DISPOSISI

Biopharm. Dispos obat. 24: 309-314 (2003)

Dipublikasikan secara online dalam Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI: 10,1002 / bdd.367

Pengembangan Kedua-order Derivatif UV Spektrofotometri Metode Penentuan

langsung dari Parasetamol di Urine Ditujukan untuk Biopharmaceutical Karakterisasi
Obat Produk

Jelena Parojc ic' Sebuah,*, Katarina Karljikovic'-Rajic' b, Zorica Ðuric' Sebuah, Milica Jovanovic' Sebuah dan Svetlana Ibric' Sebuah
Sebuah Institut Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Belgrade, Yugoslavia
b Institut Kimia Analitik, Fakultas Farmasi, Universitas Belgrade, Yugoslavia

ABSTRAK: Parasetamol adalah banyak digunakan analgesik nonsalicylate dan obat antipiretik. Metode yang ada untuk penentuan
parasetamol dalam cairan biologis terutama teknik HPLC, meskipun ada beberapa metode yang dilaporkan berdasarkan penentuan
spektrofotometri. Namun, semua metode ini melibatkan beberapa prosedur ekstraksi atau derivatisasi. Dalam penelitian ini spektrum UV
dari sampel diselidiki dicatat selama rentang panjang gelombang 220-400 nm ( l langkah 0,21 nm; kecepatan scan 60 nm / menit) dan
spektrum derivatif orde kedua dihitung. Orde kedua spektrum turunan dari kosong sampel urin yang berbeda ditampilkan kehadiran titik
zero-crossing di 245-247 nm didefinisikan sebagai l zc. Nol-order penyerapan spektrum parasetamol dalam display air serapan maksimum
pada 243 nm, sementara di spektrum turunan kedua, puncak minimum pada 246 nm diamati. Oleh karena itu, penerapan teknik
zero-crossing ke spektrum serapan UV kedua-derivatif harus berguna untuk penentuan parasetamol menggunakan 2 D l zc.

Metode yang diusulkan memungkinkan penentuan jumlah parasetamol dalam urin secara langsung dan hanya dengan membaca 2 D l zc sampel
diencerkan. Hasil yang diperoleh telah sesuai baik dengan data yang diterbitkan pada ekskresi urin kumulatif setelah per oral parasetamol
diperoleh menerapkan metode spektrofotometri berbeda determinasi. Itu bisa berguna untuk karakterisasi biofarmasi produk obat
(pemantauan kadar parasetamol dalam urin dalam pengujian bioavailabilitas, untuk evaluasi in vitro - in vivo korelasi dan skrining formulasi
yang berbeda selama pengembangan produk obat). Copyright # 2003 John Wiley & Sons, Ltd

Kata kunci: parasetamol; spektrofotometri UV derivatif; Penentuan dalam urin

pengantar
Parasetamol digunakan sebagai analgesik dan obat antipiretik,
populer sebagai 'aspirin pengganti' dan tersedia dalam bentuk
sediaan yang berbeda dari berbagai sumber. Hal ini, juga, berguna
dalam terapi osteoarthritis
* Korespondensi: Jelena Parojc ic', Institut Teknologi Farmasi, Vojvode Stepe 450, 11221
Belgrade, Yugoslavia. E-mail: sptasha@ptt.yu
[1], dan ada peningkatan minat untuk bentuk rilis dosis dimodifikasi.
Parasetamol adalah asam lemah (pKa ¼ 9: 5) yang cepat diserap
dan didistribusikan setelah pemberian oral dan diekskresikan
sebagian besar dalam urine: 45% -55% sebagai konjugat
glukuronida, 20% -30% sebagai sulfat, 15% -55% sebagai sistein
dan asam mercapturic konjugat dan hanya 2 % -5% tidak berubah
[2]. Meskipun parasetamol adalah analgesik relatif aman, dalam
dosis tinggi dan dalam jangka waktu lama, metabolisme mungkin

Menerima April 2002 8 Revisi

November 2002 26
Hak cipta # 2003 John Wiley & Sons, Ltd Biopharmaceutics & OBAT Diterima April 2003 6
310
menghasilkan metabolit kuantitatif kecil dari obat yang dapat
merusak sistem enzim yang bertanggung jawab untuk pengurangan.
Kebutuhan untuk in vivo studi di tahap awal pengembangan
produk obat menekankan perlunya metode cepat dan sederhana
untuk penentuan konsentrasi obat dalam cairan biologis.
Metode yang ada untuk penentuan parasetamol dalam cairan
biologis (darah, plasma, urin) terutama menggunakan teknik HPLC
[3-6], sementara ada beberapa metode spektrofotometri dimana
parasetamol dan konjugat yang hadir dalam urin yang dihidrolisis
dengan asam untuk p-
aminofenol yang digabungkan langsung dengan fenol di hadapan
hipobromit untuk membentuk zat warna indophenol [7] atau dengan
vanili untuk membentuk senyawa kuning dengan absorbansi
karakteristik di 395 nm [8]. Damiani et al. [ 9] mengusulkan metode
spektrofotometri derivatif pertama untuk penentuan parasetamol
dalam serum darah. Keuntungan lain dari spektroskopi turunan
dilaporkan oleh Bermejo et al. [ 10] untuk identifikasi simultan dan
penentuan salisilat plasma dan parasetamol menggunakan orde
kedua spektrum derivatif setelah prosedur ekstraksi umum.
Meskipun, dalam banyak kasus, itu dianggap bahwa cara terbaik
untuk memperkirakan data yang farmakokinetik adalah dengan
menganalisis kadar darah obat, penggunaan metode non-invasif
(misalnya sampel urin) mungkin memungkinkan karakteristik
bioavailabilitas persiapan yang berbeda harus dibedakan dalam cara
cepat dan mudah. Pengukuran data farmakokinetik formulasi
parasetamol menggunakan data ekskresi urin telah
didokumentasikan dengan baik [3, 7, 8, 11-14] dan dapat dicapai
tanpa ketidaknyamanan, mungkin bahaya dan kehadiran yang
diperlukan dari staf medis diperlukan untuk venipunctures diulang.
Baru-baru ini, Criado et al. [ 15] melaporkan sistem sepenuhnya
otomatis kemih skrining untuk parasetamol dan metabolitnya yang
terdiri on-line asam microwave dibantu hidrolisis obat untuk p- aminofenol
diikuti oleh reaksi dengan Hai- kresol dalam larutan alkali; pewarna
biru indophenol dibentuk dipantau pada 620 nm. Teknik optik lain,
seperti spectrofluorimetry, meskipun lebih sensitif, juga memerlukan
penggunaan reaksi derivatif [16] karena parasetamol bukan fluoro-
intrinsik
Hak cipta # 2003 John Wiley & Sons, Ltd
J. PAROJC IC' ET AL.
Phor. tekad akan lebih cepat dan lebih murah daripada yang
diperoleh spectrofluorimetry jika spektrofotometri UV langsung yang
akan digunakan.
Makalah ini menjelaskan penggunaan orde kedua derivatif
spektrofotometri UV untuk penentuan langsung, cepat dan
sederhana parasetamol dalam urin tanpa ekstraksi pendahuluan
atau prosedur derivatisasi sebelumnya.
Material dan metode
Reagen dan solusi
Parasetamol dibeli dari Merck (Schuchardt, Jerman). larutan saham
parasetamol (1mg / ml) digunakan untuk persiapan larutan standar.
air suling ganda digunakan di seluruh. b- glucuronidase dari Helix
pomatia ( Calbiochem, Darmstadt, Jerman) digunakan untuk
hidrolisis enzim. Untuk in vivo sirup percobaan parasetamol (Paracet 1,
Zdravlje, Yugoslavia) digunakan. Sampel urin, yang dikumpulkan
dari sukarelawan sehat, diencerkan 1: 100.
Aparat
Spektrum serapan UV dicatat pada GBC 914 spektrofotometer (GBC
Scientific Equipment Pty Ltd, Dandenong, Australia). Parameter
instrumen adalah sebagai berikut: pemindaian kecepatan 60 nm /
menit, celah lebar 2 nm, panjang gelombang langkah 0,21 nm.
spektrum derivatif orde kedua dihitung dengan menggunakan paket
perangkat lunak GBC 914. Spektrum derivatif dihaluskan dengan D l
= 5.0 nm.
Prosedur untuk persiapan kurva kalibrasi
Kalibrasi plot untuk penentuan parasetamol disiapkan dengan
prosedur berikut: aliquots sesuai larutan stok parasetamol
diencerkan untuk 10 ml dengan air doubledistilled untuk membentuk
solusi standar pada rentang konsentrasi 5,0-30,0 m g / ml.
Spektrum penyerapan UV dicatat dan spektrum turunan kedua
dihitung. amplitudo 2 D 246 digunakan untuk kurva kalibrasi
Biopharm. Dispos obat. 24: 309-314 (2003)
PENENTUAN SPEKTROFOTOMETRI parasetamol pada URINE
konstruksi. Pengukuran dilakukan dalam rangkap tiga.
Batas deteksi itu eksperimen ditentukan dengan menggunakan
2.0 m g / ml larutan parasetamol. Spektrum derivatif kedua diperoleh
dan batas deteksi ditentukan dengan mengukur nilai dari 2 D 246 dibandingkan
dengan sinyal noise (diukur pada panjang gelombang kisaran
350-400 nm).
Prosedur penentuan parasetamol dalam sampel urin
Sampel urin, yang dikumpulkan dari sukarelawan sehat, diencerkan
1: 100. Nol-order spektrum semua sampel diselidiki dicatat terhadap
air di kisaran panjang gelombang 220- 400 nm. The orde kedua
spektrum derivatif, diperoleh diferensiasi digital, yang digunakan
untuk penentuan parasetamol menggunakan amplitudo 2 D l zc, dimana l zc
adalah panjang gelombang yang sesuai dengan titik zero-crossing di
tertentu orde kedua spektrum turunan dari kosong sampel urin.
Dalam percobaan vivo
Empat relawan sehat, dua pria dan dua wanita (usia 30-32, berat
66-85 kg, tinggi 172-185 cm) berpartisipasi penelitian.
Masing-masing subjek diberitahu tentang tujuan, protokol dan risiko
penelitian dan memberi persetujuan tertulis untuk berpartisipasi.
Subyek tidak mengambil obat lain atau alkohol selama minimal 2
minggu sebelum dan selama penelitian. Setiap subjek berpuasa
semalam sebelum percobaan, dan makanan ditahan selama 4 jam
setelah pemberian dosis. The parasetamol solusi, setara dengan
obat 325mg, (Paracet 1
sirup, Zdravlje, Yugoslavia) diambil dengan 200ml air keran. Subjek
diinstruksikan untuk mengambil air setelah setiap pengumpulan urin
untuk memastikan diuresis yang memadai. sampel urin dikumpulkan
sebelum pemberian obat (sampel urin kosong) dan 0,5, 1, 1,5, 2, 3,
4, 6, 8, 10, 12 dan 24 jam setelah dosis. Total volume urin voided
atas setiap interval waktu diukur dan aliquot dari masing-masing
sampel dibekukan dalam wadah berlabel sampai hari analisis.
Dalam rangkaian konsentrasi obat 12 sampel ditentukan sebelum
dan setelah penyimpanan pada 20 8 C selama 4 minggu untuk
mengevaluasi stabilitas sampel beku.
Hak cipta # 2003 John Wiley & Sons, Ltd
311
Dalam rangka untuk mendapatkan data ekskresi urin kumulatif,
konsentrasi obat ditentukan di masing-masing sampel urine dikalikan
dengan volume urin dikeluarkan selama periode pengumpulan.
Hasil dan Diskusi
Dalam klinis dan biologis menganalisis pengaruh hamburan cahaya
di sistem keruh, yang mengarah ke penyerapan latar belakang
spesifik yang meningkatkan terhadap panjang gelombang yang lebih
pendek bisa memiliki dampak yang signifikan terhadap penentuan
analit. Dalam kasus seperti pengukuran total penyerapan pada
panjang gelombang tunggal akan terlalu dalam kesalahan.
spektroskopi derivatif dapat digunakan untuk penentuan zat obat
dalam cairan biologis karena dalam spektrum turunan kedua
gangguan latar belakang yang luas secara selektif ditekan. Juga,
penerapan metode zero-crossing bisa berguna dalam analisis
biologis.
Pada tahap pertama dari pengembangan metode, sampel urin
yang dikumpulkan dari sukarelawan yang sehat, pada kesempatan
yang berbeda (makan atau berpuasa), dalam interval waktu yang
berbeda selama beberapa hari dianalisis. Orde kedua spektrum
turunan dari semua sampel urine cukup diencerkan, terlepas dari
bentuk dan intensitas mereka, ditampilkan kehadiran titik
zero-crossing dalam interval panjang gelombang yang sangat sempit
(245-247 nm) didefinisikan sebagai l zc
(Gambar 1).
Nol-order penyerapan spektrum parasetamol dalam display air
serapan maksimum pada 243 nm, sedangkan pada spektrum
turunan kedua, puncak minimum luas di 244-248 nm diperoleh di
bawah kondisi percobaan didefinisikan dan set parameter berperan
dipilih. Keberadaan l zc dalam spektrum kosong sampel urin, yang
berada dalam puncak minimum luas dalam orde kedua spektrum
turunan dari solusi parasetamol berair, memungkinkan penerapan
teknik zero-crossing untuk penentuan parasetamol dalam sampel
urin menggunakan amplitudo
2 D l zc.
Penambahan parasetamol untuk sampel urin kosong
mengakibatkan pada spektrum yang jumlah sederhana dari
spektrum yang terpisah mereka. Nol-order spektrum parasetamol
dalam air, paracetamol ditambahkan ke urin kosong dan sampel urin
kosong diberikan pada Gambar 2, sedangkan
Biopharm. Dispos obat. 24: 309-314 (2003)
312
Gambar 1. Kedua-order spektrum turunan dari kosong sampel urin yang dikumpulkan
dari sukarelawan yang berbeda pada kesempatan yang berbeda
Gambar 2. UV-penyerapan spektrum: (a) parasetamol dalam air (5 m g / ml); (B) urine
kosong dan (c) urine dibubuhi parasetamol (5 m g / ml)
sesuai spektrum kedua-derivatif disajikan pada Gambar 3.
Mengenai fakta bahwa parasetamol dalam urin hadir dalam
bentuk konjugat, upaya untuk memperoleh fraksi total parasetamol,
dengan menerapkan hidrolisis enzim, dibuat. Setara dengan 500 unit b-
glucuronidase dengan aktivitas sulphatase ditambahkan ke 1ml
sampel urin yang dikumpulkan setelah per aplikasi oral Paracet 1 untuk
para relawan. Sampel diinkubasi pada pH 5.0 dalam bak air pada 37 8
C selama 1 jam (sesuai dengan metode yang diusulkan oleh
Vila-Jato
et al. [ 13]). Perbandingan spektrum turunan kedua sampel dengan
dan tanpa enzim, sebelum dan sesudah inkubasi, tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan yang dapat dikaitkan dengan peningkatan
konsentrasi parasetamol gratis.
Temuan ini mengindikasikan kemungkinan bahwa tidak hanya
obat tidak berubah, tetapi juga total parasetamol dideteksi dengan
menggunakan urutan kedua turunan UV-spektrofotometri. Dalam
rangka untuk memeriksa dan memverifikasi hipotesis ini, yang
sesuai
Hak cipta # 2003 John Wiley & Sons, Ltd
J. PAROJC IC' ET AL.
Gambar 3. Kedua-order spektrum turunan dari: (a) parasetamol dalam air (5 m g / ml);
(B) urine kosong dan (c) urine dibubuhi parasetamol (5 m g / ml)
aliquot larutan stok parasetamol ditambahkan
in vitro sampel urin diperoleh setelah per aplikasi oral solusi
parasetamol. Spektrum sesuai dicatat dan dianalisis. Ketika
membandingkan spektrum derivatif kedua sampel dengan dan tanpa in
vitro menambahkan parasetamol, pergeseran tertentu puncak satelit
dapat diamati, tetapi array dari spektrum di mana zero-crossing urin
kosong dan amplitudo kerja parasetamol terletak tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan. Satu-satunya perbedaan adalah sinyal
intensif sesuai dengan parasetamol dalam sampel berduri. Hasil
yang diperoleh menunjukkan bahwa metode yang diusulkan dapat
digunakan untuk penentuan sederhana dan langsung total
parasetamol dalam urin.
Dalam rangka untuk memilih kondisi untuk pembangunan plot
kalibrasi, pengaruh media harus dipertimbangkan. Ketika mengamati
spektrum kedua turunan dari solusi parasetamol dalam air, urin
kosong dan sampel urin dibubuhi jumlah yang diketahui dari larutan
stok parasetamol (Gambar 3), itu bisa melihat bahwa amplitudo dari
kedua larutan parasetamol dan sampel urin yang mengandung sama
jumlah parasetamol, pada panjang gelombang zero-crossing sesuai
dengan kosong sampel urine, adalah sama. Titik persimpangan
antara spektrum sampel urin berduri dan larutan parasetamol
konsentrasi yang sama (Gambar 3, kurva dan c), yang berada di
gelombang yang sama di mana titik zero-crossing dari kosong
spektrum urine tertentu ditemukan ( l zc} ditunjukkan oleh garis
vertikal), menegaskan bahwa sampel urin berduri tidak diperlukan
untuk konstruksi kurva kalibrasi. Karena itu,
Biopharm. Dispos obat. 24: 309-314 (2003)
PENENTUAN SPEKTROFOTOMETRI parasetamol pada URINE
solusi standar parasetamol dalam air yang digunakan untuk
persiapan kurva kalibrasi dan validasi metode (misalnya evaluasi
batas deteksi dan batas determinasi). Mengenai fakta bahwa solusi
parasetamol berair menampilkan sebuah dataran tinggi selama
rentang panjang gelombang 244-248 nm, pengukuran untuk
pembangunan kurva kalibrasi dilakukan pada l = 246 nm, sedangkan
pengukuran dimaksudkan untuk menentukan konsentrasi
parasetamol dalam sampel diselidiki dilakukan pada panjang
gelombang yang sesuai dengan titik zero-crossing dari subjek
tertentu. Dengan cara ini kesalahan eksperimental diminimalkan,
karena sedikit perbedaan dalam l zc mata pelajaran tertentu yang
diperhitungkan dan penentuan akurat parasetamol dalam sampel
urin diselidiki dicapai.
Kurva kalibrasi dibangun dengan memplot nilai-nilai amplitudo 2 D 246
(Nilai amplitudo mutlak dikalikan dengan 10 3, untuk
menyederhanakan persamaan regresi) vs konsentrasi larutan
standar parasetamol. Persamaan regresi yang diperoleh adalah:
2 D 246 ¼ 0: 2512 c þ 0: 0003
dimana 2 D 246 adalah nilai absolut 10 3 amplitudo
2 D 246, dan c adalah konsentrasi parasetamol ( m g / ml).
Koefisien korelasi dari kurva kalibrasi adalah 0,9995.
Pengulangan metode yang diusulkan dievaluasi untuk solusi yang
mengandung 3,5 m g / ml parasetamol dan nilai yang diperoleh relatif
standar deviasi (RSD) adalah 1,62% (sepuluh pengukuran ulangan).
nilai eksperimen diperoleh untuk batas deteksi 3,47 m g / ml, yang
didefinisikan sebagai konsentrasi memberikan sinyal amplitudo yang
tiga kali lebih tinggi dari sinyal suara (SNR). Nilai RSD yang
diperoleh menunjukkan batas eksperimen ditentukan dari kuantifikasi
3,5 m g / ml. Nilai SNR dari 5, yang harus digunakan untuk sampel
biologis, tidak diterapkan karena metode zero-crossing dipekerjakan.
Dalam studi vivo
Jumlah parasetamol dalam urin ditentukan secara spektrofotometri
menurut metode yang diusulkan. Dalam rangka untuk memeriksa
stabilitas parasetamol dalam sampel urin, konsentrasi obat
ditentukan sebelum dan setelah 4 minggu
Hak cipta # 2003 John Wiley & Sons, Ltd
313
100
80
% diekskresikan
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14
t (h)
Gambar 4. kumulatif persen dari parasetamol diekskresikan dalam urin setelah per oral
sirup parasetamol ditentukan dengan metode yang diusulkan
penyimpanan di 20 8 C, dalam serangkaian 12 sampel
dikumpulkan dari salah satu relawan sesuai dengan interval waktu
yang telah ditetapkan. Data yang diperoleh secara statistik
dievaluasi menggunakan dipasangkan Mahasiswa t test (dua
populasi). Hasilnya ternyata tidak berbeda secara signifikan pada p ¼
00:05 ( n ¼ 12; n ¼ 11; t ¼ 0: 27.219; t tab ¼ 2: 201). Kumulatif persen
diekskresikan dalam urin pada interval waktu tertentu dihitung.
Kumulatif plot ekskresi urin untuk setiap relawan diberikan pada
Gambar 4. Rata-rata nilai hampir 95% (88,86, 95,45, 97,00, 97,72)
dari dosis yang diterapkan parasetamol ditemukan untuk
diekskresikan dalam urin setelah 12 jam.
Hasil yang diperoleh adalah sesuai dengan data pada ekskresi
urin kumulatif setelah per oral larutan parasetamol dilaporkan oleh
penulis lain [8, 11, 14] mengenai baik jumlah kumulatif dikeluarkan,
serta profil waktu dari penghapusan; ini memberikan dukungan lebih
lanjut untuk hipotesis bahwa metode yang dijelaskan memungkinkan
seseorang untuk menentukan jumlah total parasetamol
diekskresikan (gratis plus terkonjugasi).
Metode yang diusulkan memungkinkan penentuan jumlah
parasetamol dalam urin secara langsung dan hanya dengan
membaca 2 D l zc sampel yang diencerkan diperoleh melalui tepat in
vivo Penelitian dalam kondisi yang terkendali yang melibatkan
memaksa diuresis dengan tidak adanya semua obat lainnya,
termasuk alkohol dan kafein. Keuntungan dari pengukuran spektral
derivatif dalam analisis klinis meliputi penyederhanaan prosedur
analitis karena memungkinkan penghapusan sampel pretreatment,
ekstraksi
Biopharm. Dispos obat. 24: 309-314 (2003)
314
dan prosedur derivatisasi. Prosedur yang dilaporkan merupakan
metode non-invasif dan biaya yang efektif cocok untuk pemantauan
konsentrasi parasetamol dalam urin dalam pengujian bioavailabilitas,
untuk evaluasi in vitro - in vivo korelasi dan skrining variabel formulasi
yang berbeda selama pengembangan produk obat.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini dilakukan di bawah proyek MHT
2.12.0102.B diberikan oleh Departemen Ilmu, Teknologi dan
Pengembangan Pemerintah Serbia.
Referensi
1. Bradley DJ, Brandt DK, Katz PB, Kalasinski AL, Ryan IS. Perbandingan dosis
antiinflamasi ibuprofen, dosis analgesik ibuprofen, dan acetaminophen dalam
pengobatan pasien dengan osteoarthritis lutut. N Engl J Med 1991; 325: 87-91.
2. Remington. Sains dan Praktek Farmasi, 19
edisi, Mack Penerbitan: Easton, PA, 1995.
3. Wong TL, Solomonraj G, Thomas HB. Tekanan tinggi cairan penentuan
kromatografi acetaminophen dalam cairan biologis. J Pharm Sci 1976; 65: 1064-1066.
4. Lo YL, Bye A. Cepat penentuan parasetamol dalam plasma oleh fase terbalik
kromatografi cair kinerja tinggi. J Chromatogr 1979; 173: 198-201.
5. Ameer B, Greenblatt JD, Divoll M, Abernethy RD, Shargel
L. Kinerja tinggi penentuan kromatografi acetaminophen dalam plasma: studi
farmakokinetik dosis tunggal. J Chromatogr 1981; 226: 224-230.
Hak cipta # 2003 John Wiley & Sons, Ltd
J. PAROJC IC' ET AL.
6. Al-Obaidy SS, Po ALW, McKiernan PJ, Glasgow JFT, Millership J. Assay
parasetamol dan metabolitnya dalam urin, plasma dan air liur dari anak-anak
dengan liverdisease kronis. J Pharm Biomed Anal 1995; 13: 1033-1039.
7. Welch RM, Conney AH. Sebuah metode sederhana untuk penentuan kuantitatif
N-asetil-p-aminofenol (APAP) dalam urin. Clin Chem 1965; 11: 1064-1067.
8. Sotiropoulus BJ, Deutsch T, Plakogiannis MF. bioavailabilitas komparatif tiga tablet
asetaminofen komersial. J Pharm Sci 1981; 70: 422-425.
9. Damiani CP, Ribone EM, Olivieri CA. penentuan cepat parasetamol dalam sampel
serum darah dengan spektroskopi serapan UV firstderivative. anal Lett 1995; 28:
2219-2226.
10. Bermejo AM, Lopez-Rivadulla M, Frenandez P, Cruz A. Penerapan spektroskopi
kedua derivatif untuk identifikasi simultan dan penentuan salisilat plasma dan
parasetamol. anal Lett 1991; 24: 1147-1157.
11. Mattok LG, McGilveray JI, Mainville AC. Acetaminophen III: studi Pembubaran tablet
komersial acetaminophen dan perbandingan dengan in vivo parameter
penyerapan. J Pharm Sci 1971; 60: 561-564.
12. Dominguez RA, Medina LR, Hurtado PM. studi bioekivalensi tablet parasetamol: in
vitro - in vivo korelasi.
Obat Dev Ind Pharm 2000; 26: 821-828.
13. Vila-Jato LJ, Blanco J, Alonso MJ. Pengaruh berat molekul polietilen glikol pada
bioavailabilitas parasetamol-polietilen glikol dispersi padat. J Pharm Pharmacol 1986;
38: 126-128.
14. Hekimoglu S, Ayanoglu-Dulger G, AA Hincal. bioavailabilitas komparatif tiga tablet
asetaminofen komersial. Int J Clin Pharm Ther Tox 1987; 25: 93-96.
15. Criado A, Cardenas S, Gallego M, Valcarcel M. skrining urin Cepat untuk
parasetamol menggunakan on-line microwave dibantu hidrolisis dan deteksi
spektrofotometri. Analis 2000; 125: 1179-1183.
16. Vilchez JL, Blanc R, Avidad R, Navalon A. Spectrofluorimetric penentuan
parasetamol dalam obat-obatan dan cairan biologis. J Pharm Biomed Anal 1995; 13:
1119-1125.
Biopharm. Dispos obat. 24: 309-314 (2003)