!$a 0Pada
!akikatnya tidak ada at kimia yang tidak beracun1 yang membedakan antara racun atau
tidak adala! takaran pemejanannya 0" 'ekerabatan antara kondisi pemejanan (uba!an bebas/
dan $ujud efek2respon toksik (uba! tergantung/"
Tolok ukur kuantitatif yang paling sering digunakan untuk menyatakan kisaran dosis
letal atau toksik% berturut-turut adala! dosis letal tenga! (3#.4/ atau dosis toksik
tenga! (T#.4/" 5akni% suatu besaran yang diturunkan secara statistik% guna
menyatakan dosis tunggal suatu senya$a yang diperkirakan dapat mematikan atau
menimbulkan efek toksik yang berarti pada .46 !e$an uji"
Pada umumnya% para pakar sependapat ba!$a tindakan pertama yang
sebaiknya dilakukan atas penderita keracunan akut at kimia iala! terapi suportif% yakni
memeli!ara fungsi 7ital seperti pernafasan dan sirkulasi" Tindakan selanjutnya yang
umum dilakukan meliputi upaya membatasi penyebaran racun dan meningkatkan
pengak!iran aksi racun (#onatus% 844)/"
'etoksikan racun sebagian besar ditentukan ole! keberadaan (lama dan kadar/
racun (bentuk senya$a utu! atau metabolitnya/ di tempat aksi tertentu di dalam tubu!"
'eberadaan racun tersebut ditentukan ole! keefektifan absorpsi% distribusi dan
eliminasinya" 9adi% pada umumnya intensitas efek toksik pada efektor ber!ubungan erat
dengan keberadaan racun di tempat aksi dan takaran pemejanannya (#onatus% 844)/"

)")" Hubungan #osis-:espon

Hubungan dosis-respon menggambarkan suatu distribusi frekuensi indi7idu
yang memberikan respons pada rentang dosis tertentu (;ambar )/" Bila
distribusi frekuensi tersebut dibuat kumulatif maka akan diperole! kur7a
berbentuk sigmoid yang umumnya disebut kur7a dosis-persen responder (;ambar
8/" Pada dasarnya kur7a !ubungan dosis- respon menunjukkan 7ariasi indi7idual dari
dosis yang diperlukan untuk menimbulkan suatu efek tertentu"
a" <rekuensi respon - respon kumulatif 

#alam percobaan toksikologi menggunakan !e$an uji% biasanya digunakan

!e$an dalam satu seri anggota spesies tertentu yang dianggap seragam bila diberikan
suatu dosis =enobiotika uji guna menimbulkan suatu respon yang identik" #ata yang
diperole! dari suatu percobaan seperti itu diplot dalam suatu bentuk kur7a distribusi atau
kur7a frekuensi-respon"

Plot seperti pada gambar )% seringkali disebut sebagai kur7a respon kuantal%
karena kur7a tersebut menggambarkan kisaran dosis yang diperlukan
untuk menimbulkan respon yang secara kuantitatif identik dalam suatu populasi subjek uji yang
 besar" 5ang dimaksud respon bersifat kuantal (all or none/ adala! ada atau tidak
sama sekali respon pada !e$an uji" 'ur7a frekuensi-respon menunjukkan ba!$a
persentase atau jumla! dari !e$an uji yang memberikan respon secara kuantitatif
identik pada
 pemberian sejumla! dosis tertentu" #ari kur7a tersebut terli!at% dimana beberapa !
e$an akan memperli!atkan respon yang sama pada dosis yang renda! sedangkan yang
lainnya memerlukan dosis yang lebi! tinggi" 'ur7a seperti di atas% mengikuti pola
distribusi
;aussian% namun berbeda dalam praktisnya distribusi suatu frekuensi respon tidak selalu
memenu!i pola distribusi ;aussian"

;ambar )" Plot frekuensi-respon !ipotesis (A > 6 respon% B > jumla! indi7idu yang
memberi respon/ setela! pemberian suatu =enobiotika uji pada
suatu spesimen biologi yang seragam"

Pada prakteknya baik uji toksikologi maupun farmakologi% dimana

percobaan in7i7o tidak semuda! pada percobaan in7itro" 'arena secara in7i7o% terdapat
sejumla! reaksi umpan balik yang dapat terjadi% sebagai conto!? misalnya at
yang bekerja menguba! tekanan dara!" #engan bertamba!nya peruba!an
tekanan dara! maka
 mekanisme !omeostasis juga akan menguba! lebi! banyak !ubungan antara dosis dan
efek" 'enaikan dosis biasanya akan menyebabkan lebi! banyak sistem organ
yang dikenai dan akan memberikan efek kerja yang jau! berbeda" Pada efek toksik
akan menimbulkan kematian% berbagai sistem organ akan banyak mengalami
kegagalan satu
 persatu" Sebaliknya% jumla! indi7idu yang menunjukkan efek toksik atau efek
terapetik tergantung dari dosisnya"

#alam toksikologi% kur7a frekuensi-respon biasanya tidak

dipergunakan" Melainkan% adala! laim mengeplot data dalam bentuk kur7a
yang meng!ubungkan dosis suatu =enobiotika uji dengan persentase kumulatif !e$an
uji yang memperli!atkan respon" 'ur7a semacam itu biasanya dikenal sebagai kur7a
dosis-respon (gambar 8/"

Hanya melalui suatu percobaan maka kita dapat memili! dosis dimana seluru!
!e$an akan memberikan respon (misalnya mati/ atau seluru! !e$an uji
tidak memberikan respon" #osis a$al mungkin saja dosis yang demikian kecil se!ingga
tidak ada efek @mati@ yang dapat di$ujudkan ole! !e$an uji" Pada
kelompok !e$an
 berikutnya% dosisnya ditingkatkan dengan suatu perkalian tetap% misal dua atau
 berdasarkan !itungan logaritma% sampai pada ak!irnya ditemukan suatu dosis
yang cukup tinggi yang bila diberikan% akan mematikan seluru! !e$an dalam kelompok
itu"

;ambar 8" 'ur7a !ubungan respon-dosis !ipotesis dari suatu =enobiotika uji
yang diberikan pada populasi spesimen biologi yang seragam"

 b" 'onsep statistika dan besaran akti7itas .46

;ambar 8 menjelaskan suatu konsep% dimana dosis suatu =enobiotika

mungkin cukup kecil se!ingga tidak menimbulkan efek kematian% namun bila dosis
dinaikkan%
!ingga diperole! suatu kur7a sigmoid% se!ingga pada dosis yang cukup tinggi% )446
!e$an uji mati sebagai akibat pemejanan =enobiotika uji" Hubungan ini menggambarkan
 ba!$a respon yang timbul langsung berkaitan dengan kadar2dosis dari suatu
senya$a yang ada" Se!ingga tidak dapat disangkal ba!$a ba!aya atau amannya suatu
senya$a kimia itu tergantung pada dosis yang diberikan"

'ur7a pada gambar 8 menggambarkan bagaimana diperole! suatu dosis dimana

.46 dari populasi menunjukkan respon" #alam toksikologi% jumla! dosis
yang menyebabkan .46 indi7idu memberikan reaksi (respon/ digunakan
sebagai besaran akti7itas (seperti% E#.4 > effecti7e dose .46 atau 3#.4 >
let!al dose .46/ dari
=enobiotika uji" Besaran akti7itas .46 adala! suatu !arga sebenarnya yang diperole!
secara statistika" Ini merupakan suatu !arga per!itungan yang menggambarkan
estimasi yang paling baik dari dosis yang diperlukan untuk menimbulkan
respon pada .46 indi7idu uji% karenanya selalu disertai dengan suatu rataan
estimasi dari !arga kesala!annya% seperti probabilitas kisaran nilainya" Terdapat
beberapa metode untuk melakukan per!itungan tersebut" Metode yang paling
laim digunakan iala! metode grafik 3itc!ifield dan ilco=on ()+*+/%
metode kertas probit logaritma dari Miller dan Tainter ()+**/% dan tatacara menemukan
kisaran dari eil ()+.8/"

Pada gambar di atas !arga E#.4 diperole! dari kur7a dengan menarik angka .
46 dari dosis yang memberikan efek uji% kemudian ditarik garis 7ertikal" Penentuan
3#.4 dilakukan dengan cara yang serupa% yaitu menarik garis mendatar dari
titik angka kematian .46 pada ordinat sampai titik tertentu yang memotong
kur7a tersebut selanjutnya dari titik potong tersebut% ditarik garis 7ertikal se!ingga
memotong sumbu absis"

Se!ubungan dengan ketoksikan racun% bentuk kur7a bagian a$al

kekerabatan dosis-respon lebi! rele7an untuk dikaji daripada keseluru!an kur7a" Hal
ini berkaitan dengan nilai ambang pemejanan racun% yaitu takaran pemejanan dimana
indi7idu tidak menunjukkan efek atau respons toksik yang dapat terukur atau teramati"
Takaran ambang ini merupakan batas aman-ketoksikan racun% yang
laimnya disebut 'adar Efek-toksik yang Tidak Teramati ('ETT/ atau no
observed effect level  (NE3/" 9adi NE3 menggambarkan takaran pemejanan
tertinggi yang tidak menyebabkan timbulnya efek toksik atau kematian pada diri
subyek uji" Nilai ambang batas ini digunakan untuk menentukan nilai batas
aman suatu toksikan dapat terserap ole! organisme tanpa menimbulkan efek
toksik"
 'onsep NE3 pada umumnya dapat diterima untuk sebagian besar jenis $ujud
efek toksik% tetapi untuk beberapa efek toksik seperti karsinogenik yang diperantrai ole!
mekanisme genotoksik% konsep itu merupakan masala! yang masi! diperdebatkan" #alam
karsinogenesis% bila kur7a takaran-respons diekstrapolasi ke ara! basis% bisanya melintas
titik nol (gambar ,/ Artinya? dengan teknik analisa yang ada% tidak terli!at
NE3% se!ingga tidak dapat disimpulkan batas aman pemejanan% karena semua peringkat
takaran
 pemejanan yang diuji merupakan efek toksik"

;ambar ," Perbandingan !ubungan dosis- respons at A (tanpa NE3/ dan B (dengan
 NE3/"

9adi dari kasus takaran pemejanan tunggal (pemejanan akut/ pada !ubungan dosis
dan respon% terdapat parameter kuantitatif utama ketoksikan racun% yaitu?
3#.4 dan
 NE3"

Harga 3#.4 merupakan tolak ukur toksisitas akut racun" Semakin kecil !arga
3#.4% racun berarti semakin besar potensi toksik atau toksisitas akut racun% yang kriteria
tersaji pada tabel .")" Harga NE3 merupakan parameter batas aman dosis pemejanan
racun yakni ? takaran tertinggi yang tidak menimbulkan efek toksik atau kematian
subjek uji"

Tabel )" 'riteria 'etoksikan akut =enobiotika

 No 'riteria 3#.4 (m

g2kg/
"
)" Luar biasa toksik 1 atau ≤1
kurang
8" Sangat to ksik )-.4
," Cukup to ksik .4-.44
*" Sedikit t oksik .44-.444
." Praktis t idak t oksik .444-).444
 D" :elatif kurang berba!aya  ).444

3#.4 !anya menggambarkan potensi racun relatif ter!adap racun yang

lain (potensi realtif/" 9adi kedua parameter tersebut tidak menggambarkan batas
aman dosis
 pemejanan" Parameter yang bisa menggambarkan !al tersebut adala! NE3"
Artinya% meskipun 3#.4 racun (A/ lebi! besar daripada 3#.4 racun (B/ atau
ketoksikan akut (A/ lebi! besar daripada (B/% tidak berarti racun (A / lebi! aman
daripada racun (B/" Hal ini tergantung dari nilai NE3" Misal !arga NE3 (A/ lebi!
kecil dibanding dengan (B/% maka batas aman dosis pemejanan racun (B/ lebi! besar
daripada (A/% meskipun toksisitas akut (B/ lebi! besar daripada (A/" Hal
dapat terjadi% terutama bila kur7a kekerabatan dosis-respons yang dibandingkan
tidak sejajar (gambar *"a"/% misal pada mekanisme dan $ujud toksik A dan B
berbeda" Tapi bila kur7a yang dibandingkan adala! sejajar (gambar *"b"/ mungkin
perbedaan toksisitas akut berbanding lurus dengan
 perbedaan batas aman dosis pemejanan"

;ambar *" Perbandingan kur7a !ubungan dosis-respons antara racun A dan racun

B" 8"8" Hubungan #osis F 'erja

Hubungan dosis-kerja dikenal juga dengan !ubungan dosis dengan intensitas efek"
Tela! diba!as sebelumnya% ba!$a pada umumnya kerja (efek/ biologik suatu =enobiotika
timbul apabila terjadi interaksi2ikatan antara reseptor dan =enobiotika"
'ekerabatan ini didasari ole! !ubungan antara dosis dan tempat kerja sesunggu!
nya obat yaitu? reseptor" Menurut teori pendudukan reseptor ( resptor occupancy/ yaitu
intensitas efek obat berbanding lurus dengan fraksi reseptor yang diduduki atau diikatnya%
dan intensitas efek mencapai maksimal apabila semua reseptor diduduki ole! obat"

Secara sistematis proses ini dapat digambarkan seperti dengan reaksi kesetimbangan
yang didasarkan dari !ukum kekelan massa pada gambar .".% berikut ini?
;ambar ." :eaksi skematis antara ikatan reseptor dan obat !ingga munculnya suatu efek 

Interaksi obat-reseptor ini adala! analog dengan interaksi substrat-enim% ole! sebab itu akan
 berlaku persamaan Mic!aelis-Menten?

dimana E > intensitas efek obat% Ema=> efek maksimum% G# > kadar obat bebas% ) 8 k k #' 
> konstanta disosiasi kompleks obat-reseptor" 9adi efek 0E@ merupakan fungsi seder!ana dari
konsentrasi kompleks =enobiotika terbentuk 0#:@" Bila '#>G# % maka

Ini berarti .46 reseptor diduduki ole! obat" Hubungan ini dapat ditulis dengan fungsi
E>fG#:% dimana f adala! kuosien jumla! reseptor yang diduduki" 9ika f> ) maka
berarti semua reseptor diduduki dan efek yang diberikan adala! )446"

Hubungan antara kadar @dosis obat G#@ dan besarnya efek E umumnya digambarkan
sebagai kur7a dosis-intensitas efek @graded dose-effect cur7e > #EC@ yang
berbentuk 
!iperbola (gambar ."/" Tetapi kur7a log dosis-intensitas efek (log #EC/ akan
berbentuk sigmoid (gambar .""B/" Setiap efek akan memperli!atkan kur7anya sendiri" Bila
kur7a yang diamati merupakan gabungan beberapa efek% maka log #EC dapat bermacam-
macam% tetapi masing-masing berbentuk sigmoid" 'ur7a log #EC lebi! sering
digunakan karena mencangkup dosis yang luas dan mempunyai bagian yang linear% yakni
pada besar efek > )D- J*6 (> .46 K ) sd/% se!ingga lebi! muda! untuk membandingkan
beberapa kur7a #EC"

Besarnya efek tergantung pada konsentrasi obat bebas (dan dengan

demikian tergantung pada dosis/% dan juga tetapan kesetimbangan atau tetapan afinitas obat
ter!adap reseptor ditunjukkan ole! @)2'#@ (li!at persamaan ."D/% yaitu menunjukkan
kemampuan obat untuk berikatan membentuk kompleks dengan reseptor" 9adi semakin
besar nilai '# suatu obat% akan makin kecil afinitas obat ter!adap reseptornya"
Ema= menunjukkan akti7itas intrinsik atau efekti7itas obat% yakni kemampuan
intrinsik kompleks obat-reseptor untuk menimbulkan akti7itas dan 2 atau efek biologik
@farmakologik 2 toksik@"
;ambar D" (A/ 'ur7a dosis-intensitas efek (>#EC/ dan (B/ 'ur7a log dosisintensitas efek
(>log #EC/

Suatu at !arus mempunyai afinititas pada reseptor k!as supaya dapat menimbulkan
suatu reaksi tertentu" Afinitas dapat ditentukan dari dosis yang diperlukan untuk mencapai
efek tertentu% misalnya .46 efek maksimum" Apabila dosis yang diperlukan besar maka bisa
dikatakan ba!$a afinitas at tersebut ter!adap reseptor adala! kecil% dan
demikian sebaliknya% yaitu bila dosis kecil maka afinitas besar" Selain afinitas% parameter
yang penting dalam !ubungan dosis F kerja adala! akti7itas intrinsik" Akti7itas
intrinsik adala! kemampuan dari suatu at untuk dapat menyebabkan peruba!an di dalam
molekul reseptor% yang kemudian dapat meng!asilkan efek tertentu setela! melalui
beberapa ta!ap reaksi" Akti7itas intrinsik ini menentukan besarnya efek maksimum yang
dapat dicapai ole! suatu
at"

Lat yang memiliki afinitas ter!adap reseptor yang k!as% tapi tidak memiliki akti7itas
intrinsik% maka dapat bereaksi dengan reseptor tetapi tidak menimbulkan efek" Lat ini disebut
antagonis kompetitif" Lat ini bersaing dengan agonis untuk dapat bereaksi dengan reseptor"
Hal ini terjadi antara lain pada? !istamin dan anti!istamin% 7itamin dan anti 7itamin% metabolit
dan anti metabolit% dan lain-lain" Hal ini dapat digunakan pula pada
penanggulangan keracunan" Misal? penggunaan anti koagulan (anti-pembekuan dara!/
jenis kumarin yang
 berlebi!an% maka dapat ditanggulangi dengan 7itamin '"

Hubungan dosis dan intensitas efek dalam keadaan sesunggu!nya tidakla! seder!ana
karena banyak obat bekerja secara kompleks dalam meng!asilkan efek" Efek anti !ipertensi%
misalnya% merupakan kombinasi efek ter!adap jantung% 7askular dan sistem syaraf"
alaupun demikian suatu efek kompleks dapat kur7a seder!ana untuk masing-masing
komponennya" 'ur7a seder!ana berikut ini?
;ambar " ariabel yang berpengaru! pada !ubungan dosis-intesitas efek obat

ariabel !ubungan dosis-intensitas efek obat ditentukan ole!?

• Potensi% retang dosis obat yang menimbulkan obat besarnya ditentukan ole! kadar 

obat yang mencapai reseptor (tergantung pada faktor farmakokinetik/ dan afinitas obat
ter!adap reseptor%
• 'ecuraman% menunjukkan batas keamanan obat% lereng yang curam artinya dosis

untuk menimbulkan efek toksik !anya lebi! s edikit dibandingkan dosis terapi%
• Efek maksimal% efek maksimal yang diberikan obat pada dosis yang tinggi (akti7itas

intrinsik obat/ @#alam klinik dibatasi ole! munculnya efek samping@%

• ariasi biologi% yaitu ditentukan ole! 7ariasi indi7idu dari sampel atau populasi"
BAB III

PEN&T&P