Proposal Penelitian

PEMERIKSAAN FECAL CALPROTECTIN PADA NECROTIZING ENTEROCOLITIS (NEC)

Disusun dalam rangka

Pertemuan Ilmiah Tahunan Ilmu Kesehatan Anak
KONIKA-IKA 2020 di Medan

Peneliti :

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN, UNIVERSITAS AIRLANGGA
RSUD DR. SOETOMO SURABAYA
2020

1
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah kegawatdaruratan saluran

pencernaan yang paling sering terjadi pada bayi baru lahir. Angka kejadian NEC

sekitar 1-3 kasus per 1000 kelahiran hidup. Insiden tertinggi pada prematur <34

minggu. Tindakan bedah diperlukan pada 1 dari 4 pasien NEC. Teknologi

kedokteran yang semakin maju membuat survival rate prematur semakin tinggi,

menyebabkan insiden NEC semakin meningkat pula. Mortalitas NEC cukup

tinggi yaitu berkisar 5-30% dan bisa mencapai 60% di negara berkembang.

Prognosis ditentukan oleh perlunya tindakan bedah dan usia gestasi. Gejala sisa

bayi NEC yang bertahan hidup antara lain short bowel syndrome, malnutrisi,

gagal tumbuh, retinopathy of prematurity (ROP), dan gangguan

neurodevelopmental.

Diagnosis NEC ditegakkan berdasarkan kriteria Bell yaitu kombinasi

antara gejala klinis dan temuan pada foto polos abdomen. Gejala klinis NEC

sangat luas, mulai dari intoleransi minum sampai terdapat gejala perforasi yang

memerlukan tindakan bedah, maupun gejala sistemik yang tidak khas. Perbedaan

grade NEC terutama ditentukan oleh pemeriksaan radiologi dari foto polos

abdomen. Namun hasil pemeriksaan radiologi untuk menentukan grade NEC

tersebut sangat bervariasi sehingga mempengaruhi tata laksana dari NEC itu

sendiri. Pada pemeriksaan radiologi yang berat, klinis sudah berat dan sering

2
 memerlukan tindakan bedah. Para ahli mengakui bila deteksi lebih dini dapat

mencegah tindakan bedah sehingga prognosis menjadi lebih baik.

Biomarker untuk deteksi dini NEC antara lain Platelet Activating Factor

(PAF), Interleukin 8 (IL 8), dan C-Reactive Protein (CRP). Namun biomarker

tersebut juga ditemukan pada kondisi lain misal sepsis. Calprotectin adalah

protein yang berikatan dengan kalsium dan zinc yang ditemukan terutama dalam

neutrofil dan makrofag yang membentuk sekitar 30-60% protein sitosol terlarut

dalam neutrofil. Kenaikan nilai yang signifikan dari fecal calprotectin (FC)

terlihat pada sekelompok kecil bayi dengan NEC yang telah terbukti. Necrotizing

enterocolitis (NEC) dapat merusak seluruh usus, yang bisa saja bersifat

ireversibel. Kerusakan mukosa usus menyebabkan migrasi sejumlah besar sel

inflamasi ke lumen usus. Peradangan mukosa yang luas menghasilkan

peningkatan kadar calprotectin.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah pemeriksaan Fecal Calprotectin dapat digunakan untuk memprediksi

Necrotizing Enterocolitis ?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Menganalisa pemeriksaan Fecal Calprotectin dalam memprediksi Necrotizing

Enterocolitis

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui prevalensi NEC

3
 2. Mengetahui akurasi Fecal Calprotectin pada darah umbilikal dalam memprediksi

Necrotizing Enterocolitis

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Teori

Mengetahui akurasi Fecal Calprotectin dalam memprediksi Necrotizing

Enterocolitis

1.4.2 Manfaat Praktis

1. Mempermudah diagnosis

2. Mempermudah tata laksana

4
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUAN

Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah kegawatdaruratan saluran

pencernaan yang paling sering terjadi pada bayi baru lahir. Angka kejadian NEC

sekitar 1-3 kasus per 1000 kelahiran hidup dan 90% terjadi pada bayi prematur.

Insiden NEC berkorelasi kuat dengan usia gestasi, insiden tertinggi pada usia

gestasi <34 minggu. Teknologi kedokteran yang semakin maju membuat survival

rate prematur semakin tinggi, menyebabkan insiden NEC semakin meningkat

pula. Mortalitas NEC cukup tinggi yaitu berkisar 20-60%. Gejala sisa bayi NEC

yang bertahan hidup antara lain short bowel syndrome, malnutrisi, gagal tumbuh,

retinopathy of prematurity (ROP), dan gangguan neurodevelopmental. Sehingga

salah satu strategi untuk mencegah bayi jatuh dalam keadaan postnatal growth

retardation dengan cara mendeteksi dini adanya NEC dan segera melakukan

manajemen NEC dengan adekuat.

MANIFESTASI KLINIS NECROTIZING ENTEROCOLITIS

Diagnosis NEC ditegakkan berdasarkan kriteria Bell yaitu kombinasi

antara gejala klinis dan temuan pada foto polos abdomen. Gejala klinis NEC

sangat luas, mulai dari intoleransi minum sampai terdapat gejala perforasi yang

memerlukan tindakan bedah, maupun gejala sistemik yang tidak khas. Gejala

gastrointestinal NEC antara lain distensi abdomen (70-98%) dan intoleransi

minum yaitu meningkatnya aspirat lambung (70%), muntah (70%), feses berdarah

5
(25-63%), tes darah samar feses positif (22-59%) atau diare (4-26%). Gejala

gastrointestinal yang progresif harus dicurigai sebagai tanda perforasi. Seringkali

gejala klinis NEC menyerupai gejala sistemik yang terdapat pada penyakit lain

misal sepsis, yaitu antara lain apneu, bradikardia, instabilitas suhu, asidosis, dan

letargi. Tabel di bawah ini menunjukkan kriteria Bell.

Tabel 1. Modified Bell Staging Criteria for NEC

Stage Systemic Signs Intestinal Signs Radiographic Signs

I Suspected NEC Temperature Elevated gastric Normal or mild
instability, apnea, residuals, mild ileus
bradycardia abdominal distention,
occult blood in stool
IIA Mild NEC Similar to stage 1 Prominent abdominal Ileus, dilated bowel
distention  loops with focal
tenderness, absent pneumatosis
bowel sounds, grossly
bloody stools
IIB Moderate NEC Mild acidosis and Abdomina; wall Extensive
thrombocytopenia edema and tenderness pneumatosis, early
 palpable mass ascites,  PVG
III Advanced NEC Respiratory and Worsening wall edema Prominent ascites,
A metabolic acidosis, and erythema with persistent bowel
mechanical induration loop, no free air
ventilation,
hypotension, oliguria,
DIC
IIIB Advanced NEC Vital sign and Evidence of Pneumoperitoneum
laboratory evidence of perforation
deterioration, shock
PVG, Portal Venous Gas; DIC, Disseminated Intravascular Coagulopathy

Bayi dengan foto polos abdomen abnormal biasanya sudah terdapat gejala

klinis yang berat dan sering memerlukan tindakan operasi sehingga mortalitasnya

tinggi. Bila tanda awal NEC bisa dideteksi dini maka bayi bisa lebih dini

6
dilakukan terapi dan mencegah progresifitas penyakit dan mencegah tindakan

operasi. Para ahli mengakui masih sulitnya mendeteksi secara dini gejala NEC

pada bayi.

PATOFISIOLOGI NECROTIZING ENTEROCOLITIS

Patofisiologi NEC adalah multifaktorial karena NEC dipengaruhi oleh

banyak hal antara lain imaturitas saluran cerna, hipoksik iskemik, kolonisasi

bakteri, respons inflamasi, reactive oxidant, dan makanan enteral. Gambar di

bawah ini menjelaskan patofisiologi NEC.

Gambar 1. Patofisiologi NEC

BIOMARKER PADA NECROTIZING ENTEROCOLITIS

7
 Biomarker untuk mendeteksi NEC antara lain Platelet Activating Factor

(PAF), Interleukin 8 (IL 8), dan C-Reactive Protein (CRP). Namun biomarker

tersebut juga ditemukan pada kondisi lain misal sepsis. Tabel di bawah ini adalah

beberapa biomarker yang menunjang diagnostik pada NEC.

Tabel 2. Biomarker pada NEC

Monitoring respons / Prediksi keparahan

Saat diagnosis
terapi penyakit / outcome
Blood  Platelet activating factor CRP CRP
 Anaphylatoxin Amyloid A Anaphylatoxin
 Inter  inhibitory protein Citrulline
Urine  Intestinal fatty acid Inhibitory fatty acid
binding protein binding protein
 Claudin 3
Feses  Platelet activating factor Calprotectin
 Calprotectin
Sumber: Chu A. Necrotizing enterocolitis : predictive marker and preventive strategies.

NeoReviews 2013;14:113-20.

Fecal Calprotectine (FC)

Calprotectin adalah protein yang berikatan dengan kalsium dan zinc yang

ditemukan terutama dalam neutrofil dan makrofag yang membentuk sekitar 30-

60% protein sitosol terlarut dalam neutrofil. Tingkat peningkatan yang signifikan

dari fecal calprotectin (f-calprotectin) terlihat pada sekelompok kecil bayi dengan

NEC yang telah terbukti. Namun, kegunaan penanda ini masih kontroversial pada

periode neonatal karena nilainya yang tinggi dalam rentang usia ini.

Calprotectin ada dalam sitoplasma neutrofil granulosit yang merupakan

sekitar 60% protein sitosol terlarut. Calprotectin memiliki fungsi pengaturan

dalam proses inflamasi serta aktivitas antimikroba. Pada radang usus, peningkatan

migrasi neutrofil transepitel menyebabkan peningkatan kadar calprotectin dalam

8
tinja. Pengukurannya di tinja sekarang diakui sebagai penanda yang andal untuk

mendeteksi penyakit usus organik dan digunakan untuk membedakan penyakit

Inflammatory Bowel Disease dengan Irritable Bowel Syndrome. Necrotizing

enterocolitis (NEC) dapat merusak seluruh usus, yang bisa saja bersifat

ireversibel. Kerusakan mukosa usus menyebabkan migrasi sejumlah besar sel

inflamasi ke lumen usus. Peradangan mukosa yang luas menghasilkan

peningkatan kadar calprotectin. Patofisiologi NEC ditandai oleh kerusakan pada

barrier epitel usus, kerusakan pada pertahanan kekebalan tubuh, dan radang

dinding usus. Peningkatan level yang signifikan dari fecal calprotectin

ditunjukkan pada sekelompok kecil bayi dengan NEC yang terbukti.

Konsentrasi fecal calprotectin (FC) meningkat pada berbagai penyakit

usus organik dan resisten terhadap degradasi. FC telah diusulkan sebagai tes

laboratorium yang berguna pada penyakit radang usus yang menunjukkan

peradangan gastrointestinal pada anak-anak dan orang dewasa. Kerusakan atau

peningkatan permeabilitas barrier mukosa menyebabkan migrasi leukosit ke

lumen usus. Jika lesi mukosa luas, seperti pada penyakit radang usus akut dan

aktif, konsentrasi calprotectin umumnya sepuluh hingga dua puluh kali batas

referensi atas.

Calprotectin adalah protein yang disintesis oleh kombinasi kalsium 36-

kDa dan zat besi. Ini menyumbang 60% protein larut dalam neutrofil manusia dan

dapat ditemukan dalam monosit, makrofag, dan sel epitel. Selain itu, strukturnya

sangat stabil karena mengandung kalsium, dan karena tingginya kadar kalsium

dalam usus, bentuk stabil calprotectin dapat dipertahankan dalam tinja selama

sekitar 7 hari. Tingkat calprotectin dalam tinja meningkat setelah pengobatan

9
untuk kanker usus besar, kanker rektum, penyakit radang usus, dan gastroenteritis

bakteri. Ini juga meningkat ketika obat antiinflamasi nonsteroid digunakan. Dalam

kondisi dengan peningkatan kadar calprotectin, misal ketika ada peradangan di

usus, migrasi sel darah putih lebih sering terjadi. Karena konsentrasi calprotectin

dalam tinja mencerminkan pergerakan neutrofil ke usus kecil, konsentrasi

calprotectin tinja berkorelasi langsung dengan tingkat keparahan peradangan di

usus kecil. Setelah 1994, menjadi mungkin untuk mengukur calprotectin tinja.

Hanya sejumlah kecil kotoran yang diperlukan untuk melakukan pemeriksaan,

dan proses pemeriksaan menjadi lebih sederhana. Calprotectin telah disarankan

sebagai indikator yang berguna untuk pemeriksaan non-invasif untuk menentukan

keparahan peradangan pada usus.

BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL

10
 Prematuritas

Hipoksik Iskemik
Saluran cerna Imaturitas saluran cerna

Imaturitas Kolonisasi Intoleransi Makanan

Barrier saluran cerna Bakteri patogen Enteral

Respons inflamasi

Fecal IL-8 CRP

Necrotizing Enterocolitis

BAB 4

METODOLOGI PENELITIAN

4.1 Jenis Penelitian

Jenis penelitian ini adalah case control.

11
 4.2 Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUD Dr Soetomo

4.3 Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan dalam bulan Maret-Juni 2020

4.4 Sampel Penelitian

4.4.1 Sampel Penelitian

Sampel penelitian ini adalah bayi yang dirawat di NICU RSUD Dr Soetomo

dengan berat lahir <1800 gram yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

4.4.2 Kriteria Inklusi

Semua bayi dengan berat lahir <1800 g

4.4.3 Kriteria Eksklusi

1. Kelainan kongenital

2. Inborn error of metabolism

DAFTAR PUSTAKA

1. Cooke RJ. Postnatal growth retardation: a universal problem in preterm infant.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:428-30.

12
2. Lemons JA. Very low birth weight outcome of the national institute of child

health and human development neonatal research network, january 1995 through

december 1996. Pediatrics 1007;1-8.

3. Casey PH. Impact of prenatal and/ or postnatal growth problem in low birth

weight preterm infant on school-age outcomes: an 8-year longitudinal evaluation.

Pediatrics 2006;118:1078-86.

4. Bertoncelli N. Oral feeding competences of healthy preterm infants: a review. Int

J Ped 2012;1-5.

5. Bauer MA. The oral motor capacity and feeding performance of preterm newborn

at the time of transition to oral feeding. Braz J Med Biol Res 2008;41:904-7.

6. Sridhar S. Transition to oral feeding in preterm infants. Neorev 2011;12:141-9.

7. Heidarzadeh M. The effect of KMC on breastfeeding at the time of NICU

discharge. Iran Ped Cres Med J 2013;15:302-6.

8. Gathwala G. Effect of KMC on physical growth, breastfeeding and its

ecceptability. Trop Doct 2010;40:199-202.

9. Sankar MJ. Feeding of low birth weight infants. Indian J Pediatric 2008;75:459-

69.

10. Thureen PJ. Early aggresive nutrition in the neonate. Neoreviews 1999;15:45-60.

11. Rahmi. The practical aspects of enteral nutrition in preterm infants. Journal of

Pediatric and Neonatal Individualized Medicine 2013;2:35-43.

12. Premkumar MH. In: Cloherty JP. Ed. Necrotizing enterocolitis. Manual of

Neonatal Care, 7th edition. Philadelphia, Williams & Wilkins, 2012;p 340-9.

13
13. Gomella TL. In: Gomella, eds. Necrotizing enterocolitis. Neonatology:

management, procedures, on-call oroblems, diseases, and drugs, 7th edition.

United States, McGraw Hill, 2013;p 769-75.

14. Caplan MS. In: Martin RJ, eds. Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical

observations, pathophysiology, and prevention, 9th edition. Missouri, Elsevier,

2011;p 1431-42.

15. CSPEN guideline for nutrition support in neonate. Asia Pas J Clin Nutr

2013;22:655-63.

16. Owens L. Minimal enteral feeding induces maturation of intestinal motor function

but not mucosal growth in neonatal dogs. J Nutr 2002;132:2717-22.

17. Shen RL. Early gradual feeding with bovine colostrum improves gut function and

necrotizing enterocolitis resistance relative to infant formula in preterm pigs. Am

J Gastrointest Liver Physiol 2015;309:310-23.

18. Mosqueda E. The early use of minimal enteral nutrition in extremely low birth

weight newborns. J Perinatology 2008;28:264-9.

19. Weiler HA. Minimal enteral feeding within 3 d of birth in prematurely born infant

with birth weight 1200 g improves bone mass by term age. Am J Clin Nutr

2006;83:155-62.

20. Mihatsch WA. The significance if gastric residual in the eraly enteral feeding

advancement of extremely low birth weight infants. Pediatrics 2002;109:457-62.

21. Morgan J. Early trophic feeding versus enteral fasting for very preterm or very

low birth weight infants. The Cochrane Collaboration 2013;1-32.

22. Rimon OF. Early enteral feeding and nosocomial sepsis in very low birth wight

infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:289-92.

14
23. Karagianni P. Early versus delayed minimal enteral feeding and risk for

necrotizing enterocolitis in preterm growth-restricted infant with abnormal

antenatal doppler results. Am J Perinatol 2010;27:367-73.

24. Leaf A. Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants: a

randomized trial. Pediatrics 2012;129:1260-8.

25. Su BH. Optimizing nutrition in preterm infants. Pediatrics and Neonatology

2014;55:5-13.

26. Chu A. Necrotizing enterocolitis : predictive marker and preventive strategies.

NeoReviews 2013;14:113-20.

27. Arisanti D, Wibowo S, Soemarno. Calprotectin and Intestinal Fatty Acid Binding

Protein (I-FABP) Level in Preterm Neonates with Necrotizing Enterocolitis.

Research Journal of Life Science . 2019;6:1-10.

28. Suryani YD, Prasetyo D, Hilmanto D. Fecal Calprotectin in Preterm Infants

Sepsis with and without Necrotizing Enterocolitis Symptoms. GMHC.

2018;6:188–92.

29. Aydemir O, Aydemir C, Sarikabadayi YU, Canpolat FE, Erdeve1 O, Biyikli Z, et

al. Fecal calprotectin levels are increased in infants with necrotizing enterocolitis.

The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2012;1–5

30. Aydemir G, Cekmez F, Tanju IA, Canpolat FE, Genc FA, Yildirim S, et al.

Increased Fecal Calprotectin in Preterm Infants with Necrotizing Enterocolitis.

Clin. Lab. 2012;58:1-4.

31. Abdelkader M, El-Din Mesbah B, Khashana A. Fecal Calprotectin Level

in Neonates with Necrotizing Enterocolitis. IJN. 2019;10:7-13

15
32. Yoon JM, Park JY, Ko KO, Lim JW, Cheon EJ, Kim HJ. Fecal

calprotectin concentration in neonatal necrotizing enterocolitis. Korean J

Pediatr 2014;57:351-6.

33. MacQueen BC, Christensen RD, Yost CC, Lambert DK, Baer VL,

Sheffield MJ. Elevated fecal calprotectin levels during necrotizing

enterocolitis are associated with activated neutrophils extruding neutrophil

extracellular traps. J Perinatol. 2016;36: 862–9.

34. El-Fiky OA, Abed NT, Bishr NT, Mohammed SA. Role of Fecal

Calprotectin in Detection of Gastrointestinal Injury in Preterm Infants.

Sch. J. App. Med. Sci., 2017;5:430-7.

16