Refarat Stroke Pada Kanker
Refarat Stroke Pada Kanker
Oleh :
Mega Sari Dewi
Pembimbing :
dr. Sarah Dina, M.Ked (OG), SpOG. K
i
DAFTAR GAMBAR
ii
DAFTAR SINGKATAN
AP Angina Pectoris
ATE Artery Thromboembolism
ATP adenosin trifosfat
CAA Cerebral Amyloid Angiopathy
CP Cysteine Proteinase
CT Computerized Tomography
CVT cerebral venous thrombosis
DWI diffusion-weighed image
DVT deep vein thrombosis
EDH Epidural Hemorrhage
GCS Glasgow Coma Scale
HDL High Density Lipoprotein
HR Hazard Ratio
ICH Intracranial hemorrhage
IL Interleukin
IMT Indeks Massa Tubuh
ITH intratechal hemorrhage
LDL Low Density Lipoprotein
LMWH low molecular weight heparin
MI myocardial infarction
MRI Magnetic Resonance Imaging
NBTE non-bacterial thrombotic endocarditis
NOAG New oral anticaagulant
PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor-1
PE paradoxical embolism
PTO Patent Foramen Ovale
SAH Subarachnoid Hemorrhage
TCD transcranial duplex
TIA Transient Ischemic Attack
iii
TEE transesophangeal echocardiogram
TF Tissue Factor
TNF Tumor Necrosis Factor
TTE transthoracic echocardiogram
TPA Tissue Plasminogen Activator
UFH Unfractioned Heparin
VTE Vena Thromboembolism
WHO World Health Organization
iv
BAB 1
PENDAHULUAN
1
2
menderita kanker kolorektal dan 1,8 / 3,4 pada pasien yang menderita kanker
paru-paru tetapi tidak ada perbedaan yang bermakna pada pasien payudara atau
prostat.2 Terjadinya penyakit penyerta, seperti komplikasi serebrovaskular, setelah
terdiagnosis kanker dapat memperburuk mortalitas penderita kanker. Selain itu,
median kelangsungan hidup pasien kanker setelah stroke adalah 4,5 bulan, dan
pengobatan tidak bermanfaat pada tingkat kelangsungan hidup. Dalam rangkaian
otopsi, ditemukan hingga 14,6% pasien kanker mengalami komplikasi
serebrovaskular. Hingga 40% kasus stroke pada kanker terkait dengan
kriptogenik, kemungkinan disebabkan oleh keganasan yang mendasarinya. Untuk
pasien kanker, resiko relatif terjadinya trombosis vena empat sampai tujuh kali
lipat lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.3
Tingkat tromboemboli vena (VTE) (1-19%) pada kanker jauh lebih tinggi
daripada tingkat tromboemboli arteri (ATE) (0–5%). Sebuah studi menemukan
bahwa kejadian kumulatif ATE (gabungan dari infark miokard dan stroke
iskemik) dan stroke meningkat secara signifikan pada pasien kanker dibandingkan
dengan pasien kontrol (ATE 4,7% vs 2,2%; stroke iskemik 3,0% vs 1,6 %). Studi
lain juga menemukan peningkatan kejadian kumulatif stroke iskemik lebih tinggi
pada pasien kanker dibandingkan kontrol dan dipengaruhi oleh jenis kanker (paru
5,1%, pankreas 3,4%, kolorektal 3,3%, payudara 1,5%, dan prostat 1,2 %).4
Pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi memiliki angka kejadian
stroke yang lebih tinggi (0,75%) dibandingkan dengan pasien yang tidak
mendapatkan kemoterapi (0,39%). Salah satunya, bevacizumab penghambat
faktor pertumbuhan endotel vaskular meningkatkan risiko relatif kejadian
serebrovaskular pada pasien dengan berbagai jenis kanker sebesar 3,28. Selain itu,
penggunaan penghambat faktor pertumbuhan endotel pertumbuhan pembuluh
darah tirosin kinase sunitinib dan sorafenib dikaitkan dengan peningkatan stroke
pada pasien dengan karsinoma sel ginjal.4 Sebuah studi di Swedia tentang kanker
payudara manifest, dengan masa pemantauan 5,7 tahun, menemukan sedikit
peningkatan risiko stroke iskemik (RR, 1,12) tetapi tidak untuk stroke
hemoragik.2
3
2.1. Stroke
2.1.1. Definisi
Menurut WHO, definisi dari stroke adalah adanya tanda klinis fokal atau
global yang berkembang sangat cepat yang mengganggu fungsi serebral,
berlangsung lebih dari 24 jam, tanpa adanya penyebab lain selain dari gangguan
vaskular.8
Pada tahun 2015, stroke merupakan penyebab kematian terbesar kedua
(setelah penyakit jantung iskemik), dan menyumbang 6,3 juta kematian secara
global. Dari jumlah tersebut, kejadian stroke iskemik bertanggung jawab terhadap
3 juta kematian, dan stroke hemoragik sebanyak 3,3 juta kematian. Telah ada
pengurangan 21% dalam jumlah stroke secara global; Namun, di Inggris,
meskipun jumlah stroke telah berkurang dari 152.000 pada tahun 2013 menjadi
100.000 pada tahun 2015, stroke saat ini adalah penyebab kematian terbesar
keempat. 100.000 kejadian stroke yang terjadi setiap tahun di Inggris setara
dengan kejadian satu stroke setiap lima menit. Satu dari delapan stroke berakibat
fatal dalam 30 hari pertama, risiko stroke berulang paling besar dalam 30 hari
pertama mengalami stroke, dan dua pertiga dari semua penderita stroke akan
mengalami disabilitas.9
2.1.2. Klasifikasi
Stroke dibagi menjadi stroke hemoragik dan stroke iskemik. Mayoritas
yaitu 80% dari klasifikasi stroke adalah stroke iskemik, meskipun beban relatif
stroke hemoragik versus iskemik bervariasi diantara populasi yang berbeda.
Stroke hemoragik bisa terjadi baik intraparenchymal atau subarachnoid.10,11
Terdapat dua jenis stroke hemoragik: perdarahan subaraknoid (SAH), yang terdiri
dari sekitar 5% dari semua stroke, dan perdarahan intraserebral (ICH), yang
menyumbang sekitar 10% dari semua stroke. SAH adalah hasil dari pendarahan
dari pembuluh darah di otak, aneurisma atau malformasi vaskular ke ruang
4
5
faktor resiko bebas untuk terjadinya stroke sedangkan HDL merupakan faktor
resiko bebas terlindung dari terjadinya stroke.11
Mengenai faktor risiko stroke iskemik, mirip dengan penelitian terbaru,
dengan penelitian yang dilakukan oleh Renna dkk menyatakan bahwa faktor
risiko dengan persentase insiden tertinggi, dengan 52,7% dari pasien dislipidemik,
47,3% perokok, dan 39,3% pada pasien hipertensi. Perbedaan terkait gender
ditemukan signifikan secara statistik untuk hipertensi, dislipidemia, konsumsi
alkohol, dan obesitas, yang lebih sering terjadi pada populasi pria, dan untuk
defisiensi protein S, yang lebih sering terjadi pada populasi wanita. Data ini
menunjukkan bahwa masih ada banyak upaya yang harus dilakukan untuk
pencegahan utama stroke juga pada orang dewasa muda dengan pengendalian
faktor risiko. Apalagi penggunaan kontrasepsi oral atau paska menopause terapi
hormon pada pasien wanita (25%) jauh lebih tinggi dari yang dilaporkan
sebelumnya. Meskipun tingginya prevalensi faktor risiko stroke iskemik dalam
populasi, ditemukan bahwa hanya 19,3% dari seluruh populasi melaporkan stroke
terkait aterosklerosis (11,3% pada stroke aterosklerosis arteri besar dan 8% pada
stroke dengan oklusi arteri kecil).12
7
pada orang tua, umumnya terkait dengan variasi dalam gen pengkode
apolipoprotein E epsilon 2 dan 4 di dalam kromosom 19.13,14 Duplikasi lokus
Amyloid Precursor Protein pada kromosom 21 juga ditemukan pada kelompok
dengan penyakit Alzheimer onset dini dan CAA. ICH terkait CAA terjadi
terutama pada subjek lanjut usia.13
3. Patofisiologi Molekular
Mekanisme cedera awal pada ICH adalah penekanan parenkim otak
dengan efek massa hematoma, yang mengakibatkan gangguan fisik arsitektur
parenkim. Peningkatan tekanan intrakranial akibat perluasan hematoma dapat
memengaruhi aliran darah, deformasi mekanis, pelepasan neurotransmitter,
disfungsi mitokondria, dan depolarisasi membran. Akibatnya, cedera neuron di
daerah perihematomal mengalami edema dan inflamasi. Mekanisme sekunder
cedera otak terkait dengan kaskade pembekuan, khususnya trombin, setelah
kerusakan endotel dan kerusakan hemoglobin. Trombin menyebabkan sel-sel
inflamasi menyusup ke otak, proliferasi sel-sel mesenkhim, pembentukan edema
otak dan jaringan parut. Thrombin berikatan dengan reseptor yang diaktifkan oleh
protease 1 dan mengaktifkan mikroglia sistem saraf pusat dan kaskade
komplemen. Akibatnya, beberapa jalur kekebalan diaktifkan, yang berkontribusi
terhadap apoptosis dan nekrosis.13
2.1.4.2.Stroke Iskemik
Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan kaskade
iskemik, yang berkembang menjadi deplesi lokal oksigen atau glukosa,
menyebabkan kegagalan produksi senyawa fosfat berenergi tinggi, seperti
adenosin trifosfat (ATP). Hal ini berdampak buruk pada proses yang bergantung
pada energi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel jaringan, dan memicu
serangkaian dari peristiwa yang saling terkait yang memuncak pada cedera seluler
dan kematian. Tingkat kerusakan biasanya tergantung pada durasi, keparahan, dan
lokasi iskemia. Neuron, karena perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan
pasokan konstan glukosa dan oksigen, untuk mempertahankan gradien ion di
membrannya, dan paling rentan terhadap perubahan hipoksia. 15
9
sangat sensitif dan spesifik untuk perdarahan akut. Magnetik resonansi sama
sensitifnya dengan CT non-kontras dalam mendeteksi perdarahan akut, dan lebih
sensitif dalam mendeteksi perdarahan sebelumnya. Kelemahan utama penggunaan
MRI adalah biaya dan ketersediaannya.19
Gambar 2.4. Gambaran umum dari beberapa jalur yang terlibat dalam
patogenesis koagulopati terkait kanker pada pasien stroke. 24
kejadian adalah 4,89 per 1000 orang per tahun dibandingkan dengan 4,70 pada
kelompok kontrol tanpa komorbiditas dimana hazard ratio (HR) adalah 1,44
(95% CI 1,22 1,77). Untuk kelompok kanker ovarium dengan hipertensi, diabetes
atau keduanya, angka kejadian stroke adalah 12,05 per 1000 orang per tahun
dibandingkan dengan 30,67 pada kelompok kontrol dengan hipertensi, diabetes
atau keduanya dimana HR adalah 0,44 (95% CI 0,29-0,68). Namun, pasien
dengan kanker ovarium yang mengalami hipertensi, diabetes atau keduanya
memiliki risiko stroke yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan kelompok
kontrol dengan komorbiditas yang sama.22
Setelah penyesuaian untuk usia, komorbiditas, wilayah geografis, tingkat
urbanisasi, dan status sosial ekonomi, hazard ratio untuk VTE, AP, MI, dan
stroke iskemik selama 5 tahun tindak lanjut setelah radioterapi kanker serviks
adalah 9,63, 3,20, 1,58 dan 1,52 kali lebih tinggi dari pada kontrol, masing-
masing. Tsal et al kemudian mengelompokkan pasien dalam dua kelompok usia,
kelompok usia ≥51 tahun dan kelompok usia <51 tahun. Risiko AP, MI, dan
stroke iskemik lebih tinggi pada kelompok kanker yang lebih muda dibandingkan
pada kelompok kontrol sesuai usia.6
Ada sebagian faktor risiko acute thromboembolism (ATE) dan kanker
yang tumpang tindih. Kondisi umum, seperti obesitas, diabetes, hipertensi, dan
dislipidemia, dapat menjelaskan perkembangan ATE dan kanker dengan
menginduksi peradangan. Sebuah studi retrospektif mempertimbangkan indeks
massa tubuh> 23 kg / m2, hipertensi, penyakit serebrovaskular, fibrilasi arteri,
peningkatan kadar transaminase aspartat, dan stadium IV sebagai prediktor
signifikan untuk ATE pada pasien dengan kanker pankreas. Dalam studi kohort
berbasis populasi tentang stroke iskemik pada kanker ovarium, usia> 50 tahun,
hipertensi, dan diabetes dianggap sebagai faktor risiko independen untuk peristiwa
trombotik arteri.27
16
tidak terkait dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi pada pasien kanker,
melainkan memperbaiki keadaan neurologis pasien tersebut. Pengobatan dengan
agen antikoagulasi telah terbukti aman dan mungkin bermanfaat dalam
mengurangi mortalitas dan morbiditas jangka panjang. Mengenai keamanan, agen
antikoagulasi dapat diberikan bahkan dengan adanya hematoma. Trombektomi
bekuan mekanis juga telah terbukti aman dan efektif.30
tidak ada kontraindikasi, seperti jumlah trombosit yang rendah atau perdarahan
aktif. Jenis subklinis mungkin juga mendapat manfaat dari profilaksis ini, tetapi
tidak direkomendasikan untuk DIC hiperfibrinolitik.30
Antikoagulan oral baru (NOAG) saat ini dianggap sebagai pilihan untuk
profilaksis dan pengobatan koagulasi; dengan demikian, membahas efisiensi
NOAGs dalam kasus kanker ditemukan signifikan. Dalam analisis meta baru-baru
ini untuk penggunaan NOAGs dalam mengobati tromboemboli vena akut, NOAG
telah terbukti memiliki efektivitas yang sama dengan antagonis Vitamin K pada
pasien kanker dan berbagi keuntungan dari LMWH, seperti waktu paruh yang
pendek. Oleh karena itu, keamanan obat ini juga dapat dipertimbangkan pada
pasien kanker dengan stroke.30
1. Wei Y-C, Chen K-F, Wu C-L, Lee T-W, Liu C-H, Shyu Y-C and Lin C-P.
Stroke Rate Increases Around the Time of Cancer Diagnosis. Front.
Neurol.2019. 10:579. doi: 10.3389/fneur.2019.00579
2. Andersen KK & Olsen TS. Risk of Ischemic and Hemorrhagic Strokes in
Occult and Manifest Cancers. Stroke. 2018;49:1585-1592.
DOI:10.1161/STROKEAHA.118.021373
3. Kuan AS; Teng CJ; Wu HH; Su VYF; Chen YT; Chien SH; et al. Risk of
ischemic stroke in patients with ovarian cancer: a nationwide population-
based study. BMC Medicine 2014, 12:53
4. Hisada Y; Grover SP; Mackman N. Chemotherapy increases stroke: fact or
fiction?. Thromb Haemost 2020;120:534–536
5. Gupta S; Gupta N; Singhal S; Nair N. Ischaemic Stroke in Young Female:
A Case Report and Review of Literature. Journal of Clinical and Diagnostic
Research. 2017 Apr, Vol-11(4): QD01-QD02
6. Tsai SJ; Huang YS; Tung CH; Lee CC; Lee MS; Chiou WY; Lin HY; Hsu
FC, et al. Increased risk of ischemic stroke in cervical cancer patients: a
nationwide populations-based study. Radiation Oncology. 2013; 8: 41.
7. Kuroda H, Mabuchi S, Shigeta N, Yamamoto H, Kimura T. Recurrent
Cerebral Infarctions in a Patient with Ovarian Cancer: A Fatal Case of
Trousseau’s Syndrome. Gynecol Obstet. 2014. 4:7
8. Abbott AL, et al. Optimizing The Definitions of Stroke, Transient Ischemic
Attack, and Infarction for Research and Application in Clinical Practice.
Frontliers in Neurology. 2017. Volume 8
9. Parmar P. Stroke: Classification and Diagnosis. The Pharmaceutical Journal.
2018.
10. Siriratnam P; Kraemer T & Shathevan R. Stroke in malignancy:
complexities of diagnosis and management: a case report. Journal of
Medical Case Reports (2019) 13:260
11. Boehme AK, Esenwa C, Elkind MSV. Stroke Risk Factors, Genetics, and
Prevention. AHA. 2017
12. Renna R et al. Risk Factor and Etiology Analysis of Ischemic Stroke in
Young Adult Patients. National Stroke Association. 2013
13. An SJ, Kim TJ, Yoon BW. Epidemiology, Risk Factors, and Clinical
Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update. Journal of Stroke. 2017;
19(1)3-10
14. Philips MC. Apolipoprotein E Isoforms and Lipoprotein Metabolism. Wiley
Online Library. 2014
15. Mir MA, Albaradle RS. Pathophysiology of Strokes. Nova Science
Publisher. 2014
16. Hemphill JC et al. Guidelines for the management of Spontaneous
Intracerebral Hemorrhage. AHA/ASA Guideline. 2015;46: 2032-2060
17. Morotti A, Goldstein JN. Diagnosis and Management of Acute Intracerebral
Hemorrhage. Emerg Med Clin North Am. 2016 November; 34 (4):883-899
23
24