11. Jelaskan Sinyal Growth Factor pada Pembelahan Sel!

Faktor pertumbuhan (growth factor) adalah ligan yang merupakan

protein. Ligan (protein) ini berikatan dengan reseptor atau enzim terkait reseptor
pada permukaan sel yang menyebabkan bermacam-macam respon seluler seperti
proliferasi diferensiasi, survival dan angiogenesis.

Faktor pertumbuhan (GF) yang mempengaruhi sel antara lain:

 Epidermal Growth Factor (EGF)
 Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)
 Fibroblast Growth Factors (FGFs)
 Transforming Growth Factors-b (TGFs-b)
 Transforming Growth Factor-a (TGF-a)
 Erythropoietin (Epo)
 Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I)
 Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II)

Growth factor tersebut berikatan secara spesifik dengan reseptor yang

terdapat pada membran dan melakukan transduksi sinyal yang berbeda pula.
Growth factor sebagian besar berperan untuk memicu siklus sel dan menghambat
apoptosis, yaitu seperti yang disebut di atas kecuali TGF β, dimana TGF β
mengaktifkan beberapa protein penghambat sintesis cyclin D, sehingga terjadi
penghambatan siklus sel.
Eksitasi siklus sel oleh GF banyak terjadi pada fase G1 yang merupakan
fase yang paling responsive terhadap lingkungan eksternal hingga mencapai
restriction point. Epidermal Growth Factor (EGF) sebagai salah satu GF berperan
memicu siklus sel dan menghambat apoptosis. EGF adalah faktor pertumbuhan
yang terdapat pada kelenjar submaksilari dan bruneri yang berperan dalam
memacu proliferasi sel mesenkim, glia dan epitel.

->Faktor Pemicu Pembelahan Sel

 Faktor yang umum sebagai pemicu pembelahan sel adalah faktor
pertumbuhan, seperti Epidermal Growth Factor (EGF) dan Transforming Growth
Factor α (TGF- α) yang mempunyai reseptor yang sama, yaitu Epidermal Growth
Factor Receptor (EGFR).

 Hepatocyte Growth Factor (HGF)

Faktor pertumbuhan yang lain adalah Hepatocyte Growth Factor (HGF)

yang pada awalnya diisolasi dari platelet dan serum. HGF merupakan mitogen
untuk hepatosit dan sebagian besar sel epitel termasuk epitel saluran empedu,
paru, ginjal, kelenjar mamae, dan kulit, HGF dihasilkan oleh fibroblast dan oleh
kebanyakan sel mesenkim serta sel non mesenkim hati.

HGF didalam tubuh mula-mula disintesis dalam bentuk progenitor (pro-

HGF) yang inaktif. Pro-HGF kemudian diaktifkan oleh protease serin yang
dilepaskan oleh jaringan yang rusak. Reseptor HGF adalah c-MET yang
seringkali bermutasi atau mengalami over sekresi pada sel kanker, khusunya pada
karsinoma papilla ginjal dan tiroid.

 Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)

Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) merupakan protein yang memiliki

beberapa isoform. Tiga isoform yang paling banyak diketahui adalah isogform
AA,BB, dan AB yang semuanya disintesis dalam bentuk aktif. Isoform lainnya
yaitu PDGF-CC dan PDGF-DD disintesis dalam bentuk inaktif yang kemudian
diaktifkan oleh protease ekstrasel. PDGF dihasilkan oleh berbagai sel, seperti
makrofag teraktivasi, sel endotel, otot polos, dan berbagai sel tumor. Fungsi
PDGF adalah untuk memicu proliferasi fibroblast, otot polos, dan monosit pada
daerah radang dan luka,

 Fibroblast Growth Factor (FGF)

Fibroblast Growth Factor (FGF) merupakan faktor pertumbuhan yang

terdiri dari lebih dari 20 protein dan dapat dikelompokkan menjadi dua kelompok
besar, yaitu FGF asidik (aFGF disebut juga FGF-1) dan FGF basic (bFGF atau
sering juga disebut FGF-2). FGF menginduksi transduksi sinyal melalui empat
reseptor tirosin kinase, yaitu FGFR 1-4. FGF-1 berikatan dengan semua reseptor
FGFR. Selain itu, terdapat FGF-7 yang juga dikenal dengan Keratinocyte Growth
Factor (KGF).

->Reseptor Faktor Pertumbuhan

Pembelahan sel secara mitosis diperlukan oleh tubuh untuk regenerasi sel
dan reparasi jaringan yang melibatkan proses molekuler yang rumit. Pada
setiap tahapan, terjadi perubahan molekul yang diperlukan sebagai sinyal
untuk memulai, meneruskan, dan menghentikan berbagai proses dalam
siklus sel.

Namun, molekul yang mengawali aktivasi protoonkogen umumnya adalah

faktor pertumbuhan seperti EGF dan TGF. EGF yang banyak ditemukan
dalam cairan diberbagai jaringan tubuh dan merupakan mitogen bagi
beberapasel seperti sel epitel, hepatosit, dan fibroblast. TGF awalnya
diekstrak dari sel tumor yang dipicu oleh virus sarcoma dan berfungsi
untuk memicu proliferasi sel epitel embrio dan orang dewasa serta
berperan dalam proses transformasi sel normal menjadi sel kanker.

 EGFR merupakan salah satu anggota dari 4 kelompok reseptor membrane

sel yang mempunyai aktivitas tirosin kinase intrinsic. EGFR yang paling
 banyak diketahui adalah EGFR1 dan ERB B1. Mutasi dan amplifikasi
EGFR1 dijumpai pada beberapa kanker.

Mekanisme EGF dalam memicu siklus sel dan menghambat apoptosis adalah

sebagai berikut:

1. EGF secara spesifik menempel pada reseptor EGF.

- Interaksi ini menyebabkan sisi katalitik domain kinase reseptor EGF akan
mengalami autofosforilasi sehingga mengaktifkan protein signal intraseluler, yaitu
PLCϒ (Phospholipase-C-Gamma1) yang memiliki domain SH2 (Src Homology-
2).
- Phospholipase-C-Gamma1 yang aktif akan memecah fosfatidilinositol 4,5
bifosfat (PIP2) membentuk DAG (1,2 Diasilgliserida) dan IP3 (Inositol trifosfat)
yang merupakan second messenger.
-Inositol trifosfat akan membuka kanal-kanal Ca2+ di reticulum endoplasma yang
menyebabkan keluarnya Ca2+ dan selanjutnya mengaktifkan PKC (protein kinase
C).
-Protein kinase C yang aktif akan memfosforilasi komponen-komponen lain yang
berperan dalam proses transkripsi untuk membentuk beberapa protoonkogen.
DAG pada sisi lain mengaktifkan PKC (Protein Kinase-C) yang kemudian
memfosforilasi IKK (I-Kappa B-Kinase).
- IKK selanjutnya akan memfosforilasi NF-ҡB (Nuclear Factor-Kappa B) sebagai
faktor transkripsi siklin D.
-Protoonkogen yang terbentuk sebagai hasil aktivasi second messenger IP3
tersebut akan mengaktifkan siklin D.
-Siklin D selanjutnya akan membentuk kompleks dengan Cdk 4/6 dan
memfosforilasi protein retinoblastoma (pRB) sehingga E2F aktif sebagai faktor
transkripsi siklin E.
-Terbentuknya siklin E menunjukkan sel berhasil melewati restriction point dan
masuk fase S.

Setiap sel yang berhasil masuk fase S tidak akan dapat kembali ke G1,
atau dapat dikatakan harus menyelesaikan siklusnya hingga pembelahan (mitotic)
lengkap. Hal ini menunjukkan EGF sebagai faktor pertumbuhan dapat memicu
siklus sel.

2. Interaksi EGF dan reseptor EGF

- Interaksi EGF dan reseptor EGF menyebabkan terjadinya transduksi signal yang
mengkatalisis fosforilasi PIP2 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfat) menjadi PIP3
(fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfat).
- PIP3 kemudian mengaktifkan PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase-1)
dan selanjutnya memfosforilasi Akt yang kemudian menjadi aktif.
- Akt yang aktif menyebabkan pengaktifan terhadap beberapa komponen antara
lain: BAD/BclXL (Bcl2 related protein long isoform) yang menyebabkan sel
survive.
- Akt juga mengaktifkan IKK dan mengaktifkan NF-ĸB yang bertanggungjawab
pada transkripsi gen antiapoptosis.
- Pada sisi lain akt juga memfosforilasi MDM2 (seperti pada gambar 1) sehingga
menjadi aktif dan membentuk kompleks dengan p53.
- Pembentukan kompleks ini akan dikenali oleh proteosom dan selanjutnya
diubikuitinasi akibatnya p53 yang berperan dalam pembentukan faktor transkripsi
p21 sebagai inhibitor siklin D tidak dapat menjalankan fungsinya, dengan
demikian apoptosis tidak terjadi.

Mekanisme di atas hanya sebagian kecil jalur EGF (EGF pathway) karena
sesungguhnya ketika terbentuk EGF-EGFR pada membran plasma, domain kinase
akan mengaktifkan beberapa protein sinyal intraseluler sehingga terjadi banyak
jalur transduksi sinyal. Demikian juga pada GF lainnya.

12. Jelaskan Gangguan Pengendalian Siklus Sel!

Pada siklus sel, ada titik penting yang disebut check point. Checkpoint
diperlukan untuk menentukan sel memasuki tahap berikutnya atau menghentikan
siklus sel jika kondisinya tidak memungkinkan. Checkpoint adalah mekanisme
yang menghambat siklus sel jika terjadi:
1. Proses krisis tertentu, seperti replikasi DNA yang tidak terselesaikan secara
sempurna
2. Komponene pensinyal yang menyampaikan informasi
3. Suatu efektor yang menginhibisi mesin siklus sel.

Jika komponen checkpoint gagal mendeteksi adanya kelainan, maka sel

berlanjut ketahap selanjutnya dari siklus sel. Kegagalan ini akan menyebabkan sel
dengan kerusakan DNA melaju ketahap M. Sel yang bermutasi ini akan
menimbulkan berbagai macam kelainan antara lain kanker.

Gangguan terhadap system pengendalian dapat menyebabkan pertumbuhan

kanker yang mempunyai ciri:

1. Pembelahan berlangsung autonomy

2. Siklus pembelahan berlangsung tidak terbatas (Kekal)
3. Menjurus kembali dalam tingkat difrensiasi sel yang lebih muda
(Dediferensiasi)