Jurnal Pra-pembuktian

Mengisi celah pada penelitian stroke: fokus pada peradangan dan kekebalan

Damien Levard, Izaskun Buendia, Anastasia Lanquetin, Martina Glavan,

Denis Vivien, Marina Rubio

PII: S0889-1591 (20) 31483-5

DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.09.025
Referensi: YBRBI 4317

Untuk tampil di: Otak, Perilaku, dan Kekebalan

Tanggal diterima: 29 Juni 2020

Tanggal Revisi: 10 September 2020
Tanggal Diterima: 23 September 2020

Silakan mengutip artikel ini sebagai: Levard, D., Buendia, I., Lanquetin, A., Glavan, M., Vivien, D., Rubio, M., Mengisi
celah pada penelitian stroke: fokus pada peradangan dan kekebalan, Otak, Perilaku, dan Imunitas ( 2020), doi:
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.09.025

Ini adalah file PDF dari artikel yang telah mengalami penyempurnaan setelah diterima, seperti penambahan halaman sampul dan
metadata, serta pemformatan agar terbaca, tetapi ini belum menjadi versi rekaman definitif. Versi ini akan menjalani penyalinan,
penyusunan huruf, dan tinjauan tambahan sebelum dipublikasikan dalam bentuk akhirnya, tetapi kami menyediakan versi ini untuk
memberikan visibilitas awal artikel. Harap dicatat bahwa, selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat
mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal yang bersangkutan.

© 2020 Diterbitkan oleh Elsevier Inc.

Mengisi celah pada penelitian stroke: fokus pada peradangan dan kekebalan

Damien Levard * 1, Izaskun Buendia * 1, Anastasia Lanquetin 1, Martina Glavan 1, Denis Vivien 1,2, Marina Rubio 1a

Afiliasi:

1 Normandie Univ, UNICAEN, INSERM, GIP Cyceron, Institut Blood and Brain @ Caen-Normandie ( BB @ C ),
UMR-S U1237, Fisiopatologi dan Pencitraan Gangguan Neurologis (PhIND), Caen, FRANCE.

2 CHU Caen, Departemen Riset Klinis, Rumah Sakit Universitas Caen, Avenue de la Côte de Nacre, Caen,
FRANCE.

* Rekan penulis ini memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.

Sebuah Kepada siapa korespondensi harus ditujukan: rubio@cyceron.fr ; ID ORCID: 0000-0002-6120-4053; Nomor
telepon: 0033231470155

1
ABSTRAK

Selama dua dekade terakhir, para peneliti telah menaruh harapan pada era baru di mana kombinasi reperfusi dan pelindung saraf akan merevolusi

pengobatan stroke. Namun demikian, meskipun ribuan makalah yang tersedia dalam literatur menunjukkan hasil positif dalam model stroke praklinis, uji

klinis acak telah gagal menunjukkan kemanjuran. Tampak jelas sekarang bahwa data yang ada yang diperoleh dalam penelitian praklinis telah

menggambarkan gambaran patofisiologi stroke yang tidak lengkap. Untuk memperbaiki terjemahan bangku-ke-tempat tidur, dalam ulasan ini kami

pertama kali menjelaskan aktor utama pada respons inflamasi dan kekebalan stroke berdasarkan data praklinis yang tersedia, menyoroti fakta bahwa

hubungan antara infiltrasi leukosit, volume lesi dan hasil neurologis masih belum jelas. . Kami kemudian menjelaskan apa yang diketahui tentang

peradangan saraf dan respons imun pada pasien stroke, dan merangkum hasil uji klinis pada obat imunomodulator. Untuk memahami kesenjangan

antara uji klinis dan hasil praklinis tentang stroke, kami membahas secara rinci hasil eksperimen yang menjadi dasar untuk uji klinis yang dirangkum

pada obat imunomodulator, dengan fokus pada (i) model stroke eksperimental, (ii) waktu dan pemilihan pengukuran hasil, (iii) rute masuk alternatif

untuk leukosit ke wilayah iskemik, dan (iv) faktor yang mempengaruhi hasil stroke seperti perbedaan jenis kelamin, penuaan, penyakit penyerta seperti

hipertensi dan diabetes, obesitas, tembakau, konsumsi alkohol dan infeksi sebelumnya seperti Covid19. dan meringkas hasil uji klinis pada obat

imunomodulator. Untuk memahami kesenjangan antara uji klinis dan hasil praklinis tentang stroke, kami membahas secara rinci hasil eksperimen yang

menjadi dasar untuk uji klinis yang dirangkum pada obat imunomodulator, dengan fokus pada (i) model stroke eksperimental, (ii) waktu dan pemilihan

pengukuran hasil, (iii) rute masuk alternatif untuk leukosit ke wilayah iskemik, dan (iv) faktor yang mempengaruhi hasil stroke seperti perbedaan jenis

kelamin, penuaan, penyakit penyerta seperti hipertensi dan diabetes, obesitas, tembakau, konsumsi alkohol dan infeksi sebelumnya seperti Covid19. dan

meringkas hasil uji klinis pada obat imunomodulator. Untuk memahami kesenjangan antara uji klinis dan hasil praklinis tentang stroke, kami membahas secara rinci hasil eksper

Kita bisa berbuat lebih baik untuk pengobatan stroke, terutama ketika menargetkan peradangan setelah stroke. Kita
perlu memikirkan kembali desain pengaturan eksperimental stroke, terutama dengan (i) menggunakan model stroke
yang relevan secara klinis, (ii) termasuk hasil radiologis dan neurologis, (iii) melakukan studi tindak lanjut jangka
panjang, (iv) melakukan percobaan stroke praklinis skala besar, dan (v) termasuk komorbiditas stroke dalam
penelitian praklinis.

Kata kunci: stroke iskemik, inflamasi, respon imun, uji klinis, penelitian translasi, model
eksperimental.

2
 1. Perkenalan

Stroke adalah penyebab kematian nomor dua bagi orang yang berusia lebih dari 60 tahun dan
penyebab kecacatan pertama. Diperkirakan pada tahun 2050, lebih dari 1,5 miliar orang akan berusia di atas
65 tahun, sehingga meningkatkan prevalensi stroke (Krishnamurthi et al., 2013). Mempertimbangkan dampak
sosio-ekonomi yang luar biasa dari fakta ini, pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi untuk akhirnya
mengembangkan pengobatan baru bagi pasien sangatlah penting. Hal ini sangat penting mengingat saat ini
hanya ada dua pengobatan yang disetujui untuk stroke iskemik akut (AIS): (i) trombolisis bekuan melalui
pemberian intravena aktivator plasminogen jaringan (tPA, Actilyse), yang terbatas dalam praktik klinis karena
jendela terapi yang singkat (4,5 jam) dan risiko perdarahan intraserebral; dan (ii) pengangkatan bekuan
dengan trombektomi endovaskular hingga 24 jam setelah onset stroke tergantung pada kriteria pencitraan
(Casetta et al., 2020) (Thomalla dan Gerloff, 2019). Agen tambahan untuk digabungkan dengan administrasi
tPA dan / atau trombektomi untuk memperbesar jendela terapeutik dari terapi saat ini, meningkatkan
kemanjurannya dan meningkatkan hasil yang terkait dengan stroke diperlukan.

Pemahaman tentang konsekuensi kekurangan glukosa dan oksigen terkait cedera oksidatif,
eksitotoksik, dan mikrovaskulatur, gangguan penghalang darah otak (BBB), edema, dan kematian neuron
telah dimungkinkan berkat upaya ratusan kelompok penelitian yang telah mendedikasikan dekade terakhir
untuk menjadi lebih baik. pemahaman tentang mekanisme yang mendasari stroke. Namun, ada dua pemain
kunci yang dideskripsikan baru-baru ini, yang akan menjadi fokus tinjauan ini: peradangan saraf dan respons
imun terhadap stroke. Neuroinflamasi didefinisikan sebagai respons inflamasi di dalam sistem saraf pusat
(SSP), dengan demikian, otak atau sumsum tulang belakang. Proses ini disebabkan oleh produksi mediator
yang berbeda seperti sitokin, kemokin, spesies oksigen reaktif, dan pembawa pesan sekunder oleh glia CNS
residen, sel endotel, dan sel imun yang diturunkan secara perifer. Di sisi lain, respons imun menggabungkan
istilah respons imun bawaan dan adaptif, yang terlibat dalam perkembangan otak reguler tetapi juga dalam
kondisi patologis yang berbeda, seperti penyakit neurodegeneratif atau stroke (Ransohoff et al., 2015). Secara
singkat, sel-sel kekebalan yang secara klasik terlibat dalam respons bawaan termasuk sel pembunuh alami,
neutrofil, sel dendritik dan makrofag yang berpartisipasi dalam pengenalan selektif dan pembersihan patogen
dan puing-puing sel beracun selama infeksi atau cedera jaringan (Medzhitov dan Janeway,
2002). Namun, sekarang terbukti bahwa sel residen, sel glial, sel ependymal, dan bahkan neuron mampu
meningkatkan respons imun bawaan sendiri (Nguyen et al., 2002) (Ransohoff et al., 2015).

Meskipun banyak aspek inflamasi pasca iskemik, yaitu respons sistem kekebalan terhadap gangguan homeostasis jaringan, muncul dalam

beberapa hari dan minggu setelah kejadian, kaskade inflamasi diaktifkan segera setelah oklusi pembuluh darah (Anrather dan Iadecola, 2016). Rangkaian

besar respons inflamasi sekunder diatur dalam beberapa menit dan berlangsung selama beberapa hari atau bahkan berminggu-minggu setelahnya.

Proses ini, terutama selama 48 jam pertama setelah serangan stroke, telah dipelajari dan ditinjau secara mendalam selama beberapa dekade terakhir

(Anrather dan Iadecola, 2016) (Shi et al., 2019) (Chamorro et al., 2016) (Drieu et al. ., 2018). Respon imun dimulai segera setelah cedera sel, dengan

pelepasan pola molekuler terkait kerusakan (DAMPS) yang berbeda, seperti protein kejutan panas, kelompok mobilitas tinggi kotak 1 dan interleukin-33,

purin (ATP, UTP, dan katabolitnya), peroksiredoksin, dan peptida N-formil yang diturunkan dari mitokondria. Molekul-molekul ini mengaktifkan reseptor

pengenalan pola pada mikroglia, sel imun yang menetap di otak, dan astrosit. Kemudian, aktivasi sel endotel memperburuk kerusakan BBB yang

memungkinkan leukosit perifer sampai ke daerah luka (Gadani et al., 2015) (Shi et al., 2019). Karena gangguan BBB, sitokin dan DAMP memasuki sirkulasi

dan memicu respons imun sistemik, dengan peningkatan sitokin proinflamasi. aktivasi sel endotel memperburuk kerusakan BBB yang memungkinkan

leukosit perifer sampai ke daerah luka (Gadani et al., 2015) (Shi et al., 2019). Karena gangguan BBB, sitokin dan DAMP memasuki sirkulasi dan memicu

respons imun sistemik, dengan peningkatan sitokin proinflamasi. aktivasi sel endotel memperburuk kerusakan BBB yang memungkinkan leukosit perifer

sampai ke daerah luka (Gadani et al., 2015) (Shi et al., 2019). Karena gangguan BBB, sitokin dan DAMP memasuki sirkulasi dan memicu respons imun

sistemik, dengan peningkatan sitokin proinflamasi.

3
dan leukosit yang beredar selama jam-jam pertama setelah stroke (Anrather dan Iadecola, 2016). Namun,
setelah aktivasi awal sistem kekebalan ini, keadaan imunodepresi sistemik yang menjadi predisposisi infeksi
pasca stroke terjadi. Memang, komplikasi dari infeksi saluran kemih atau paru telah diamati pada ~ 20% pasien
dengan stroke (Meisel et al., 2005) (Prass et al., 2003) (Langhorne et al., 2000). Dengan demikian, ambisi untuk
memahami peran sistem kekebalan dan potensi obat imunomodulator untuk bertindak sebagai pengobatan
stroke, telah menjadi kekuatan pendorong untuk penelitian ekstensif dalam dekade terakhir.

Setelah penjelasan singkat tentang aktor utama dari respon inflamasi / imun setelah
stroke, dalam ulasan ini pertama-tama kami akan fokus pada data klinis, yang diperoleh pada
pasien stroke dan uji klinis acak (RCT), kemudian kami akan membandingkan dan meringkas
temuan praklinis. yang berfungsi sebagai dukungan dasar untuk uji klinis. Selanjutnya, kita
akan membahas aspek-aspek yang sering diabaikan namun penting untuk diperhatikan dalam
penelitian praklinis, untuk menjelaskan kesenjangan translasi bangku-ke-tempat tidur yang
tidak menguntungkan dalam penelitian stroke iskemik tentang obat-obatan imunomodulator.
Secara khusus, kita akan membahas tentang (i) pemilihan model eksperimental terbaik (dalam
hal sifat oklusi arteri dan potensi rekanalisasi) untuk desain eksperimental tertentu, (ii) waktu
dan pemilihan pengukuran hasil ,

2. Aktor utama pada inflamasi stroke dan respon imun

Gambaran umum yang skematis dan tidak lengkap dari respon inflamasi dan respon
imun setelah stroke digambarkan pada Gambar 1. Respon mikroglial adalah salah satu
langkah pertama sebelum respon imun bawaan dipicu setelah stroke. Sel-sel ini dapat
mengadopsi spektrum fenotipe yang luas mulai dari pro- hingga anti-inflamasi dan diketahui
dengan cepat merespons cedera saraf di zona batas infark setelah stroke (Szalay et al., 2016).
Karena kekurangan nutrisi, perbedaan gradien ion dan aktivitas neuron yang berubah,
respon mikroglial dimulai beberapa menit setelah stroke di daerah inti dan penumbra. Sel
mikroglial mendeteksi dengan proses mereka purinergikmetabolit dan perubahan gradien
ionik di sekitar sel yang menderita (Cserep et al, Science 2020). Pada fase akut setelah
serangan stroke, sel mikroglial di inti lesi mendeteksi DAMPs dan HMGB1 melalui reseptornya
-terutama milik keluarga Toll-like Receptor (TLR). Tautan reseptor ligan ini mengarah pada
aktivasi jalur NF-κB dan dengan demikian, ke aktivasi sel mikroglial. Setelah diaktifkan setelah
onset stroke, sel mikroglia meningkatkan ekspresi CD11b, CD45 dan CD68 sesuai dengan
fenotipe fagositik yang bertanggung jawab untuk pembersihan puing-puing seluler, serta
TNF dan interleukin pro-inflamasi IL-1 dan IL-6 yang memperburuk astrosit dan aktivasi sel
endotel (EC) (Xu et al., 2020). Setelah itu,

Setelah iskemia dan berlangsung dari jam ke minggu setelahnya, astrosit adalah pemain kunci
lainnya. Telah diketahui bahwa sitokin dari neuron dan sel glial menyebabkan hiperplasia reaktivitas astrosit.
Ujung astrosit berinteraksi erat dengan sel endotel kapiler otak dan pericytes yang membentuk BBB. Selama
iskemia, MMP-9 mengganggu koneksi antara astrosit endfeet dan sel endotel dengan menurunkan

4
lamina basal (del Zoppo, 2010). Proliferasi astrosit menghasilkan sintesis faktor inflamasi seperti monosit kemotaktik
protein-1, IL-1β, glial fibrillary acidic protein (GFAP), vimentin, dan nestin yang dapat menyebabkan gliosis reaktif dan
kemudian pembentukan bekas luka (Jayaraj et al., 2019 ). Oleh karena itu, secara klasik diasumsikan bahwa BBB yang
pecah bertindak sebagai pintu gerbang utama untuk invasi leukosit perifer melalui migrasi transendotelialnya.
Sebagaimana dibahas kemudian, rute masuk alternatif untuk leukosit telah dijelaskan dalam beberapa tahun
terakhir.

Pembuluh mikro otak yang teraktivasi menjadi lebih permeabel terhadap molekul yang biasanya
dicegah melintasi sawar darah-otak. Secara khusus, BBB imunologis berubah secara substansial setelah
iskemia. Bersama dengan sekresi kemokin, masuknya leukosit sistemik secara berurutan termasuk neutrofil,
makrofag, dan limfosit dipromosikan (Veltkamp dan Gill, 2016). Sesuai dengan regulasi molekul adhesi pada
EC, integrin menunjukkan fungsi yang sama pada leukosit yang diaktifkan. Leukosit mulai menggelinding di
dinding pembuluh dengan bantuan selektin yang diekspresikan oleh EC yang diaktifkan. Setelah bergulir,
leukosit menempel pada dinding pembuluh darah dengan ikatan yang kuat dengan molekul adhesi antar sel-1
(ICAM-1) dan molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1). Mirip dengan sel inflamasi lainnya, leukosit melepaskan
faktor proinflamasi di daerah iskemik otak. Leukositosis telah digambarkan sebagai penanda respon inflamasi
setelah stroke. Neutrofil adalah sel kekebalan yang ditularkan melalui darah pertama yang menyerang
jaringan iskemik, diikuti oleh monosit. Urutan rekrutmen leukosit ke dalam otak setelah stroke eksperimental
telah dikarakterisasi dengan baik (Gelderblomet al., 2009) (Drieu et al., 2020), sedangkan profil temporal dan
spasial dari rekrutmen sel imun setelah stroke pada manusia memerlukan karakterisasi yang lebih baik
(Veltkamp). dan Gill, 2016).

Neutrofil meningkatkan perekrutan leukosit dengan degranulasi kontennya, kaya akan sitokin /
kemokin, enzim proteolitik dan sistem komplemen teraktivasi (Mayadas et al., 2014). Selain itu, neutrofil dapat
berkontribusi pada cedera otak setelah stroke iskemik dengan menghalangi sirkulasi pembuluh mikro,
merusak EC dan matriks ekstraseluler oleh enzim hidrolitik dan radikal bebas, mendorong pembentukan
trombus intravaskular bersama dengan aktivasi trombosit, dan melepaskan faktor sitokin dan kemotaktik yang
dapat meningkatkan ekstensi. dari respon inflamasi. Selain itu, perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs)
(jaringan DNA, histon dan enzim proteolitik) yang disekresikan oleh neutrofil mampu mengaktifkan trombosit
dan berkontribusi pada proses trombotik (Rayasam et al., 2018). Data klinis dan model eksperimental stroke
telah menunjukkan bahwa neutrofil menyusup ke parenkim otak dalam beberapa jam setelah serangan stroke
(Gelderblom et al., 2009) (Drieu et al., 2020) (Cai et al., 2020). Lebih lanjut, studi klinis menunjukkan bahwa rasio
neutrofil-ke-limfosit mungkin menjadi penanda prognostik yang kuat pada stroke iskemik akut (Xue et al.,
2017) dan bahwa NET meningkat pada pasien dengan stroke (Vallés et al., 2017).

Konsekuensi dari respon imun adaptif pada stroke iskemik masih diperdebatkan, karena hasil yang
menguntungkan dan merugikan telah dilaporkan tergantung pada jenis subpopulasi limfosit. Menyusupi sel
γδ T, CD8 + T, dan NK berkontribusi pada cedera otak akut setelah serangan stroke, sementara sel T dan B
regulator dilaporkan sebagai pelindung (Feng et al., 2017). Model eksperimental stroke telah menunjukkan
bahwa infiltrasi limfosit ke jaringan iskemik datang kemudian setelah serangan stroke, dimulai pada hari ke-3
(Drieu et al., 2020). Sampel postmortemhuman telah menunjukkan bahwa infiltrasi limfosit ke area iskemik
terjadi dari hari ke-3 dan dapat muncul hingga 53 tahun setelah stroke (Mena et al.,
2004).

5
 Neuroinflamasi juga dianggap perlu untuk fase perbaikan yang berlanjut setelah penghinaan otak
awal. Peradangan awal akan sembuh dengan sendirinya dan pada akhirnya memberikan jalan untuk renovasi
struktural dan reorganisasi fungsional. Setelah fase akut stroke iskemik, respon inflamasi secara bertahap
menurun, dan stroke iskemik memasuki tahap lain dimana perbaikan jaringan mendominasi daerah infark (Xu
et al., 2020). Akhir dari fase akut ditandai dengan pengangkatan sel-sel mati / puing-puing jaringan, penciptaan
lingkungan anti-inflamasi dan produksi faktor prosurvival (Malone et al., 2019). Fase ini bertujuan untuk
memulihkan integritas jaringan dan melibatkan pemodelan ulang matriks, neurogenesis, tunas akson,
dendritogenesis dan oligodendrogenesis (Peruzzotti-Jametti et al., 2014) yang dilakukan bersama oleh banyak
jenis sel, mulai dari sel kekebalan hingga neuron dan astrosit. Bersama-sama, sel-sel ini menghasilkan faktor
pertumbuhan dan protease, memungkinkan pembentukan kembali situs iskemik (Iadecola dan Anrather,
2011).

3. Apa yang kita ketahui tentang peradangan saraf dan respons imun pada pasien stroke?

Sayangnya, karena kurangnya spesifisitas biomarker untuk pencitraan pasien in vivo dan pengurangan
jumlah bedah mayat analisis, mempelajari respons inflamasi / imun pada manusia terbatas. Seperti yang telah
disebutkan sebelumnya, sel glial adalah salah satu pemain kunci utama dalam respon inflamasi yang dipicu setelah
stroke iskemik. Pencitraan jangka panjang atau tambahan bedah mayat studi patologis akan sangat penting untuk
memastikan apakah aktivasi glial global setelah stroke persisten pada manusia (Shi et al., 2019). Namun, kelompok
yang berbeda mampu melakukan studi jangka pendek dengan menggunakan in vivo
teknik pencitraan. Berfokus pada sel mikroglial, dengan menggunakan ligan radioaktif PK11195-PET dari
protein translocator, diekspresikan secara tinggi oleh mikroglia teraktivasi, dan pencitraan tensor difusi
MRI, keterlibatan jenis sel ini lebih jelas. Dengan cara ini, mikroglia teraktivasi telah terbukti terakumulasi
secara fokal dalam seminggu setelah stroke dan dapat dideteksi di daerah distal beberapa bulan
setelahnya (Gerhard et al., 2005) (Thiel et al., 2010) (Radlinska et al., 2009) . Selain itu, dalam studi lain
sinyal positif telah diamati pada fase subakut (6 hingga 21 minggu setelah lesi) di area ipsilateral
non-infark (Morris et al., 2018).

Namun, perlu disebutkan bahwa protein translocator juga diekspresikan oleh monosit atau makrofag dan
pada tingkat yang lebih rendah, oleh astrosit, mengurangi spesifisitas teknik (Dupont et al., 2017). Selain itu, tidak
adanya biomarker astrosit spesifik layak untuk dilakukan in vivo pencitraan pada pasien menyebabkan kesenjangan
yang luar biasa dalam bukti klinis yang mendukung peran astrosit dalam peradangan otak setelah stroke. Oleh
karena itu, sangat penting untuk meningkatkan dan mengembangkan teknik ini untuk masa depan.

Selain itu, bukti klinis mengenai mobilisasi sel imun perifer dan inflamasi vaskular masih langka
(Shi et al., 2019). Kami mendorong para peneliti di lapangan untuk meningkatkan penelitian klinis,
sehingga hasil pemicu yang diperoleh dalam model praklinis tersebut di atas dapat dikonfirmasi dan
target / manipulasi terapeutik yang lebih baik dapat disarankan.

6
 4. Hasil uji klinis pada agen imunomodulator

Mengingat bahwa mekanisme cedera saraf yang dimediasi oleh imun relatif baru-baru ini mendapatkan
perhatian yang meningkat, beberapa obat dengan tujuan utama untuk memodulasi jalur inflamasi / imun telah
mencapai tahap RCT Tahap II atau Tahap III pada stroke akut. Dalam ulasan ini, kami akan fokus pada RCT yang
bertujuan untuk mengatasi peradangan saraf / imunomodulasi, mengesampingkan RCT yang melibatkan tPA atau
trombektomi dengan sendirinya (lihat (Chamorro et al., 2016) (Smith et al., 2015). Target obat imunomodulator yang
diuji dalam uji klinis ditunjukkan pada Gambar 1.

Ada beberapa RCT yang mengejar modulasi sitokin interleukin-1 proinflamasi, dengan menggunakan
antagonis reseptor interleukin-1 rekombinan (IL-1Ra) ( Anakinra). Senyawa ini, yang secara historis digunakan untuk
mengobati rheumatoid arthritis dan penyakit inflamasi serupa, menunjukkan profil keamanan yang baik. Selain hasil
yang menjanjikan yang diperoleh dalam studi praklinis, dalam studi manusia, uji coba fase II pada tahun 2005
menunjukkan Anakinra aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien AIS (Emsley et al., 2005). Dengan
penggantian formulasi intravena dengan injeksi subkutan, efek drughave telah diselidiki kembali dengan dosis dua
kali sehari sejak (Sobowale et al., 2016). Namun, meskipun Anakinra secara signifikan menurunkan kadar IL-6
pro-inflamasi dan protein C-reaktif plasma, pasien tidak menunjukkan penurunan tingkat kecacatan pada 3 bulan
dibandingkan dengan plasebo. Interaksi negatif yang mungkin terjadi antara IL-1Ra dan tPA telah terungkap (Smith
et al., 2015) dan telah disarankan untuk menutupi potensi efek menguntungkan dari Anakinra. Dengan demikian,
studi praklinis dan klinis lebih lanjut diperlukan untuk memastikan penggunaannya sebagai pengobatan stroke.

Minocycline, turunan tetrasiklin, adalah senyawa pelindung yang terdokumentasi dengan

baik dalam model stroke praklinis. Ini memberikan sifat anti-inflamasi dengan menghambat
ekspresi poliadenosin difosfat ribosa polimerase 1 dan matriks metaloproteinase, dan menghambat
aktivasi mikroglial. Ini telah menunjukkan profil keamanan yang dapat diterima dalam studi
peningkatan dosis label terbuka pada pasien yang dirawat dalam 6 jam setelah onset gejala,
termasuk subset pasien yang juga menerima alteplase. Sebuah studi percontohan kecil
menegaskan keamanan minocycline intravena yang diberikan dalam waktu 24 jam setelah onset
stroke, tetapi tidak menunjukkan efektivitas obat tersebut dengan meningkatkan proporsi pasien
yang bebas dari kecacatan pada 90 hari (Kohler et al., 2013). Namun,

Beberapa pilihan telah diikuti untuk menghindari invasi sel perifer ke SSP. Diantaranya, kita bisa
temukan Natalizumab, antibodi CD49d manusiawi yang memblokir α4-integrin, melemahkan infiltrasi
leukositik. Hasil yang menjanjikan diperoleh pada hewan dan dalam uji klinis pertama di mana Natalizumab
tidak memiliki efek pada pertumbuhan volume infark pada MRI otak pada hari ke-5 (hasil primer), tetapi
terapinya aman dan memberikan keuntungan klinis global pada Klinik Stroke. Skala dampak-16 dan fungsi
kognitif pada 90 hari (Elkins et al., 2017). Mengecewakan, uji coba fase IIb tindak lanjut ("ACTION2") tidak
memenuhi titik akhir primer atau sekundernya. Akibatnya, pengembangan Natalizumab lebih lanjut di AIS
tidak akan dikejar (Malone et al., 2019).

Peran ligan endotel β2-integrin ICAM-1 dalam perekrutan neutrofil di seluruh BBB pada stroke
diusulkan sebagai target farmakologis alternatif. Meskipun hasil positif diperoleh dalam penelitian praklinis, uji
klinis fase III dari antibodi anti-ICAM-1 Enlimomab, gagal untuk mereplikasi hasil ini, dengan kelompok yang
diobati antibodi melaporkan kematian yang lebih tinggi (Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators, 2001).

7
 Fingolimod adalah agonis tingkat tinggi untuk beberapa reseptor sfingosin-1-fosfat yang mencegah
keluarnya limfosit dari kelenjar getah bening, membatasi infiltrasi limfosit ke otak, dan menghambat aktivasi
lokal mikroglia dan makrofag. Studi praklinis menggunakan beberapa model hewan pengerat iskemia otak
telah menunjukkan bahwa Fingolimod dapat mengurangi ukuran infark, defisit neurologis, edema, dan jumlah
sel yang sekarat di area inti dan peri-infark (Liu et al., 2013). Pada pasien stroke, bila diberikan dalam 72 jam
setelah onset stroke, Fingolimod oral tidak menyebabkan efek samping yang parah dan memiliki efektivitas
dalam membatasi cedera jaringan sekunder, dalam menurunkan permeabilitas mikrovaskular, mengurangi
defisit neurologis, dan dalam mendorong pemulihan (Zhang et al., 2017) . Selain itu, kombinasi Fingolimod
dengan alteplase menghasilkan lebih sedikit limfosit yang bersirkulasi, volume lesi yang lebih kecil, lebih
sedikit perdarahan, dan defisit neurologis yang dilemahkan (Zhu et al., 2015) (Zhang et al., 2017). Namun,
sementara Fngolimod tetap menjadi salah satu imunoterapi stroke yang paling menarik, diperlukan uji klinis
skala besar lebih lanjut (Malone et al., 2019).

5. Dasar eksperimental untuk uji klinis pada obat imunomodulator: Kesenjangan translasi pada stroke.

Data praklinis yang ada tentang obat imunomodulator yang dibahas dalam ulasan ini
dirangkum dalam Tabel 1. Seperti yang disebutkan di atas, terlepas dari efek menguntungkan
yang ditunjukkan dalam penelitian praklinis, RCT telah menunjukkan hasil yang
mengecewakan. Untuk mengatasi gap tersebut maka telah diusulkan rekomendasi dan
pedoman Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR). Namun demikian, masih ada
beberapa faktor penting yang sering diabaikan, yang dapat menjelaskan - setidaknya sebagian
- kegagalan translasi dari bangku ke samping tempat tidur. Kami secara khusus akan fokus di
sini pada (i) karakteristik dari proses rekanalisasi arteri dan respon inflamasi yang diturunkan,
yang sangat bergantung pada model eksperimental yang digunakan, (ii) jalur masuk alternatif
untuk leukosit ke parenkim otak,

saya) Karakteristik oklusi arteri dan proses rekanalisasi: pentingnya memilih model
eksperimental yang sesuai

Model praklinis dari stroke iskemik diperlukan untuk menyelidiki proses patogen yang dipicu setelah
penghinaan iskemik, serta untuk menyaring calon strategi terapeutik. Bagian ini bertujuan untuk menyoroti
pentingnya elemen yang dapat menjelaskan sebagian kesenjangan translasi dalam penelitian stroke secara
umum dan dalam domain peradangan saraf pada khususnya, seperti pilihan model eksperimental yang
relevan secara klinis. Kami akan membahas secara singkat model utama oklusi arteri serebral tengah (MCAO)
yang digunakan dalam penelitian praklinis (oklusi mekanis oleh filamen intraluminal, elektrokoagulasi
permanen, fototrombosis dan model tromboemboli). Perhatian harus diberikan pada pemilihan model
eksperimental yang paling banyak diadaptasi dan kombinasi model terbaik untuk studi di masa depan, tidak
hanya saat menguji obat antiinflamasi / imunomodulator baru, tetapi juga dalam deskripsi mekanisme seluler
dan molekuler yang terlibat dalam patogenesis stroke. Setiap model stroke memiliki kelebihan dan
kekurangan eksperimental, dan menunjukkan lebih atau kurang kemiripan dengan kenyataan klinis, yang
telah dilanjutkan pada Tabel 2. Skema deskriptif yang membandingkan blokade MCA pada pasien (MCA
menjadi tempat oklusi paling umum pada pasien AIS ) dan dalam model eksperimental stroke yang dibahas
dalam ulasan ini, serta perbandingan lesi iskemik yang sesuai yang divisualisasikan oleh MRI, ditunjukkan pada
Gambar 2. Menurut pendapat kami, dan mengikuti rekomendasi STAIR, penggunaan beberapa

8
model eksperimental yang relevan secara klinis untuk obat tertentu adalah salah satu perbaikan penting yang dapat
diterapkan para peneliti untuk memperbaiki terjemahan antara penelitian stroke praklinis dan klinis.

MCAO mekanis oleh filamen intraluminal

Model eksperimental stroke iskemik yang paling sering digunakan pada hewan pengerat adalah
model filamen intraluminal (Sommer, 2017). Untuk menginduksi MCAO, filamen nilon dimasukkan ke dalam
arteri karotis internal dan dimajukan sampai MCA muncul, sehingga aliran darah terhalang. Model filamen
tidak memerlukan kraniotomi dan dapat digunakan untuk membuat model iskemia permanen (Chu et al.,
2014) (Pedragosa et al., 2018) atau iskemia transien dengan penarikan filamen, memungkinkan reperfusi pada titik
waktu yang berbeda, dari 30 menit hingga 120 menit (Yan et al., 2015) (Buscemi et al., 2019). Model ini ditandai
dengan volume infark yang besar, dan durasi oklusi yang lebih lama biasanya menghasilkan infark yang lebih besar
yang melibatkan korteks dan striatum, dan mungkin terkait dengan beberapa kematian (Hata et al.,
2000). Seringkali menyebabkan kerusakan hipotalamus yang jarang terjadi pada stroke manusia (Uzdensky, 2018).
Sementara para peneliti melihat lebih sedikit leukosit yang menyusup secara umum setelah MCAO sementara
dibandingkan dengan beberapa model oklusi permanen (Zhou et al., 2013), respons peradangan, terutama setelah
cedera BBB terjadi sangat besar dalam model ini dan termasuk perekrutan leukosit yang berlebihan dan produksi
sitokin inflamasi. Ribuan molekul anti-inflamasi telah diuji dalam model ini dan telah menunjukkan efek
menguntungkan pada volume iskemik dan / atau hasil neurologis. Sayangnya, sangat sedikit, jika ada, yang sejauh ini
menunjukkan manfaat klinis yang nyata.

Model ini biasanya menunjukkan pemulihan yang cepat dari inti primer, sedangkan reperfusi yang tiba-tiba
dan cepat menghasilkan cedera sekunder yang tertunda, yang dikenal sebagai "cedera reperfusi iskemia". Memang,
telah ditunjukkan bahwa 70% dari volume lesi dalam model eksperimental ini sebenarnya disebabkan oleh
pembentukan mikrotrombi setelah penarikan filamen (Gauberti et al., 2014). Cedera tertunda ini berkembang setelah
interval bebas selama 6 hingga 12 jam, yang memberikan pengaturan eksperimental ini jendela terapi yang lebih
lama dibandingkan dengan patofisiologi manusia atau model stroke eksperimental lainnya.

Reperfusi cepat MCA setelah pengangkatan filamen kontras dengan reperfusi bertahap
terjadi pada banyak stroke iskemik manusia yang tidak diobati (Hossmann, 2012); namun,
bahkan setelah trombektomi mekanis, kerusakan sekunder belum terlihat pada pasien.
Menggunakan data dari satu percobaan acak, Gauberti et al. (Gauberti et al., 2018) mengukur
dampak reperfusi mendadak pada pertumbuhan infark pada pasien yang mendapat manfaat
dari trombektomi mekanis. Tidak ada pertumbuhan lesi iskemik setelah reperfusi tiba-tiba
diamati. Selain itu, pada sebagian besar pasien, dampak cedera iskemia-reperfusi pada
pertumbuhan lesi terbatas selama 24 jam pertama. Menimbang bahwa, cedera reperfusi
memainkan peran penting dalam model MCAO mekanis;

MCAO dengan elektrokoagulasi

MCAO dengan elektrokoagulasi adalah salah satu model stroke yang paling sering digunakan (Howells et al.,
2010). Model ini terdiri dari oklusi permanen MCA menggunakan stimulasi listrik, yang menginduksi koagulasi arteri.
Biasanya diikuti dengan diseksi arteri untuk menghindari risiko rekanalisasi. Kraniotomi diperlukan untuk mengakses
MCA. Model eksperimental ini tidak menginduksi keberadaan area penumbra. Lesi lebih kecil dari pada model
monofilamen dan terbatas pada area kortikal. Volume infark yang dihasilkan dan lokalisasi setelah MCA permanen

9
koagulasi sesuai dengan lesi otak iskemik di sebagian besar stroke manusia dalam proporsi dengan ukuran
otak (Llovera et al., 2014).

Reaksi inflamasi yang dijelaskan dalam model ini lebih besar daripada dalam model filamen,
meskipun dapat diperkirakan terlalu tinggi karena efek perancu elektrokoagulasi. Aktivasi mikroglial
lebih penting, seperti infiltrasi leukosit. Respon inflamasi ini juga diperburuk dalam hal sitokin
pro-inflamasi dan ekspresi molekul adhesi (Zhou et al., 2013). Namun, hanya defisit perilaku kecil yang
dapat dideteksi dalam tes perilaku dan pemulihan fungsional muncul dalam beberapa hari pertama
setelah stroke. Itu membuat sulit untuk menilai hasil fungsional jangka panjang dalam model ini (Llovera
et al., 2014).

Model fototrombosis

Model stroke fototrombosis melibatkan iluminasi fokal pembuluh darah otak melalui
tengkorak setelah injeksi pewarna fotosensitif secara intravena (Watson et al., 1985). Pewarna
fotosensitif (Rose Bengal atau erythrosin B) pertama kali diberikan secara intraperitoneal pada tikus
atau secara intravena pada tikus. Kemudian, aktivasi foto pewarna menyebabkan pembentukan
radikal bebas oksigen, seperti oksigen singlet dan superoksida, yang mengakibatkan kerusakan
endotel dan aktivasi dan agregasi trombosit di semua pembuluh dalam area yang diterangi (Kim et
al., 2000). Model ini tidak memerlukan kraniotomi, karena sumber cahaya dapat diterapkan secara
langsung dan melewati tengkorak. Ini menghasilkan lesi kortikal berukuran kecil dan berbatas
tegas (Labat-gest dan Tomasi, 2013). Bahkan,

Hal itu ditunjukkan pada model aktivasi mikroglial, infiltrasi limfosit dan peningkatan
kadar sitokin pro inflamasi hingga 14 hari setelah terjadinya stroke iskemik (Feng et al.,
2017). Selain itu, model ini menginduksi defisit sensorimotor jangka panjang dengan kelangsungan hidup yang tinggi (Lunardi
Baccetto dan Lehmann, 2019), yang mungkin berguna untuk mempelajari proses inflamasi akhir yang terlibat dalam pemulihan dan
regenerasi setelah stroke.

Namun, kelemahan dari model stroke ini adalah perbedaan utama dari patologi stroke iskemik.
Cedera yang disebabkan oleh fototrombosis muncul bersamaan dengan edema sitotoksik akut dan
vasogenik dini, cedera mikrovaskuler dan kerusakan sawar darah-otak (Lee et al., 1996). Selain itu, model
ini menyebabkan lesi iskemik yang jelas tanpa area penumbra yang biasanya terdapat pada patologi
stroke.

Model tromboemboli

Ada beberapa model tromboemboli. Gumpalan yang terbentuk sebelumnya (oleh darah autologous atau
heterologous) dapat diarahkan ke dasar MCA (Ansar et al., 2014). Gumpalan juga dapat dibuat dengan aplikasi besi
atau aluminium klorida ke arteri (Bonnard dan Hagemeyer, 2015). Model lain dari stroke tromboemboli terdiri dari
penyuntikan trombin langsung ke MCA dengan menggunakan amikropipet, yang menyebabkan in situ pembentukan
gumpalan kaya fibrin (Orset et al., 2007, Le Behot et al., 2014). Gumpalan kaya fibrin ini mungkin terlarut secara
spontan (sebagian atau seluruhnya), seperti yang terjadi pada pasien yang tidak diobati (Drieu et al.,
2020). Volume dan lokalisasi infark setelah model besi klorida dan trombin sesuai dengan lesi otak iskemik pada sebagian besar
stroke pada manusia sebanding dengan ukuran otak. Seperti pada manusia, lesi sebagian besar kortikal dan terdefinisi dengan baik,
dengan adanya area peri-lesional yang dapat diselamatkan oleh fibrinolisis tPA dini dalam model tromboemboli yang diinduksi
trombin (Orset et al., 2007, Macrez et al. ,

10
2011, Orset et al., 2016). Model trombin adalah satu-satunya yang telah menunjukkan profil serupa dari manfaat
terkait waktu untuk pengobatan setelah pemberian tPA (Orset et al., 2007) (Macrez et al., 2011) (Orset et al.,
2016). Sebaliknya, gumpalan yang dibentuk oleh model tromboemboli besi klorida kaya trombosit dan tidak dapat
dilisis oleh tPA (Martinez de Lizarrondo et al., 2017).

Kami baru-baru ini memberikan deskripsi longitudinal rinci dari respon inflamasi mengikuti model
eksperimental stroke yang diinduksi trombin yang terdiri dari respon myeloid awal yang memuncak pada 48
jam setelah onset stroke dan masih ada (meskipun pada tingkat yang lebih rendah) 5 hari setelah onset stroke.
Limfosit-T menyusup kemudian (dari 48 jam setelah onset stroke). Respon seluler ini disertai dengan aktivasi
EC pada 24h-48h yang tidak ada kemudian (5 hari setelah onset stroke). Sedangkan lesi iskemik maksimal pada
24-48 jam setelah onset stroke, kebocoran BBB semakin meningkat seiring waktu, maksimal pada 5 hari
setelah stroke (Drieu et al., 2020).

Mengenai masalah translasi, model tromboemboli, dalam banyak aspek, lebih dekat dengan patofisiologi
manusia (lihat tabel 2) dan dengan demikian dapat memberikan kesempatan untuk menyelidiki tidak hanya obat
fibrinolitik tetapi juga strategi yang menargetkan inflamasi dan respon imun yang dipicu setelah onset stroke. Dalam
hal ini, model stroke yang diinduksi trombin telah menunjukkan kesamaan dengan hasil yang diperoleh di beberapa
RCT. Selain hasil yang disebutkan di atas pada tPA, Natalizumab, yang telah menunjukkan keefektifannya di beberapa
model lain sebelum gagal di klinik, tidak bermanfaat dalam model stroke trombin (Drieu et al., 2020), tetapi
minocycline telah menunjukkan hasil yang menjanjikan (Drieu et al., 2020) seperti pada manusia (Malhotra et al.,
2018). Selain ini, penggunaan model trombin masih belum cukup untuk mendemonstrasikan terjemahan yang lebih
baik ke dalam klinik dibandingkan dengan model eksperimental lainnya. Untuk alasan ini, dan seperti yang
direkomendasikan oleh meja bundar STAIR, beberapa model stroke harus diuji dalam studi multisenter untuk obat
tertentu sebelum diterjemahkan ke dalam uji klinis acak.

Mirip dengan model elektrokoagulasi, salah satu kelemahan dari model ini adalah defisit perilaku yang
rendah. Hanya defisit perilaku kecil yang dapat dideteksi pada hari-hari pertama setelah stroke dengan tes
perilaku dan pemulihan fungsional muncul setelah beberapa hari. Hal ini membuat sulit untuk menilai hasil
fungsional jangka panjang. Perlu untuk lebih mengkarakterisasi defisit fungsional model ini dalam jangka
panjang, terutama dalam konteks studi respon inflamasi dan pemulihan yang terlambat.

ii) Waktu dan pemilihan pengukuran hasil:

Waktu penilaian hasil adalah faktor lain yang berkontribusi pada hasil yang kontradiktif antara
penelitian tikus dan manusia. Sementara di sebagian besar studi klinis, hasil neurologis diukur pada pasien
hingga beberapa bulan setelah stroke (biasanya 90 hari), sebagian besar studi praklinis pada tikus hanya
berfokus pada hari-hari pertama setelah stroke (Veltkamp dan Gill, 2016) ( Dreikorn dkk., 2018).

Reaksi inflamasi berpartisipasi dalam setiap tahap patofisiologi stroke. Ini terjadi dari menit pertama setelah oklusi
dan berlangsung hingga fase akhir, termasuk proses pemulihan dan regenerasi. Inilah sebabnya mengapa kita harus
menggunakan tes perilaku, yang mengukur pemulihan fungsional pada titik waktu yang lebih lama, jika kita menginginkan
studi praklinis yang lebih dapat dipindahkan ke klinik. Seperti disebutkan di atas, hambatan utamanya adalah pada tikus sulit
untuk mendapatkan defisit neurologis yang dapat diamati untuk waktu yang lama, pada model dengan hewan muda
dengan lesi kortikal yang terstandarisasi dengan baik. Selain itu, sementara proses pemulihan pada hewan pengerat dapat
diselesaikan 4 minggu pasca stroke, pada manusia terjadi dalam waktu sekitar 3 bulan dan dapat berlanjut selama
bertahun-tahun (Sommer, 2017) (Cassidy dan Cramer, 2017).

11
 Terlepas dari kesulitan ini, penelitian terbaru menunjukkan hasil yang menggembirakan untuk terjemahan
tikus ke manusia. Misalnya, Sadler dan kolaborator (Sadler et al., 2020) telah mendemonstrasikan dampak asam
lemak rantai pendek pada aktivasi mikroglial, yang bergantung pada perekrutan sel T ke otak yang mengalami infark.
Menggunakan tugas otomatis untuk pelatihan dan penilaian fungsi lengan depan distal (Becker et al., 2016) dalam
model tikus dari stroke fototrombotik, perbedaan defisit motorik diamati hingga 56 hari setelah onset stroke. Studi
lain baru-baru ini menunjukkan bahwa penargetan integrin alpha-9-beta-1 (sangat diekspresikan pada neutrofil yang
diaktifkan selama stroke iskemik) secara signifikan meningkatkan hasil fungsional jangka pendek dan jangka panjang
(hingga 4 minggu) dalam dua model stroke yang berbeda dengan komorbiditas yang sudah ada sebelumnya.
(Dhanesha dkk., 2020).
Karena itu, rekomendasi STAIR X telah menggarisbawahi bahwa titik waktu standar hasil fungsional 90
hari dapat dipertimbangkan kembali karena alasan yang berbeda. Pertama, ini dapat mengakibatkan bias
pendaftaran, karena faktor sosial ekonomi dan lainnya mungkin melibatkan perekrutan hanya individu
tertentu ke dalam uji coba prospektif. Selain itu, evaluasi pada titik waktu selanjutnya mengecualikan pasien
yang mungkin meninggal karena penyakit lain. Selain itu, dampak intervensi stroke akut mungkin lebih efisien
diungkapkan dengan perbaikan dini pada defisit klinis. Peningkatan Skala Stroke National Institutes of Health
atau perubahan serial dalam defisit neurologis dari awal menjadi 24 jam memberikan indikasi awal tentang
apa yang mungkin terjadi pada 90 hari, meskipun evaluasi awal dapat meningkatkan tantangan dalam
beberapa kasus,
Masalah tambahan pada terjemahan antara studi praklinis dan klinis adalah untuk menangani
perbedaan antara pengukuran hasil yang sangat spesifik dan sensitif (histologis, teknik pencitraan yang
berbeda dan / atau tes perilaku yang spesifik dan canggih) dalam penelitian praklinis versus yang sudah
mapan tetapi belum skor klinis standar yang kurang sensitif (skor komposit, mRS, dll). Faktanya, ada
kemungkinan bahwa beberapa hasil positif yang ditemukan dalam penelitian praklinis tidak cukup kuat untuk
dideteksi dalam pengukuran hasil neurologis atau fungsional dalam praktik klinis. Inilah mengapa penting,
menurut pendapat kami, untuk melakukan beberapa pengukuran hasil untuk setiap obat yang diuji. Selain itu,
studi multisenter dapat membantu meningkatkan relevansi hasil praklinis.

Rute masuk leukosit ke daerah iskemik.

aku aku aku)

Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian tentang strategi antiinflamasi untuk stroke
difokuskan pada pembatasan migrasi transendotel dari sel imun perifer ke parenkim otak, yang
bertujuan untuk mengurangi keparahan stroke. Studi ini didasarkan pada gagasan transmigrasi endotel
sel imun perifer melalui BBB, tetapi bukti baru menunjukkan bahwa ada jalur lain yang setidaknya sama
pentingnya (jika tidak lebih): migrasi melalui meninges dan pleksus koroid (ChP), ( untuk review lengkap,
lihat (Benakis et al., 2018).

ChP awalnya dikenal sebagai penghasil utama CSF, yang mengisi semua ventrikel otak,
ruang subarachnoid dan ruang perivaskular dan dengan demikian mencapai area permukaan SSP
yang luas. Struktur otak yang sangat vaskularisasi ini berada di ventrikel otak dan terdiri dari
lapisan epitel yang membentuk penghalang cairan darah-serebrospinal ketat (BCSFB), yang
mengelilingi inti kapiler fenestrated dan jaringan ikat. Namun, data terkumpul bahwa proses imun
spesifik SSP seperti surveilans imun diatur oleh ChP (Ghersi-Egea et al., 2018). Pertama, telah
dibuktikan oleh Ge dan kolaborator bahwa ChP merespon lesi iskemik kortikal dengan peningkatan
molekul adhesi dan kemokin, dan bahwa makrofag yang diturunkan dari monosit dapat menginvasi
belahan iskemik melalui ChP dan CSF (Ge et al., 2017). Selanjutnya,

12
korteks dalam model stroke elektrokoagulasi permanen, melalui mekanisme yang bergantung pada ligan CCR2 (Llovera et
al., 2017).

Selain itu, beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa meninges dapat menjadi penyebab utama
infiltrasi leukosit ke parenkim otak. Analisis imunohistokimia dan aliran sitometri mengungkapkan
bahwa sel γδT meningkat di meninges lebih awal setelah serangan stroke (Benakis et al., 2016) dan
mendahului akumulasi mereka di area iskemik (Gelderblom et al., 2014). Selain itu, cedera iskemik dapat
menyebabkan pertumbuhan pembuluh limfatik meningeal (LV) dan tidak adanya LV ini berdampak pada
hasil pasca stroke. Menariknya, hanya stroke fototrombotik (dan bukan MCAO transien) yang
menyebabkan limfangiogenesis. Namun, pengangkatan limfatik meningeal memperburuk keparahan
stroke, hanya pada model MCAO transien (Yanev et al., 2020). Data ini menunjukkan bahwa meninges
dapat mengatur infiltrasi leukosit ke parenkim otak.

Secara keseluruhan, studi terbaru ini mengungkapkan keragaman yang sebelumnya tidak dikenal dari rute invasi selektif untuk subpopulasi

leukosit setelah stroke. Memahami bagaimana sel kekebalan bermigrasi ke otak melalui jalur alternatif ini dapat membantu kita mengembangkan

pendekatan yang lebih efektif untuk terapi stroke antiinflamasi / imunomodulator. Seperti dibahas di atas, beberapa uji klinis telah dimulai menggunakan

Enlimomab (antibodi anti-ICAM-1), Natalizumab (anti-CD49d) atau Fingolimod (FTY720). Sementara Fingolimod (FTY720) dapat mengurangi volume infark

dan meningkatkan pemulihan, Natalizumab dan enlimomab gagal menunjukkan efek pada titik akhir primernya (Fu et al., 2015) (Elkins et al., 2017)

(Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators, 2001 ). Salah satu alasan perbedaan ini mungkin karena konsep yang tidak lengkap bahwa limfosit

menyusup ke otak terutama melalui jalur transendotelial kapiler parenkim, tanpa mempertimbangkan meninges dan ChP. Natalizumab dan Enlimomab

bertujuan untuk memblokir pintu masuk limfosit ke SSP dengan memblokir molekul adhesi spesifik yang diperlukan untuk migrasi transendotel melintasi

pembuluh parenkim. Namun, VCAM serta ICAM-1 tidak diekspresikan pada ChP EC (Steffen et al., 1996). Oleh karena itu, limfosit dalam pembuluh darah

ChP tidak memiliki akses ke molekul adhesi ini dan pemblokirannya tidak akan mempengaruhi rute infiltrasi ChP (Benakis et al., Natalizumab dan

Enlimomab bertujuan untuk memblokir pintu masuk limfosit ke SSP dengan memblokir molekul adhesi spesifik yang diperlukan untuk migrasi

transendotel melintasi pembuluh parenkim. Namun, VCAM serta ICAM-1 tidak diekspresikan pada ChP EC (Steffen et al., 1996). Oleh karena itu, limfosit

dalam pembuluh darah ChP tidak memiliki akses ke molekul adhesi ini dan pemblokirannya tidak akan mempengaruhi rute infiltrasi ChP (Benakis et al.,

Natalizumab dan Enlimomab bertujuan untuk memblokir pintu masuk limfosit ke SSP dengan memblokir molekul adhesi spesifik yang diperlukan untuk migrasi transendotel me

2018). Sebaliknya, Fingolimod bekerja dengan mempromosikan retensi limfosit di timus dan
kelenjar getah bening (Mandala et al., 2002) dan dengan demikian mengurangi jumlah limfosit
yang bersirkulasi secara independen dari ekspresi molekul adhesi di berbagai rute migrasi,
yang mungkin menjelaskan mengapa saat ini satu-satunya hasil positif tentang kemanjuran
pengobatan diperoleh dengan obat ini pada pasien dengan stroke (Benakis et al., 2018). Ini
juga bisa menjelaskan hasil menjanjikan yang diperoleh dengan pengobatan minocycline.
Memang, minocycline memberikan efek antiinflamasi pada beberapa target, terutama aktivasi
mikroglial, yang tidak bergantung pada rute migrasi sel imun perifer (Malhotra et al., 2018).
Jadi,

iv) Faktor yang mempengaruhi hasil stroke:

Terakhir, namun tidak kalah pentingnya, beberapa faktor yang mempengaruhi hasil stroke biasanya diabaikan
dalam penelitian praklinis stroke dari sudut pandang inflamasi. Dalam ulasan ini, kami akan merangkum beberapa di
antaranya: perbedaan jenis kelamin, penuaan, infeksi pra-stroke, penyakit penyerta seperti hipertensi dan diabetes, dan
faktor eksternal yang terkait dengan kehidupan sehari-hari misalnya obesitas, konsumsi tembakau dan alkohol. Di kami

13
Pendapat, dimasukkannya komorbiditas ini dalam penelitian praklinis akan meningkatkan nilai, ketahanan dan
potensi translasi dari hasil.

Seperti yang dapat dilihat dalam literatur yang ditinjau dalam makalah ini, sebagian besar data praklinis telah
diperoleh pada mencit / tikus jantan muda. Namun, sementara stroke secara umum lebih sering terjadi pada pria daripada
wanita dalam populasi muda dan paruh baya, wanita memiliki risiko seumur hidup yang lebih tinggi terhadap stroke
daripada pria (20% hingga 21% versus 14% hingga 17%) dengan hasil fungsional yang lebih buruk ( Guzik dan Bushnell,
2017). Lebih lanjut, risiko stroke pada wanita berkorelasi dengan penuaan, terutama setelah 65 tahun dibandingkan pria
(Appelros et al., 2009). Ini sebagian dapat menjelaskan wanita yang mengalami stroke iskemik yang lebih parah selain faktor
terkait usia seperti fibrilasi atrium (Phan et al., 2019) (Marzona et al., 2018).

Mengenai data praklinis, telah ditunjukkan pada hewan pengerat, bahwa betina pramenopause menunjukkan ukuran infark yang

lebih kecil daripada jantan yang seusia. Estrogen, hormon ovarium primer telah digambarkan sebagai elemen kunci karena pengobatan

dengan hormon ini pada hewan jantan atau hewan yang diovariektomi telah terbukti mengurangi infark dan kematian neuron setelah iskemia

dan menurunkan sitokin proinflamasi (Wise et al., 2001) (Liu dkk 2012; Wise dkk 2001). Dengan demikian, selain perubahan hormonal yang

diamati dengan siklus estrus, bukti serta rekomendasi STAIR (Fisher and Stroke Therapy Academic Industry Roundtable, 2003), menunjukkan

gender sebagai variabel biologis yang penting untuk dibahas dalam penelitian stroke.

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, sebagian besar data stroke praklinis telah diperoleh pada
hewan muda dan sehat dan hingga saat ini, penelitian tentang efektivitas obat antiinflamasi / imunomodulator
pada hewan komorbid masih terbatas. Mengenai obat yang ditinjau di sini (lihat tabel 1), hanya ada satu studi
tentang efek Anakinra pada tikus muda vs tua dan Corpulent (model aterosklerosis, obesitas dan resistensi
insulin) (Pradillo et al., 2017), dan satu lagi pada Minocycline pada tikus hipertensi (Yang et al., 2015), dan satu
pada Natalizumab pada tikus hipertensi (Relton et al., 2001). Studi ini telah dilakukan pada model stroke MCAO
transien dan telah menunjukkan efek menguntungkan dari obat yang diuji pada hewan komorbid ini.

Dengan meningkatnya harapan hidup penduduk, penuaan telah menjadi faktor risiko utama untuk
stroke iskemik, dengan tingkat kejadian yang meningkat secara eksponensial di atas 70 tahun (Sandu et al.,
2017). Menariknya, pelindung saraf telah dikaitkan dengan anti-inflamasi pada otak muda tetapi terkait
dengan proinflamasi pada otak yang menua, dengan berkurangnya proliferasi mikroglial, produksi sitokin
makrofag yang dilemahkan, dan perekrutan makrofag pada cedera iskemik (Kim dan Cho, 2016). Penuaan
berdampak pada sel kekebalan; Diketahui bahwa penuaan dikaitkan dengan peningkatan inflamasi basal di
SSP, penurunan fungsi kognitif secara keseluruhan, dan pemulihan yang lebih buruk setelah cedera. Hewan
pengerat tua telah meningkatkan cedera otak dan peningkatan sel CD8 + T di SSP tua dikaitkan dengan fungsi
proinflamasi yang terganggu di mikroglia. Mikroglia prima meningkatkan peradangan dan perekrutan leukosit
di otak setelah stroke secara independen gender (Ritzel et al., 2016). Konsisten dengan bukti ini, ada beberapa in
vivo penelitian telah menunjukkan bahwa otak tikus tua telah meningkatkan profil proinflamasi dan
penurunan profil anti-inflamasi (Tang et al., 2014) atau peningkatan jumlah makrofag M2 di kelenjar getah
bening, sumsum tulang dan limpa (Jackaman et al., 2013) (Kim dan Cho, 2016).

Faktor risiko lain yang terkait dengan stroke adalah infeksi yang mendahului stroke. Proses
tromboinflamasi (dimediasi trombosit) di luar infeksi cenderung menjadi kontributor penting untuk
patofisiologi stroke. Meskipun beberapa infeksi didokumentasikan dapat meningkatkan risiko stroke, seperti Herpex
simpleks 1 dan 2, cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, Influenza Hemophilus; atau Mycoplasma pneuomoniae
dan Helicobacter pylori, hasil kontroversial juga ditemukan. Misalnya, dengan hasil yang diperoleh di

14
Studi Northern Manhattan, dijelaskan bahwa pasien dengan beban infeksi kronis yang tinggi menunjukkan
peningkatan risiko stroke 1,4 kali lipat (Elkind et al., 2010). Namun, yang lain belum mereplikasi hasil (Palm et
al., 2016) (Parikh et al., 2020). Baru-baru ini, meskipun penelitian tambahan diperlukan, infeksi Covid-19 telah
terbukti meningkatkan risiko (atau kemungkinan) stroke juga. Beberapa penelitian telah dilakukan di China.
Misalnya, studi retrospektif data dari wabah Covid-19 di Wuhan, Cina, menunjukkan bahwa kejadian stroke di
antara pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit adalah sekitar 5%. Studi retrospektif lain menunjukkan
bahwa di antara 221 pasien dengan Covid-19, 13 (5,9%) mengembangkan penyakit serebrovaskular setelah
infeksi. Dari pasien ini, 11 (84,6%) didiagnosis dengan stroke iskemik. Studi lain telah melaporkan bahwa stroke
kriptogenik dikonfirmasi pada 32 dari 3.556 pasien rawat inap dengan tes Covid-19 positif. (Qin dkk., 2020)
(Oxley dkk., 2020) (Mao dkk., 2020). Negara lain juga telah menunjukkan bukti tentang hal ini, seperti studi
observasi yang dilakukan di New York, di mana 32 (0,9%), dari 3556 pasien rawat inap dengan diagnosis infeksi
Covid-19, memiliki stroke iskemik yang terbukti pencitraan (Yaghi et. al., 2020). Sebuah studi kohort
retrospektif dari dua rumah sakit akademik Kota New York, sekitar 1,6% orang dewasa dengan COVID-19 yang
mengunjungi unit gawat darurat atau dirawat di rumah sakit mengalami stroke iskemik (Merkler et al., 2020).
Studi lain yang dilakukan di Italia menunjukkan bahwa di antara 388 pasien dengan COVID-19 yang
dikonfirmasi, 9 pasien mengalami stroke iskemik (Lodigiani et al., 2020). Data dari rumah sakit Spanyol
menunjukkan bahwa kejadian CVD pada pasien dengan infeksi COVID-19 adalah 1,4% dimana 73,9%
diklasifikasikan sebagai iskemia serebral (Hernández-Fernández et al., 2020). Jadi, meskipun penelitian lebih
lanjut di lapangan diperlukan, keberadaan penyakit menular tampaknya menjadi faktor yang harus
diperhitungkan juga, saat bekerja dalam terapi stroke.

Selain jenis kelamin dan penuaan, ada beberapa komorbiditas yang dapat dimodifikasi
terkait stroke yang juga harus dipertimbangkan. Misalnya, hipertensi adalah faktor risiko stroke
yang paling umum dapat diubah, mempengaruhi sekitar sepertiga orang dewasa AS selama 20
tahun. Meskipun sebagian besar dari mereka sadar, hanya sekitar setengahnya yang tekanan
darahnya terkontrol secara teratur (Guzik dan Bushnell, 2017). Hipertensi meningkatkan stres
oksidatif endotel dan peradangan, dan itu menyebabkan hasil stroke yang lebih buruk dan
kematian yang lebih tinggi. Studi yang menyelidiki patofisiologi yang mendasari hipertensi
menunjukkan keterlibatan interaksi neuroimun (Kim dan Cho, 2016), tetapi mekanisme yang
menghubungkan respons imun terhadap hipertensi masih belum jelas. Dimasukkannya model tikus
hipertensi, seperti tikus hipertensi spontan (SHR), model hipertensi yang diinduksi garam,

Demikian pula gangguan metabolisme glukosa merupakan faktor risiko utama

terjadinya stroke, termasuk diabetes melitus tipe 1 dan tipe 2 (Guzik dan Bushnell, 2017).
Gangguan ini sangat umum pada pasien stroke: 25% hingga 45% pasien menderita diabetes
melitus (Kernan et al., 2014). Data pasien diabetes dalam uji klinis stroke tidak ada.
Meta-analisis studi prospektif menunjukkan rasio hazard 2,27 untuk stroke iskemik pada
penderita diabetes dibandingkan dengan non-diabetes (Emerging Risk Factors Collaboration et
al., 2010). Selain itu, diabetes juga menunjukkan Rasio Bahaya 1,59 untuk kekambuhan stroke
(Kaplan et al., 2005). Pada model hewan, hiperglikemia akut segera sebelum atau selama
iskemia memperburuk cedera otak iskemik. Peningkatan sitokin proinflamasi; tumor necrosis
factor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1),

Mengenai gaya hidup masyarakat sebenarnya, ada beberapa kebiasaan yang mempengaruhi risiko
stroke dari sudut pandang inflamasi, yang tidak bisa diabaikan. Obesitas, ditandai dengan massa tubuh

15
indeks (BMI) minimal 30kg / m 2, sebagian besar merupakan konsekuensi dari diet kaya lemak dan aktivitas fisik
dan dikaitkan dengan beberapa faktor risiko termasuk peradangan, sindrom metabolik, hipertensi, diabetes
dan hiperkolesterolemia (Sandu et al., 2017). Telah dibuktikan bahwa obesitas meningkatkan tingkat mediator
pro-inflamasi seperti Interleukin 6 atau protein C-reaktif, menyebabkan peradangan kronis, yang terkait
dengan risiko stroke yang lebih tinggi dan hasil yang lebih buruk (Haley dan Lawrence, 2016). Upaya sedang
dilakukan untuk meningkatkan penelitian translasi goresan. Misalnya, Pradillo et al (Pradillo et al., 2017)
melaporkan peningkatan hasil stroke melalui pemberian IL-1Ra setelah stroke pada tikus kontrol dan tikus
Wistar yang kelebihan berat badan.

Faktor risiko gaya hidup lainnya adalah konsumsi tembakau dan alkohol. Diketahui dengan baik
bahwa perokok saat ini memiliki lebih dari dua kali lipat risiko stroke, dengan hubungan dosis-respons yang
terlihat jelas (Guzik dan Bushnell, 2017). Berfokus pada konsumsi alkohol, alkohol telah muncul sebagai faktor
yang berpotensi penting dengan hubungan berbentuk J atau U dengan risiko stroke. Studi epidemiologi
menunjukkan bahwa asupan etanol rendah-sedang menurunkan kejadian stroke iskemik, mengurangi
mortalitas dan volume infark akibat stroke iskemik, sedangkan konsumsi etanol yang berlebihan
meningkatkan kejadian stroke iskemik dan memperburuk prognosis stroke iskemik. Konsumsi etanol kronis
dengan dosis bergantung pada kejadian dan prognosis stroke (Xu et al., 2019). Meskipun hubungan antara
alkohol dan penyakit kardiovaskular telah menjadi perhatian sejak 3 dekade yang lalu, masih ada kesenjangan
yang cukup besar di bidang ini. Konsumsi alkohol berat> 2 minuman / hari rata-rata pada usia paruh baya
meningkatkan risiko stroke, terutama segera setelah baseline (rata-rata 50 tahun) sampai usia 75 tahun, dan
dapat mempersingkat waktu untuk stroke hingga ≈5 tahun terlepas dari keluarga dan kekacauan umum
lainnya. . Meski sering diabaikan sebagai faktor risiko, banyak minum alkohol di usia paruh baya setidaknya
sebanding dengan faktor risiko terkenal stroke seperti diabetes mellitus atau hipertensi (Kadlecov á et al.,
2015). Studi pada model hewan telah menunjukkan bahwa etanol dapat mempengaruhi profil inflamasi basal
dan pasca-iskemik di otak (Drieu et al., 2020). Dalam studi penerjemahan baru-baru ini, paparan kronis alkohol
pada manusia dan tikus telah terbukti memperburuk lesi iskemik (Drieu et al., 2020). Hasil praklinis dari
penelitian ini telah menunjukkan bahwa konsumsi alkohol itu sendiri memicu primer inflamasi neurovaskular.
Istilah "priming" digunakan untuk menggambarkan kecenderungan jenis sel tertentu untuk membuat respons
yang berlebihan terhadap stimulus sekunder pada tingkat parenkim, perivaskular, dan vaskular yang
konsekuensinya dapat menjadi respons yang diperburuk terhadap cedera iskemik. Pada manusia, minum
alkohol kronis ( ≥6 minuman / hari dalam 5 tahun terakhir) telah dikaitkan secara independen (a) dengan dasar
keparahan stroke, (b) dengan kerusakan neurologis dini (AKHIR, didefinisikan sebagai peningkatan NIHSS di ≥4
tahun). 48 jam pertama setelah masuk), dan (c) volume infark yang lebih tinggi pada pasien stroke.

6. Kesimpulan

Kita harus mengakui bahwa kita masih jauh dari pemahaman lengkap tentang peran inflamasi dan
respon imun terhadap stroke. Beberapa penelitian telah menggambarkan respon inflamasi dan kekebalan
setelah stroke dalam model eksperimental yang berbeda (Gelderblom et al., 2009; Zhou et al.
2013, Drieu et al., 2020) dan manusia dan tidak dapat disangkal bahwa peradangan saraf dan respons imun hadir beberapa
menit setelah serangan stroke dan berlangsung selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun. Selain itu, terapi
anti-inflamasi dan imunomodulator telah menunjukkan efek menguntungkan dalam beberapa model eksperimental
(khususnya, dalam model filamen intraluminal). Beberapa molekul ini telah diuji di RCT tetapi sudah

16
gagal menunjukkan hasil positif pada pasien stroke. Fakta ini menunjukkan bahwa mekanisme di mana proses
inflamasi berkontribusi pada cedera setelah stroke tidak dipahami dengan baik dan dapat mencerminkan
ketidaksesuaian antara beban inflamasi pada model eksperimental khusus ini dan pada pasien stroke. Ada
kemungkinan juga bahwa pendekatan eksperimental yang berbeda sebenarnya memodelkan aspek penyakit
yang berbeda, yang menyoroti pentingnya pengujian obat dalam beberapa model eksperimental yang relevan
secara klinis sebelum diterjemahkan ke uji klinis. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah
mengikuti pedoman ini (Martinez de Lizarrondo et al., 2017; Llovera et al., 2015). Selanjutnya, pengembangan
studi praklinis multisenter akan membantu memastikan secara pasti hasil positif praklinis yang potensial
sebelum melanjutkan ke uji klinis. Selain itu, beban komorbiditas (penuaan, keadaan inflamasi sebelum stroke,
dll) sering diabaikan dalam studi eksperimental dan, karenanya, jauh dari realitas klinis pasien stroke. Oleh
karena itu, kami mendorong para ilmuwan untuk menambah pengetahuan di bidang ini, sebelum melanjutkan
penelitian klinis.

Kita perlu lebih memahami keterlibatan inflamasi / sistem kekebalan pada stroke dengan tujuan akhir
untuk memodulasi dan meningkatkan pendekatan farmakologis yang tersedia. Untuk ini, pilihan model
eksperimental stroke yang relevan secara klinis; dimasukkannya pengukuran termasuk penghitungan akut
tetapi juga jangka panjang dari volume infark dan hasil perilaku; melakukan studi multicenter; dan penyertaan
faktor risiko yang hidup berdampingan, adalah wajib sebelum mempertimbangkan penerjemahan terapi
stroke baru ke dalam uji klinis acak. Sebagai kesimpulan, menurut pendapat kami, serta penulis lain,
(Chamorro et al., 2016) (Shi et al., 2019), semua parameter yang disebutkan di atas harus dipertimbangkan
saat bekerja di bidang penelitian praklinis dan klinis stroke . Ini akan meningkatkan tanggung jawab dan
kekuatan translasi dari hasil.

17
 Ucapan Terima Kasih

MG adalah seorang mahasiswa PhD dari program penelitian dan inovasi European Union's Horizon
2020 di bawah perjanjian hibah Marie Skłodowska-Curie No. 813294. DL dan AL adalah mahasiswa PhD dari
Region Normandie.

18
 7. Referensi bibliografi

Anrather, J., Iadecola, C., 2016. Peradangan dan Stroke: An Overview. Neurother. Selai. Soc.
Exp. Neurother. 13, 661–670. https://doi.org/10.1007/s13311-016-0483-x
Ansar, S., Chatzikonstantinou, E., Wistuba-Schier, A., Mirau-Weber, S., Fatar, M., Hennerici,
MG, Meairs, S., 2014. Karakterisasi model baru stroke tromboemboli pada tikus C57 hitam
/ 6J. Terjemahan. Stroke Res. 5, 526–533. https://doi.org/10.1007/s12975-013- 0315-9

Appelros, P., Stegmayr, B., Terént, A., 2009. Perbedaan jenis kelamin dalam epidemiologi stroke: a
tinjauan sistematis. Pukulan 40, 1082–1090.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.540781
Aras, M., Urfalı, B., Serarslan, Y., Ozgür, T., Ulutaş, KT, Urfalı, S., Altaş, M., Yılmaz, N.,
2013. Efek perlindungan minocycline terhadap cedera iskemia-reperfusi jangka pendek di otak
tikus. Pediatr. Ahli bedah saraf. 49, 172–178. https://doi.org/10.1159/000362202 Becker, AM,
Meyers, E., Sloan, A., Rennaker, R., Kilgard, M., Goldberg, MP, 2016. An
tugas otomatis untuk pelatihan dan penilaian fungsi lengan depan distal dalam model
tikus stroke iskemik. J. Neurosci. Metode 258, 16–23.
https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2015.10.004
Becker, K., Kindrick, D., Relton, J., Harlan, J., Winn, R., 2001. Antibodi terhadap alpha4 integrin
mengurangi ukuran infark pada iskemia serebral fokal sementara pada tikus. Pukulan 32, 206–211.
https://doi.org/10.1161/01.str.32.1.206
Benakis, C., Brea, D., Caballero, S., Faraco, G., Moore, J., Murphy, M., Sita, G., Racchumi, G.,
Ling, L., Pamer, EG, Iadecola, C., Anrather, J., 2016. Mikrobiota komensal mempengaruhi
hasil stroke iskemik dengan mengatur sel T intest usus. Nat. Med. 22, 516–523.
https://doi.org/10.1038/nm.4068
Benakis, C., Llovera, G., Liesz, A., 2018. Rute infiltrasi meningeal dan koroid untuk
leukosit pada stroke. Ada. Adv. Neurol. Disord. 11, 1756286418783708.
https://doi.org/10.1177/1756286418783708
Bonnard, T., Hagemeyer, CE, 2015. Model Tikus Trombosis Terinduksi Ferric Chloride pada
Arteri Karotis dan Mesentery Vessel. J. Vis. Exp. JoVE e52838.
https://doi.org/10.3791/52838
Brunkhorst, R., Kanaan, N., Koch, A., Ferreirós, N., Mirceska, A., Zeiner, P., Mittelbronn, M.,
Derouiche, A., Steinmetz, H., Foerch, C., Pfeilschifter, J., Pfeilschifter, W., 2013. Pengobatan
FTY720 dalam periode pemulihan meningkatkan pemulihan fungsional dan mengurangi
astrogliosis reaktif pada stroke fototrombotik. PloS One 8, e70124.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0070124
Buscemi, L., Price, M., Bezzi, P., Hirt, L., 2019. Ikhtisar spatio-temporal dari
peradangan saraf dalam model stroke tikus eksperimental. Sci. Rep.9, 507.
https://doi.org/10.1038/s41598-018-36598-4
Buslovich, S., Hines, GL, 2011. Rekanalisasi spontan arteri karotis interna kronis
oklusi: laporan 3 kasus. Vasc. Bedah Endovaskular 45, 93–97.
https://doi.org/10.1177/1538574410380792
Cai, A., Schlunk, F., Bohmann, F., Kashefiolasl, S., Brunkhorst, R., Foerch, C., Pfeilschifter, W.,
2013. Pemberian bersama FTY720 dan rt-PA dalam model eksperimental stroke hemisfer
besar-tidak berpengaruh pada hasil fungsional dan gangguan sawar darah-otak. Exp.
Terjemahan. Stroke Med. 5, 11. https://doi.org/10.1186/2040-7378-5-11

19
Cai, W., Liu, S., Hu, M., Huang, F., Zhu, Q., Qiu, W., Hu, X., Colello, J., Zheng, SG, Lu, Z.,
2020. Dinamika Fungsional Neutrofil Setelah Stroke Iskemik. Terjemahan. Stroke Res. 11,
108–121. https://doi.org/10.1007/s12975-019-00694-y
Cai, Z., Lin, S., Fan, L.-W., Pang, Y., Rhodes, PG, 2006. Minocycline meredakan hipoksia-
cedera iskemik untuk mengembangkan oligodendrosit di otak tikus neonatal. Ilmu saraf
137, 425–435. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.09.023
Cai, Z.-Y., Yan, Y., Chen, R., 2010. Minocycline mengurangi reaktivasi astrositik dan
peradangan saraf di hipokampus model tikus gangguan kognitif vaskular.
Neurosci. Banteng. 26, 28–36. https://doi.org/10.1007/s12264-010-0818-2
Cai, Z.-Y., Yan, Y., Sun, S.-Q., Zhang, J., Huang, L.-G., Yan, N., Wu, F., Li, J.-Y ., 2008.
Minocycline melemahkan gangguan kognitif dan menahan stres oksidatif di hipokampus
tikus dengan hipoperfusi serebral kronis. Neurosci. Banteng. 24, 305–313.
https://doi.org/10.1007/s12264-008-0324-y
Campos, F., Qin, T., Castillo, J., Seo, JH, Arai, K., Lo, EH, Waeber, C., 2013. Fingolimod
mengurangi transformasi hemoragik yang terkait dengan pengobatan aktivator plasminogen
jaringan tertunda dalam model tromboemboli tikus. Pukulan 44, 505–511.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.679043
Cardoso, MM, Franco, ECS, de Souza, CC, da Silva, MC, Gouveia, A., Gomes-Leal, W.,
2013. Pengobatan minocycline dan transplantasi sel mononuklear sumsum tulang setelah
iskemia striatal yang diinduksi endotelin-1. Peradangan 36, 197–205.
https://doi.org/10.1007/s10753-012-9535-5
Casetta, I., Fainardi, E., Saia, V., Pracucci, G., Padroni, M., Renieri, L., Nencini, P., Inzitari, D.,
Morosetti, D., Sallustio, F., Vallone, S., Bigliardi, G., Zini, A., Longo, M., Francalanza,
I., Bracco, S., Vallone, IM, Tassi, R., Bergui, M., Naldi, A., Saletti, A., De Vito, A.,
Gasparotti, R., Magoni, M., Castellan, L., Serrati, C., Menozzi, R., Scoditti, U., Causin,
F., Pieroni, A., Puglielli, E., Casalena, A., Sanna, A., Ruggiero, M., Cordici, F., Di Maggio,
L., Duc, E., Cosottini, M., Giannini , N., Sanfilippo, G., Zappoli, F., Cavallini,
A., Cavasin, N., Critelli, A., Ciceri, E., Plebani, M., Cappellari, M., Chiumarulo, L.,
Petruzzellis, M., Terrana, A., Cariddi, LP, Burdi, N ., Tinelli, A., Auteri, W., Silvagni,
U., Biraschi, F., Nicolini, E., Padolecchia, R., Tassinari, T., Filauri, P., Sacco, S., Pavia,
M., Invernizzi, P., Nuzzi, NP, Marcheselli, S., Amistà, P., Russo, M., Gallesio, I., Craparo, G.,
Mannino, M., Mangiafico, S., Toni, D ., Pendaftaran Italia untuk Perawatan Endovaskular
pada Stroke Akut, 2020. Trombektomi Endovaskular untuk Stroke Iskemik Akut Lebih dari
6 Jam Sejak Awal: Pengalaman di Dunia Nyata. Stroke 51, 2051–2057.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027974
Cassidy, JM, Cramer, SC, 2017. Mekanisme yang Diinduksi Spontan dan Terapeutik dari
Pemulihan Fungsional Setelah Stroke. Terjemahan. Stroke Res. 8, 33–46.
https://doi.org/10.1007/s12975-016-0467-5
Chamorro, Á., Dirnagl, U., Urra, X., Planas, AM, 2016. Pelindung saraf pada stroke akut:
menargetkan eksitotoksisitas, stres oksidatif dan nitrosatif, dan peradangan. Lancet
Neurol. 15, 869–881. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00114-9
Cho, K.-O., La, HO, Cho, Y.-J., Sung, K.-W., Kim, SY, 2006. Minocycline melemahkan warna putih
kerusakan materi dalam model tikus hipoperfusi otak kronis. J. Neurosci. Res. 83,
285–291. https://doi.org/10.1002/jnr.20727
Chu, HX, Kim, HA, Lee, S., Moore, JP, Chan, CT, Vinh, A., Gelderblom, M., Arumugam,
TV, Broughton, BRS, Drummond, GR, Sobey, CG, 2014. Infiltrasi sel kekebalan

20
 pada infark arteri serebral tengah ganas: perbandingan dengan iskemia serebral
transien. J. Cereb. Metab Aliran Darah. Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 34,
450–459. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2013.217
Chu, L.-S., Fang, S.-H., Zhou, Y., Yu, G.-L., Wang, M.-L., Zhang, W.-P., Wei, E.- Q., 2007.
Minocycline menghambat aktivasi 5-lipoxygenase dan peradangan otak setelah iskemia
serebral fokal pada tikus. Acta Pharmacol. Dosa. 28, 763–772.
https://doi.org/10.1111/j.1745-7254.2007.00578.x
Cook, DJ, Tymianski, M., 2011. Menerjemahkan terapi pelindung saraf praklinis yang menjanjikan ke
percobaan stroke manusia. Ahli Rev. Cardiovasc. Ada. 9, 433–449.
https://doi.org/10.1586/erc.11.34
Ceko, B., Pfeilschifter, W., Mazaheri-Omrani, N., Strobel, MA, Kahles, T., Neumann-
Haefelin, T., Rami, A., Huwiler, A., Pfeilschifter, J., 2009. Analog imunomodulator
sphingosine 1-fosfat FTY720 mengurangi ukuran lesi dan meningkatkan hasil
neurologis dalam model tikus iskemia serebral. Biochem. Biofis. Res. Komun. 389,
251–256. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.08.142
Dávalos, A., Alvarez-Sabín, J., Castillo, J., Díez-Tejedor, E., Ferro, J., Martínez-Vila, E., Serena,
J., Segura, T., Cruz, VT, Masjuan, J., Cobo, E., Secades, JJ, peneliti percobaan International
Citicoline Trial on acUte Stroke (ICTUS), 2012. Citicoline dalam pengobatan stroke
iskemik akut: sebuah internasional, acak, multisenter, studi terkontrol plasebo
(percobaan ICTUS). Lancet Lond. Engl. 380, 349–357. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736
(12) 60813-7
De Meyer, SF, Denorme, F., Langhauser, F., Geuss, E., Fluri, F., Kleinschnitz, C., 2016.
Tromboinflamasi pada Kerusakan Otak Stroke. Pukulan 47, 1165–1172.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.011238
del Zoppo, GJ, 2010. Unit neurovaskular dalam pengaturan stroke. J. Intern. Med. 267, 156–
171. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2009.02199.x
Dhanesha, N., Jain, M., Tripathi, A., Doddapattar, P., Chorawala, M., Bathla, G., Nayak, MK,
Ghatge, M., Lentz, SR, Kon, S., Chauhan, AK, 2020. Targeting Myeloid-Specific Integrin α9β1
Meningkatkan Hasil Stroke Jangka Pendek dan Jangka Panjang pada Model Murine Dengan
Komorbiditas Yang Sudah Ada Dengan Membatasi Trombosis Dan Peradangan. Circ. Res.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316659
Dreikorn, M., Milacic, Z., Pavlovic, V., Meuth, SG, Kleinschnitz, C., Kraft, P., 2018.
Imunoterapi eksperimental dan stroke manusia dengan agen yang disetujui untuk multiple
sclerosis: tinjauan sistematis. Ada. Adv. Neurol. Disord. 11, 1756286418770626.
https://doi.org/10.1177/1756286418770626
Drieu, A., Buendia, I., Levard, D., Hélie, P., Brodin, C., Vivien, D., Rubio, M., 2020a. Imun
Respons dan Strategi Anti-inflamasi dalam Model Stroke Iskemik Tromboemboli yang
Relevan Secara Klinis dengan Reperfusi. Terjemahan. Stroke Res. 11, 481–495.
https://doi.org/10.1007/s12975-019-00733-8
Drieu, A., Lanquetin, A., Levard, D., Glavan, M., Campos, F., Quenault, A., Lemarchand, E.,
Naveau, M., Pitel, AL, Castillo, J., Vivien, D., Rubio, M., 2020b. Pajanan alkohol yang memicu
dampak primer inflamasi neurovaskular berdampak pada stroke iskemik dan terkait dengan
makrofag perivaskular otak. JCI Insight 5. https://doi.org/10.1172/jci.insight.129226 Drieu, A.,
Levard, D., Vivien, D., Rubio, M., 2018. Perawatan anti-inflamasi untuk stroke:
dari bangku ke samping tempat tidur. Ada. Adv. Neurol. Disord. 11,
1756286418789854. https://doi.org/10.1177/1756286418789854

21
Dupont, A.-C., Largeau, B., Santiago Ribeiro, MJ, Guilloteau, D., Tronel, C., Arlicot, N., 2017.
Pencitraan Translocator Protein-18 kDa (TSPO) Positron Emission Tomography (PET) dan
Dampak Klinisnya pada Penyakit Neurodegeneratif. Int. J. Mol. Sci. 18.
https://doi.org/10.3390/ijms18040785
Elkind, MSV, Ramakrishnan, P., Bulan, YP, Boden-Albala, B., Liu, KM, Spitalnik, SL,
Rundek, T., Sacco, RL, Paik, MC, 2010. Beban infeksi dan risiko stroke: studi
Manhattan utara. Lengkungan. Neurol. 67, 33–38.
https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.271
Elkins, J., Veltkamp, R., Montaner, J., Johnston, SC, Singhal, AB, Becker, K., Lansberg,
MG, Tang, W., Chang, I., Muralidharan, K., Gheuens, S., Mehta, L., Elkind, MSV,
2017. Keamanan dan kemanjuran natalizumab pada pasien dengan stroke iskemik akut
(ACTION): uji coba fase 2 acak, terkontrol plasebo, buta ganda. Lancet Neurol.
16, 217–226. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30357-X
Kolaborasi Faktor Risiko yang Muncul, Sarwar, N., Gao, P., Seshasai, SRK, Gobin, R., Kaptoge,
S., Di Angelantonio, E., Ingelsson, E., Lawlor, DA, Selvin, E., Stampfer, M., Stehouwer,
CDA, Lewington, S., Pennells, L., Thompson, A., Sattar, N ., White, IR, Ray, KK, Danesh, J.,
2010. Diabetes mellitus, konsentrasi glukosa darah puasa, dan risiko penyakit vaskular:
meta-analisis kolaboratif dari 102 studi prospektif. Lancet Lond. Engl. 375, 2215–2222.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9 Emsley, HCA, Smith, CJ, Georgiou, RF,
Vail, A., Hopkins, SJ, Rothwell, NJ, Tyrrell,
PJ, Penyelidik Stroke Akut, 2005. Sebuah studi fase II acak dari antagonis reseptor
interleukin-1 pada pasien stroke akut. J. Neurol. Ahli bedah saraf. Psikiatri 76, 1366–
1372. https://doi.org/10.1136/jnnp.2004.054882
Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators, 2001. Penggunaan terapi anti-ICAM-1 pada iskemik
stroke: hasil dari Enlimomab Acute Stroke Trial. Neurologi 57, 1428–1434.
https://doi.org/10.1212/wnl.57.8.1428
Faheem, H., Mansour, A., Elkordy, A., Rashad, S., Shebl, M., Madi, M., Elwy, S., Niizuma, K.,
Tominaga, T., 2019. Efek neuroprotektif dari minocycline dan progesteron pada cedera
materi putih setelah iskemia serebral fokal. J. Clin. Neurosci. Mati. J. Neurosurg. Soc.
Australas. 64, 206–213. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2019.04.012
Feng, Y., Liao, S., Wei, C., Jia, D., Wood, K., Liu, Q., Wang, X., Shi, F.-D., Jin, W.-N. , 2017.
Infiltrasi dan persistensi limfosit selama tahap akhir iskemia serebral pada oklusi
arteri serebral tengah dan model stroke fototrombotik. J.Radang Saraf 14,
248. https://doi.org/10.1186/s12974-017-1017-0
Fisher, M., Stroke Therapy Academic Industry Roundtable, 2003. Rekomendasi untuk
memajukan pengembangan terapi stroke akut: Stroke Therapy Academic Industry
Roundtable 3. Stroke 34, 1539-1546.
https://doi.org/10.1161/01.STR.0000072983.64326.53
Fletcher, BD, 1978. Herniasi medial dari pleura parietal: tanda pneumotoraks yang berguna di
neonatus terlentang. AJR Am. J. Roentgenol. 130, 469–472.
https://doi.org/10.2214/ajr.130.3.469
Fluri, F., Schuhmann, MK, Kleinschnitz, C., 2015. Model hewan dari stroke iskemik dan
aplikasi dalam penelitian klinis. Obat Des. Devel. Ada. 9, 3445–3454.
https://doi.org/10.2147/DDDT.S56071
Fu, Y., Liu, Q., Anrather, J., Shi, F.-D., 2015. Intervensi kekebalan pada stroke. Nat. Pdt Neurol.
11, 524–535. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2015.144

22
Fu, Y., Zhang, N., Ren, L., Yan, Y., Sun, N., Li, Y.-J., Han, W., Xue, R., Liu, Q., Hao, J., Yu,
C., Shi, F.-D., 2014. Dampak modulator imun Fingolimod pada stroke iskemik
akut. Proc. Natl. Acad. Sci. AS 111, 18315–18320.
https://doi.org/10.1073/pnas.1416166111
Gadani, SP, Walsh, JT, Lukens, JR, Kipnis, J., 2015. Berurusan dengan Bahaya di CNS: The
Respon Sistem Kekebalan Tubuh terhadap Cedera. Neuron 87, 47–62.
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.05.019
Garcia, JH, Liu, KF, Relton, JK, 1995. Antagonis reseptor interleukin-1 menurunkan
jumlah neuron nekrotik pada tikus dengan oklusi arteri serebral tengah. Saya. J. Pathol.
147, 1477–1486.
Gauberti, M., Lapergue, B., Gory, B., 2019. Tanggapan Gauberti dkk atas Surat Mengenai
Artikel, "Cedera Reperfusi Iskemia Setelah Trombektomi Endovaskular untuk Stroke
Iskemik". Stroke 50, e99. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.024503 Gauberti, M.,
Lapergue, B., Martinez de Lizarrondo, S., Vivien, D., Richard, S., Bracard, S.,
Piotin, M., Gory, B., 2018. Cedera Reperfusi Iskemia Setelah Trombektomi
Endovaskular untuk Stroke Iskemik. Stroke 49, 3071–3074.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.022015
Gauberti, M., Martinez de Lizarrondo, S., Orset, C., Vivien, D., 2014. Kurangnya sekolah menengah
mikrotrombosis setelah stroke yang diinduksi trombin pada tikus dan primata non-manusia. J.
Thromb. Haemost. JTH 12, 409–414. https://doi.org/10.1111/jth.12487
Gauberti, Maxime, Montagne, A., Quenault, A., Vivien, D., 2014. Resonansi magnetik molekul
pencitraan interaksi kekebalan otak. Depan. Sel. Neurosci. 8, 389.
https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00389
Ge, R., Tornero, D., Hirota, M., Monni, E., Laterza, C., Lindvall, O., Kokaia, Z., 2017. Koroid
Rute cairan plexus-serebrospinal untuk makrofag yang diturunkan dari monosit setelah
stroke. J. Neuroinflammation 14, 153. https://doi.org/10.1186/s12974-017-0909-3 Gelderblom, M.,
Arunachalam, P., Magnus, T., 2014. γδ Sel T sebagai sensor awal jaringan
kerusakan dan mediator neurodegenerasi sekunder. Depan. Sel. Neurosci. 8, 368.
https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00368
Gelderblom, M., Leypoldt, F., Steinbach, K., Behrens, D., Choe, C.-U., Siler, DA, Arumugam,
TV, Orthey, E., Gerloff, C., Tolosa, E., Magnus, T., 2009. Dinamika temporal dan
spasial dari akumulasi sel imun otak pada stroke. Stroke 40, 1849–1857.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.534503
Gerhard, A., Schwarz, J., Myers, R., Wise, R., Banati, RB, 2005. Evolusi mikroglial
aktivasi pada pasien setelah stroke iskemik: studi PET [11C] (R) -PK11195. NeuroImage
24, 591–595. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2004.09.034
Ghersi-Egea, J.-F., Strazielle, N., Catala, M., Silva-Vargas, V., Doetsch, F., Engelhardt, B.,
2018. Anatomi molekuler dan fungsi penghalang cairan darah-serebrospinal koroid dalam
kesehatan dan penyakit. Acta Neuropathol. (Berl.) 135, 337–361.
https://doi.org/10.1007/s00401-018-1807-1
Girard, S., Murray, KN, Rothwell, NJ, Metz, GAS, Allan, SM, 2014. Fungsional jangka panjang
pemulihan dan kompensasi setelah iskemia otak pada tikus. Berperilaku. Res otak. 270, 18–28.
https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.05.008
Gladstone, DJ, Black, SE, Hakim, AM, Heart and Stroke Foundation of Ontario Center of
Excellence in Stroke Recovery, 2002. Menuju kebijaksanaan dari kegagalan: pelajaran dari

23
 uji coba stroke pelindung saraf dan arah terapeutik baru. Pukulan 33, 2123–2136.
https://doi.org/10.1161/01.str.0000025518.34157.51
Goyal, M., Menon, BK, van Zwam, WH, Dippel, DWJ, Mitchell, PJ, Demchuk, AM,
Dávalos, A., Majoie, CBLM, van der Lugt, A., de Miquel, MA, Donnan, GA, Roos,
YBWEM, Bonafe, A., Jahan, R., Diener, H.-C., van den Berg, LA, Levy, EI, Berkhemer,
OA, Pereira, VM, Rempel, J., Millán, M., Davis, SM, Roy, D., Thornton,
J., Román, LS, Ribó, M., Beumer, D., Stouch, B., Brown, S., Campbell, BCV, van
Oostenbrugge, RJ, Saver, JL, Hill, MD, Jovin, TG, HERMES kolaborator 2016.
Trombektomi endovaskular setelah stroke iskemik pembuluh besar: meta-analisis
data pasien individu dari lima uji coba acak. Lancet Lond. Engl. 387, 1723–1731.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00163-X
Guzik, A., Bushnell, C., 2017. Epidemiologi Stroke dan Manajemen Faktor Risiko. Lanjut.
Minap. Min 23, 15–39. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000416 Haley, MJ, Lawrence,
CB, 2016. Obesitas dan stroke: Bisakah kita menerjemahkan dari hewan pengerat ke
pasien? J. Cereb. Metab Aliran Darah. Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 36,
2007–2021. https://doi.org/10.1177/0271678X16670411
Hasegawa, Y., Suzuki, H., Altay, O., Rolland, W., Zhang, JH, 2013. Peran sfingosin
jalur metabolisme pada neuron melawan iskemia serebral eksperimental pada tikus. Terjemahan.
Stroke Res. 4, 524–532. https://doi.org/10.1007/s12975-013-0260-7
Hasegawa, Y., Suzuki, H., Sozen, T., Rolland, W., Zhang, JH, 2010. Aktivasi sfingosin
Reseptor 1-fosfat-1 oleh FTY720 adalah pelindung saraf setelah stroke iskemik pada tikus. Stroke
41, 368–374. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.568899
Hata, R., Maeda, K., Hermann, D., Mies, G., Hossmann, KA, 2000. Evolusi otak
infark setelah iskemia serebral fokal sementara pada tikus. J. Cereb. Metab Aliran Darah.
Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 20, 937–946.
https://doi.org/10.1097/00004647-200006000-00006
Hayakawa, K., Mishima, K., Nozako, M., Hazekawa, M., Mishima, S., Fujioka, M., Orito, K.,
Egashira, N., Iwasaki, K., Fujiwara, M., 2008. Pengobatan yang tertunda dengan minocycline
memperbaiki gangguan neurologis melalui mikroglia yang diaktifkan yang mengekspresikan
mekanisme penghambat box1 grup mobilitas tinggi. Pukulan 39, 951–958.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.495820
Hernández-Fernández, F., Valencia, HS, Barbella-Aponte, RA, Collado-Jiménez, R., Ayo-
Martín, Ó., Barrena, C., Molina-Nuevo, JD, García-García, J., Lozano-Setién, E.,
Alcahut-Rodriguez, C., Martínez-Martín, Á., Sánchez-López, A. , Segura, T., 2020. Penyakit
serebrovaskular pada pasien dengan COVID-19: gambaran saraf, gambaran histologis
dan klinis. Otak J. Neurol. https://doi.org/10.1093/brain/awaa239 Higgins, SJ, Burchell,
JM, Parker, MG, Herries, DG, 1978. Pengaruh testosteron pada
kompleksitas urutan RNA polyadenylated dari vesikula seminalis tikus. Eur. J. Biochem.
91, 327–334. https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.1978.tb12683.x
Hoda, MN, Fagan, SC, Khan, MB, Vaibhav, K., Chaudhary, A., Wang, P., Dhandapani,
KM, Waller, JL, Hess, DC, 2014. Desain faktorial 2x2 untuk terapi kombinasi minosiklin
dan perkondisi iskemik jarak jauh: kemanjuran dalam uji praklinis pada model stroke
tromboemboli tikus. Exp. Terjemahan. Stroke Med. 6, 10.
https://doi.org/10.1186/2040-7378-6-10

24
Hossmann, K.-A., 2012. Dua patofisiologi iskemia otak fokal: implikasi untuk
penelitian stroke translasi. J. Cereb. Metab Aliran Darah. Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab
Aliran Darah. 32, 1310–1316. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.186
Hossmann, K.-A., 2008. Iskemia serebral: model, metode dan hasil.
Neurofarmakologi 55, 257-270. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2007.12.004
Howells, DW, Porritt, MJ, Rewell, SSJ, O'Collins, V., Sena, ES, van der Worp, HB,
Traystman, RJ, Macleod, MR, 2010. Pukulan berbeda untuk orang yang berbeda: keragaman
model hewan dari iskemia serebral fokal yang kaya. J. Cereb. Metab Aliran Darah. Mati.
J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 30, 1412–1431.
https://doi.org/10.1038/jcbfm.2010.66
Iadecola, C., Anrather, J., 2011. Imunologi stroke: dari mekanisme ke terjemahan.
Nat. Med. 17, 796–808. https://doi.org/10.1038/nm.2399
Jackaman, C., Radley-Crabb, HG, Soffe, Z., Shavlakadze, T., Grounds, MD, Nelson, DJ,
2013. Menargetkan makrofag menyelamatkan defisiensi imun terkait usia pada tikus
geriatrik C57BL / 6J. Sel Penuaan 12, 345–357. https://doi.org/10.1111/acel.12062
Jayaraj, RL, Azimullah, S., Beiram, R., Jalal, FY, Rosenberg, GA, 2019. Neuroinflamasi:
teman dan musuh untuk stroke iskemik. J. Neuroinflammation 16, 142.
https://doi.org/10.1186/s12974-019-1516-2
Jin, Z., Liang, J., Wang, J., Kolattukudy, PE, 2015. Protein 1 yang diinduksi MCP
pelindung saraf yang diinduksi minocycline melawan iskemia serebral / cedera reperfusi pada
vitro dan in vivo. J. Neuroinflammation 12, 39. https://doi.org/10.1186/s12974-015-0264- 1

Kadlecová, P., Andel, R., Mikulík, R., Handing, EP, Pedersen, NL, 2015. Alkohol
konsumsi pada usia paruh baya dan risiko stroke selama 43 tahun masa tindak lanjut: analisis kohort dan
kembar. Pukulan 46, 627–633. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.006724 Kahle, MP, Bix, GJ, 2012.
Berhasil Mendaki “TANGGA”: Mengatasi Gagal
Terjemahan dari Perawatan Stroke Iskemik Eksperimental. Stroke Res. Memperlakukan. 2012,
374098. https://doi.org/10.1155/2012/374098
Kaplan, RC, Tirschwell, DL, Longstreth, WT, Manolio, TA, Heckbert, SR, Lefkowitz, D.,
El-Saed, A., Psaty, BM, 2005. Peristiwa vaskular, kematian, dan terapi pencegahan
setelah stroke iskemik pada orang tua. Neurologi 65, 835–842.
https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000176058.09848.bb
Kernan, WN, Ovbiagele, B., Black, HR, Bravata, DM, Chimowitz, MI, Ezekowitz, MD,
Fang, MC, Fisher, M., Furie, KL, Heck, DV, Johnston, SCC, Kasner, SE, Kittner,
SJ, Mitchell, PH, Rich, MW, Richardson, D., Schwamm, LH, Wilson, JA, American Heart
Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on
Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease,
2014. Pedoman pencegahan stroke pada pasien dengan stroke dan serangan
iskemik transien: pedoman untuk profesional kesehatan dari American Heart
Association / American Stroke Association. Langkah 45, 2160–2236.
https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000024
Khandkar, C., Vaidya, K., Patel, S., 2019. Colchicine for Stroke Prevention: A Systematic
Review dan Meta-analisis. Clin. Ada. 41, 582-590.e3.
https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2019.02.003

25
Khatri, R., McKinney, AM, Swenson, B., Janardhan, V., 2012. Penghalang darah-otak, reperfusi
cedera, dan transformasi hemoragik pada stroke iskemik akut. Neurologi 79, S52-57.
https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182697e70
Kim, E., Cho, S., 2016. Mikroglia dan Makrofag Berasal Monosit di Stroke. Neurother. J.
Saya. Soc. Exp. Neurother. 13, 702–718. https://doi.org/10.1007/s13311-016-0463-1 Kim,
GW, Sugawara, T., Chan, PH, 2000. Keterlibatan stres oksidatif dan caspase-3 dalam
infark kortikal setelah iskemia fototrombotik pada tikus. J. Cereb. Metab Aliran Darah.
Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 20, 1690–1701.
https://doi.org/10.1097/00004647-200012000-00008
Kohler, E., Prentice, DA, Bates, TR, Hankey, GJ, Claxton, A., van Heerden, J., Blacker, D.,
2013. Minocycline intravena pada stroke akut: studi percontohan terkontrol secara acak dan
meta-analisis. Langkah 44, 2493–2499. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.000780
Koistinaho, M., Malm, TM, Kettunen, MI, Goldsteins, G., Starckx, S., Kauppinen, RA,
Opdenakker, G., Koistinaho, J., 2005. Minocycline melindungi terhadap iskemia serebral permanen
pada tipe liar tetapi tidak pada tikus yang kekurangan metaloprotease-9 matriks. J. Cereb. Metab
Aliran Darah. Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 25, 460–467.
https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600040
Kraft, P., Göb, E., Schuhmann, MK, Göbel, K., Deppermann, C., Thielmann, I., Herrmann,
AM, Lorenz, K., Brede, M., Stoll, G., Meuth, SG, Nieswandt, B., Pfeilschifter, W., Kleinschnitz, C.,
2013. FTY720 memperbaiki stroke iskemik akut pada tikus dengan mengurangi peradangan
trombo tetapi tidak dengan pelindung saraf langsung. Langkah 44, 3202–3210.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.002880
Krishnamurthi, RV, Feigin, VL, Forouzanfar, MH, Mensah, GA, Connor, M., Bennett,
DA, Moran, AE, Sacco, RL, Anderson, LM, Truelsen, T., O'Donnell, M., Venketasubramanian,
N., Barker-Collo, S., Lawes, CMM, Wang, W., Shinohara, Y ., Witt, E., Ezzati, M., Naghavi, M.,
Murray, C., Global Burden of Diseases, Injuries, Risk Factors Study 2010 (GBD 2010), GBD
Stroke Experts Group, 2013. Beban global dan regional dari stroke iskemik dan hemoragik
pertama kali selama 1990-2010: temuan dari Global Burden of Disease Study 2010. Lancet
Glob. Kesehatan 1, e259-281. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70089-5

Labat-gest, V., Tomasi, S., 2013. Iskemia fototrombotik: minimal invasif dan
model lesi kortikal fotokimia yang dapat direproduksi untuk studi stroke tikus. J. Vis. Exp.
Musytari. https://doi.org/10.3791/50370
Langhauser, F., Kraft, P., Göb, E., Leinweber, J., Schuhmann, MK, Lorenz, K., Gelderblom,
M., Bittner, S., Meuth, SG, Wiendl, H., Magnus, T., Kleinschnitz, C., 2014. Pemblokiran
integrin α4 tidak melindungi dari stroke iskemik akut pada tikus. Pukulan 45, 1799–1806.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.005000
Langhorne, P., Stott, DJ, Robertson, L., MacDonald, J., Jones, L., McAlpine, C., Dick, F.,
Taylor, GS, Murray, G., 2000. Komplikasi medis setelah stroke: studi multicenter. Langkah
31, 1223–1229. https://doi.org/10.1161/01.str.31.6.1223
Lapergue, B., Blanc, R., Gory, B., Labreuche, J., Duhamel, A., Marnat, G., Saleme, S., Costalat,
V., Bracard, S., Desal, H., Mazighi, M., Consoli, A., Piotin, M., ASTER Trial
Investigators, 2017. Pengaruh Aspirasi Kontak Endovaskular vs Stent Retriever
pada Revaskularisasi pada Pasien Stroke Iskemik Akut dan Oklusi Kapal Besar: Uji
Coba Klinis Acak ASTER. JAMA 318, 443–452.
https://doi.org/10.1001/jama.2017.9644

26
Le Behot, A., Gauberti, M., Martinez De Lizarrondo, S., Montagne, A., Lemarchand, E.,
Repesse, Y., Guillou, S., Denis, CV, Maubert, E., Orset, C., Vivien, D., 2014. Blokade GpIbα- VWF memulihkan
patensi pembuluh darah dengan melarutkan agregat trombosit yang terbentuk di bawah laju geser yang
sangat tinggi pada tikus. . Darah 123, 3354–3363. https://doi.org/10.1182/blood-2013- 12-543074

Lee, VM, Burdett, NG, Carpenter, A., Hall, LD, Pambakian, PS, Patel, S., Kayu, NI,
James, MF, 1996. Evolusi dari iskemia serebral fokal yang diinduksi secara fotokimia pada tikus.
Pencitraan resonansi magnetik dan histologi. Pukulan 27, 2110–2118; diskusi 2118-
2119. https://doi.org/10.1161/01.str.27.11.2110
Li, X., Wang, M.-H., Qin, C., Fan, W.-H., Tian, D.-S., Liu, J.-L., 2017. Fingolimod menekan autofagi neuronal
melalui jalur mTOR / p70S6K dan mengurangi kerusakan otak iskemik pada tikus. PloS One 12,
e0188748. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188748 Liebeskind, DS, Derdeyn, CP, Wechsler, LR,
STAIR X Consortium, 2018. TANGGA X:
Pertimbangan yang Muncul dalam Mengembangkan dan Mengevaluasi Terapi Stroke Baru. Stroke
49, 2241–2247. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.021424
Liesz, A., Sun, L., Zhou, W., Schwarting, S., Mracsko, E., Zorn, M., Bauer, H., Sommer, C.,
Veltkamp, R., 2011a. FTY720 mengurangi masuknya limfosit otak pasca-iskemik tetapi tidak
meningkatkan hasil pada iskemia serebral murine permanen. PloS One 6, e21312.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021312
Liesz, A., Zhou, W., Mracskó, É., Karcher, S., Bauer, H., Schwarting, S., Sun, L., Bruder, D.,
Stegemann, S., Cerwenka, A., Sommer, C., Dalpke, AH, Veltkamp, R., 2011b.
Penghambatan perdagangan limfosit melindungi otak dari peradangan saraf
yang merusak setelah stroke. Otak J. Neurol. 134, 704–720.
https://doi.org/10.1093/brain/awr008
Liu, F., Benashski, SE, Xu, Y., Siegel, M., McCullough, LD, 2012. Efek kronis dan
terapi penggantian estrogen akut pada hewan tua setelah stroke eksperimental. J.
Neuroendocrinol. 24, 319–330. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2011.02248.x
Liu, J., Zhang, C., Tao, W., Liu, M., 2013. Review sistematis dan meta-analisis kemanjuran
dari agonis reseptor sphingosine-1-fosfat (S1P) FTY720 (Fingolimod) pada model
hewan stroke. Int. J. Neurosci. 123, 163–169.
https://doi.org/10.3109/00207454.2012.749255
Liu, Z., Fan, Y., Won, SJ, Neumann, M., Hu, D., Zhou, L., Weinstein, PR, Liu, J., 2007.
Pengobatan kronis dengan minocycline mempertahankan neuron baru dewasa dan mengurangi
gangguan fungsional setelah iskemia serebral fokal. Pukulan 38, 146–152.
https://doi.org/10.1161/01.STR.0000251791.64910.cd
Llovera, G., Benakis, C., Enzmann, G., Cai, R., Arzberger, T., Ghasemigharagoz, A., Mao, X.,
Malik, R., Lazarevic, I., Liebscher, S., Ertürk, A., Meissner, L., Vivien, D., Haffner, C., Plesnila,
N., Montaner, J., Engelhardt, B., Liesz, A., 2017. Pleksus koroid adalah rute invasi otak
utama untuk sel T setelah stroke. Acta Neuropathol. (Berl.) 134, 851–868.
https://doi.org/10.1007/s00401-017-1758-y
Llovera, G., Hofmann, K., Roth, S., Salas-Pérdomo, A., Ferrer-Ferrer, M., Perego, C., Zanier,
ER, Mamrak, U., Rex, A., Partai, H., Agin, V., Fauchon, C., Orset, C., Haelewyn, B., De
Simoni, M.-G., Dirnagl, U. , Grittner, U., Planas, AM, Plesnila, N., Vivien, D., Liesz, A.,
2015. Hasil uji coba multicenter acak terkontrol praklinis (pRCT): pengobatan
anti-CD49d untuk iskemia otak akut. Sci. Terjemahan. Med. 7, 299ra121.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa9853

27
Llovera, G., Roth, S., Plesnila, N., Veltkamp, R., Liesz, A., 2014. Pemodelan stroke pada tikus:
koagulasi permanen arteri serebral tengah bagian distal. J. Vis. Exp. JoVE e51729.
https://doi.org/10.3791/51729
Loddick, SA, Rothwell, NJ, 1996. Efek neuroprotektif dari interleukin rekombinan manusia
1 antagonis reseptor di iskemia serebral fokal pada tikus. J. Cereb. Metab Aliran Darah.
Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran Darah. 16, 932–940.
https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00017
Lodigiani, C., Iapichino, G., Carenzo, L., Cecconi, M., Ferrazzi, P., Sebastian, T., Kucher, N.,
Studt, J.-D., Sacco, C., Alexia, B., Sandri, MT, Barco, S., Humanitas COVID-19 Task
Force, 2020.Komplikasi tromboemboli vena dan arteri pada pasien COVID-19 dirawat
di akademis rumah sakit di Milan, Italia. Tromb. Res. 191, 9–14.
https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.024
Lopez Gelston, CA, Mitchell, BM, 2017. Kemajuan Terbaru dalam Imunitas dan Hipertensi.
Saya. J. Hypertens. 30, 643–652. https://doi.org/10.1093/ajh/hpx011
Lu, Y., Xiao, G., Luo, W., 2016. Minocycline Menekan Aktivasi Inflamasi NLRP3 di
Stroke Iskemik Eksperimental. Neuroimmunomodulation 23, 230–238.
https://doi.org/10.1159/000452172
Lunardi Baccetto, S., Lehmann, C., 2019. Perubahan Mikrosirkulasi dalam Model Eksperimental
Stroke dan CNS-Injury Induced Immunodepression. Int. J. Mol. Sci. 20.
https://doi.org/10.3390/ijms20205184
Malhotra, K., Chang, JJ, Khunger, A., Blacker, D., Switzer, JA, Goyal, N., Hernandez, AV,
Pasupuleti, V., Alexandrov, AV, Tsivgoulis, G., 2018. Minocycline untuk pengobatan
stroke akut: tinjauan sistematis dan meta-analisis uji klinis acak. J. Neurol.
265, 1871–1879. https://doi.org/10.1007/s00415-018-8935-3
Malone, K., Amu, S., Moore, AC, Waeber, C., 2019. Sistem kekebalan dan stroke: dari
target saat ini untuk terapi masa depan. Immunol. Biol Sel. 97, 5–16.
https://doi.org/10.1111/imcb.12191
Mandala, S., Hajdu, R., Bergstrom, J., Quackenbush, E., Xie, J., Milligan, J., Thornton, R., Shei,
G.-J., Card, D., Keohane, C., Rosenbach, M., Hale, J., Lynch, CL, Rupprecht, K.,
Parsons, W., Rosen, H., 2002. Perubahan limfosit diperdagangkan oleh agonis
reseptor sphingosine-1-fosfat. Sains 296, 346–349.
https://doi.org/10.1126/science.1070238
Mao, L., Jin, H., Wang, M., Hu, Y., Chen, S., He, Q., Chang, J., Hong, C., Zhou, Y., Wang, D.,
Miao, X., Li, Y., Hu, B., 2020. Manifestasi Neurologis Pasien Rawat Inap Dengan
Penyakit Coronavirus 2019 di Wuhan, China. JAMA Neurol.
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127
Martín, A., Boisgard, R., Kassiou, M., Dollé, F., Tavitian, B., 2011. Pengurangan PBR / TSPO
ekspresi setelah pengobatan minocycline dalam model tikus iskemia serebral fokal: studi PET
menggunakan [(18) F] DPA-714. Mol. Imaging Biol. 13, 10–15.
https://doi.org/10.1007/s11307-010-0324-y
Martinez de Lizarrondo, S., Gakuba, C., Herbig, BA, Repessé, Y., Ali, C., Denis, CV,
Lenting, PJ, Touzé, E., Diamond, SL, Vivien, D., Gauberti, M., 2017. Efek Trombolitik
Poten N-Asetilsistein pada Trombi Arteri. Sirkulasi 136, 646–660.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027290
Marzona, I., Proietti, M., Farcomeni, A., Romiti, GF, Romanazzi, I., Raparelli, V., Basili, S.,
Lip, GYH, Nobili, A., Roncaglioni, MC, 2018. Perbedaan jenis kelamin pada stroke dan mayor

28
 kejadian klinis yang merugikan pada pasien dengan fibrilasi atrium: Tinjauan sistematis dan
meta-analisis dari 993.600 pasien. Int. J. Cardiol. 269, 182–191.
https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.07.044
Matsukawa, N., Yasuhara, T., Hara, K., Xu, L., Maki, M., Yu, G., Kaneko, Y., Ojika, K., Hess,
DC, Borlongan, CV, 2009. Target terapi dan batas pelindung saraf
minocycline pada stroke iskemik eksperimental. BMC Neurosci. 10, 126.
https://doi.org/10.1186/1471-2202-10-126
Mayadas, TN, Cullere, X., Lowell, CA, 2014. Fungsi multifaset neutrofil.
Annu. Pdt Pathol. 9, 181–218. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-020712-164023
Maysami, S., Wong, R., Pradillo, JM, Denes, A., Dhungana, H., Malm, T., Koistinaho, J. ,
Orset, C., Rahman, M., Rubio, M., Schwaninger, M., Vivien, D., Bath, PM, Rothwell,
NJ, Allan, SM, 2016. Sebuah studi praklinis lintas laboratorium tentang efektivitas
antagonis reseptor interleukin-1 pada stroke. J. Cereb. Metab Aliran Darah. Mati. J. Int. Soc.
Cereb. Metab Aliran Darah. 36, 596–605. https://doi.org/10.1177/0271678X15606714
Medzhitov, R., Janeway, CA, 2002. Menguraikan pola diri dan bukan diri oleh bawaan
sistem kekebalan. Sains 296, 298–300. https://doi.org/10.1126/science.1068883
Meisel, C., Schwab, JM, Prass, K., Meisel, A., Dirnagl, U., 2005. Sistem saraf pusat
sindrom defisiensi imun akibat cedera. Nat. Pdt. Neurosci. 6, 775–786.
https://doi.org/10.1038/nrn1765
Mena, H., Cadavid, D., Rushing, EJ, 2004. Infark serebral manusia: suatu usulan histopatologi
klasifikasi berdasarkan 137 kasus. Acta Neuropathol. (Berl.) 108, 524–530.
https://doi.org/10.1007/s00401-004-0918-z
Merkler, AE, Parikh, NS, Mir, S., Gupta, A., Kamel, H., Lin, E., Lantos, J., Schenck, EJ,
Goyal, P., Bruce, SS, Kahan, J., Lansdale, KN, LeMoss, NM, Murthy, SB, Stieg,
PE, Fink, ME, Iadecola, C., Segal, AZ, Cusick, M., Campion, TR, Diaz, I., Zhang,
C., Navi, BB, 2020. Risiko Stroke Iskemik pada Penderita Penyakit Coronavirus 2019
(COVID-19) vs Penderita Influenza. JAMA Neurol.
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.2730
Minnerup, J., Wersching, H., Schilling, M., Schäbitz, WR, 2014. Analisis fase awal dan
studi stroke fase III selanjutnya dari neuroprotektan: hasil dan prediktor untuk sukses. Exp.
Terjemahan. Stroke Med. 6, 2. https://doi.org/10.1186/2040-7378-6-2 Morimoto, N., Shimazawa, M.,
Yamashima, T., Nagai, H., Hara, H., 2005. Minocycline menghambat
stres oksidatif dan penurunan kerusakan saraf iskemik in vitro dan in vivo. Res otak.
1044, 8–15. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2005.02.062
Morris, RS, Simon Jones, P., Alawneh, JA, Hong, YT, Penggorengan, TD, Aigbirhio, FI,
Warburton, EA, Baron, J.-C., 2018. Hubungan antara kehilangan saraf selektif dan aktivasi
mikroglial setelah stroke iskemik pada manusia. Otak J. Neurol. 141, 2098–2111.
https://doi.org/10.1093/brain/awy121
Mulcahy, NJ, Ross, J., Rothwell, NJ, Loddick, SA, 2003. Administrasi tertunda
Antagonis reseptor interleukin-1 melindungi dari iskemia serebral transien pada tikus. Br.
J. Pharmacol. 140, 471–476. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705462 Naderi, Y., Panahi, Y.,
Barreto, GE, Sahebkar, A., 2020. Efek pelindung saraf dari
minocycline pada cedera iskemia serebral fokal: tinjauan sistematis. Regen Saraf. Res.
15, 773–782. https://doi.org/10.4103/1673-5374.268898

29
Naderi, Y., Sabetkasaei, M., Parvardeh, S., Moini Zanjani, T., 2017. Efek neuroprotektif dari
pengobatan awal dengan minocycline pada gangguan memori setelah iskemia serebral pada
tikus. Berperilaku. Pharmacol. 28, 214–222. https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000297 Nazari,
M., Keshavarz, S., Rafati, A., Namavar, MR, Haghani, M., 2016. Fingolimod (FTY720)
memperbaiki plastisitas sinaptik hipokampus dan defisit memori pada tikus setelah
iskemia serebral fokal. Res otak. Banteng. 124, 95–102.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2016.04.004
Nguyen, MD, Julien, J.-P., Rivest, S., 2002. Imunitas bawaan: mata rantai yang hilang di
pelindung saraf dan degenerasi saraf? Nat. Pdt. Neurosci. 3, 216–227.
https://doi.org/10.1038/nrn752
Orset, C., Haelewyn, B., Allan, SM, Ansar, S., Campos, F., Cho, TH, Durand, A., El Amki,
M., Fatar, M., Garcia-Yébenes, I., Gauberti, M., Grudzenski, S., Lizasoain, I., Lo, E., Macrez,
R., Margaill, I., Maysami, S., Meairs, S., Nighoghossian, N., Orbe, J., Paramo,
JA, Parienti, J.-J., Rothwell, NJ, Rubio, M., Waeber, C., Young, AR, Touzé, E., Vivien, D.,
2016. Khasiat Alteplase dalam Model Tikus Iskemik Akut Stroke: Analisis Gabungan
Retrospektif. Langkah 47, 1312–1318.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.012238
Orset, C., Macrez, R., Young, AR, Panthou, D., Angles-Cano, E., Maubert, E., Agin, V.,
Vivien, D., 2007. Model tikus dari stroke tromboemboli in situ dan reperfusi. Stroke
38, 2771–2778. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.487520
Oxley, TJ, Maroko, J., Majidi, S., Kellner, CP, Shoirah, H., Singh, IP, De Leacy, RA,
Shigematsu, T., Ladner, TR, Yaeger, KA, Skliut, M., Weinberger, J., Dangayach, NS,
Bederson, JB, Tuhrim, S., Fifi, JT, 2020. Large-Vessel Stroke sebagai Fitur Penyajian dari
Covid-19 in the Young. N. Engl. J. Med. 382, e60.
https://doi.org/10.1056/NEJMc2009787
Palm, F., Pussinen, PJ, Aigner, A., Becher, H., Buggle, F., Bauer, MF, Grond-Ginsbach, C.,
Safer, A., Urbanek, C., Grau, AJ, 2016. Hubungan antara beban infeksi, status
sosial ekonomi, dan stroke iskemik. Aterosklerosis 254, 117–123.
https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.008
Parikh, NS, Merkler, AE, Iadecola, C., 2020. Inflamasi, Autoimunitas, Infeksi, dan
Stroke: Epidemiologi dan Pelajaran Dari Intervensi Terapeutik. Pukulan 51, 711–718.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.024157
Park, CH, Shin, TK, Lee, HY, Kim, SJ, Lee, WS, 2011. Matriks metaloproteinase
inhibitor melemahkan peradangan saraf setelah iskemia serebral fokal pada tikus. Korea
J. Physiol. Pharmacol. Mati. J. Physiol Korea. Soc. Soc Korea. Pharmacol. 15, 115–122.
https://doi.org/10.4196/kjpp.2011.15.2.115
Park, SI, Park, SK, Jang, KS, Han, YM, Kim, CH, Oh, SJ, 2015. Preischemic
efek neuroprotektif dari minocycline dan sodium ozagrel pada model tikus iskemik
serebral transien. Res otak. 1599, 85–92. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.12.051
Pedragosa, J., Salas-Perdomo, A., Gallizioli, M., Cugota, R., Miró-Mur, F., Briansó, F. , Justicia,
C., Pérez-Asensio, F., Marquez-Kisinousky, L., Urra, X., Gieryng, A., Kaminska, B., Chamorro,
A., Planas, AM, 2018. Makrofag terkait perbatasan SSP menanggapi stroke iskemik akut
menarik granulosit dan meningkatkan kebocoran vaskular. Acta Neuropathol. Komun. 6, 76.
https://doi.org/10.1186/s40478-018-0581-6

30
Peruzzotti-Jametti, L., Donegá, M., Giusto, E., Mallucci, G., Marchetti, B., Pluchino, S., 2014.
Peran sistem imun dalam plastisitas sistem saraf pusat setelah cedera akut. Ilmu Saraf
283, 210–221. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.04.036 Pfeilschifter, W.,
Czech-Zechmeister, B., Sujak, M., Foerch, C., Wichelhaus, TA, Pfeilschifter,
J., 2011. Pengobatan dengan imunomodulator FTY720 tidak mempromosikan infeksi bakteri
spontan setelah stroke eksperimental pada tikus. Exp. Terjemahan. Stroke Med. 3, 2.
https://doi.org/10.1186/2040-7378-3-2
Phan, HT, Reeves, MJ, Blizzard, CL, Thrift, AG, Cadilhac, DA, Sturm, J., Otahal, P.,
Rothwell, P., Bejot, Y., Cabral, NL, Appelros, P., Kõrv, J., Vibo, R., Minelli, C., Gall,
SL, 2019. Perbedaan Jenis Kelamin dalam Keparahan Stroke dalam Studi INSTRUCT:
Analisis Meta Data Peserta Individu. Selai. Asosiasi Jantung. 8, e010235.
https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010235
Pradillo, JM, Murray, KN, Coutts, GA, Moraga, A., Oroz-Gonjar, F., Boutin, H., Moro,
MA, Lizasoain, I., Rothwell, NJ, Allan, SM, 2017. Efek reparatif antagonis reseptor interleukin-1
pada hewan pengerat muda dan tua / komorbid setelah iskemia serebral. Otak. Berperilaku.
Immun. 61, 117–126. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.11.013
Prass, K., Meisel, C., Höflich, C., Braun, J., Halle, E., Wolf, T., Ruscher, K., Victorov, IV,
Priller, J., Dirnagl, U., Volk, H.-D., Meisel, A., 2003. Imunodefisiensi yang diinduksi
stroke mempromosikan infeksi bakteri spontan dan dimediasi oleh pembalikan
aktivasi simpatik oleh sel T helper tipe 1 seperti imunostimulasi . J. Exp. Med. 198,
725–736. https://doi.org/10.1084/jem.20021098
Qin, C., Zhou, L., Hu, Z., Yang, S., Zhang, S., Chen, M., Yu, H., Tian, D.-S., Wang, W., 2020.
Karakteristik Klinis dan Hasil Pasien COVID-19 Dengan Riwayat Stroke di
Wuhan, Cina. Stroke 51, 2219–2223.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.030365
Radlinska, BA, Ghinani, SA, Lyon, P., Jolly, D., Soucy, J.-P., Minuk, J., Schirrmacher, R.,
Thiel, A., 2009. Pencitraan mikroglia multimodal dari saluran serat pada stroke subkortikal akut.
Ann. Neurol. 66, 825–832. https://doi.org/10.1002/ana.21796
Ransohoff, RM, Schafer, D., Vincent, A., Blachère, NE, Bar-Or, A., 2015.
Neuroinflamasi: Cara Sistem Kekebalan Tubuh Mempengaruhi Otak. Neurother. Selai.
Soc. Exp. Neurother. 12, 896–909. https://doi.org/10.1007/s13311-015-0385-3 Rayasam, A.,
Hsu, M., Kijak, JA, Kissel, L., Hernandez, G., Sandor, M., Fabry, Z. , 2018.
Respon kekebalan pada stroke: bagaimana sistem kekebalan berkontribusi pada kerusakan dan penyembuhan setelah
stroke dan bagaimana pengetahuan ini dapat diterjemahkan menjadi penyembuhan yang lebih baik? Imunologi
154, 363–376. https://doi.org/10.1111/imm.12918
Relton, J., 2001. Penghambatan alpha4 integrin untuk melindungi otak dari cedera iskemik. Obat
Perspektif Berita. 14, 346–352.
Relton, JK, Rothwell, NJ, 1992. Antagonis reseptor interleukin-1 menghambat iskemik dan
kerusakan saraf eksitotoksik pada tikus. Res otak. Banteng. 29, 243–246.
https://doi.org/10.1016/0361-9230(92)90033-t
Relton, JK, Sloan, KE, Frew, EM, Whalley, ET, Adams, SP, Lobb, RR, 2001. Penghambatan
dari alpha4 integrin melindungi terhadap iskemia serebral fokal sementara pada tikus normotensi
dan hipertensi. Pukulan 32, 199–205. https://doi.org/10.1161/01.str.32.1.199
Rha, J.-H., Saver, JL, 2007. Dampak rekanalisasi pada hasil stroke iskemik: meta-
analisis. Pukulan 38, 967–973. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000258112.14918.24

31
Ritzel, RM, Crapser, J., Patel, AR, Verma, R., Grenier, JM, Chauhan, A., Jellison, ER,
McCullough, LD, 2016. Sel T CD8 Memori Penduduk Terkait Usia di Sistem Saraf Pusat
Diperbaiki Untuk Mempotensiasi Peradangan setelah Cedera Otak Iskemik. J. Immunol.
Baltim. Md 1950 196, 3318–3330. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1502021 Sadler, R.,
Cramer, JV, Heindl, S., Kostidis, S., Betz, D., Zuurbier, KR, Northoff, BH,
Heijink, M., Goldberg, MP, Plautz, EJ, Roth, S., Malik, R., Dichgans, M., Holdt, LM, Benakis, C.,
Giera, M., Stowe, AM, Liesz, A. , 2020. Asam Lemak Rantai Pendek Meningkatkan Pemulihan
Pasca Stroke melalui Mekanisme Imunologis. J. Neurosci. Mati. J. Soc. Neurosci.
40, 1162–1173. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1359-19.2019
Salas-Perdomo, A., Miró-Mur, F., Gallizioli, M., Brait, VH, Justicia, C., Meissner, A., Urra, X.,
Chamorro, A., Planas, AM, 2019. Peran jalur S1P dan penghambatan oleh Fingolimod
dalam mencegah transformasi hemoragik setelah stroke. Sci. Rep.9, 8309.
https://doi.org/10.1038/s41598-019-44845-5
Sandu, RE, Dumbrava, D., Surugiu, R., Glavan, D.-G., Gresita, A., Petcu, EB, 2017. Seluler
dan Mekanisme Molekuler yang Mendasari Terapi Stroke Iskemik Non-Farmasi pada Subjek
Lanjut Usia. Int. J. Mol. Sci. 19. https://doi.org/10.3390/ijms19010099
Schuhmann, MK, Krstic, M., Kleinschnitz, C., Fluri, F., 2016. Fingolimod (FTY720) Mengurangi
Infark Kortikal dan Defisit Neurologis Selama Stroke Iskemik Melalui Pemeliharaan
Potensi Patensi Mikrovaskular. Curr. Neurovasc. Res. 13, 277–282.
https://doi.org/10.2174/1567202613666160823152446
Shang, K., He, J., Zou, J., Qin, C., Lin, L., Zhou, L.-Q., Yang, L.-L., Wu, L.-J., Wang , W., Zhan,
K.-B., Tian, D.-S., 2020. Fingolimod mempromosikan angiogenesis dan melemahkan
kerusakan otak iskemik melalui modulasi polarisasi mikroglia. Res otak. 1726, 146509.
https://doi.org/10.1016/j.brainres.2019.146509
Sheng, Z., Liu, Y., Li, H., Zheng, W., Xia, B., Zhang, X., Yong, VW, Xue, M., 2018. Khasiat
Minocycline pada Stroke Iskemik Akut: Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta Hewan
Pengerat dan Studi Klinis. Depan. Neurol. 9, 1103.
https://doi.org/10.3389/fneur.2018.01103
Shi, K., Tian, D.-C., Li, Z.-G., Ducruet, AF, Lawton, MT, Shi, F.-D., 2019. Otak global
peradangan pada stroke. Lancet Neurol. 18, 1058–1066. https://doi.org/10.1016/S1474- 4422
(19) 30078-X
Shichita, T., Sugiyama, Y., Ooboshi, H., Sugimori, H., Nakagawa, R., Takada, I., Iwaki, T.,
Okada, Y., Iida, M., Cua, DJ, Iwakura, Y., Yoshimura, A., 2009. Peran penting sel
gammadeltaT penghasil interleukin-17 serebral dalam fase tertunda cedera otak
iskemik. Nat. Med. 15, 946–950. https://doi.org/10.1038/nm.1999
Shukla, V., Shakya, AK, Perez-Pinzon, MA, Dave, KR, 2017. Kerusakan iskemik serebral di
diabetes: perspektif inflamasi. J. Neuroinflammation 14, 21.
https://doi.org/10.1186/s12974-016-0774-5
Slobodnick, A., Shah, B., Pillinger, MH, Krasnokutsky, S., 2015. Colchicine: lama dan baru. Saya.
J. Med. 128, 461–470. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.12.010
Smith, CJ, Denes, A., Tyrrell, PJ, Di Napoli, M., 2015. Fase II anti-inflamasi dan
obat modulasi kekebalan untuk stroke iskemik akut. Opin Ahli. Investig. Obat-obatan 24,
623–643. https://doi.org/10.1517/13543784.2015.1020110
Sobowale, OA, Parry-Jones, AR, Smith, CJ, Tyrrell, PJ, Rothwell, NJ, Allan, SM, 2016.
Interleukin-1 dalam Pukulan: Dari Bangku ke Samping Tempat Tidur. Pukulan 47,
2160–2167. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.010001

32
Soliman, S., Ishrat, T., Fouda, AY, Patel, A., Pillai, B., Fagan, SC, 2015. Terapi Sekuensial
dengan Minocycline dan Candesartan Meningkatkan Pemulihan Jangka Panjang Setelah Stroke
Eksperimental. Terjemahan. Stroke Res. 6, 309–322. https://doi.org/10.1007/s12975-015-0408-8 Sommer,
CJ, 2017. Stroke iskemik: model eksperimental dan realitas. Acta Neuropathol. (Berl.)
133, 245–261. https://doi.org/10.1007/s00401-017-1667-0
Steffen, BJ, Breier, G., Jagal, EC, Schulz, M., Engelhardt, B., 1996. ICAM-1, VCAM-1,
dan MAdCAM-1 diekspresikan pada epitel pleksus koroid tetapi tidak pada endotelium dan
memediasi pengikatan limfosit secara in vitro. Saya. J. Pathol. 148, 1819–1838.
Stoll, G., Nieswandt, B., 2019. Inflamasi trombo pada stroke iskemik akut - implikasi
untuk perawatan. Nat. Pdt Neurol. 15, 473–481. https://doi.org/10.1038/s41582-019-0221-1
Szalay, G., Martinecz, B., Lénárt, N., Környei, Z., Orsolits, B., Judák, L., Császár, E ., Fekete, R.,
West, BL, Katona, G., Rózsa, B., Dénes, Á., 2016. Mikroglia melindungi dari cedera otak dan
eliminasi selektifnya mengganggu aktivitas jaringan saraf setelah stroke. Nat. Komun. 7,
11499. https://doi.org/10.1038/ncomms11499
Tanaka, M., Ishihara, Y., Mizuno, S., Ishida, A., Vogel, CF, Tsuji, M., Yamazaki, T., Itoh, K.,
2018. Perkembangan edema vasogenik yang disebabkan oleh mikroglia teraktivasi di bawah
oklusi arteri serebral tengah permanen. Biochem. Biofis. Res. Komun. 496, 582–587.
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.01.094
Tang, XN, Wang, Q., Koike, MA, Cheng, D., Goris, ML, Blankenberg, FG, Yenari, MA,
2007. Memantau efek perlindungan dari pengobatan minocycline dengan lampiran V berlabel
radiol dalam model eksperimental iskemia serebral fokal. J. Nucl. Med. Mati. Publikasikan. Soc.
Nucl. Med. 48, 1822–1828. https://doi.org/10.2967/jnumed.107.041335
Tang, Y., Li, T., Li, J., Yang, J., Liu, H., Zhang, XJ, Le, W., 2014. Jmjd3 penting untuk
modulasi epigenetik fenotipe mikroglia dalam patogenesis imun penyakit
Parkinson. Perbedaan Kematian Sel. 21, 369–380.
https://doi.org/10.1038/cdd.2013.159
Tao, T., Xu, G., Si Chen, C., Feng, J., Kong, Y., Qin, X., 2013. Minocycline mempromosikan aksonal
regenerasi melalui penekanan RGMa dalam model MCAO / reperfusi tikus. Synap. N.
Y. N 67, 189–198. https://doi.org/10.1002/syn.21629
Thiel, A., Radlinska, BA, Paquette, C., Sidel, M., Soucy, J.-P., Schirrmacher, R., Minuk, J.,
2010. Dinamika temporal dari peradangan saraf pasca stroke: studi PET dengan panduan pencitraan
tensor difusi longitudinal dengan 11C-PK11195 pada stroke subkortikal akut. J. Nucl. Med. Mati.
Publikasikan. Soc. Nucl. Med. 51, 1404–1412.
https://doi.org/10.2967/jnumed.110.076612
Thomalla, G., Gerloff, C., 2019. Pencitraan akut untuk pengobatan stroke iskemik berbasis bukti.
Curr. Opin. Neurol. 32, 521–529. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000716 Uzdensky,
AB, 2018. Photothrombotic Stroke sebagai Model Stroke Iskemik. Terjemahan. Stroke
Res. 9, 437–451. https://doi.org/10.1007/s12975-017-0593-8
Vallés, J., Lago, A., Santos, MT, Latorre, AM, Tembl, JI, Salom, JB, Nieves, C., Moscardó,
A., 2017. Perangkap ekstraseluler neutrofil meningkat pada pasien dengan stroke iskemik
akut: signifikansi prognostik. Tromb. Haemost. 117, 1919–1929.
https://doi.org/10.1160/TH17-02-0130
Veltkamp, R., Gill, D., 2016. Uji Klinis Imunomodulasi pada Stroke Iskemik.
Neurother. Selai. Soc. Exp. Neurother. 13, 791–800. https://doi.org/10.1007/s13311-
016-0458-y

33
Wacker, BK, Park, TS, Gidday, JM, 2009. Otak yang diinduksi prakondisi hipoksia
toleransi iskemik: peran mikrovaskuler sphingosine kinase 2. Stroke 40, 3342-3348.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.560714
Watson, BD, Dietrich, WD, Busto, R., Wachtel, MS, Ginsberg, MD, 1985. Induksi
infark otak yang dapat direproduksi oleh trombosis yang dimulai secara fotokimia. Ann. Neurol. 17,
497–504. https://doi.org/10.1002/ana.410170513
Wei, Y., Yemisci, M., Kim, H.-H., Yung, LM, Shin, HK, Hwang, S.-K., Guo, S., Qin, T.,
Alsharif, N., Brinkmann, V., Liao, JK, Lo, EH, Waeber, C., 2011. Fingolimod memberikan perlindungan
jangka panjang pada model hewan pengerat iskemia serebral. Ann. Neurol. 69, 119–129.
https://doi.org/10.1002/ana.22186
Bijaksana, PM, Dubal, DB, Wilson, ME, Rau, SW, Böttner, M., Rosewell, KL, 2001. Estradiol
adalah faktor pelindung dalam otak orang dewasa dan penuaan: pemahaman tentang mekanisme
yang diperoleh dari studi in vivo dan in vitro. Res otak. Res otak. Wahyu 37, 313–319.
https://doi.org/10.1016/s0165-0173(01)00136-9
Xu, G., Li, C., Parsiola, AL, Li, J., McCarter, KD, Shi, R., Mayhan, WG, Sun, H., 2019.
Pengaruh Etanol Bergantung Dosis pada Stroke Iskemik: Peran Peradangan. Depan. Sel.
Neurosci. 13, 6. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00006
Xu, L., Fagan, SC, Waller, JL, Edwards, D., Borlongan, CV, Zheng, J., Hill, WD,
Feuerstein, G., Hess, DC, 2004. Minocycline intravena dosis rendah adalah pelindung saraf
setelah oklusi-reperfusi arteri serebral tengah pada tikus. BMC Neurol. 4, 7.
https://doi.org/10.1186/1471-2377-4-7
Xu, S., Lu, J., Shao, A., Zhang, JH, Zhang, J., 2020. Sel Glial: Peran Respon Kekebalan Tubuh
di Stroke Iskemik. Depan. Immunol. 11, 294. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00294 Xu, W.-W.,
Zhang, Y.-Y., Su, J., Liu, A.-F., Wang, K. , Li, C., Liu, Y.-E., Zhang, Y.-Q., Lv, J.,
Jiang, W.-J., 2018. Cedera Reperfusi Iskemia setelah Restorasi Aliran Cepat versus
Bertahap untuk Tikus Oklusi Arteri Serebral Tengah. Sci. Rep. 8, 1638.
https://doi.org/10.1038/s41598-018-20095-9
Xue, J., Huang, W., Chen, X., Li, Q., Cai, Z., Yu, T., Shao, B., 2017. Neutrofil-ke-Limfosit
Rasio Merupakan Penanda Prognostik pada Stroke Iskemik Akut. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. Mati.
J. Natl. Stroke Assoc. 26, 650–657.
https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.11.010
Yaghi, S., Ishida, K., Torres, J., Mac Grory, B., Raz, E., Humbert, K., Henninger, N., Trivedi, T.,
Lillemoe, K., Alam, S., Sanger, M., Kim, S., Scher, E., Dehkharghani, S., Wachs, M., Tanweer,
O., Volpicelli, F., Bosworth, B., Lord, A., Frontera, J., 2020. SARS-CoV-2 dan Stroke dalam
Sistem Perawatan Kesehatan New York. Stroke 51, 2002–2011.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.030335
Yan, T., Chopp, M., Chen, J., 2015. Model hewan percobaan dan sel inflamasi
perubahan iskemik otak dan stroke hemoragik. Neurosci. Banteng. 31, 717–734.
https://doi.org/10.1007/s12264-015-1567-z
Yanev, P., Poinsatte, K., Hominick, D., Khurana, N., Zuurbier, KR, Berndt, M., Plautz, EJ,
Dellinger, MT, Stowe, AM, 2020. Gangguan perkembangan pembuluh limfatik meningeal
memperburuk hasil stroke. J. Cereb. Metab Aliran Darah. Mati. J. Int. Soc. Cereb. Metab Aliran
Darah. 40, 263–275. https://doi.org/10.1177/0271678X18822921
Yang, Yirong, Salayandia, VM, Thompson, JF, Yang, LY, Estrada, EY, Yang, Yi, 2015.
Atenuasi cedera stroke akut di otak tikus oleh minocycline meningkatkan darah-otak

34
 renovasi penghalang dan aktivasi mikroglia / makrofag alternatif selama pemulihan. J.
Neuroinflammation 12, 26. https://doi.org/10.1186/s12974-015-0245-4
Yew, WP, Djukic, ND, Jayaseelan, JSP, Walker, FR, Roos, KAA, Chataway, TK,
Muyderman, H., Sims, NR, 2019. Pengobatan dini dengan minocycline setelah stroke pada tikus
meningkatkan pemulihan fungsional dan secara berbeda memodifikasi respons mikroglia dan
astrosit peri-infark. J. Neuroinflammation 16, 6. https://doi.org/10.1186/s12974- 018-1379-y

Yrjänheikki, J., Tikka, T., Keinänen, R., Goldsteins, G., Chan, PH, Koistinaho, J., 1999. A
turunan tetrasiklin, minocycline, mengurangi peradangan dan melindungi dari iskemia
serebral fokal dengan jendela terapi yang luas. Proc. Natl. Acad. Sci. AS 96,
13496–13500. https://doi.org/10.1073/pnas.96.23.13496
Zhang, S., Zhou, Y., Zhang, R., Zhang, M., Campbell, B., Lin, L., Shi, F.-D., Lou, M., 2017.
Dasar pemikiran dan desain kombinasi modulator imun Fingolimod dengan jembatan
Alteplase dengan Trombektomi Mekanis dalam uji coba Stroke Iskemik Akut (FAMTAIS). Int.
J. Stroke Off. J. Int. Stroke Soc. 12, 906–909.
https://doi.org/10.1177/1747493017710340
Zhao, Y., Xiao, M., He, W., Cai, Z., 2015. Minocycline meningkatkan regulasi respons AMP siklik
protein pengikat elemen dan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak di hipokampus tikus
iskemia serebral dan memperbaiki defisit perilaku. Neuropsikiatri. Dis. Memperlakukan. 11,
507–516. https://doi.org/10.2147/NDT.S73836
Zheng, Y., Xu, L., Yin, J., Zhong, Z., Fan, H., Li, X., Chang, Q., 2013. Pengaruh minocycline pada
cedera iskemia-reperfusi serebral. Regen Saraf. Res. 8, 900–908.
https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5374.2013.10.004
Zhou, W., Liesz, A., Bauer, H., Sommer, C., Lahrmann, B., Valous, N., Grabe, N., Veltkamp, R.,
2013. Infiltrasi otak pascakemik subpopulasi leukosit berbeda antara model iskemia
serebral fokal permanen dan sementara. Pathol Otak. Zurich Switz. 23, 34–44.
https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2012.00614.x
Zhu, Z., Fu, Y., Tian, D., Sun, N., Han, W., Chang, G., Dong, Y., Xu, X., Liu, Q., Huang, D.,
Shi, F.-D., 2015. Kombinasi Immune Modulator Fingolimod Dengan Alteplase pada Stroke
Iskemik Akut: Percobaan Percontohan. Sirkulasi 132, 1104–1112.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016371

35
Tokoh dan legenda meja

Gambar 1: Respon inflamasi / imun setelah stroke iskemik, dan target obat imunomodulator yang
diuji pada uji klinis. Di otak yang sehat, tiga penghalang utama melindungi parenkim dari patogen
eksternal: sawar darah-otak (BBB) di sekitar pembuluh serebral, sawar darah-meningeal di meninges,
dan sawar darah-CSF pleksus koroid. Sel-sel kekebalan bersirkulasi dengan bebas di dalam darah, dan
beberapa limfosit berpatroli di CSF untuk melakukan pengawasan imun. Di parenkim otak, mikroglia
istirahat mengamati lingkungan dengan prosesnya. Setelah stroke, mikroglia beralih dari bentuk
istirahat ke keadaan aktif, mengadopsi fenotipe fagositik dan mengeluarkan faktor pro-inflamasi. BBB
terganggu, EC lokal diaktifkan dan CAM ekspres. Persimpangan ketat antara EC menghilang. Hal ini
memungkinkan leukosit bergulir dan adhesi di sisi luminal pembuluh darah dan kemudian berpindah
dari kompartemen vaskular ke parenkim otak. Leukosit juga dapat menyerang otak melalui penghalang
darah-meningeal dan darah-CSF. Setelah menyusup ke dalam jaringan, neutrofil mengeluarkan faktor
proinflamasi yang akan merekrut monosit / makrofag, dan kemudian limfosit ke parenkim. Obat
imunomodulator yang diuji pada uji klinis dan dibahas dalam ulasan ini antara lain (i) Anakinra,
antagonis sitokin interleukin-1 proinflamasi, (ii) Natalizumab, yang bertindak dengan memblokir
pengikatan integrin α4 ke molekul adhesi VCAM untuk mengurangi infiltrasi leukosit. . (iii) Enlimomab
adalah antibodi yang menargetkan molekul adhesi ICAM. (iv) Minocycline menghambat aktivasi
mikroglial di antara sifat anti-inflamasi lainnya. (v) Fingolimod adalah agonis beranitas tinggi untuk
beberapa reseptor sfingosin-1-fosfat yang mencegah keluarnya limfosit dari kelenjar getah bening,
sehingga membatasi infiltrasi limfosit ke otak. BBB, sawar darah-otak; CAM, molekul adhesi seluler; CSF:
cairan serebrospinal; EC, sel endotel.

Gambar 2. Perbandingan stroke manusia dan model eksperimental stroke pada hewan pengerat. a)
Skema pembuluh darah otak manusia dengan salah satu subtipe stroke yang paling sering, oklusi trombotik /
emboli segmen M2 arteri serebral tengah (MCA), biasanya dimasukkan dalam uji klinis acak (RCT) pada
imunomodulator / anti- obat inflamasi untuk pengobatan stroke. b) Tampilan skematis pembuluh darah otak
hewan pengerat (tampilan lateral). Pada model stroke eksperimental tromboemboli dan elektrokoagulasi,
hanya terdapat satu lokasi oklusi MCA, sedangkan pada stroke fototrombotik regional terdapat beberapa
lokasi oklusi dalam area yang diterangi oleh laser. Dalam kedua kasus, lesi terbatas pada korteks otak. Situs
oklusi dalam model eksperimental nonofilamen terletak di asal MCA, yang mengarah ke volume iskemik yang
lebih besar termasuk daerah otak kortikal dan subkortikal. c) Tampilan skematis pembuluh darah otak hewan
pengerat (tampilan punggung). d) Tampilan skematis pembuluh darah otak hewan pengerat (pandangan
ventral). e) Perbandingan lesi iskemik (area terbatas) yang divisualisasikan oleh MRI pada stroke manusia
(oklusi M1-M2) dan model eksperimental stroke yang berbeda.

36
Tabel 1: Data praklinis yang ada tentang obat imunomodulator dibahas dalam ulasan ini: Anakinra, Natalizumab, Enlimomab, Minocycline dan
Fingolimod.

Obat Eksperimental Spesies binatang (*) Administrasi Luka Neuromotor Hasil utama Ref.
model rute / waktu volume defisit
Anakinra pMCAO Tikus Central, 30 'sebelumnya 24 jam Tidak Volume infark berkurang. (Relton
dan 10 'setelahnya dan
Rothwell,
1992)
pMCAO Tikus Subpotong., Sebelum dan 24 jam, Neurologis Penurunan jumlah neuron (Garcia et
hingga 7 hari 7 hari skor pada 24 jam dan nekrotik dan jumlah leukosit al., 1995)
7 hari PMN. Peningkatan neurologis
skor.
pMCAO Tikus ICV, 30 'setelahnya 24 jam, 7 Tidak Mengurangi volume infark total dan (Loddick
hari kortikal 24 jam dan 7 hari pasca. dan
Rothwell,
1996)
tMCAO (60 ') Tikus ICV, 1,2 atau 3 jam setelahnya 24 jam dan Tidak Mengurangi kerusakan otak, jika (Mulcahy
48 jam diberikan 3 jam setelahnya. dkk.,
2003)
tMCAO (60 ') Tikus Subpotong, tepat setelah dan 24,48 jam 24 Kotor Pemulihan fungsional yang ditingkatkan dan (Girard et
jam setelahnya dan 28 skor neurologis dilindungi dari gangguan sosial al., 2014)
hari dan fungsional dan depresi.
pemulihan, motorik
tugas, hari 6-9
dan 25-28
tMCAO (70 atau 90 ') Tikus, muda dan Sub-potong, 3 dan 6 24 jam dan 7 Motorik, perilaku Hasil stroke yang lebih baik dan (Pradillo et
tua dan jam setelahnya hari dan tes silinder, mempromosikan neurogenesis pada al., 2017)
Bayak 24 jam dan 7 hari tikus muda dan tua / komorbiditas.
tMCAO (45 ') Mouse Subc., 30 'dan 3h 24 jam dan Bederson dan Stroke lintas laboratorium praklinis (Maysami
setelah 7 hari Pojok tets, 24 jam percobaan yang mendukung potensi dkk.,
dan 7 hari terapeutik antagonis reseptor 2016)
Permanen Tikus (10 Subc., 30 'dan 3 jam 3 dan 28 Tes catwalk interleukin 1.
(elektrokoag.) bulan) setelahnya hari 3,14,21,18 hari
Permanen Mouse Subc., 30 'dan 3 jam 24 jam dan 7 Hunter dan
(elektrokoag.) setelahnya hari tes sudut, 24 jam,
2, 7 dan 28 hari
tMCAO (30 ') Mouse Subc., 30 'dan 3 jam 24 jam Neurologis
setelahnya Skor, 24 jam
tMCAO Mouse Subc., 30 'dan 3 jam 7 hari Tidak
(Trombin) setelahnya

37
 Permanen Mouse Subc., 30 'dan 3 jam 7 hari Uji sudut, 1,2
(Electrocoag.) setelahnya dan 7 hari
Minocycline tMCAO (90 ') Tikus IP, setiap hari, hingga 3 24 jam Tidak Volume infark menurun (Yrjänheikk
dan inflamasi. saya dkk.,
1999)
tMCAO (90 ') Tikus IV, 4,5, dan 6 jam setelahnya 24 jam Neurologis Volume infark menurun dan (Xu dkk.,
Skor, 24 jam defisit neurologis membaik. 2004)
pBCCAO Tikus IP, setelahnya, dua kali Tidak Tidak Penurunan neuronal dan mielin • (Cho et al.,
sehari, hingga 14 hari kerusakan dan peradangan. 2006)

tBCCAO (30 ') Tikus IP, 12 jam sebelumnya, Tidak Tidak Viabilitas neuronal yang ditingkatkan, • (Cai et al.,
tepat setelah dan setiap 24 penurunan peradangan. 2006)
jam hingga 3 hari

tMCAO (60 ') Tikus IP, 4 hari setelah hingga 3 Tidak Fungsi motorik Neurogenesis yang dipromosikan, ditingkatkan (Liu et al.,
minggu dan belajar dan fungsi motorik dan memori. 2007)
tes memori, 6
minggu setelahnya

• tMCAO (60 ') Tikus IP, 30 'dan 2 jam setelah 3 hari Neurologis Peningkatan defisit neurologis, • (Chu et al.,
hingga 3 hari skor defisit, 3 volume infark menurun. 2007)
hari

pBCCAO Tikus betina Oral, sekali sehari Tidak Morris dan Memori meningkat, menurun (Cai et al.,
sampai 16 minggu tes lapangan terbuka, 4, volume infark, iNOS 2008)
8, 12 dan 16 dan inflamasi.
minggu

tMCAO (30 ') Tikus IV, 60 'setelahnya 3 hari Ayunan tubuh dan Peningkatan defisit neurologis dan • (Matsukaw
Tes Bederson, 3 volume infark menurun. a et al.,
hari 2009)

tMCAO (2j) Tikus IV, 1 jam setelahnya, 7 hari Tidak Volume infark menurun • (Martín et
sekali sehari sampai 6 dan inflamasi. al., 2011)

pBCCAO Tikus Wistar betina Lisan, sekali sehari sampai Tidak Tidak Peradangan saraf menurun. (Cai et al.,
sampai 16 minggu 2010)

38
tBCCAO Tikus IP, tepat setelah dan 24 jam dan 3 Labirin air 24 jam Memori meningkat, menurun (Zheng et
setiap 12 jam hingga 3 hari dan 3 hari volume infark. al., 2013)
hari
tMCAO (2j) Tikus IV, tepat setelah dan Tidak Neurologis Mengurangi permeabilitas BBB dan • (Tao et al.,
hingga 14 hari skor keparahan meningkatkan defisit sensorimotor. 2013)
dan tangga
tes, 2 hari, 1, 2
dan 4 minggu
Endotelin Tikus IP, dua kali sehari hingga 48 Tidak Lengket yang dimodifikasi- Peningkatan defisit sensorimotor, • (Cardoso
jam tape test, 24 jam, 3 peradangan dan saraf dkk.,
dan 7 hari kelangsungan hidup. 2013)

tBCCAO (20 ') Tikus Lisan, 48,24 jam dan 1 jam Tidak Tidak Mengurangi degenerasi saraf. • (Aras dkk.,
sebelumnya 2013)

pBCCAO Tikus betina Oral, 4 hari setelah Tidak Labirin air Memori ditingkatkan, ditingkatkan (Zhao et
iskemia, setiap hari sampai 1,2,3,4 dan 5 hari plastisitas saraf. al., 2015)
4 minggu
tMCAO (90 ') Hipertensi. tikus IV, setelahnya 48 jam 1,2 Tidak Volume infark menurun, (Yang et
dan 4 peradangan, meningkatkan BBB al., 2015)
minggu permeabilitas.
tMCAO (90 ') Tikus IV, setelahnya 14 hari Bederson, balok Volume infark menurun, (Soliman et
berjalan, rotarod meningkatkan neurobehavioural dan al., 2015)
kinerja dan fungsi motorik.
uji pegangan, 1, 3,
7 dan 14 hari
tMCAO (30 ') Tikus IV, 30 'sebelumnya 7 hari Penghapusan perekat Volume infark menurun, • (Park et al.,
tes, 1 dan 7 hari meningkatkan neurobehavioral 2015)
fungsi.

tBCCAO (20 ') Tikus IP, sekali sehari Tidak Morris air- Memori ditingkatkan, ditingkatkan • (Naderi et
hingga 7 labirin 7 hari viabilitas saraf. al., 2017)

Photothromb. Tikus IP, 1h, 12,24,36 dan 48h 3 dan 24 jam, Tungkai depan Peningkatan fungsi motorik dan (Yew dkk.,
setelahnya 2,3 dan 7 menempatkan tanggapan penurunan sel phagocityc. 2019)
hari dan tes silinder,
3 dan 24h, 2,3
dan 7 hari

39
tMCAO (60 ') Tikus IV, setelahnya 24 jam Tidak Ukuran infark yang lebih kecil, mikroglial • (Faheem et
aktivasi dan cedera materi putih. al., 2019)

pMCAO Mouse IP, 60 'sebelum, 30' dan 4 24 jam Neurologis Volume infark menurun, • (Morimoto
jam setelahnya skor, 24 jam stres oksidatif dan peningkatan dkk.,
defisit neurologis. 2005)

pMCAO Mouse IP, 12 jam sebelum atau 2 24 jam dan Tidak Volume infark menurun. • (Koistinaho
jam setelahnya 72 jam dkk.,
2005)

tMCAO (45 ') Mouse IP, 30 'dan 12 jam setelahnya, 1, 3, 7 dan Pojok dan Penurunan volume infark dan • (Tang et
dua kali sehari hingga 7 30 hari tes tangga, 3, 7 perbaikan defisit sensorimotor. al., 2007)
dan 30 hari

tMCAO (4 jam) Mouse IP, sekali sehari 24 jam Skor neurologis Volume infark menurun dan • (Hayakawa
hingga 14 4 jam dan 1, 7, dan 14 defisit neurologis membaik. dkk.,
hari setelahnya 2008)

Photothromb. Mouse Subpotong., 30 'sebelumnya 24 jam Tidak Volume infark menurun. • (Park et al.,
dan 2 jam setelahnya 2011)

Tromboemb. Laki-laki dan perempuan 60 'setelahnya 48 jam Neurologis Volume infark menurun dan • (Hoda et
mouse skor defisit dan defisit neurologis membaik. al., 2014)
pita perekat
tes, 48 jam

tMCAO (2j) Mouse IP, 12 jam sebelum atau 48 jam Tes Bederson, Volume infark menurun dan • (Jin et al.,
sesudah 48 jam inflamasi dan membaik 2015)
defisit neurologis.

tMCAO (1j) Mouse IP, 1 jam setelahnya, sekali 72 jam Neurologis Volume infark menurun dan • (Lu et al.,
sehari hingga 3 hari skor, 72 jam inflamasi dan membaik 2016)
defisit neurologis.

40
 pMCAO Mouse ICR IP, 60 'sebelumnya 24 jam Tidak Volume infark menurun. • (Tanaka et
al., 2018)

Tromboembol. Mouse IP, 1 jam atau 48 jam setelahnya 24 jam dan 5 Tes pegangan, 24 jam Pengobatan dini mengurangi volume (Drieu et
(Trombin) hari dan 5 hari infark dan memperbaiki perilaku al., 2020a)
Natalizumab tMCAO (3j) Tikus IP, 2 jam setelahnya 48 jam setelah Tes Bederson, 2, leukositosis perifer, membaik (Becker et
3, 4, 5, 6, 24, dan 48 hasil neurologis, dan al., 2001)
jam menurunkan volume infark.
tMCAO (90 ') Tikus IV, setelahnya 24 jam setelahnya Tidak Peningkatan hasil fungsional dan (Relton,
penurunan volume infark. 2001)
tMCAO (60 ') Hipertensi. Tikus IV, 24 jam sebelumnya 24 jam setelahnya Tidak Volume infark menurun. (Relton et
al., 2001)
tMCAO (30 'dan Mouse IP, 24 jam sebelum dan 3 1,3 dan 7 Uji sudut, 1,3 Peningkatan hasil fungsional dan (Liesz et
60 ') dan pMCAO jam setelahnya hari dan 7 hari penurunan volume infark. al., 2011b)
tMCAO (30 ') dan Mouse IP, 24 jam sebelum dan 3 1 dan 7 Bederson, pegangan Tidak berpengaruh (Langhause
pMCAO jam setelahnya hari dan uji sudut 1 r et al.,
(elektrokoag.) dan 7 hari. 2014)
tMCAO (60 ') dan Mouse IP, 3 jam setelahnya 7 hari atau Rotarod dan Invasi leukosit berkurang dan (Llovera et
pMCAO 4 hari penghapusan perekat volume infark setelah pMCAO, tidak al., 2015)
(elektrokoag.) tes ada efek setelah tMCAO.
1,3 dan 7 hari; atau
2 dan 4 hari.
tMCAO (45 ') dan LysM-eGFP dan IV, tepat setelah dan 24 4 dan 7 Tidak Mengurangi volume infark dan (Llovera et
pMCAO CXCR1-eGFP jam setelahnya hari meningkatkan hasil fungsional. al., 2015)
(elektrokoag.) mouse
Tromboembol. Mouse IP, 1 jam atau 48 jam setelahnya 24 jam dan 5 Tes pegangan 24 jam Tidak berpengaruh pada volume lesi (Drieu et
(Trombin) hari dan 5 hari atau defisit neurologis. al., 2020a)
Fingolimod tMCAO (2j) Tikus IP, setelahnya 1 dan 3 Neurologis Penurunan volume infark dan (Hasegawa
hari skor, 1 dan 3 defisit fungsional. dkk.,
hari 2010)
tMCAO (1j) Tikus IP, 24 jam sebelumnya 7 hari Penghindaran pasif Mengurangi edema dan skor neurologis (Nazari et
dan sekali sehari setiap 2 setelah tes dan 24 jam, 3, dan 7 hari setelahnya. al., 2016)
hari skor neurologis
(24j, 3 dan 7
hari)
tMCAO (90 ') Mouse IP sebelumnya 24 jam Tes neurologis, Penurunan stroke volume dan (Ceko et
24 jam defisit fungsional al., 2009)
tMCAO (60 ') Swiss-Webster IP 30 'atau 48 jam sebelumnya 24 jam Tes neurologis, Penurunan volume infark dan (Wacker et
Mouse ND4 24 jam defisit fungsional. al., 2009)

41
 tMCAO (60 ') Mouse IP, 5 'sebelum dan 24 jam dan 4 Tes neurologis, Pengurangan volume infark. (Shichita et
sekali sehari selama 3 hari 24 jam dan 4 hari al., 2009)
hari
tMCAO (90 'dan Mouse IP 2 jam setelahnya 24 jam Tes neurologis, Volume infark berkurang (Pfeilschift
3 jam) 24 jam er dkk.,
2011)
tMCAO (60 ') dan Mouse Lisan, 48 jam sebelum dan 3 24 jam Tes Croner, 1, 3 Tidak ada perbedaan. (Liesz et
pMCAO jam setelah; dan IP sekali dan 7 hari al., 2011a)
sehari 48 jam sebelumnya

tMCAO (90 'dan Tikus dan tikus IP 30 'setelah, 1 jam atau 2, 24 48 jam Uji pegangan kawat, 1, Volume infark berkurang; (Wei et al.,
2h) dan pMCAO dan 48 jam setelahnya. 2 jam 3, 7, 10 dan meningkatkan fungsi neurologis. 2011)
atau 4 jam setelahnya di pMCAO 14 hari
tMCAO (30 ') Mouse IP, sebelum dan sesudah 2 1 dan 7 Anak tangga Volume infark berkurang dan fungsi (Schuhman
hari hari tes jalan kaki, 1 neurologis membaik 1 hari n dkk.,
dan 7 hari setelahnya. 2016)
tMCAO (60 dan C57 dan Rag 1- / IP, sebelumnya 24 jam dan 3 Bederson dan grip Pengurangan ukuran infark dan fungsional. (Kraft et
90 ') mouse hari tes, 1 hari perbaikan 1 hari setelah hasil al., 2013)
Tromboemb. Mouse IP 30 ', 24 dan 48 jam 3 hari Grid dan silinder Pengurangan volume infark dan (Campos et
(trombin) setelahnya; IV, 3 jam, 24 dan tes, 3 hari fungsional membaik. al., 2013)
48 jam setelahnya

tMCAO (180 ') Mouse IP, sebelumnya Tidak Neurologis Kematian lebih tinggi. Asosiasi (Cai et al.,
skor 1 hari dengan tPA dilakukan. 2013)
Photothromb. Mouse IP, dua kali sehari Tidak Grid dan silinder Peningkatan fungsional (Brunkhors
mulai 3 hari tes, 7,14,21 dan hasil pada hari ke 7 dan hari ke 31. t et al.,
setelah sampai 5 hari 31 hari 2013)
Photothromb. Mouse IP, 2 jam setelah dan setiap hari 1 dan 3 Diubah Volume infark menurun, • (Li et al.,
hari neurologis memperbaiki defisit neurologis dan 2017)
skor keparahan, 7 melemahkan aktivitas autofagik.
hari
tMCAO (45 ') Mouse IP, setelah Tidak Tes neurologis, Perdarahan lemah (Salas-
48 jam transformasi setelah iskemia Perdomo
dkk.,
2019)
Photothromb. Mouse IP, 24 jam setelah dan 1, 7 Tidak Diubah Angiogenesis yang dipromosikan melalui (Shang et
atau 14 hari neurologis polarisasi M2 mikroglial dan al., 2020)
skor keparahan naik perlindungan saraf yang diberikan.
hingga 14 hari

(*) Kecuali ditentukan, hewan adalah jantan muda dan sehat.

42
 Tabel 2: Perbandingan model eksperimental stroke yang berbeda dalam hal (i) kemiripan dengan stroke pada manusia biasanya dimasukkan dalam uji klinis
acak tentang stroke, dan (ii) keuntungan dan kerugian eksperimental.

Kemiripan dengan stroke Beda dengan stroke

pasien yang termasuk dalam RCT * pasien yang termasuk dalam RCT * Keuntungan eksperimental Kerugian eksperimental

Intraluminal • Tidak perlu kraniotomi • Lesi iskemik masif • Kontrol durasi oklusi Defisit perilaku
• Diperlukan transeksi arteri karotis
monofilamen • Lokalisasi lesi iskemik • dapat diukur dengan mudah
eksternal (kerusakan iskemik di wilayah
MCAO (kortikal + subkortikal)
yang tidak beririgasi)
• Kematian tinggi
• Mikrotrombosis sekunder setelah pengangkatan
• Tidak ada gumpalan
filamen
• Cedera reperfusi setelah pengangkatan filamen
• Kematian tinggi
• Rekanalisasi yang cepat dan tiba-tiba setelah
pengangkatan filamen

Elektrokoagulasi • Lokasi lesi iskemik yang setara dengan stroke • Kraniotomi kecil dibutuhkan • Tidak ada mikrotrombosis sekunder • Tidak cocok untuk menguji obat trombolitik
MCAO pada manusia termasuk dalam RCT • Kematian rendah • Defisit perilaku ringan, tidak tahan lama
• Tidak ada cedera reperfusi

• Lokasi lesi iskemik yang setara dengan • Kraniotomi kecil dibutuhkan • Model yang baik untuk menguji trombolitik • Kemungkinan rekanalisasi spontan awal
stroke pada manusia termasuk dalam RCT • Tidak ada mikrotrombosis sekunder yang tidak terkontrol ( in situ model injeksi
• Tidak ada cedera reperfusi • Kematian rendah trombin)
Tromboemboli • Bekuan nyata (kaya fibrin atau kaya • Sedikit defisit perilaku, tidak tahan lama
MCAO trombosit) ke dalam lumen arteri
• Kemungkinan rekanalisasi spontan
- Injeksi trombin dalam 24 jam setelah serangan stroke (model trombin)
- FeCl 3 kontak
• Respon jendela waktu yang sama dengan
tPA intravena (model trombin)

* RCT (uji klinis acak) tentang imunomodulato rtery Oklusi

43
Highlight:

- Upaya perlu dilakukan dalam penelitian praklinis untuk memilih model eksperimental stroke yang relevan secara klinis, dalam hal jenis oklusi
arteri dan rekanalisasi.
- Saat menguji obat imunomodulator, hasil harus mencakup pengukuran akut tetapi juga jangka panjang dari volume infark dan
defisit perilaku.
- Memasukkan faktor risiko yang hidup berdampingan dalam penelitian stroke praklinis adalah wajib.

44