Sindrom nefrotik

Dr Thuvaraka Ware

Sindrom nefrotik ditandai dengan proteinuria, hipoalbuminemia, dan edema. Fungsi ginjal
seringkali normal dan gejalanya mirip dengan patologi umum lainnya yang muncul di
masyarakat. Etiologi yang mendasari lebih heterogen pada orang dewasa dibandingkan
dengan anak-anak, yang semakin merancukan proses diagnostik dan menyebabkan
keterlambatan untuk menyadari. Presentasi ini relatif jarang di perawatan primer, tetapi
konsekuensi dari sindrom nefrotik bisa signifikan. Komplikasi meliputi hiperlipidemia,
hiperkoaguabilitas, peningkatan risiko infeksi, dan gagal ginjal stadium akhir. Oleh karena
itu, penting untuk mendiagnosis, menyelidiki, dan mengelola sindrom nefrotik secara tepat.

Kurikulum RCGP dan sindrom nefrotik

Peran dokter umum dalam panduan topik klinis ginjal dan urologi adalah untuk:

 Mengidentifikasi dan menangani cedera ginjal akut (AKI), termasuk melakukan

tindakan dini, seperti menghentikan pengobatan, untuk mengurangi risiko AKI.
 Waspada terhadap kemungkinan indikator keganasan saluran kemih.
 Mengetahui kapan harus merujuk dan kapan tidak dirujuk, menghindari investigasi
dan eskalasi yang sia-sia dan mendorong perawatan suportif.

Masalah yang muncul, pengetahuan dan keterampilan yang relevan dengan artikel ini
meliputi:

 Meningkatkan kesadaran bahwa sebagian besar AKI dimulai di masyarakat, sehingga

dokter umum memiliki peran kunci dalam identifikasi dan pengelolaan awal.
 Pengetahuan tentang presentasi yang khas dan atipikal.
 Mengidentifikasi faktor risiko.
 Pengenalan fitur diagnostik dan diagnosis banding.
 Investigasi yang sesuai dan relevan.
 Interpretasi hasil tes
Patofisiologi

Sindrom nefrotik adalah istilah umum untuk menggambarkan sekelompok kelainan yang
berbeda-beda. Meskipun ada beberapa proses patofisiologis yang berkontribusi pada fenotipe,
pada intinya tampak adanya disfungsi glomerulus (Gupta et al., 2018). Hal ini mengarah pada
tiga trias klasik proteinuria (lebih dari 3,5 g / hari pada orang dewasa dan lebih besar dari 40
mg / m2 pada anak-anak), hipoalbuminemia dan edema (Vivarelli et al., 2017). Pasien
dengan proteinuria dengan tidak adanya fitur lain memiliki proteinuria kisaran nefrotik,
biasanya dikaitkan dengan adanya penyakit glomerulus yang mendasari.

Proteinuria

Filtrasi albumin oleh glomerulus biasanya dibatasi oleh netto keseluruhan muatan negatifnya
dan ukurannya yang besar. Setiap albumin yang bocor diserap kembali di tubulus proksimal.
Pada sindrom nefrotik terjadi kegagalan proses ini, yang menunjukkan adanya masalah
dengan filter glomerulus. Kelainan podosit dan / atau celah diafragma dianggap sebagai
penyebabnya. Proteinuria sendiri akan menyebabkan inflamasi tubulointerstitial dan fibrosis,
yang berperan dalam memperburuk fungsi ginjal; proteinuria juga merupakan faktor risiko
independen untuk penyakit kardiovaskular (Matsushita et al., 2010).

Hypoalbuminaemia

Proteinuria dapat berkontribusi pada hipoalbuminemia berikutnya, tetapi hati harus mampu
menghasilkan albumin yang cukup untuk mengkompensasi kehilangan ini. Ada sejumlah
teori yang menjelaskan mengenai penyebab hilangnya albumin secara terus menerus.
Misalnya, sitokin yang bersirkulasi dapat mengubah produksi albumin oleh hati (Gupta et al.,
2018).

Oedema

Ada dua hipotesis umum untuk perkembangan edema pada sindrom nefrotik (Gupta at al.,
2018). Hipotesis 'kurang pengisian' adalah bahwa tekanan onkotik yang rendah akibat
hipoalbuminemia menyebabkan retensi natrium dan air di ruang ekstraseluler. Sebaliknya,
hipotesis 'pengisian berlebih' menunjukkan bahwa proteinuria menyebabkan peningkatan
natrium, dan dengan demikian, resorpsi air di tubulus.
Fitur terkait

Tekanan onkotik plasma yang berkurang dapat menyebabkan peningkatan metabolisme lipid
di hati, yang menyebabkan hiperlipidemia (Agrawal et al., 2018). Ada juga peningkatan
produksi faktor prokoagulan, peningkatan kehilangan faktor antikoagulan urin (antitrombin
III) dan perubahan fungsional pada trombosit, yang mengarah ke keadaan prothombosis pada
pasien dengan sindrom nefrotik, terutama pada nefropati membranosa (Mirrakhimov et al.,
2014). Hilangnya imunoglobulin dan komplemen melalui kebocoran glomerulus dapat
meningkatkan risiko infeksi. Patologi dan proteinuria yang mendasari itu sendiri juga dapat
menyebabkan cedera ginjal akut (AKI) dan dalam beberapa kasus, menjadi gagal ginjal
stadium akhir jika tidak ditangani.

Etiologi

Penyebab sindrom nefrotik dapat dibagi menjadi gangguan primer (idiopatik) glomerulus dan
patologi sekunder yang menyebabkan disfungsi glomerulus (Kotak 1).

Penyebab utama sindrom nefrotik adalah penyakit perubahan minimal (MCD),

nefropati membranosa (MN), glomerulosklerosis fokal dan segmental (FSGS), dan
glomerulonefritis membranoproliferatif mesangiocapillary) (MCGN). MCD lebih sering
terjadi pada anak-anak, FSGS pada dewasa muda dan MN pada pasien yang lebih tua.

Kotak 1. Penyebab sindrom nefrotik.

Primer

 Nefropati membran
 Nefropati perubahan minimal
 Glomerulosklerosis fokal dan segmental
 Mesangiocapillary (membranoproliferatif) glomerulonephritis

Sekunder

 Autoimun (lupus eritematosus sistemik (SLE), artritis reumatoid, vaskulitida)

 Metabolik (diabetes, amiloid)
 Keturunan (Alports, penyakit sel sabit)
 Keganasan (mieloma, leukemia, limfoma, payudara, paru-paru, usus besar)
 Infeksi (Hepatitis B / C, human immunodeficiency virus, malaria, sifilis,
mycoplasma)
  Obat-obatan (obat anti inflamasi non steroid, kaptopril, litium, emas, diamorfin)
 Racun (sengatan lebah)
 Kehamilan

Penilaian

Presentasi

Pengalaman penulis tentang sindrom nefrotik didokumentasikan dalam Kotak 2.

Seperti pada Kotak 2, banyak pasien datang dengan gejala nonspesifik, atau dengan
edema perifer dan periorbital klasik. Jika edema berat tidak diobati, hal ini dapat berkembang
menjadi anasarca (edema umum dengan akumulasi cairan subkutan dan kegagalan organ) dan
gejala-gejalanya. Ini termasuk sesak napas akibat efusi pleura, gagal jantung atau asites, serta
gejala dan tanda AKI. Pasien juga mungkin melihat urine berbusa akibat proteinuria berat
(seperti efek deterjen). Albumin rendah bisa bermanifestasi sebagai leukonychia pada kuku
dan kelelahan.

Jika dicurigai adanya sindrom nefrotik, cari petunjuk lain yang mungkin mengarah ke
patologi sekunder. Misalnya, cari ruam baru yang menunjukkan vaskulitis atau lupus. Pada
pasien lansia dengan faktor risiko dan gejala konstitusional, penting untuk
mempertimbangkan kanker. Riwayat keluarga pada pasien yang lebih muda berguna karena
sejumlah penyakit ginjal yang menyebabkan nefrosis bersifat bawaan (sindrom Alport).
Riwayat obat yang komprehensif juga penting, terutama dengan nefrosis dalam konteks AKI.

Investigasi

Tidak ada pedoman National Institute for Health and Care Excellence (NICE) untuk
penyelidikan sindrom nefrotik saat ini, meskipun ada pedoman untuk penyelidikan penyakit
yang dapat menyebabkan sindrom nefrotik, seperti MCD. Kotak 3 merangkum tes utama
yang harus dipertimbangkan ketika menyelidiki pasien dengan kemungkinan sindrom
nefrotik.

Dalam perawatan primer, pemeriksaan urin (untuk menyingkirkan sindrom nefritik

dan glomerulonefritis (GN) yang mendasari) dan tes darah untuk mencari cedera ginjal sangat
penting karena hasilnya akan memandu urgensi rujukan ke perawatan sekunder. Pada
sindrom nefritik, patofisiologi tampaknya mencakup peningkatan porositas glomerulus oleh
berbagai proses yang dimediasi oleh imun.
Kotak 2. Narasi pasien.

Selama tahun kedua pelatihan dokter umum saya, saya mulai merasa lelah sepanjang waktu,
tidak sebanding dengan aktivitas saya sehari-hari. Saya baru saja sembuh dari serangan
sinusitis yang berkepanjangan, di mana saya telah mengonsumsi parasetamol dan obat
antiinflamasi non steroid (NSAID) setiap hari selama 2 minggu. Secara kebetulan, atau
sebaliknya, gejala hilang setelah penggunaan penisilin dalam waktu singkat. Jadi, ketika saya
mulai merasa lelah, saya menguraikannya pada kombinasi kelelahan pasca viral, pekerjaan
rumah sakit yang sibuk, mengurus balita di rumah dan merevisi ujian keanggotaan.

Tidak sampai beberapa minggu setelah ini saya melihat pitting edema perifer hingga
pertengahan betis pada akhir setiap hari. Saya menghubungkan ini dengan berdiri lama, agak
tidak logis karena belum pernah terjadi sebelumnya. Baru setelah saya mengembangkan
edema periorbital yang cukup parah, semakin parah setiap pagi, saya mengira itu bisa
menjadi sindrom nefrotik. Saya tidak mau berkomitmen untuk diagnosis ini dan seperti
semua dokter perawatan primer yang baik, mencoba menggunakan waktu sebagai alat
diagnostik (ditambah berbagai obat tetes mata antihistamin / antibakteri jika ini adalah infeksi
sekunder).

Namun, urin saya mengandung 4þ protein dengan UPCR lebih dari 900 dan albumin saya 20.
Saya tidak hipertensi, memiliki fungsi ginjal normal dan tidak mengalami hematuria.
Pencatat ginjal menemui saya dengan segera dan saya dipindahkan ke unit tersier untuk
biopsi ginjal sebagai kasus harian. Penyakit perubahan minimal yang dikonfirmasi ini, yang
tidak biasa pada orang dewasa, tapi untungnya bagi saya, responsif terhadap steroid. Para ahli
nefrologi tidak dapat mengatakan dengan pasti apa etiologinya tetapi merasa bahwa sinusitis
dan NSAID mungkin berperan. Setelah 6 bulan menggunakan steroid dosis tinggi (disertai
dengan energi yang berlebihan, berguna untuk menyelesaikan pelatihan dokter umum, tetapi
sayangnya juga oleh peningkatan nafsu makan), saya mengalami remisi dan berhasil
menghentikan steroid saya tanpa perlu agen hemat-steroid. Setelah 4 tahun menjalani rawat
jalan, saya dipulangkan.

Jika dipikirkan, gejalanya begitu berbahaya dan tidak spesifik, bahwa seandainya saya adalah
pasien multi-morbid yang lebih tua, diagnosisnya mungkin tertunda dan meningkatkan
kemungkinan komplikasi, seperti pembekuan atau infeksi. Pengalaman ini menyoroti
perlunya peninjauan yang hati-hati terhadap presentasi yang sangat umum dalam perawatan
primer, seperti pergelangan kaki yang bengkak dan merasa lelah sepanjang waktu.
Kotak 3. Investigasi sindrom nefrotik.

 Darah untuk memasukkan hitung darah lengkap, fungsi ginjal, hati

 tes fungsi, pembekuan dan profil lipid
 Mikroskopi urin
 Protein urin / albumin: rasio kreatinin
 Skrining imunologis dan serologis
 USG ginjal
 Biopsi ginjal

Meskipun merupakan sindrom klinis yang berbeda, terkadang ada tumpang tindih presentasi
antara sindrom nefrotik dan nefritik, misalnya pada MCGN, yang dapat muncul sebagai
sindrom nefrotik dan nefritik. Perbedaan utama antara keduanya disorot pada Tabel 1.

Tes spot untuk rasio protein-kreatinin memberikan informasi yang cukup akurat dan
lebih praktis daripada mendapatkan pengumpulan urin 24 jam, yang tetap menjadi standar
emas.

Semua pasien dengan sindrom nefrotik memerlukan rujukan ke nefrologi, namun,

diskusi dengan nephrologist atau dokter anak yang dapat dipanggil mungkin berguna pada
saat ini untuk menghindari keterlambatan dalam manajemen lebih lanjut. Banyak orang
dewasa mungkin juga memerlukan biopsi ginjal untuk memandu pengobatan. Mayoritas
anak-anak dengan sindrom nefrotik mengalami MCD idiopatik dan merespon terhadap
steroid (Eddy dan Symons, 2003). Oleh karena itu, mereka cenderung tidak memerlukan
biopsi, dan hanya memerlukan satu biopsi jika resisten terhadap steroid.

Prinsip manajemen

Ini multifaset dan harus diatur oleh tim nefrologi perawatan sekunder. Tujuan utamanya
adalah untuk mengatasi etiologi yang mendasari (jika ada) dan komplikasi nefrosis (Gbr. 1).
Edema dapat diobati dengan pembatasan garam dan diuresis dengan diuretik loop (Gupta et
al., 2018). Misalnya, furosemide 40 mg sekali sehari (OD) dan titrasi hingga 250 mg OD.
Seseorang harus menargetkan penurunan berat badan 0,5 hingga 1 kg sehari. Jika hal ini
terbukti sulit dicapai dan pada edema berat, pasien mungkin memerlukan perawatan diuresis
intravena untuk mengatasi malabsorpsi oral yang disebabkan oleh edema usus. Tambahkan
diuretik yang bekerja secara sinergis dengan diuretik loop dosis tinggi adalah jenis tiazida,
seperti metolazone (2,5–5 mg sehari) (Crew et al., 2004), dan harus digunakan secara hati-
hati dengan tes darah rutin untuk memantau gangguan elektrolit. Kombinasi ini,
bagaimanapun, tidak selalu berhasil dan ada laporan kasus edema resisten (Gupta et al.,
2018).

Proteinuria dapat diobati dengan obat angiotensin converting enzyme inhibitor

(ACEi) atau angiotensin receptor blocker (ARB), yang juga merupakan lini pertama untuk
hipertensi pada pasien ini (Matsushita et al., 2010). Risiko trombosis meningkat, terutama
dengan albumin yang sangat rendah kurang dari 20 g / L atau jika pasien menderita nefropati
membranosa. Profilaksis heparin berat molekul rendah pada pasien risiko tinggi mungkin
menjadi pilihan dan harus dipandu oleh ahli nefrologi, karena tidak ada bukti kuat yang saat
ini tersedia untuk merekomendasikan tindakan ini (Mirrakhimov et al., 2014). Pengobatan
hanya akan dihentikan jika nefrosis telah teratasi. Pasien juga mengalami peningkatan risiko
infeksi karena hilangnya imunoglobulin dan komplemen melalui gangguan glomeruli,
namun, tidak ada konsensus saat ini untuk peran antibiotik profilaksis (Wu et al., 2012).

Penyakit perubahan minimal

Penyakit perubahan minimal adalah penyebab paling umum dari sindrom nefrotik pada anak-
anak (Eddy dan Symons, 2003) dan berkontribusi antara 15 dan 25% presentasi orang dewasa
(Vivarelli et al., 2017). Nama ini diambil dari perubahan yang relatif minimal yang terlihat
pada mikroskop cahaya jaringan tetap; mikroskop elektron diperlukan untuk
memvisualisasikan penipisan proses kaki podosit yang menjadi ciri penyakit ini. Meskipun
biopsi terkadang diperlukan pada orang dewasa, ini jarang diperlukan pada anak-anak.
Etiologinya sering idiopatik, tetapi bisa juga sekunder akibat pengobatan seperti obat
antiinflamasi non steroid NSAIDS dan antimikroba, keganasan hematologis, dan jarang
infeksi seperti tuberkulosis atau human immunodeficiency virus (HIV).
 Tabel 1. Sindrom nefrotik versus nefritik
Sindrom nefrotik Sindrom nefritik
Urin Proteinuria berat, urine Hematuria mikro / makro
tampak berbusa dan sel darah merah
Fungsi ginjal Bisa normal / agak kacau Penurunan eGFR dan
oliguria yang signifikan
Tekanan darah Bisa normal / sedikit Moderat hingga hipertensi
meninggi berat
Fitur terkait Edema perifer, Dapat termasuk fitur GN
hipoalbuminemia, yang mendasari seperti ruam
hiperkolesterolemia di vasculitis
Penyebab umum Seperti yang dijelaskan di Primer: nefropati IgA, GN
Kotak 1. pasca streptokokus
Sekunder: GN progresif
cepat (sindrom Goodpasture,
vaskulitis), MCGN GN
(SLE / hepatitis B / C),
Henoch Schonlein purpura

Gambar 1. Prinsip manajemen

Pembatasan
garam dan
cairan

Kurangi
proteinuria
Mengobati
Dislipidemia

Prinsip
Manajemen

Obati infeksi
Pertimbangkan
antikoagulan
 Di luar pengobatan simptomatik seperti yang dijelaskan di atas, MCD biasanya
responsif terhadap steroid dan sebagian besar orang dewasa akan mengalami remisi dalam 3
bulan (Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO), 2012). Tingkat kekambuhan
dikutip antara 30 dan 70%, dan jelas pasien yang mengalami kekambuhan berulang akan
lebih sulit diobati. Dalam hal ini, histologi harus ditinjau ulang untuk memastikan
diagnosisnya benar dan agen imunosupresif lainnya dapat dipertimbangkan seperti
ciclosporin atau tacrolimus.

Nefropati membranosa

MN adalah penyebab paling umum dari sindrom nefrotik non-diabetes di seluruh dunia pada
orang dewasa, lebih umum pada wanita antara dekade keempat dan keenam kehidupan
(Couser, 2017). Sebagian besar presentasi bersifat idiopatik dan memerlukan biopsi untuk
memandu pengobatan. Mikroskopi menunjukkan membran basal menebal dengan
imunofluoresensi menyoroti deposisi IgG granular di dinding kapiler. Penyebab sekunder
termasuk keganasan, yang mungkin didahului atau tidak oleh sindrom nefrotik selama
beberapa tahun; perkembangannya juga bisa menjadi tanda kambuh kanker.

Penatalaksanaan MN primer dan sekunder memerlukan pengobatan simtomatik (Gbr.

1) dan untuk yang terakhir, seseorang harus menangani kondisi yang mendasari. Untuk MN
primer, sepertiga pasien sembuh secara spontan, sepertiga lainnya akan mengalami
proteinuria ringan yang persisten dan sepertiga terakhir akan berkembang menjadi gagal
ginjal stadium akhir. Untuk alasan ini, setelah diagnosis pasien diobservasi untuk waktu yang
singkat untuk mendeteksi remisi. Jika ada kemunduran secara klinis atau biokimia, Disease-
modifying treatment dapat dipertimbangkan. Saran saat ini adalah untuk mengganti siklus
bulanan steroid dengan agen alkilasi seperti siklofosfamid selama 6 bulan, dan evaluasi
respons setelahnya (KDIGO, 2012).

Glomerulosklerosis fokal dan segmental

FSGS adalah proses penyakit dan diagnosis histologis yang menggambarkan sklerosis bagian
(segmental) dari beberapa (fokal) glomeruli (NICE, 2016). FSGS primer (idiopatik) adalah
penyebab utama sindrom nefrotik pada pasien berkulit hitam, dengan prognosis yang lebih
buruk dibandingkan dengan etnis lain. Mereka juga bisa hadir dengan proteinuria berat. Hal
ini dapat kambuh di ginjal yang ditransplantasikan dan mungkin terkait dengan hipertensi,
disfungsi ginjal, dan hematuria mikroskopis (D'Agati et al., 2011). Meskipun FSGS sekunder
muncul dengan lebih sedikit hipoalbuminemia dan proteinuria, hal ini lebih mungkin
menyebabkan penyakit hidney kronis. Penyebabnya termasuk infeksi, seperti HIV, dan
penyebab jaringan parut ginjal progresif seperti vaskulitis atau pre-eklamsia.

Hampir setengah dari pasien akan berkembang menjadi gagal ginjal stadium akhir
jika tidak ditangani. Pengobatan andalan untuk FSGS primer yang menyebabkan sindrom
nefrotik adalah steroid, mengingat FSGS lebih lambat merespons daripada, misalnya, MCD
(NICE, 2016). Penderita biasanya membutuhkan pengobatan minimal 4 minggu. Mereka
yang tidak merespon ini dapat dipertimbangkan untuk inhibitor kalsineurin seperti ciclosporin
atau tacrolimus. Rituximab juga dapat menjadi pilihan untuk kasus refraktori, namun,
rekomendasinya diambil dari studi observasional dengan jumlah peserta yang rendah (NICE,
2016). FSGS sekunder tidak akan responsif terhadap steroid dan membutuhkan pengurangan
tekanan intraglomerular dan pengobatan penyebab yang mendasari (D'Agati et al., 2011).

Glomerulonefritis mesangiokapiler (membranoproliferatif)

Istilah ini menggambarkan histologi yang ditemukan pada biopsi ginjal pasien ini:
hiperselularitas glomerulus yang intens akibat proliferasi mesangial dan penebalan membran
basal glomerulus (Sethi dan Fervenza, 2012). Seperti penyebab sindrom nefrotik di atas, hal
ini bisa menjadi patologi primer dan idiopatik, atau terkait dengan penyakit lain, seperti
infeksi (HIV, hepatitis C atau malaria) atau lupus eritematosis sistemik. Saat ini tidak ada
pilihan pengobatan berbasis bukti untuk MCGN meskipun imunomodulasi dengan steroid
dan antibodi monoklonal mungkin berperan dalam penatalaksanaan (Sethi dan Fervenza,
2012).

POIN PENTING

 Sindrom nefrotik disebabkan oleh keragaman proses penyakit dan dapat muncul
secara non-spesifik dan / atau mirip dengan patologi umum yang terlihat di perawatan
primer.
 Hal ini adalah presentasi penyakit ginjal yang jarang, tetapi penting, dengan
komplikasi serius yang meliputi trombosis, infeksi, dan gagal ginjal.
 Investigasi berfokus pada menemukan etiologi yang mendasari.
 Penatalaksanaan memiliki banyak aspek yang berfokus pada penatalaksanaan gejala
dan memastikan bahwa etiologi yang mendasari jika ditemukan, dapat diobati.
 Semua pasien memerlukan rujukan ke tim nefrologi dan mungkin memerlukan biopsi
ginjal.