Referat Onkologi

KEJADIAN STROKE PADA KANKER

GINEKOLOGI

Oleh :
Mega Sari Dewi

Pembimbing :
dr. Sarah Dina, M.Ked (OG), SpOG. K

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN
2021
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ................................................................................................... i

DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... ii
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ iii

BAB 1 PENDAHULUAN .......................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ...................................................................... 1

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ................................................................ 4

2.1. Stroke ..................................................................................... 4
2.1.1. Definisi ...................................................................... 4
2.1.2. Klasifikasi................................................................... 4
2.1.3. Faktor Resiko ............................................................ 5
2.1.4. Patofisiologi Stroke .................................................... 7
2.1.4.1. Stroke Hemoragik ........................................ 7
2.1.4.2. Stroke Iskemik ............................................. 8
2.1.5. Diagnosis Stroke ........................................................ 9
2.2. Stroke pada Kasus Kanker ..................................................... 10
2.3. Stroke pada Kasus Kanker Ginekologi .................................. 14
2.3.1. Etiologi dan Faktor Resiko ......................................... 14
2.3.2. Patofisiologi ............................................................... 16
2.3.3. Tatalaksana ................................................................. 19
2.3.4. Pencegahan ................................................................. 21

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 23

i
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Faktor resiko pada Stroke Hemorrhagik .................................. 7

Gambar 2.2. Klasifikasi Stroke Serta kaskade yang terjadi ......................... 9
Gambar 2.3. Subtipe stroke, termasuk stroke yang berhubungan dengan
kanker ...................................................................................... 10
Gambar 2.4. Gambaran umum dari beberapa jalur yang terlibat dalam
patogenesis koagulopati terkait kanker pada pasien stroke ..... 11
Gambar 2.5. Mekanisme Stroke Terkait Kanker .......................................... 12
Gambar 2.6. Patofisiologi hiperkoagulabilitas terkait kanker dan
mekanisme farmakologis antikoagulan ................................... 17
Gambar 2.7. Penatalaksanaan pada pasien dengan stroke dengan kanker ... 20

ii
 DAFTAR SINGKATAN

AP Angina Pectoris
ATE Artery Thromboembolism
ATP adenosin trifosfat
CAA Cerebral Amyloid Angiopathy
CP Cysteine Proteinase
CT Computerized Tomography
CVT cerebral venous thrombosis
DWI diffusion-weighed image
DVT deep vein thrombosis
EDH Epidural Hemorrhage
GCS Glasgow Coma Scale
HDL High Density Lipoprotein
HR Hazard Ratio
ICH Intracranial hemorrhage
IL Interleukin
IMT Indeks Massa Tubuh
ITH intratechal hemorrhage
LDL Low Density Lipoprotein
LMWH low molecular weight heparin
MI myocardial infarction
MRI Magnetic Resonance Imaging
NBTE non-bacterial thrombotic endocarditis
NOAG New oral anticaagulant
PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor-1
PE paradoxical embolism
PTO Patent Foramen Ovale
SAH Subarachnoid Hemorrhage
TCD transcranial duplex
TIA Transient Ischemic Attack

iii
TEE transesophangeal echocardiogram
TF Tissue Factor
TNF Tumor Necrosis Factor
TTE transthoracic echocardiogram
TPA Tissue Plasminogen Activator
UFH Unfractioned Heparin
VTE Vena Thromboembolism
WHO World Health Organization

iv
 BAB 1
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Kanker terbukti meningkatkan risiko stroke. Peristiwa stroke terjadi
sekitar waktu diagnosis kanker dan terjadi rata-rata 0,5 tahun sebelum kanker
terdiagnosis, baik stroke iskemik akut, stroke iskemik transien, maupun
perdarahan intraserebral. Keganasan otak, kanker paru-paru, kanker lambung,
Kejadian kanker prostat, dan pasien leukemia memiliki rasio stroke yang lebih tinggi,
stroke
sedangkan pasien kanker payudara dan kanker tiroid memiliki persentase
pada
pasien kombinasi stroke yang lebih rendah. Jika dibandingkan dengan kontrol non-
kanker kanker, bahaya stroke dalam satu tahun setelah diagnosis kanker mengalami
peningkatan dengan hazard ratio sebesar 1,72 (interval kepercayaan 95% 1,48 -
2,01; p <0,0001). waktu rata-rata dari kanker hingga stroke kriptogenik adalah 9,6
bulan dalam data pasien dari registri kanker di Memorial Sloan Kettering Cancer
Center dan tingkat kelangsungan hidup pasca stroke lebih buruk dibandingkan
pasien lain dengan stroke tanpa kanker dan peningkatan risiko stroke pada pasien
dengan kanker lebih tinggi pada stadium awal kanker.1
Penelitian oleh Andersen et al, mengkategorikan kanker sebagai occult (1
tahun sebelum diagnosis) dan manifest (1 tahun setelah diagnosis). Pada tahun
sebelum kanker terdiagnosis, pasien kanker occult berisiko hampir dua kali lipat
terserang stroke iskemik maupun hemoragik. Di antaranya kanker sistem saraf
pusat (SSP) menempati urutan tertinggi dengan peningkatan risiko stroke iskemik
11 kali lipat dan stroke hemoragik 21 kali lipat. Mekanisme terjadinya stroke pada
pasien kanker difokuskan pada interaksi antara kanker dan hemostasis yang
menyebabkan peningkatan risiko stroke. Untuk kanker occult, risiko stroke
meningkat seiring dengan mendekatnya waktu diagnosis; untuk kanker manifest,
resiko terjadinya stroke menurun dari waktu ke waktu setelah terdiagnosis.2
Dalam penelitian terbaru pada pasien kanker payudara, kolorektal, paru-
paru, atau prostat di Amerika Serikat menunjukkan insiden kumulatif stroke
iskemik / hemoragik selama 1 tahun meningkat sebesar 1,3 / 1,6 pada pasien yang

1
 2

menderita kanker kolorektal dan 1,8 / 3,4 pada pasien yang menderita kanker
paru-paru tetapi tidak ada perbedaan yang bermakna pada pasien payudara atau
prostat.2 Terjadinya penyakit penyerta, seperti komplikasi serebrovaskular, setelah
terdiagnosis kanker dapat memperburuk mortalitas penderita kanker. Selain itu,
median kelangsungan hidup pasien kanker setelah stroke adalah 4,5 bulan, dan
pengobatan tidak bermanfaat pada tingkat kelangsungan hidup. Dalam rangkaian
otopsi, ditemukan hingga 14,6% pasien kanker mengalami komplikasi
serebrovaskular. Hingga 40% kasus stroke pada kanker terkait dengan
kriptogenik, kemungkinan disebabkan oleh keganasan yang mendasarinya. Untuk
pasien kanker, resiko relatif terjadinya trombosis vena empat sampai tujuh kali
lipat lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.3
Tingkat tromboemboli vena (VTE) (1-19%) pada kanker jauh lebih tinggi
daripada tingkat tromboemboli arteri (ATE) (0–5%). Sebuah studi menemukan
bahwa kejadian kumulatif ATE (gabungan dari infark miokard dan stroke
iskemik) dan stroke meningkat secara signifikan pada pasien kanker dibandingkan
dengan pasien kontrol (ATE 4,7% vs 2,2%; stroke iskemik 3,0% vs 1,6 %). Studi
lain juga menemukan peningkatan kejadian kumulatif stroke iskemik lebih tinggi
pada pasien kanker dibandingkan kontrol dan dipengaruhi oleh jenis kanker (paru
5,1%, pankreas 3,4%, kolorektal 3,3%, payudara 1,5%, dan prostat 1,2 %).4
Pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi memiliki angka kejadian
stroke yang lebih tinggi (0,75%) dibandingkan dengan pasien yang tidak
mendapatkan kemoterapi (0,39%). Salah satunya, bevacizumab penghambat
faktor pertumbuhan endotel vaskular meningkatkan risiko relatif kejadian
serebrovaskular pada pasien dengan berbagai jenis kanker sebesar 3,28. Selain itu,
penggunaan penghambat faktor pertumbuhan endotel pertumbuhan pembuluh
darah tirosin kinase sunitinib dan sorafenib dikaitkan dengan peningkatan stroke
pada pasien dengan karsinoma sel ginjal.4 Sebuah studi di Swedia tentang kanker
payudara manifest, dengan masa pemantauan 5,7 tahun, menemukan sedikit
peningkatan risiko stroke iskemik (RR, 1,12) tetapi tidak untuk stroke
hemoragik.2
 3

Komplikasi neurologis pada kanker serviks dapat disebabkan oleh

Stroke
pada penyebab metastasis atau non-metastasis. Penyakit serebrovaskular merupakan
kanker penyebab utama dari patologi sistem saraf pusat pada pasien kanker. 5 Tsai et al
ginekologi
menunjukkan risiko kumulatif stroke iskemik selama 5 tahun secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok kanker serviks dibandingkan pada kelompok kontrol
(7,8% vs 5,1%; p <0,005). Risiko stroke lebih tinggi pada pasien kanker serviks
yang lebih muda (usia <51 tahun) dibandingkan pada pasien kanker serviks yang
lebih tua (usia ≥51 tahun) (HR = 2,73, p = 0,04; HR = 1,37, p = 0,07). 6 Kuan et al
menemukan risiko stroke iskemik yang disebabkan oleh kanker ovarium lebih
tinggi pada pasien yang berusia di bawah 50 tahun (HR 2,28; P <0,001)
dibandingkan dengan pasien yang berusia 50 tahun ke atas (HR 1,33; P = 0,005).
Faktor risiko yang signifikan dalam memprediksi perkembangan stroke adalah
usia 50 tahun ke atas (HR 2,21; P <0,001), hipertensi (HR 1,84; P <0,001),
diabetes melitus (HR 1,71; P <0,001), dan pengobatan dengan kemoterapi (HR
1,45; P = 0,017), terutama rejimen berbasis platinum. Pasien kanker ovarium
terbukti lebih berisiko terserang stroke iskemik. 3 Komplikasi serebrovaskular
tidak hanya mengganggu kualitas hidup pasien kanker, tetapi juga meningkatkan
angka kematiannya. Menurut penelitian sebelumnya, di antara pasien kanker,
median masa bertahan hidup setelah infark serebral hanya 4,5 bulan.7
 BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Stroke
2.1.1. Definisi
Menurut WHO, definisi dari stroke adalah adanya tanda klinis fokal atau
global yang berkembang sangat cepat yang mengganggu fungsi serebral,
berlangsung lebih dari 24 jam, tanpa adanya penyebab lain selain dari gangguan
vaskular.8
Pada tahun 2015, stroke merupakan penyebab kematian terbesar kedua
(setelah penyakit jantung iskemik), dan menyumbang 6,3 juta kematian secara
global. Dari jumlah tersebut, kejadian stroke iskemik bertanggung jawab terhadap
3 juta kematian, dan stroke hemoragik sebanyak 3,3 juta kematian. Telah ada
pengurangan 21% dalam jumlah stroke secara global; Namun, di Inggris,
meskipun jumlah stroke telah berkurang dari 152.000 pada tahun 2013 menjadi
100.000 pada tahun 2015, stroke saat ini adalah penyebab kematian terbesar
keempat. 100.000 kejadian stroke yang terjadi setiap tahun di Inggris setara
dengan kejadian satu stroke setiap lima menit. Satu dari delapan stroke berakibat
fatal dalam 30 hari pertama, risiko stroke berulang paling besar dalam 30 hari
pertama mengalami stroke, dan dua pertiga dari semua penderita stroke akan
mengalami disabilitas.9

2.1.2. Klasifikasi
Stroke dibagi menjadi stroke hemoragik dan stroke iskemik. Mayoritas
yaitu 80% dari klasifikasi stroke adalah stroke iskemik, meskipun beban relatif
stroke hemoragik versus iskemik bervariasi diantara populasi yang berbeda.
Stroke hemoragik bisa terjadi baik intraparenchymal atau subarachnoid.10,11
Terdapat dua jenis stroke hemoragik: perdarahan subaraknoid (SAH), yang terdiri
dari sekitar 5% dari semua stroke, dan perdarahan intraserebral (ICH), yang
menyumbang sekitar 10% dari semua stroke. SAH adalah hasil dari pendarahan
dari pembuluh darah di otak, aneurisma atau malformasi vaskular ke ruang

4
 5

subaraknoid, ruang yang mengelilingi otak tempat pembuluh darah berada di

antara arachnoid dan pia mater.9
Stroke Iskemik dapat menjadi apa yang telah disebut sebagai subtipe atau
kategori etiologi yang dianggap mewakili penyebab stroke: kardioemboli,
aterosklerosis, dan lacunar, penyebab spesifik lainnya (diseksi, vaskulitis,
gangguan gen spesifik, dan lainnya), dan stroke yang penyebabnya tidak
diketahui.10 Stroke iskemik didefinisikan sebagai episode disfungsi neurologis
yang disebabkan oleh fokal infark serebral, spinal, atau retina dengan gejala yang
bertahan lebih dari 24 jam, sedangkan transient ischemic attack (TIA)
didefinisikan sebagai “episode sementara neurologis disfungsi yang disebabkan
oleh otak fokus, sumsum tulang belakang atau iskemia retina tanpa akut infark”.
TIA biasanya disebut stroke mini dengan gejala sedang sementara (misalnya
berlangsung dari menit ke jam tetapi kurang dari 24 jam).9

2.1.3. Faktor Resiko

Hipertensi merupakan faktor resiko yang dapat dikenali pada stroke. Pada
survey hipertensi di Cina, didapatkan peningkatan 10% pada prevalensi hipertensi
dengan 2,8 kali insidensi yang lebih tinggi dan 2,68 kali mortalitas yang lebih
tinggi dari stroke. Pada sebuah penelitian di Inggris, peningkatan 10 mmHg pada
tekanan sistolik menunjukkan hazard ratio (HR) 1,22 untuk kejadian stroke. Dan
juga penelitian pada populasi Asia melaporkan peningkatan tekanan sistolik 10
mmHg berhubungan dengan HR 3,4 untuk stroke. Pada penelitian yang dilakukan
oleh Li et al, tekanan sistolik maupun diastolik secara signifikan berkorelasi
dengan resiko stroke. Orang dengan resiko stroke yang tinggi menunjukkan
tekanan diastolik dan sistolik yang tinggi, menunjukkan bahwa tekanan darah
yang tinggi pada pemeriksaan cenderung beresiko terhadap terjadinya stroke.
Kemudian orang dengan resiko stroke yang tinggi menunjukkan persentase yang
tinggi pada perokok, konsumsi alkohol, peningkatan IMT, Total Kolesterol,
Trigliserida, LDL, Glukosa, dan penurunan HDL dibandingankan dengan orang
yang memiliki resiko stroke yang rendah. Pada analisis logistik didapatkan bahwa
merokok, konsumsi alkohol, IMT, Trigliserida, LDL dan glukosa merupakan
 6

faktor resiko bebas untuk terjadinya stroke sedangkan HDL merupakan faktor
resiko bebas terlindung dari terjadinya stroke.11
Mengenai faktor risiko stroke iskemik, mirip dengan penelitian terbaru,
dengan penelitian yang dilakukan oleh Renna dkk menyatakan bahwa faktor
risiko dengan persentase insiden tertinggi, dengan 52,7% dari pasien dislipidemik,
47,3% perokok, dan 39,3% pada pasien hipertensi. Perbedaan terkait gender
ditemukan signifikan secara statistik untuk hipertensi, dislipidemia, konsumsi
alkohol, dan obesitas, yang lebih sering terjadi pada populasi pria, dan untuk
defisiensi protein S, yang lebih sering terjadi pada populasi wanita. Data ini
menunjukkan bahwa masih ada banyak upaya yang harus dilakukan untuk
pencegahan utama stroke juga pada orang dewasa muda dengan pengendalian
faktor risiko. Apalagi penggunaan kontrasepsi oral atau paska menopause terapi
hormon pada pasien wanita (25%) jauh lebih tinggi dari yang dilaporkan
sebelumnya. Meskipun tingginya prevalensi faktor risiko stroke iskemik dalam
populasi, ditemukan bahwa hanya 19,3% dari seluruh populasi melaporkan stroke
terkait aterosklerosis (11,3% pada stroke aterosklerosis arteri besar dan 8% pada
stroke dengan oklusi arteri kecil).12
 7

Gambar 2.1. Faktor resiko pada Stroke Hemorrhagik13

2.1.4. Patofisiologi Stroke

2.1.4.1.Stroke Hemoragik
1. Perubahan Vaskular Hipertensi
Perdarahan intraserebal (ICH) terdiri dari perdarahan di dalam parenkima
otak biasanya berasal dari cabang arteri kecil yang berada di basal ganglia,
thalamus, lobus serebri, pons, dan cerebellum. ICH biasanya disebabkan oleh
pecahnya pembuluh darah yang mengalami degenerasi akibat hipertensi yang
berlangsung lama. Arteri yang berperan akan menunjukkan degenerasi media dan
otot polos yang menonjol. Nekrosis fibrinoid pada subendotelium dengan
mikroaneurisma dan dilatasi fokal dapat terlihat pada beberapa pasien. 13
2. Cerebral Amyloid Angiopathy (CAA)
CAA ditandai dengan deposisi amiloid-β peptida pada kapiler, arteriol,
dan arteri berukuran kecil dan menengah di korteks serebral, leptomeningens, dan
otak kecil. CAA di dalam pembuluh darah kecil otak menyebabkan ICH sporadis
 8

pada orang tua, umumnya terkait dengan variasi dalam gen pengkode
apolipoprotein E epsilon 2 dan 4 di dalam kromosom 19.13,14 Duplikasi lokus
Amyloid Precursor Protein pada kromosom 21 juga ditemukan pada kelompok
dengan penyakit Alzheimer onset dini dan CAA. ICH terkait CAA terjadi
terutama pada subjek lanjut usia.13
3. Patofisiologi Molekular
Mekanisme cedera awal pada ICH adalah penekanan parenkim otak
dengan efek massa hematoma, yang mengakibatkan gangguan fisik arsitektur
parenkim. Peningkatan tekanan intrakranial akibat perluasan hematoma dapat
memengaruhi aliran darah, deformasi mekanis, pelepasan neurotransmitter,
disfungsi mitokondria, dan depolarisasi membran. Akibatnya, cedera neuron di
daerah perihematomal mengalami edema dan inflamasi. Mekanisme sekunder
cedera otak terkait dengan kaskade pembekuan, khususnya trombin, setelah
kerusakan endotel dan kerusakan hemoglobin. Trombin menyebabkan sel-sel
inflamasi menyusup ke otak, proliferasi sel-sel mesenkhim, pembentukan edema
otak dan jaringan parut. Thrombin berikatan dengan reseptor yang diaktifkan oleh
protease 1 dan mengaktifkan mikroglia sistem saraf pusat dan kaskade
komplemen. Akibatnya, beberapa jalur kekebalan diaktifkan, yang berkontribusi
terhadap apoptosis dan nekrosis.13
2.1.4.2.Stroke Iskemik
Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan kaskade
iskemik, yang berkembang menjadi deplesi lokal oksigen atau glukosa,
menyebabkan kegagalan produksi senyawa fosfat berenergi tinggi, seperti
adenosin trifosfat (ATP). Hal ini berdampak buruk pada proses yang bergantung
pada energi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel jaringan, dan memicu
serangkaian dari peristiwa yang saling terkait yang memuncak pada cedera seluler
dan kematian. Tingkat kerusakan biasanya tergantung pada durasi, keparahan, dan
lokasi iskemia. Neuron, karena perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan
pasokan konstan glukosa dan oksigen, untuk mempertahankan gradien ion di
membrannya, dan paling rentan terhadap perubahan hipoksia. 15
 9

Gambar 2.2. Klasifikasi Stroke Serta kaskade yang terjadi15

2.1.5. Diagnosis Stroke

Manifestasi klinis ICH dan stroke iskemik hampir sama, biasanya terdiri
dari onset mendadak defisit neurologis fokal. Menurunnya tingkat kesadaran,
muntah, sakit kepala, kejang, dan tekanan darah yang sangat tinggi menunjukkan
adanya ICH. Namun, tidak satu pun dari gejala / tanda ini cukup spesifik untuk
membedakan hemoragik dari stroke iskemik dan oleh karena itu diagnosis ICH
harus selalu bergantung pada neuroimaging. Proporsi yang signifikan dari pasien
dengan ICH yaitu manifestasi kehilangan setidaknya dua poin pada Glasgow
Coma Scale (GCS) selama evaluasi dan koma dapat menjadi gejala yang timbul
dari perdarahan fossa posterior.16,17
Menurut penelitian yang dilakukan oleh Ojaghihaghighi et al, GCS yang
rendah, pasien dengan mood yang agitasi, nyeri kepala akut, kejang, dan pupil
midriasis mempunyai prevalensi stroke hemorhagik yang tinggi hal ini sesuai
dengan penelitian yang dilakukan oleh Besson et al. Membandingkan prevalensi
kedua grup pada pasien stroke menunjukkan hubungan yang signifikan antara
onset stroke hemorhagik dan manifestasi klinis pada pasien (p< 0,01). Fakta ini
membuktikan bahwa adanya tanda dan gejala dapat membuktikan adanya stroke. 18
Neuroimaging penting dalam diagnosa, dan juga untuk mengetahui
etiologi. Guideline terbaru merekomendasikan CT non-kontras atau MRI
(Magnetic Resonance Imaging) sebagai pemeriksaan awal. CT merupakan
modalitas lini pertama mengingat ketersediaan dan kecepatannya. CT Non kontras
 10

sangat sensitif dan spesifik untuk perdarahan akut. Magnetik resonansi sama
sensitifnya dengan CT non-kontras dalam mendeteksi perdarahan akut, dan lebih
sensitif dalam mendeteksi perdarahan sebelumnya. Kelemahan utama penggunaan
MRI adalah biaya dan ketersediaannya.19

2.2. Stroke pada Kasus Kanker

Untuk menjadi subtipe stroke, etiologi terdiri atas yaitu pertama, etiologi
terkait dengan stroke iskemik. Kedua, etiologi relatif umum pada pasien stroke.
Diperkirakan bahwa satu dari tujuh sampai delapan pasien dengan stroke iskemik
memiliki kanker yang diketahui atau tersembunyi, dan 40% di antaranya,
koagulopati terkait kanker adalah mekanisme stroke yang mendasari. Di antara
pasien dengan stroke iskemik, 10% telah terdiagnosis kanker dan tambahan 3%
memiliki kanker yang belum terdiagnosis.24

Gambar 2.3. Subtipe stroke, termasuk stroke yang berhubungan dengan

kanker. NBTE, non-bacterial thrombotic endocarditis; DVT, deep vein
thrombosis; PE, paradoxical embolism; CVT, cerebral venous thrombosis.24

Selain koagulopati terkait kanker, kanker dan pengobatannya dapat

mempercepat patologi seperti aterosklerosis, penyakit pembuluh darah kecil, dan
trombus jantung. Kanker dan stroke iskemik memiliki faktor risiko yang sama
seperti merokok, obesitas, dan inflamasi. Stroke dapat disebabkan oleh bekuan
yang berasal dari sistem pembuluh darah vena (emboli paradoks pada deep vain
 11

thrombosis [DVT]), katup jantung (endokarditis trombotik non-bakteri [NBTE]),

atau pembuluh darah arteri (koagulopati intravascular). Beberapa faktor yang
berhubungan dengan koaglopati pada pasien stroke, termasuk karakteristik kanker
seperti tipe (kanker primer dan tipe patologis) dan luasnya kanker, dan interval
waktu dari diagnosis hingga onset stroke.24

Gambar 2.4. Gambaran umum dari beberapa jalur yang terlibat dalam
patogenesis koagulopati terkait kanker pada pasien stroke. 24

Koagulopati intravaskular adalah mekanisme umum stroke pada pasien

kanker. Karakteristik trombus jenis koagulopati terkait kanker ini terjadi di dalam
pembuluh darah tanpa adanya nidus untuk pembentukan / propagasi trombus,
seperti yang umumnya ditemukan di katup jantung atau vena profunda.
Akibatnya, stroke yang disebabkan oleh koagulopati intravaskular umumnya
merupakan multipel infark kecil di beberapa wilayah. Sebuah studi pemantauan
transcranial duplex (TCD) menunjukkan bahwa emboli yang disebabkan oleh
koagulopati dapat menjadi patomekanisme utama yang mendasari stroke terkait
kanker. Sementara sinyal emboli pada TCD terdeteksi pada 58% pasien stroke
terkait kanker. Selain itu, jumlah sinyal emboli berkorelasi dengan kadar D-dimer
pada pasien dengan stroke terkait kanker, tetapi menurun setelah terapi
antikoagulasi.24
Pasien dengan nonbacterial thrombotic (marantic) endocarditis (NBTE)
memiliki lesi infark multipel, tersebar luas, besar dan kecil yang khas di beberapa
wilayah. Pada pasien dengan kanker aktif ditemukan pola lesi diffusion-weighed
image (DWI) yang paling sering, dan ekokardiogram transesofageal (TEE) tidak
 12

secara umum menunjukkan adanya vegetasi. Merkler dkk. Melaporkan bahwa

TEE lebih unggul daripada transthoracic echocardiogram (TTE) dalam
mendeteksi NBTE pada pasien kanker dengan stroke iskemik, tetapi hampir 70%
pasien dengan kanker aktif dan tidak ada conventional stroke mechanisms(CSM)
menunjukkan hasil negatif pada TEE. Temuan ini menunjukkan bahwa
pembentukan gumpalan intravaskular adalah salah satu sumber utama emboli
tersebut, dan NBTE lebih jarang ditemukan.24
Emboli paradoks adalah pelepasan bekuan atau partikel emboli lainnya
dari sirkulasi vena ke sirkulasi arteri melalui shunt kanan-ke-kiri, seperti defek
septum atrium atau ventrikel dan malformasi arteriovenosa paru. 25 Emboli
paradoks adalah mekanisme penting lainnya dari stroke pada pasien kanker karena
satu dari empat pasien kanker memiliki paten foramen ovale (PFO), dan satu dari
lima pasien kanker memiliki venous thromboembolism (VTE) (dalam data otopsi,
setengah dari pasien kanker memiliki VTE). Oleh karena itu, pasien dengan PFO
dan DVT dapat berisiko mengalami emboli paradoks. Pemeriksaan untuk
mendeteksi keberadaan PFO harus dipertimbangkan pada pasien dengan DVT,
dan sebaliknya.24

Gambar 2.5. Mekanisme Stroke Terkait Kanker.32

 13

Penyebab tersering stroke pada pasien kanker adalah faktor risiko

serebrovaskular seperti hipertensi, hiperlipidemia, diabetes, fibrilasi atrium, dan
merokok. Gangguan koagulasi, seperti koagulasi intravaskular diseminata (DIC),
lebih sering ditemukan pada pasien stroke dengan kanker daripada tanpa kanker.
Pasien kanker dengan stroke kriptogenik ditemukan mengalami peningkatan kadar
D-Dimer dibandingkan dengan pasien stroke tanpa keganasan. 32
Reaksi tumor-endotel berperan dalam pelepasan mediator kimia lokal. Sel
ganas melepaskan sitokin prokoagulan seperti TNF-alfa, IL-1 dan IL-6,
menyebabkan peluruhan sel endotel vaskular serta meningkatkan endapan darah.
Sitokin ini menginduksi sel endotel, monosit, dan sel kanker untuk
mengekspresikan tissue factor (TF), sehingga memperkuat kaskade pembekuan.
Selain itu, sitokin ini menghambat aktivasi Protein C sehingga menurunkan
Penjelasan aktivitas supresi pada sistem antikoagulasi. Aktivasi trombosit juga meningkat
gambar 2.5
pada pasien kanker, yang mungkin diakibatkan berbagai mekanisme sitokin yang
dilepaskan secara lokal dan protein yang disekresikan oleh tumor dan peningkatan
kadar faktor von-Willebrand. Obstruksi hyperviscous pada pembuluh darah oleh
sel hematologi ganas, seperti pada kasus polisitemia vera, dapat menyebabkan
penurunan perfusi dan stroke. Limfomatosis intravaskular, juga dikenal sebagai
limfoma angiotropik atau angioendoteliosis neoplastik, terutama berasal dari sel B
dan dapat menyebabkan infark serebral melalui proses infiltratif. 32
Efek tumor langsung, baik dari kompresi tumor, maupun dari emboli
tumor adalah mekanisme spesifik dari stroke pada kanker. Metastasis ke otak,
serta tumor otak primer, dapat menyebabkan kompresi langsung pada pembuluh
darah, baik dengan invasi tumor secara langsung atau melalui edema tumor, yang
menyebabkan iskemia serebral dan infark di wilayah distal pembuluh darah
terkait. Selain itu, efek tumor langsung juga dapat menyebabkan stroke hemoragik
di dalam rongga tengkorak.32
 14

2.3. Stroke pada Kasus Kanker Ginekologi

Di seluruh dunia, diperkirakan 19,3 juta kasus kanker baru terdiagnosis
pada tahun 2020 (18,1 juta tidak termasuk kanker kulit nonmelanoma) dan hampir
10,0 juta kematian akibat kanker (9,9 juta tidak termasuk kanker kulit
nonmelanoma) terjadi pada tahun 2020. Kanker payudara wanita telah melampaui
kanker paru-paru sebagai kanker yang paling sering didiagnosis, dengan 2,3 juta
kasus baru (11,7%), diikuti oleh kanker paru-paru (11,4%), kolorektal (10,0%),
prostat (7,3%), dan abdomen (5,6%). Kanker paru-paru tetap menjadi penyebab
utama kematian akibat kanker, dengan perkiraan 1,8 juta kematian (18%), diikuti
oleh kanker kolorektal (9,4%), hati (8,3%), lambung (7,7%), dan payudara wanita
(6,9%). Tingkat kematian untuk kanker payudara dan serviks wanita jauh lebih
tinggi. Beban kanker global diperkirakan menjadi 28,4 juta kasus pada tahun
2040, naik 47% dari tahun 2020.20 Stroke iskemik adalah lesi otak kedua yang
paling umum pada pasien dengan kanker dan, setelah stroke iskemik awal,
menyumbang 31% dari semua insiden tromboemboli berulang pada pasien
kanker.21
Etiologi dan Faktor resiko dihubungkan dengan
Faktor resiko 2.3.1. Etiologi dan Faktor Resiko penyakit kanker ginekologi
kanker dapat
Faktor risiko yang signifikan untuk stroke iskemik pada kanker ovarium
menyebabkan
stroke meliputi usia ≥50 tahun, diabetes melitus, hipertensi, dan pengobatan kemoterapi.
Faktor risiko yang paling berperan secara medis (yaitu, dapat diobati) untuk stroke
iskemik termasuk hipertensi, diabetes mellitus, dislipidemia, merokok, dan
obesitas. Beberapa studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa hipertensi dan
diabetes merupakan faktor risiko yang signifikan untuk stroke pada beberapa jenis
kanker. Risiko stroke yang disebabkan oleh kanker ovarium tampaknya lebih
signifikam pada orang yang berusia lebih muda, dengan HR yang disesuaikan
masing-masing 2,28 dan 1,33 pada kelompok usia <50 tahun dan ≥50 tahun.3
Chen et al menunjukkan hasil bahwa kanker ovarium meningkatkan risiko
stroke sebesar 44% pada pasien tanpa hipertensi, diabetes atau keduanya
dibandingkan dengan kontrol sesuai usia dan jenis kelamin tanpa komorbiditas
yang sama. Pada kelompok kanker ovarium tanpa hipertensi atau diabetes, angka
 15

kejadian adalah 4,89 per 1000 orang per tahun dibandingkan dengan 4,70 pada
kelompok kontrol tanpa komorbiditas dimana hazard ratio (HR) adalah 1,44
(95% CI 1,22 1,77). Untuk kelompok kanker ovarium dengan hipertensi, diabetes
atau keduanya, angka kejadian stroke adalah 12,05 per 1000 orang per tahun
dibandingkan dengan 30,67 pada kelompok kontrol dengan hipertensi, diabetes
atau keduanya dimana HR adalah 0,44 (95% CI 0,29-0,68). Namun, pasien
dengan kanker ovarium yang mengalami hipertensi, diabetes atau keduanya
memiliki risiko stroke yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan kelompok
kontrol dengan komorbiditas yang sama.22
Setelah penyesuaian untuk usia, komorbiditas, wilayah geografis, tingkat
urbanisasi, dan status sosial ekonomi, hazard ratio untuk VTE, AP, MI, dan
stroke iskemik selama 5 tahun tindak lanjut setelah radioterapi kanker serviks
adalah 9,63, 3,20, 1,58 dan 1,52 kali lebih tinggi dari pada kontrol, masing-
masing. Tsal et al kemudian mengelompokkan pasien dalam dua kelompok usia,
kelompok usia ≥51 tahun dan kelompok usia <51 tahun. Risiko AP, MI, dan
stroke iskemik lebih tinggi pada kelompok kanker yang lebih muda dibandingkan
pada kelompok kontrol sesuai usia.6
Ada sebagian faktor risiko acute thromboembolism (ATE) dan kanker
yang tumpang tindih. Kondisi umum, seperti obesitas, diabetes, hipertensi, dan
dislipidemia, dapat menjelaskan perkembangan ATE dan kanker dengan
menginduksi peradangan. Sebuah studi retrospektif mempertimbangkan indeks
massa tubuh> 23 kg / m2, hipertensi, penyakit serebrovaskular, fibrilasi arteri,
peningkatan kadar transaminase aspartat, dan stadium IV sebagai prediktor
signifikan untuk ATE pada pasien dengan kanker pankreas. Dalam studi kohort
berbasis populasi tentang stroke iskemik pada kanker ovarium, usia> 50 tahun,
hipertensi, dan diabetes dianggap sebagai faktor risiko independen untuk peristiwa
trombotik arteri.27
 16

Dihubungkan dengan penyakit kanker ginekologi

Patofisiologi
stroke ok kanker 2.3.2. Patofisiologi
Adanya koagulasi intravaskular diseminata pada pasien dengan kanker
ovarium dapat menunjukkan status hiperkoagulatif. Salah satu bukti langsung
untuk keadaan hiperkoagulatif adalah faktor jaringan yang sering diekspresikan
pada jaringan kanker ovarium, yang dapat mengaktifkan kaskade koagulasi
ekstrinsik dan menyebabkan kejadian trombolik pada pasien kanker ovarium. 3
Risiko stroke lebih tinggi pada tahap awal keganasan dan menunjukkan
peningkatan risiko tromboemboli arteri secara nyata. Mekanisme utama di mana
kanker dapat menyebabkan stroke adalah hiperkoagulabilitas, nonbacterial
thrombotic endocarditis (NBTE), kompresi langsung pembuluh darah kranial oleh
tumor, atau akibat regimen pengobatan kanker. Mekanisme lain stroke yang
terjadi pada kasus kanker adalah emboli paradoks dengan adanya paten foramen
ovale dan shunt kanan-ke-kiri. Mekanisme lain yang lebih jarang yaitu fibrilasi
atrium, emboli septik, emboli tumor, koagulasi intravaskular, hiperviskositas, dan
trombosis vena serebral. Penyakit arteri besar dan pembuluh darah kecil
diperkirakan menyebabkan 25-33% stroke pada pasien dengan keganasan. Selain
faktor risiko kombinasi, kanker secara independen memicu pembentukan plak
aterosklerotik dan peradangan sistemik. Stroke kriptogenik menyumbang sekitar
30% dari stroke pada populasi umum tetapi bertanggung jawab atas sekitar 50%
dari stroke yang terkait dengan kanker.23 Peningkatan kadar musinus yang
bersirkulasi akibat produksi oleh tumor ovarium berperan dalam mekanisme
hiperkoagulasi dan hiperviskositas intravaskular. Subkelompok pasien kanker
ovarium mungkin memiliki tingkat koagulopati yang berbeda, hal ini
menyebabkan kerentanan terhadap kejadian vaskular tertentu, termasuk stroke
iskemik.3
 17

Gambar 2.6. Patofisiologi hiperkoagulabilitas terkait kanker dan

mekanisme farmakologis antikoagulan.31

Pada pasien kanker ovarium, Venous Thromboembolisms (VTE) dan

Pulmonary Embolisms (PE) telah menjadi gambaran klinis paling umum yang
dilaporkan sebagai sindrom Trousseau. Namun, tromboemboli arteri, seperti
infark otak, juga dapat terjadi pada pasien kanker ovarium. Penyebab utama
trombosis arteri atau vena pada pasien dengan sindrom Trousseau adalah faktor
prothrombotik seperti Tissue Factor (TF), musin, Cysteine Proteinase (CP) dan
Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), yang diproduksi oleh sel tumor.
Mucin dapat berinteraksi dengan P-selektin dan L-selektin, memicu pembentukan
mikrotrombi yang kaya trombosit. TF yang disekresikan menginduksi
pembentukan fibrin dan agregasi platelet dengan produksi trombin. CP
mengaktifkan faktor X untuk menghasilkan trombin. Peningkatan kadar PAI-1
yang merupakan penghambat aktivator plasminogen mengakibatkan aktivasi
plasminogen yang kurang dan berhubungan dengan predisposisi trombosis.7
Pasien kanker ovarium yang menerima kemoterapi, terutama rejimen
Kemoterapi
berbasis platinum, lebih berisiko mengalami stroke. Beberapa patofisiologi yang
merupakan
faktor resiko disarankan yaitu terkait dengan peningkatan fibrinopeptida A, penurunan aktivitas
stroke fibrinolitik, peningkatan faktor von Willebrand plasma, spasme vaskular terkait
 18

hipomagnesium, cedera endotel, dan aktivasi trombosit yang dimediasi sel

mononuklear. Platinum dalam rejimen kemoterapi, yang juga digunakan untuk
tatalaksana pasien kanker ovarium, dapat meningkatkan risiko stroke iskemik di
antara pasien kanker. Meskipun radioterapi dan kemoterapi dapat meningkatkan
pengendalian tumor, namun terapi ini juga meningkatkan toksisitas lokal dan
sistemik. Pasien kanker serviks yang menerima terapi radiasi sebagai bagian dari
pengobatan kanker lebih beresiko mengalami vena thromboembolism (VTE),
angina pectoris (AP), myocardial infarction (MI), dan stroke iskemik lebih tinggi
dibandingkan dengan populasi umum. Radiasi dapat menyebabkan kerusakan
pembuluh darah secara langsung dan juga mengakibatkan berbagai jenis
kerusakan fungsional. Efeknya termasuk degenerasi endotel, penurunan ketebalan
intimal pembuluh darah, pemecahan membran basal, deposit lipid, fibrosis
adventitial, dan oklusi. Selain itu, ovarium adalah organ yang sangat sensitif
terhadap radiasi. Insufisiensi ovarium yang disebabkan oleh radiasi panggul telah
diketahui secara luas. Semua efek ini dapat menyebabkan perkembangan kejadian
vaskular. Tsai et al menduga bahwa insufisiensi ovarium berperan penting dalam
perkembangan penyakit vaskular ini, terutama pada stroke iskemik. 6
Beberapa penelitian telah mempelajari D-dimer sebagai penanda keadaan
hiperkoagulasi terkait kanker dan dalam beberapa kasus kadar D-dimer yang
tinggi terbukti berkorelasi dengan peningkatan risiko kejadian stroke berulang dini
pada pasien dengan kanker setelah stroke iskemik akut. Kadar D-dimer juga dapat
dipengaruhi oleh keganasan stadium lanjut (seperti beban tumor yang besar,
perkembangan dan metastasis tanpa trombosis), peningkatan usia, diabetes dan
faktor lainnya. Meskipun demikian, peningkatan kadar D-dimer dapat membantu
mengenali stroke iskemik sebagai gejala awal keganasan yang mendasari pada
pasien dengan stroke kriptogenik dan lesi otak multiteritorial. 21
Kanker ovarium telah dilaporkan dalam literatur memiliki kecenderungan
untuk bermanifestasi dengan stroke iskemik, dan merupakan salah satu keganasan
yang paling sering terkait dengan stroke iskemik. Dasar patofisiologis yang
diusulkan berhubungan dengan perubahan sistemik yang terkait dengan gangguan
paraneoplastik dari pembekuan normal, gangguan endotel dan aktivasi trombosit.
 19

Gangguan pembekuan normal terlibat melalui hiperkoagulasi dan koagulasi

intravaskular diseminata, yang menunjukkan interaksi kompleks dari prokoagulan
yang dihasilkan tumor dan sitokin inflamasi pada proses pembekuan. Gangguan
endotel dapat merusak permukaan katup yang menyebabkannya menjadi
trombogenik, mengakibatkan nonbacterial thrombotic endocarditis (NBTE) yang
dapat menyebabkan embolisasi sistemik selanjutnya. NBTE telah dilaporkan
sebagai manifestasi dari berbagai penyakit malignansi, seperti pankreas, lambung,
usus besar, hati, kandung empedu, dan ovarium. Secara klinis, ini terlihat sebagai
lesi katup yang terdiri dari trombosit dan fibrin.28
Pasien dengan kanker ovarium sangat rentan terhadap trombosis, karena
keterlambatan diagnosis, metastasis luas,durasi operasi yang lama, imobilisasi
intraoperatif dan pasca operasi, dan deformasi ekstrinsik dinding vascular.26
Keadaan hiperkoagulasi dapat terjadi pada penderita kanker akibat interaksi antara
monosit / makrofag dengan sel ganas yang menyebabkan lepasnya faktor tumor
seperti tumor necrosis factor dan interleukin-1 dan -6. Hal ini menyebabkan
kerusakan endotel dan pengelupasan sel endotel, yang berperan dalam permukaan
trombogenik untuk mengaktifkan faktor koagulasi intrinsik dan ekstrinsik yang
mengubah protrombin menjadi trombin untuk menghasilkan trombus. Kejadian
tromboemboli vena (PE / DVT) pada keganasan ginekologi berkisar dari 3%
sampai 25% dari total kasus. Faktor risiko VTE pada kanker ovarium adalah
stadium lanjut (III, IV), clear cell histology, kemoterapi, pembedahan sito-reduktif
ekstensif, high-grade serous adenocarcinoma. Pasien dengan VTE selama
pengobatan primer untuk kanker ovarium (clear cell) memiliki peningkatan risiko
kekambuhan 3,9 kali lipat dan peningkatan risiko kematian 6,3 kali lipat, dan VTE
tetap menjadi faktor prognostik independen untuk kematian. 25

Penanganan stroke pada pasien kanker ginekologi

2.3.3. Tatalaksana
Stroke akut pada pasien kanker dapat diobati dengan aktivator
plasminogen jaringan rekombinan (rTPA), dan kanker aktif tidak boleh dianggap
sebagai kontraindikasi absolut untuk penggunaan rTPA. Pengalaman klinis yang
dipublikasikan oleh Cappellari et al menunjukkan bahwa trombolisis intravena
 20

tidak terkait dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi pada pasien kanker,
melainkan memperbaiki keadaan neurologis pasien tersebut. Pengobatan dengan
agen antikoagulasi telah terbukti aman dan mungkin bermanfaat dalam
mengurangi mortalitas dan morbiditas jangka panjang. Mengenai keamanan, agen
antikoagulasi dapat diberikan bahkan dengan adanya hematoma. Trombektomi
bekuan mekanis juga telah terbukti aman dan efektif.30

Gambar 2.7. Penatalaksanaan pada pasien dengan stroke dengan kanker.30

Sedangkan untuk perdarahan otak, perdarahan mungkin memerlukan

evakuasi bersamaan dengan pengobatan antineoplastik tambahan.
Penatalaksanaan intracranial hemorrhage (ICH) akut pada pasien dengan kanker
harus sesuai dengan pedoman yang ditetapkan untuk Intraparenchymal
hemorrhage (IPH), Subarachnoid Hemorrhage (SAH), Subdural hemorrhage
(SDH), dan Epidural Hemorrhage (EDH) dan pada intratechal hemorrhage
(ITH), steroid juga dapat digunakan untuk mengurangi efek massa dari edema
vasogenik, sedangkan tumor yang mendasari harus dipertimbangkan lebih lanjut
untuk operasi reseksi. jika dapat dilakukan pembedahan. Heparin berat molekul
rendah (low molecular weight heparin (LMWHs)) merupakan pengobatan pilihan
saat ini untuk tromboemboli vena akut terkait kanker, meskipun bukti untuk
mendukung keunggulan heparin atau LMWH masih belum cukup. Penambahan
aspirin atau steroid tidak dianjurkan. Untuk penghambatan efek trombin yang
berlebihan, heparin atau LMWH dapat digunakan sebagai terapi profilaksis bila
 21

tidak ada kontraindikasi, seperti jumlah trombosit yang rendah atau perdarahan
aktif. Jenis subklinis mungkin juga mendapat manfaat dari profilaksis ini, tetapi
tidak direkomendasikan untuk DIC hiperfibrinolitik.30
Antikoagulan oral baru (NOAG) saat ini dianggap sebagai pilihan untuk
profilaksis dan pengobatan koagulasi; dengan demikian, membahas efisiensi
NOAGs dalam kasus kanker ditemukan signifikan. Dalam analisis meta baru-baru
ini untuk penggunaan NOAGs dalam mengobati tromboemboli vena akut, NOAG
telah terbukti memiliki efektivitas yang sama dengan antagonis Vitamin K pada
pasien kanker dan berbagi keuntungan dari LMWH, seperti waktu paruh yang
pendek. Oleh karena itu, keamanan obat ini juga dapat dipertimbangkan pada
pasien kanker dengan stroke.30

Pencegahan terjadinya stroke pada pasien kanker ginekologi

2.3.4. Pencegahan
Dalam keadaan akut, trombolisis tidak dianjurkan untuk pasien dengan
neoplasma intrakranial atau intraaksial. Keamanan dan efektivitas trombolisis
pada pasien dengan malignansi sistemik belum diketahui dengan baik. Dalam hal
pencegahan, LMWH dianggap sebagai standar perawatan, sebagian besar
berdasarkan data yang menunjukkan penurunan kejadian VTE berulang tanpa
peningkatan perdarahan yang signifikan. Temuan ini telah diekstrapolasi untuk
pengobatan stroke arteri. Selain itu, analisis kohort pasien dengan NBTE yang
dikonfirmasi secara patologis dan infark serebral bersamaan menunjukkan
antikoagulasi yang aman. Heparin sangat efektif pada sindrom Trousseau karena
secara ireversibel menonaktifkan faktor Xa dan pembentukan trombin,
menghambat pengikatan selektin, menginduksi pelepasan inhibitor jalur faktor
jaringan dari endotel vaskular, dan menetralkan sitokin proinflamasi,
memengaruhi faktor jaringan dependen dan independen yang mendasari
patofisiologi sindrom Trousseau.29
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa sindrom Trousseau akibat
kanker ovarium cenderung kambuh segera setelah penghentian terapi
antikoagulan, oleh karena itu antikoagulasi profilaksis jangka panjang perlu
diberikan. Pemberian UFH atau heparin berat molekul rendah (LMWH) selama 6
 22

bulan pertama setelah kejadian tromboemboli umumnya dianjurkan untuk

mencegah kejadian stroke berulang.7 Dalam penelitian terbaru pada pasien kanker
ovarium clear cell, LMWH direkomendasikan untuk pengelolaan awal dan jangka
panjang VTE terkait kanker, sementara antikoagulan oral langsung dapat
digunakan untuk pemeliharaan awal dan pengelolaan jangka panjang VTE pada
kanker. Terapi antiplatelet, seperti aspirin dan penghambat P2Y12 oral,
memainkan peran penting dalam mengobati trombosis arteri. 27
 DAFTAR PUSTAKA

1. Wei Y-C, Chen K-F, Wu C-L, Lee T-W, Liu C-H, Shyu Y-C and Lin C-P.
Stroke Rate Increases Around the Time of Cancer Diagnosis. Front.
Neurol.2019. 10:579. doi: 10.3389/fneur.2019.00579
2. Andersen KK & Olsen TS. Risk of Ischemic and Hemorrhagic Strokes in
Occult and Manifest Cancers. Stroke. 2018;49:1585-1592.
DOI:10.1161/STROKEAHA.118.021373
3. Kuan AS; Teng CJ; Wu HH; Su VYF; Chen YT; Chien SH; et al. Risk of
ischemic stroke in patients with ovarian cancer: a nationwide population-
based study. BMC Medicine 2014, 12:53
4. Hisada Y; Grover SP; Mackman N. Chemotherapy increases stroke: fact or
fiction?. Thromb Haemost 2020;120:534–536
5. Gupta S; Gupta N; Singhal S; Nair N. Ischaemic Stroke in Young Female:
A Case Report and Review of Literature. Journal of Clinical and Diagnostic
Research. 2017 Apr, Vol-11(4): QD01-QD02
6. Tsai SJ; Huang YS; Tung CH; Lee CC; Lee MS; Chiou WY; Lin HY; Hsu
FC, et al. Increased risk of ischemic stroke in cervical cancer patients: a
nationwide populations-based study. Radiation Oncology. 2013; 8: 41.
7. Kuroda H, Mabuchi S, Shigeta N, Yamamoto H, Kimura T. Recurrent
Cerebral Infarctions in a Patient with Ovarian Cancer: A Fatal Case of
Trousseau’s Syndrome. Gynecol Obstet. 2014. 4:7
8. Abbott AL, et al. Optimizing The Definitions of Stroke, Transient Ischemic
Attack, and Infarction for Research and Application in Clinical Practice.
Frontliers in Neurology. 2017. Volume 8
9. Parmar P. Stroke: Classification and Diagnosis. The Pharmaceutical Journal.
2018.
10. Siriratnam P; Kraemer T & Shathevan R. Stroke in malignancy:
complexities of diagnosis and management: a case report. Journal of
Medical Case Reports (2019) 13:260
11. Boehme AK, Esenwa C, Elkind MSV. Stroke Risk Factors, Genetics, and
Prevention. AHA. 2017
12. Renna R et al. Risk Factor and Etiology Analysis of Ischemic Stroke in
Young Adult Patients. National Stroke Association. 2013
13. An SJ, Kim TJ, Yoon BW. Epidemiology, Risk Factors, and Clinical
Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update. Journal of Stroke. 2017;
19(1)3-10
14. Philips MC. Apolipoprotein E Isoforms and Lipoprotein Metabolism. Wiley
Online Library. 2014
15. Mir MA, Albaradle RS. Pathophysiology of Strokes. Nova Science
Publisher. 2014
16. Hemphill JC et al. Guidelines for the management of Spontaneous
Intracerebral Hemorrhage. AHA/ASA Guideline. 2015;46: 2032-2060
17. Morotti A, Goldstein JN. Diagnosis and Management of Acute Intracerebral
Hemorrhage. Emerg Med Clin North Am. 2016 November; 34 (4):883-899

23
 24

18. Ojaghihaghighi S et al. Comparison of Neurological Clinical Manifestation

in Patients With Hemorrhagic and Ischemic Stroke. World J Emerg Med,
Vol 8, No 1, 2017
19. Manoel ALO et al. The Critical Care of Spontaneous Intracranial
Hemorrhage: A Contemporary Review. Critical Care (2016) 20:272
20. Sung H; Ferlay J; Siegel RL; Laversanne M; Soerjomataram I; Jemal A; et
al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and
Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. Ca Cancer J Clin.
2021; 0: 1-41.
21. Suero-Abreu GA, Cheng JZ; Then R. Multiple recurrent ischaemic strokes
in a patient with cancer: is there a role for the initiation of anticoagulation
therapy for secondary stroke prevention?. BMJ Case Rep 2017.
doi:10.1136/bcr-2016-218105
22. Chen TS. Ovarian Cancer Increases the Risk of Stroke, but Not in Patients
with Hypertension, Diabetes or Both. Stroke. 2012; 43(1). Available from:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/str.43.suppl_1.A3503#:~:text=The
%20HR%20is%200.44%20(95,control%20without%20the%20same%20co
morbidity. [Accessed on 2nd March 2021]
23. Li RC, et al. The Risk of Stroke and Associated Risk Factors in a Health
Examination Population. A Cross Sectional Study. Medicine. 2019; 98 : 40
24. Bang OY; Chung JW; Lee MJ; Seo WK; Kim GM; Ahn MJ; et al. Cancer-
Related Stroke: An Emerging Subtype of Ischemic Stroke with Unique
Pathomechanisms. Journal of Stroke 2020;22(1):1-10
25. Potugari BR; Priyanka P; Komanapalli SD; Mercier RJ. Ovarian Cancer
Presenting as Cryptogenic Stroke from Patent Foramen Ovale. Clinical
Medicine & Research 2019; 17(3-4): 97-101.
26. Zhang W; Liu X; Cheng H; Yang Z; Zhang G. Risk factors and treatment of
venous thromboembolism in perioperative patients with ovarian cancer in
China. Medicine (2018) 97:31
27. Chen J; Sun H; Wu M; Zhong X; Zhang Y. Spontaneous arterial thrombosis
in a patient with advanced ovarian clear cell cancer: a case report and
literature review. Journal of International Medical Research. 2020;48(6) 1–9
28. Holt JN. A case of multifocal stroke – the first presentation of underlying
ovarian malignancy. Journal of Surgical Case Reports, 2021;1, 1–3
29. Neilson LE; Rogers LR; Sundararajan. S. Evaluation and Treatment of a
Patient With Recurrent Stroke in the Setting of Active Malignancy. Stroke.
2019;50:e9-e11. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.022088
30. Dardiotis E, Aloizou AM; Markoula S; Siokas V; Tsarouhas K; Tzanakakis
G et al. Cancer -associated Stroke: Pathophysiology, detection and
management (Review). International Journal of Oncology. 2019. 54: 779-
796
31. Hsu JY, Liu AB. Anticoagulants for cancer‑associated ischemic stroke. Tzu
Chi Med J 2019;31(3):144-8.
32. Dearborn J, Urrutia VC, Zeller SR. Stroke and Cancer – A Complicated
Relationship. J Neurol Trans Neuro sci. 2014; 2(1): 1039.