I.

Trisiklik dan Tetrasiklik

Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik (lazim disingkat menjadi TCA)

merupakan terapi yang efektif untuk orang dengan suatu kisaran luas gangguan,
termasuk depresi, gangguan panic, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan
stress pasca trauma, gangguan obsesif kompulsif, gangguan makan dan sindrom
nyeri. Dengan keterseediaan beberapa alternative yang kurang toksik saat ini,
termasuk selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), bupropion (Wellbutrin),
nefazodone (Seizone), venlafaxine (Effexor), trazodone (Desyrel), dan mirtazipine
(Remeron), TCA tidak lagi digunakan secara luas untuk indikasi ini. Antidepresan
Trisiklik
Imipramin suatu derivat dibenzazepin, dan amitriptilin derivat
dibenzodikloheptadin, merupakan antidepresi klasik yang karena struktur
kimianya disebut sebagai antidepresi trisiklik. Kedua obat ini paling banyak
digunakan untuk terapi depresi; boleh dianggap sebagai pengganti penghambat
MAO yang tidak banyak digunakan lagi. Derivat dibenzazepin telah dibuktikan
dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi endogen. Perbaikan
berwujud sebagai perbaikan suasana perasaan (mood), bertambahnya aktivitas
fisik, kewaspadaan mental, perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik,
serta berkurangnya pikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euphoria pada
orang normal. Golongan obat ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali
neurotransmitor. Ada yang sangat sensitif terhadap norepinefrin, ada yang sensitif
terhadap serotonin dan ada pula yang sensitif terhadap dopamin. Tidak jelas
hubungan antara mekanisme penghambatan ambilan kembali katekolamin dengan
efek antidepresinya.

Kerja famakologis

Sebagian besar TCA diabsorbsi secara utuh dari pemberian secara oral,
dan terdapat metabolisme yang signifikan dari efek lintas pertama. Konsentrasi
plasma puncak terjadi dalam 2 hingga 8 jam, dan waktu parah TCA bervariasi dari
10 hingga 70 jam, notyptilin (Vivactile) bias memiliki waktu paruh yang lebih
lama. Waktu paruh yang lama memungkinkan semua senyawa ini diberikan sekali
sehari. Dibeikan 5 hingga 7 hari untuk mencapai konsentrasi plasma yang stabil.
Impiramine pamoate adalah bentuk depo obat untuk pemberian secara
intramuscular (im) indikasi penggunaan sediaan ini terbatas. TCA menyekat
ambilan kembali serotonin dan noepinefrin sera merupakan antagonis kompetitif
pada reseptor muskarinik asetilkolin, histamine H1, dan reseptor alfa 1, dan Beta
2 adrenegik.

Efek pada ogan dan sistem spesifik

Efek utama TCA adalah pada sistem saraf pusat, meskipun efek
antikolinergik obat ini memberikan kisaran efek samping yang berbeda dan
diperantarai oleh sistem saraf otonom. Selain efek ini, TCA memiliki efek yang
signifikan pada sistem kardiovaskular. Pada dosis terapeutik, obat ini digolongkan
sebagai obat anti aritmia tipe 1 A, karena mengakhiri fibrilasi ventrikel dan dapat
meningkatkan pasokan darah kolateral ke jantung yang iskemik. Meskipun
demikian, pada overdosis, obat ini sangat kardiotoksik dan menyebabkan
penurunan kontraktilitas, meningkatkan iritabilitas miokardial, hipotensi serta
takikardia.

Indikasi Terapeutik

Gangguan Depresif Berat

Terapi untuk episode depresif dan terapi profilaktik gangguan depresif
berat merupakan indikasi utama untuk menggunakan TCA. Obat ini juga efektif di
dalam menerapi depresi pada pasien dengan gangguan bipolar I. Ciri melankolik,
episode depresif sebelumnya, dan riwayat keluarga adanya gangguan depresif
meningkatkan kecenderungan respon terapeutik. Terapi episode depresif berat
dengan cirri psikotik hamper selalu memerlukan pemberian obat anti psikotik
dengan anti depresan secara bersamaan.
Gangguan Mood Akibat Keadaan Medis Umum dengan cirri depresif
Depresi akibat keadaan medis umum (depresi sekunder) dapat berespon
terhadap terapi TCA. Depresi terkait dengan demensia dan dengan gangguan
gerakan seperti penyakit Parkinson. Depresi akibat acquired immune deficiency
syndrome (AIDS) dapat berespon tehadap obat ini.

Gangguan Panik dengan Agorafobia

Imipiramine (Tofranil) merupakan obat trisiklik yang paling sering
dipelajari untuk gangguan panik dengan agorafobia, tetapi TCA lain juga efektif.
Laporan awal juga menunjukan bahwa imipramine dosis kecil (50 mg perhari)
sering efektif. Meskipun demikian, studi baru-baru ini menunjukan bahwa
biasanya diperlukan dosis anti depresan yang biasa. Beberapa tahun terakhir ini,
SSRI, terutama paroxetine (Paxil), telah menjadi agen tambahan untuk terapi
gangguan panik.

Gangguan Anxietas Menyeluruh

Pengguanaan doxepine (Adapin, Sinequan) untuk menerapi gangguan
ansietas disetujui oleh food and drug Administration (FDA) di Ameika. Sejumlah
data riset menunjukan bahwa imipramine juga dapat berguna, dan sejumlah klinisi
menggunakan obat yang mengandung kombinasi chlordiazepoxide dengan
amitryptiline (Limbitrol) untuk campuran ganggguan ansietas dan depresif.

Gangguan Obsesif kompulsif

Gangguan Obsesif kompulsif digolongkan sebagai gangguan ansietas.
Gangguan ini tampak secara khusus memberikan respons terhadap
chlormipramine dan SSRI. Tidak ada TCA lain yang seefektif clomipramine
untuk gangguan ini. Percobaan multisentra dengan control placebo menemukan
bahwa clomipramine mengungguli SSRI dan percobaan terkontrol lain
menemukan bahwa paoxetine sama efektifnya dengan clomipramine untuk terapi
gangguan obsesif kompulsif.
Gangguan makan
Anoreksia nervosa dan bulimia nervosa telah berhasil diterapi
menggunakan imipramine dan desipramine (Norpramine, pertorfane), meskipun
TCA lain juga dapat efektif.

Gangguan Nyeri
Gangguan Nyeri kronis, termasuk sakit kepala (seperti migrain), sering
diterapi dengan TCA

Gangguan lain
Enuresis masa kanak sering diterapi dengan imipramine. Penyakit ulkus
lambung dapat diterapi dengan doxepin, yang memiliki efek antihistaminergik
yang nyata. Indikasi lain untuk trisiklik dan tetrasiklik adalah narkolepsi,
gangguan mimpi buruk, serta gangguan stres pascatrauma. Obat ini kadang-
kadang digunakan untuk anak dan remaja dengan gangguan defisit
atensi/hiperaktivitas, gangguan berejalan saat tidur, gangguan ansietas perpisahan
dan gangguan teror tidur. Clomipramine telah digunakan untuk menerapi ejakulasi
dini, gangguan gerakan, dan perilaku kompulsif pada anak dengan gangguan
autistik.

PERHATIAN DAN REAKSI SIMPANG

Efek Psikiatrik
Efek simpang utama semua TCA dan anti depresan lain adalah
kemungkinan untuk mencetuskan episode manik pada pasien dengan dan tanpa
riwayat gangguan bipolar I. Klinisi harus mengamati efek ini pada pasien dengan
gangguan bipolar I, terutama jika mania yang dicetuskan zat pernah menjadi
masalah di masa lalu. Mengguanakan TCA dosis rendah pada \pasien ini atau
menggunakan agen seperti fluoxetine (Prozac) atau bupropion, yang mungkin
lebih kecil kemungkinannya untuk mencetuskan episode manik, merupakan
tindakan bijaksana. TCA juga dilapokan memicu gangguan psikotik pada pasien
yang rentan.
Efek Antikolinergik
Klinisi harus memperingatkan pasien bahwa efek antikolinergik lazim
terjadi tetapi pasien bisa mengalami toleransi terhadap efek ini dengan
berlanjutnya terapi. Amitryptiline (Elavil, Endep), imipramine, trimipramine
(Sumontil), dan doxepine merupakan obat yang paling bersifat antikolinergik,
amoxapine (Asendin), nortriptyline, dan maprotiline kurang bersifat antikolinegik,
dan desipramine merupakan yang paling kurang besifat antikolinergik. Efek
antikolinergik termasuk mulut kering, konstipasi, penglihatan buram, dan retensi
urine. Permen karet tanpa gula, permen, atau tablet hisap befluorida dapat
mengurangi gejala mulut kering. Bethanecol (Uecholine), 25 hingga 50 mg tiga
sampai empat kali sehari, dapat mengurangi hesitensi urine dan dapat membantu
pasien dengan impotensi jika obat dikonsumsi 30 menit sebelum hubungan
seksual. Glaukoma sudut sempit juga dapat dipeburuk dengan obat antikolinergik,
seta tercetusnya glaukoma membutuhkan terapi gawat darurat dengan agen
mikotik. TCA dapat digunanakan pada pasien dengan glaukoma sudut sempit,
dengan tetes mata pilocarpine yang diberikan bersamaan. Efek antikolinerfik berat
dapat menimbulkan sindrom antikloinergik SSP dengan kebingungan dan
delirium, terutama jika TCA diberikan dengan antipsikotik atau obat
antikolinergik. Sejumlah klinisi mengguankan physostigmine (Antilirium)
intramuskula atau intravena sebagai alat diagnositk untuk mayakinkan adanya
delirium antikolinergik.

Sedasi
Sedasi adalah efek TCA yang lazim terjadi dan dapat diterima dengan baik
jika tidak dapat tidur merupakan suatu masalah. Efek sedatif TCA terjadi akibat
aktivitas serotonergik, kolinergik, dan histaminergik (H1). Amityptiline,
trimipramine, dan doxepin merupakan agen yang paling bersifat sedasi.
Imipramine, amoxapine, nortriptyline, dan maprotiline memiliki beberapa efek
sedasi dan desipramine serta protryptiline yang paling tidak bersifat sedasi.
Efek otonom
Efek otonom yang paling lazim, sebagian karena blokade Alfa 1
adrenergik, adalah hipotensi ortostatik, yang dapat mengakibatkan jatuh serta
cedera pada pasien yang mengalaminya. Nortryptiline mungkin merupakan obat
yang paling kecil kemungkinannnya untuk menimbulkan masalah tersebut, dan
beberapa pasien berespons terhadapfludrocortisone (Florinef) 0,05 mg dua kali
sehari. Efek otonom yang mungkin lainnya adalah keringat yang berlebihan,
palpitasi, dan meningkatnya tekanan darah.

Efek jantung
Jika dibeikan dengan dosis terapeutik yang biasa, TCA dapat
menimbulkan takikardia, mendatarnya gelombang T, interval QT yang
memanjang, dan depresi segmen ST pada elektrokadiogram (EKG). Imipiramine
memili efek mirip quiinidine pada konsentrasi plasma terapeutik dan dapat
mengurangi jumlah kontraksi ventrikel prematu. Karena obat ini memperpanjang
waktu konduksi, penggunaannya pada pasien dengan defek konduksi sebelumnya
dikontraindikasikan. Pada pasien dengan riwayat gangguan jantung, TCA harus
dimulai dengan dosis rendah, dengan peningkatan dosis secarra bertahap dan
pengawasan fungsi jantung. Pada konsentrasi plasma yang tinggi, seperti yang
terjadi pada overdosis, obat menjadi aritmogenik. Agen ini haus dihentikan
beberapa hari sebelum operasi bedah elektif karena dapat terjadi episode
hipertensif selama pembedahan pada pasien yang mendapatkan TCA.

Efek neurologis
Disamping sedasi yang dicetuskan oleh TCA dan kemungkinan terjadinya
delirium yang dicetuskan antikolinergik, dua trisiklik (desipramine dan
protriptyline) dikaitkan dengan stimulasi psikomotor. Kedutan mioklonik serta
tremor lidah dan ekstemitas atas lazim terjadi. Efek yang jarang mencakup
hambatan bicara, paratyesia, palsi peroneal dan ataksia.
 Amoxapine bersifat unik didalam menimbulkan gejala parkinson, akatisia,
dan bahkan diskinesia, karena aktivitas penyekatandopaminergik dari salah satu
metabolitnya. Amoxapine juga dapat menimbulkan sindrom maligna neuoleptik
pada kasus yang jarang. Maprotiline dapat menimbulkan bangkitan ketika dosis
ditingkatkan terlalu cepat atau dipertahankan pada kadar tinggi terlalu lama.
Clomipramine dan amoxapine dapat lebih mengurangi ambang bangkitan
daripada obat lain di dalam golongkan ini. Meskipun demikian, sebagai salah satu
golongan obat, TCA memiliki risiko yang relatif rendah untuk mencetuskan
bangkitan kecuali pada pasien yang memang memiliki risiko untuk bangkitan
(contoh pasien dengan epilepsi atau lesi diotak). Meskipun TCA tetap dapat
digunakan pada pasien tersebut, dosis awal harus lebih rendah dari biasanya, dan
peningkatan dosis selanjutnya harus dilakukan secara bertahap.

Efek Hematologis dan Alergik

Ruam Eksantematosa ditemukan pada 4 hingga 5 persen pasien yang
diterapi dengan maprotiline. Ikterik jarang terjadi. Agranulositosis, leukositosis,
leukopenia, dan eosinofilia adalah komplikasi terapi obat tetrasiklik yang jarang
terjadi. Meskipun demikian, seorang pasien yang mengalami nyeri tenggorok atau
demam selama beberapa bulan pertama terapi dengan TCA, harus segera
dilakukan hitung darah lengkap.