Th e engl dan jurnal baru dari obat

Laporan singkat

Transformasi Ganas Hymenolepis

nana dalam Hosti Manusia
Atis Muehlenbachs, MD, Ph.D., Julu Bhatnagar, Ph.D., Carlos A. Agudelo, MD,
Alicia Hidron, MD, Mark L. Eberhard, Ph.D.,
Blaine A. Mathison, BSM (ASCP), Michael A. Frace, Ph.D., Akira Ito, Ph.D.,
Maureen G.Metcalfe, MS, Dominique C. Rollin, MD,
Govinda S. Visvesvara, Ph.D., Cau D. Pham, Ph.D., Tara L. Jones, Ph.D.,
Patricia W. Greer, MT, Alejandro Vélez Hoyos, MD, Peter D. Olson, Ph. D.,
Lucy R. Diazgranados, MD, dan Sherif R. Zaki, MD, Ph.D.

Ringkasan

Neoplasma terjadi secara alami pada invertebrata tetapi tidak diketahui berkembang Dari Cabang Patologi Penyakit Menular,
pada cacing pita. Kami mengamati sarang monomorfik, sel-sel yang tidak berdiferensiasi Divisi Patogen dan Patologi Konsekuensi
Tinggi, Pusat Nasional
dalam sampel dari kelenjar getah bening dan biopsi paru-paru pada pria yang terinfeksi ter untuk Emerging and Zoonotic Infectious
HIV. Ciri morfologi dan perilaku invasif sel merupakan ciri khas kanker, tetapi ukurannya Penyakit (AM, JB, MGM, DCR,
yang kecil menunjukkan asal bukan manusia. Sebuah uji polymerase-chain-reaction (PCR) TLJ, PWG, SRZ), Cabang Penyakit Parasitik,
Divisi Penyakit Parasit
yang menargetkan eukariota teridentifikasi Hymenolepis nana DNA. Meskipun sel tidak dan Malaria, Pusat Kesehatan Global
dapat dikenali sebagai jaringan cacing pita, pewarnaan imunohistokimia dan hibridisasi (MLE, BAM), Fasilitas Inti Bioteknologi,
probe memberi label sel in situ. Pengurutan dalam komparatif diidentifikasi H. nana varian Divisi Sumber Daya Ilmiah, Pusat Nasional
untuk Berkembang dan Kebun Binatang-
genom struktural yang kompatibel dengan mutasi yang dijelaskan pada kanker. Invasi Penyakit Menular notic (MAF), Air-
jaringan manusia oleh abnormal, berkembang biak, sel cacing pita yang diubah secara Cabang Pencegahan Penyakit yang ditanggung, Divisi

genetik adalah mekanisme penyakit baru yang menghubungkan infeksi dan kanker. Penularan Makanan, Ditularkan melalui Air, dan Lingkungan-

Penyakit mental, Pusat Nasional untuk

Penyakit Muncul dan Zoonosis Menular
(GSV), dan Cabang Penyakit Mikotik (CDP),

H.
Pusat Penanggulangan Penyakit
trol and Prevention (CDC), dan Emory
Fakultas Kedokteran Universitas (AH) -
cacing; hingga 75 juta orang diperkirakan menjadi pembawa, dan semua di Atlanta; Universidad Pontificia Boli-
nana,
prevalensi cacing
di antara pita kerdil,
anak-anak adalah
setinggi pita
25% di manusia
beberapa yang1 Infeksi
daerah. palingadalah
umum- variana Sekolah Ilmu Kesehatan (CAA,
AH, AVH, LRD), Clínica Universitaria
biasanya tanpa gejala. H. nana unik di antara cacing pita karena ia dapat menyelesaikan Bolivariana (CAA), dan Rumah Sakit Pablo
siklus hidupnya di usus kecil, tanpa memerlukan inang perantara. Autoinfeksi seperti itu Tobón Uribe (AH, AVH), Medellín, dan
dapat bertahan selama bertahun-tahun dan menyebabkan beban parasit yang tinggi, Centros Especializados de San Vicente
Fundación, Rionegro (CAA) -
terutama pada pejamu yang immunocompromised. Infeksi umumnya terbatas pada semua di Kolombia; Universitas Kedokteran Asahikawa
saluran pencernaan, di mana telur yang dikeluarkan di usus halus oleh cacing pita versity, Asahikawa, Jepang (AI); dan
dewasa menetas. Embrio (oncosfer) menyerang vili usus inang, di mana mereka berubah Departemen Ilmu Hayati, Divisi Parasit
dan Vektor, Sejarah Alam
menjadi larva (cysticercoids) sebelum keluar dan menempel kembali ke lapisan mukosa. Museum, London (PDO). Alamat permintaan
cetak ulang ke Dr. Muehlenbachs di In-
Extraintestinal H. nana infeksi jarang terjadi. Di sini kami mendeskripsikan seorang pria Cabang Patologi Penyakit Menular, CDC,
1600 Clifton Rd. NE, MS G32, Atlanta, GA
dengan infeksi HIV yang sampelnya dari biopsi kelenjar getah bening dan paru menunjukkan 30329-4018, atau di vkd6@cdc.gov.
sel monomorfik dan tidak berdiferensiasi. Sel-sel proliferatif memiliki ciri-ciri yang jelas dari
N Engl J Med 2015; 373: 1845-52.
proses ganas, tetapi ukurannya yang kecil menunjukkan asal-usul bukan manusia. Proliferasi DOI: 10.1056 / NEJMoa1505892
pada host yang mengalami imunosupresi mungkin telah memungkinkan mutasi somatik Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society.

terakumulasi di H. nana populasi sel induk, yang pada akhirnya mengarah pada transformasi
ganas.

n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015 1845

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Th e engl dan jurnal baru dari obat

Laporan Kasus Gambar 1 (halaman menghadap). Gambaran Radiografi

Pada Januari 2013, seorang pria 41 tahun di Medellín,
Kolombia, mengalami kelelahan, demam, batuk, dan
Pengambilan Cepat
penurunan berat badan selama beberapa bulan. Dia telah
tersedia di
NEJM.org menerima diagnosis infeksi HIV pada tahun 2006 dan tidak
patuh pada terapi; jumlah CD4 terbaru adalah 28 per
milimeter kubik, dan viral load adalah 70.000 eksemplar per
mililiter. Pemeriksaan feses terungkap H. nana
telur dan Blastocystis hominis kista. Pencitraan to- mografik
terkomputasi menunjukkan nodul paru dengan ukuran
mulai dari 0,4 hingga 4,4 cm (Gambar 1A dan 1B), serta
nodul hati dan adrenal serta limfadenopati serviks,
mediastinal, dan abdominal. Biopsi eksisi kelenjar getah
bening serviks dan biopsi jarum inti paru dilakukan. Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) awalnya
dikonsultasikan melalui tele diagnosis, dengan gambar
digital dikirim ke laboratorium diagnostik DPDx berbasis
web; jaringan yang tertanam parafin kemudian diserahkan
ke CDC. Pasien menerima tiga dosis albendazole sebagai
pengobatan empiris, dan pengobatan antiretroviral
diberikan kembali. Penyakit berkembang, dan biopsi
kelenjar getah bening serviks kedua dilakukan pada April
2013, dengan jaringan segar dikirim ke CDC untuk evaluasi.
dan Patologis Ganas Hymenolepis nana.
CT scan anteroposterior dan aksial di Panel A dan B,
masing-masing, menunjukkan adanya nodul paru. Panel C
menunjukkan spesimen biopsi dari kelenjar getah bening
serviks yang mengandung massa padat dan padat. Panel D
menunjukkan sel-sel kecil atipikal dalam preparat sentuh
kelenjar getah bening yang dikeringkan dengan udara yang
diwarnai dengan Diff-Quik. Pewarnaan hematoksilin dan
eosin pada bagian histologis kelenjar getah bening
menunjukkan sarang sel proliferatif yang invasif dan tidak
teratur (tanda bintang) di Panel E, fitur seluler monomorfik
dan sinkronisasi berinti banyak (mata panah) pada bidang
daya yang lebih tinggi di Panel F, dan atipia sitologi dengan
sesekali besar, inti pleomorfik dan beberapa nukleolus (mata
panah) di Panel G. Mikrograf elektron transmisi di Panel H
menunjukkan sitoplasma kaya ribosom dengan mitokondria
yang tersebar (mata panah) dan inti dengan nukleolus
sentral yang mencolok (tanda bintang).
ferensiasi, termasuk pembentukan mikrovili,
terlihat (Gbr. S2 di Lampiran Tambahan-
dix). Pewarnaan imunohistokimia sel-sel ini
negatif untuk sitokeratin dan vimentin
manusia (sering diekspresikan dalam sel
kanker), serta amuba yang hidup bebas.
Kasus ini menimbulkan teka-teki diagnostik. Proses nant
sel-sel proliferatif memiliki gambaran yang jelas dari penyakit ganas.

- mereka menyerang jaringan yang berdekatan, telah

Kelenjar getah bening yang sangat abnormal, padat, pola pertumbuhan yang padat dan tidak teratur,
massa nodular (Gambar 1C), dari mana preparasi sentuhan dan bersifat monomorfik, dengan fitur morfologi
menunjukkan sel-sel kecil atipikal dengan sedikit sitoplasma yang merupakan karakteristik dari sel induk (rasio
dan nukleolus menonjol (Gbr. 1D). Pemeriksaan histologis nukleus-sitoplasma yang tinggi) - tetapi ukuran
menunjukkan penghapusan arsitektur normal oleh sarang sel yang kecil (diameter <10 μm) menunjukkan
sel-sel kecil atipikal yang tidak teratur dan penuh sesak (Gbr. infeksi dengan sesuatu yang asing, mungkin
1E). Sinkronisasi yang mengandung inti atipikal hadir di uniseluler, organisme eukariotik. Infeksi jamur
pinggiran sarang (Gbr. 1F). Sel-sel individu memiliki lendir plasmodial (filum, Amoebozoa; kelas,
sitoplasma yang sedikit dan berukuran diameter 5 sampai 6 Myxogastria) dianggap karena pembentukan
μm (sedikit lebih kecil dari sel darah merah manusia), syncytia yang menonjol. Meskipun banyak
dengan inti yang berdiameter sekitar 2 sampai 3 μm. Sel jaringan cestode yang syncytial - terutama,
sesekali membesar, dengan inti pleomorfik yang tegument mereka - infeksi cacing pita awalnya
mengandung beberapa nukleolus (Gbr. 1G). Gambaran dianggap kurang mungkin karena penampilan
mitosis, invasi angiolimfatik, dan nekrosis juga diamati. Sel primitif dari sel atipikal, tidak adanya arsitektur
serupa hadir dalam sampel dari biopsi jarum inti paru (lihat yang dapat diidentifikasi sebagai jaringan cacing
Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan pita, dan kelangkaan kasus cestodiasis invasif
teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Mikroskopi elektron yang dilaporkan sebelumnya. 2,3
transmisi menunjukkan bahwa sitoplasma kaya ribosom dan Selama investigasi laboratorium kami, file
mengandung mitokondria yang tersebar (Gambar 1H). Sions paru-paru, hati, dan kelenjar adrenal tetap
Selain formasi syncytia, tidak ada fitur dif- stabil, tetapi kelenjar getah bening (terutama di
leher) meningkat hingga diameter maksimum 5 cm,
dan selama 4 bulan, kondisi klinis pasien memburuk.
Pasien menerima tenofovir untuk pengobatan

1846 n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Laporan singkat

SEBUAH B

C D

E F

G H

n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015 1847

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Th e engl dan jurnal baru dari obat

Infeksi HIV dan amfoterisin B untuk histoplasma, Analisis Filogenetik

dan gagal ginjal berkembang. Pasien menolak Produk uji PCR dari H. nana CO1
hemodialisis, dan pengiriman perawatan paliatif gen yang dijelaskan di atas diurutkan secara dua arah,
dimulai pada Mei 2013. Diagnosis molekuler dan uji PCR ulang dan reaksi sekuensing digunakan
diberikan 72 jam sebelum dia meninggal, dan untuk mengkonfirmasi hasil (nomor Pusat Informasi
pengobatan khusus tidak dicoba. Pemeriksaan Bioteknologi Nasional [NCBI], KT362138). Bersama
post mortem tidak dilakukan. Sebelum dengan H. nana
meninggal, pasien memberikan persetujuan urutan yang tersedia di GenBank, data nukleotida
tertulis untuk studi yang akan dilakukan dan diselaraskan dengan penggunaan perangkat lunak MUSCLE,
untuk publikasi hasilnya. dan pohon filogenetik diperkirakan melalui
metode penggabungan-tetangga (perangkat
lunak MEGA, versi 5.2).
Metode
Budaya sel Pengurutan Genomik dan Analisis Perbandingan
Kami melakukan kultur sel dengan menggunakan kultur DNA dari spesimen dari metode
pengamanan pasien untuk amuba yang hidup bebas dan biopsi kelenjar getah bening serviks dan
DNA dari gastria, termasuk pelat agar dan kultur jaringan kriopreservasi H. nana spesimen
referensi-strain dari fibroblas paru-paru manusia. (De- lengkap digunakan untuk membangun
perpustakaan sekuensing dan ekor dari ini dan metode lain disediakan di sekuensing dengan
penggunaan sistem MiSeq- Lampiran Tambahan.) tem (Illumina). Bacaan manusia yang terkontaminasi
disaring dengan menggunakan CLC Genomics
Tes PCR Workbench, versi 7.0.4 (CLC bio), dengan pemetaan
DNA diekstraksi dari spesimen jaringan dengan ke referensi genom manusia (Genome Reference
menggunakan metode standar. Untuk studi Consortium human genome build 37). Selanjutnya,
molekuler awal, kami menggunakan Myxogastria pembacaan urutan yang tersisa (nomor NCBI,
dan panfungal PCR dan tes sekuensing yang SRP061937) dipetakan ke
menargetkan gen 18S ribosomal RNA (rRNA) dan H. nana referensi laboratorium-strain genom (http: //
daerah pengatur jarak yang ditranskripsi internal parasit.wormbase.org).
(masing-masing 525 bp dan sekitar 650 bp). 4,5 Tes Cakupan genom yang relatif tidak lengkap
PCR spesifik-cestode berikutnya menargetkan diizinkan untuk analisis kualitatif dari nomor salinan dan
fragmen 206-bp dari gen 18S rRNA, 2 dan uji PCR varian struktural. 7 Mutasi penyisipan terdeteksi
khusus selaput dara-lepidid-spesies menargetkan berdasarkan pembacaan urutan kiri dan kanan di
fragmen 391-bp dari gen yang mengkode dekatnya dengan perubahan mendadak dalam urutan
sitokrom c oksidase ( CO1) 6 ( lihat bagian Metode (pembacaan terpisah). Penghapusan, inversi, dan
dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan). mutasi titik tidak diperiksa secara formal.
Gen diprediksi melalui homologi dengan
Studi Imunohistokimia dan Hibridisasi In menggunakan anotasi H. mikrostoma ge-
Situ nome. 8,9 Detail lengkapnya disediakan di
Studi imunohistokimia dilakukan dengan Bagian Metode di Lampiran Tambahan.
menggunakan sistem deteksi immuno- alkaline
fosfatase tidak langsung berbasis polimer dan
Hasil
kromogen merah cepat. Antiserum kelinci poliklonal
melawan Taenia solium Antigen GP50 digunakan Budaya sel
pada pengenceran 1: 250, yang memberi label T. Kultur sel dicoba dari jaringan segar. Namun, tidak
solium epitel kandung kemih cysti- cercus, H. nana tegument
ada pertumbuhan yang terjadi setelah 4 minggu
dewasa, dan H. diminuta cysticercoids (lihat bagian inkubasi.
Metode dan Gambar S3 di Lampiran Tambahan
dix). Probe DNA berlabel Digoxigenin Identifikasi dan Konfirmasi Molekuler
menargetkan fragmen 206-bp dari H. nana Gen Kami melakukan tes Myxogastria dan panfungal PCR dalam
18S rRNA dan area lindung 224-bp dari rangkaian upaya untuk menargetkan eukariot yang tidak diketahui,
Aluens manusia disiapkan dengan menggunakan tetapi tes ini secara tidak terduga teridentifikasi.
metode standar (lihat bagian Metode dan Tabel H. nana dengan 99% identitas urutan. Kehadiran dari H.
S1 dalam Lampiran Tambahan). nana DNA dalam spesimen telah dikonfirmasi

1848 n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Laporan singkat

SEBUAH B

C D
Sitokrom c oksidase H. nana ( HM447237)
H. nana ( HM447238)
H. nana ( HM447236)
H. nana ( HM447235)
H. nana ( HM447272)
H. nana ( HM447212)
H. nana ( HM447271)
H. nana pada pasien
H. nana ( HM447234)
H. nana ( GU433104)
H. nana ( GU433103)
H. nana ( JN258053)
H. mikrostoma ( JN258051)
H. diminuta ( AY121843)

Gambar 2. Konfirmasi dari H. nana Infeksi.

Sel proliferatif diberi label dengan pewarnaan imunohistokimia dengan menggunakan antiserum poliklonal reaktif
silang Taenia solium Antigen GP50, ditampilkan di Panel A, dan hibridisasi in situ dengan menggunakan probe DNA
ribosom cestode 18S, ditunjukkan di Panel B, dengan tidak adanya pelabelan sel proliferatif pada hibridisasi in situ
dengan probe Alu manusia, yang melabeli sekitarnya sel manusia, ditampilkan di Panel C. Batang skala di Panel A, B,
dan C sesuai dengan 50 μm. Panel D menunjukkan analisis filogenetik dari 391-bp H. nana CO1 urutan nukleotida pada
pasien (KT362138), bersama dengan semua yang tersedia H. nana urutan; bilah skala sesuai dengan jarak genetik 0,02
substitusi per situs.

dengan pengujian dan pengurutan PCR spesifik
cestode dan hymenolepidid spesies. Penemuan
molekuler ini mengejutkan, karena tidak ada
arsitektur jaringan cacing pita yang dapat dikenali;
dengan demikian, untuk mengkonfirmasi bahwa
sel-sel berasal dari cacing pita, kami melakukan studi
Database Domain yang Dilestarikan, cd01663)
(Gbr. S4 di Lampiran Tambahan), yang
kompatibel dengan mutasi yang merusak.
Analisis Genomik Komparatif
Pengurutan dalam dari spesimen dari pasien menghasilkan 10,2 juta

imunohistokimia dan hibridisasi in situ, yang 150-bp, pembacaan berpasangan. Penghapusan sekuens manusia

melokalisasi antigen cestode dan penanda asam yang terkontaminasi kembali

nukleat (Gbr. 2A, 2B, dan 2C). menghasilkan 1,7 juta bacaan yang tersisa, di antaranya
1,4 juta dipetakan ke H. nana referensi
Analisis DNA Filogenetik dan Mitokondria genom, dengan cakupan 53%, dengan rata-rata
Itu CO1 urutan yang diperoleh dari pasien cakupan 2,4 kali per basis (tidak termasuk wilayah
dikelompokkan dalam klade diketahui H. nana urutan
usia cakupan nol). Dari H. nana spesimen kontrol,
(Gambar 2D). Fitur tak terduga dari urutan yang 7,1 juta bacaan dipetakan, dengan 93% cakupan
diturunkan pasien adalah adanya tiga penyisipan usia, dengan cakupan rata-rata 7,0 kali per basis.
nukleotida tunggal dalam rentang 12 bp dalam Amplifikasi dideteksi dengan mengevaluasi daerah genom
domain yang sangat terkonservasi (NCBI). yang memiliki cakupan yang meningkat

n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015 1849

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Th e engl dan jurnal baru dari obat
spesimen biopsi dibandingkan dengan spesimen
kontrol. Kedua ekson dari gen yang mengkode
protein 2 membran terkait lisosom ( LAMP2),
diprediksi atas dasar homologi dengan anotasi H.
mikrostoma genom, 8,9 hadir di dua dari empat
contig dan perancah yang terlalu terwakili
(meningkat dengan faktor 13 dalam satu kasus
dan 25 di kasus lainnya) (Gbr. 3A, 3B, dan 3C).
Beberapa urutan split-read dalam wilayah yang
disajikan ini terdapat dalam spesimen dari pasien
tetapi tidak dalam spesimen kontrol, temuan
yang kompatibel dengan penataan ulang
geografis yang kompleks dan amplifikasi.
Perubahan serupa terlihat di wilayah lain tanpa
gen homolog yang diprediksi.
Analisis situs penyisipan mengidentifikasi enam mutasi
insersional (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan), yang lima
di antaranya terkait dengan gen pengkode protein yang
diprediksi berdasarkan homologi dengan H. mikrostoma. Gen
yang diprediksi adalah pengatur transkripsi PHF10 / BAF45a
( terlibat dalam pengembangan), gen pengkode protein
kinase ULK2 (terlibat dalam au- tophagy), faktor transkripsi
jari-seng C2H2 yang diduga, gen yang mengkode IPP
protein pengikat aktin, dan gen yang mengkode protein
baru. Homolog mamalia dari tiga gen ini
- PHF10, ULK2, dan IPP - telah dipelajari di
kanker (Tabel S3 di Supplementary Appen-
dix). Selanjutnya empat dari lima H. mikrostoma
gen diekspresikan secara berbeda antara jaringan larva
dan dewasa (Gambar 3D).
Diskusi
Meski ekstraintestinal H. nana infeksi jarang terjadi,
cysticercoids telah dilaporkan dalam sediaan darah
lengkap dari anak-anak yang diobati dengan
glukokortikoid, 10 dan kasus invasif yang fatal H. nana
infeksi dengan ciri morfologi atipikal
dijelaskan pada laki-laki HIV-positif. 2,3 H. nana
diketahui mengembangkan cysticercoids abnormal,
membesar, balooned pada tikus yang mengalami
imunosupresi. 11,12 Perkembangan cacing pita yang
normal mungkin membutuhkan sinyal dari respon imun
dari inang normal, 13 seperti yang disarankan lebih lanjut
oleh kultur in vitro dari cacing pita hidatidosa. 14 Infeksi
proliferatif atipikal dengan spesies cacing pita lain juga
telah dilaporkan pada manusia 2,15 dan pada hewan lain,
termasuk orangutan 16 dan kucing. 17
Berbeda dengan kasus saat ini, semua kasus cestodiasis
invasif yang dilaporkan sebelumnya menunjukkan
arsitektur jaringan metazoan yang dapat dikenali.
1850 n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015
The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
Gambar 3 (halaman menghadap). Perubahan Genomik Struktural dalam H.
nana.
Panel A menunjukkan cakupan sekuensing dalam spesimen
biopsi dari pasien dibandingkan dengan H. nana
kontrol, sepanjang H. nana scaffold 1. Panel B dan C
menunjukkan perubahan nomor-salinan yang kompleks di
daerah genom yang dikonservasi yang mengandung ekson 1
dan 2 dari LAMP2. Tanda panah menunjukkan urutan
split-read yang ada pada spesimen dari pasien tetapi tidak
pada spesimen kontrol, temuan yang kompatibel dengan
breakpoint kromosom. Panel D menunjukkan gen yang
terkait dengan mutasi penyisipan, dengan H. mikrostoma
data ekspresi gen yang membandingkan tingkat ekspresi pada larva
dengan yang ada di berbagai jaringan dewasa; tanda bintang
menunjukkan tingkat ekspresi pada jaringan dewasa yang berbeda
secara signifikan dari tingkat ekspresi dalam jaringan larva. 8
FPKM menunjukkan fragmen per kilobase transkrip per 1 juta
pembacaan yang dipetakan.
Proliferasi seluler neoplastik terjadi pada
vertebrata 18,19 dan telah dijelaskan dalam cacing pipih yang
hidup bebas, 20 tetapi sepengetahuan kami,
perkembangbiakan seperti itu sebelumnya tidak pernah
didokumentasikan pada parasit multiseluler, termasuk
cacing pita. Dalam kasus ini, sel berkembang biak dengan
ciri monomorfik morfologi, atipia sitologi, dan perubahan
genetik memenuhi definisi kerja neoplasia, dan adanya
invasi jaringan dan metastasis adalah karakteristik dari
proses ganas. Meskipun variabilitas genom H. nana dalam
populasi manusia tidak diketahui, perubahan genetik yang
diamati
kompatibel dengan mutasi yang terlihat pada kanker
mamalia. Ini termasuk mutasi gen mitokondria yang
merusak (yang terjadi pada hingga 70% dari
karsinoma kolorektal. 21), genomik kompleks kembali
pengaturan, dan dominasi intra-genik dibandingkan dengan
mutasi penyisipan intergenik. 22 H. mikrostoma homolog dari
gen yang terkait dengan penyisipan tampaknya berfungsi
penting dan diekspresikan secara berbeda dalam jaringan
larva. Data ini menunjukkan bahwa mutasi insersional yang
kami amati tidak acak, kemungkinan besar dipilih selama
proliferasi seluler, dan dapat meningkatkan pertumbuhan
seluler.
Berbeda dengan sel induk mamalia, pluri-
sel induk kuat pada cacing pipih (disebut neoblas)
adalah satu-satunya sel dengan kapasitas proliferasi,
dan sel yang berdiferensiasi tidak membelah. 23 Sel
induk Cestode baru-baru ini dikarakterisasi secara
rinci dalam cacing pita hidatidosa Echinococcus
multilocularis. 24 Aktivitas mitosis, ukuran kecil,
sitoplasma kaya ribosom, inti relatif besar, dan
nukleolus menonjol dari sel pasien dijelaskan
 Laporan singkat

SEBUAH H. nana Perancah 1

50
Sabar
Jumlah Bacaan

0
0
50 Kontrol

0
0 40.000 80.000 120.000
Posisi Nukleotida (bp)

B Perancah 3336
150
Sabar

100
Jumlah Bacaan

50

0
0
50 Kontrol

0
0 LAMP2, exon 1

0 2000 4000 6000 8000

Posisi Nukleotida (bp)

C Contig 8701
150
Sabar

100

50
Jumlah Bacaan

0
0
50
Kontrol

0
0 LAMP2, exon 2

600 1200 1800

Posisi Nukleotida (bp)

D H. mikrostoma Ekspresi gen

FPKM
0 > 60

H. mikrostoma H. nana Dewasa

gen Aksesi no. situs penyisipan Larva Seluruh Akhir Tengah Scolex
Jari seng C2H2 HmN_000560800 3' * * *
Protein hipotetis HmN_000810600 Intron * * * *
ULK2 HmN_000624000 Intron

IPP HmN_000846700 5' * * * *

PHF10 HmN_000265100 Intron * *

di sini seluruhnya konsisten dengan populasi sel induk cacing pita, yang pada akhirnya mengarah ke sel
induk. Kami berhipotesis bahwa transformasi proliferensi terus berlanjut.
tion pada host yang mengalami imunosupresi diperbolehkan Transformasi ganas H. nana mungkin
mutasi somatik menumpuk di H. nana salah didiagnosis sebagai kanker pada manusia, khususnya di

n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015 1851

The New England Journal of Medicine
Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Laporan singkat

negara terbelakang di mana HIV dan Pada manusia, sel kanker jarang ditularkan
H. nana infeksi tersebar luas. Gas-trointestinal khas H. melalui transplantasi organ atau dari ibu ke janin
nana Infeksi diobati dengan praziquantel atau selama kehamilan. Penyakit manusia yang
nitazoxanide, dan albendazole adalah obat pilihan disebabkan oleh sel kanker yang diturunkan dari
untuk tahap invasi jaringan pada larva cestodes. parasit adalah penemuan baru. Parasit
Namun, kemanjuran albendazol terhadap proliferasi multiseluler yang hidup di jaringan inang
klonal sel induk cacing pita yang bertentangan umumnya memiliki mekanisme seluler untuk
dengan organisme secara keseluruhan masih invasi jaringan inang dan penghindaran imun;
dipertanyakan. Data awal dari studi in vitro mekanisme ini berpotensi terkooptasi selama
transformasi maligna di dalam inang. Interaksi
menggunakan sel induk cestode yang dikultur 25 menunjukkan
bahwa albendazole tidak efektif (Brehm K: host-parasit yang kami laporkan harus
komunikasi pribadi). Invasif H. nana Oleh karena itu, merangsang eksplorasi lebih dalam tentang
proliferasi sel dapat menghadirkan tantangan baru hubungan antara infeksi dan kanker.
dalam terapi.
Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini adalah dari penulis
Agen infeksi, seperti human papilloma- dan tidak mewakili posisi resmi Cen-
virus dan Schistosoma haematobium, berkontribusi ters untuk Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.

terhadap kanker manusia di seluruh dunia. Klon sel
kanker yang dapat menular beredar secara alami di
dalam populasi Tasmanian Devil dan anjing peliharaan. 26
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia di
NEJM.org.
Kami berterima kasih kepada dokter dari layanan penyakit dalam
dan radiologi di Clínica Universitaria Bolivariana.

Referensi
1. Crompton DW. Berapa banyak manusia
helminthiasis di dunia? J Par- asitol 1999;
85: 397-403.
2. Olson PD, Yoder K, Fajardo LG LF, dkk.
Cestodiasis invasif mematikan pada
pasien imunosupresi. J Infect Dis 2003;
187: 1962-6.
3. Santamaría-Fríes M, Fajardo LF, Sogin
ML, Olson PD, Relman DA. Infeksi mematikan oleh
parasit meta yang sebelumnya tidak dikenal.
Lancet 199; 347: 1797-801.
4. Martín MP, Lado C, Johansen S. Prim-
ers dirancang untuk amplifikasi dan
sekuensing langsung wilayah rDNA ITS
dari Myxomycetes. Mikologia 200; 95:
474-9.
5. Muñoz-Cadavid C, Rudd S, Zaki SR, dkk.
Meningkatkan deteksi molekuler DNA jamur
dalam jaringan yang tertanam parafin
dengan formalin: perbandingan lima metode
ekstraksi DNA jaringan menggunakan PCR
panfungi. J Clin Microbiol 200; 48: 2147-53.
6. Okamoto M, Agatsuma T, Kurosawa T,
Ito A. Hubungan filogenetik dari tiga
spesies hymenolepidid disimpulkan dari
urutan DNA ribosom dan mitokondria
yang jelas. Parasitologi 199; 115: 661-6.
7. Chiang DY, Getz G, Jaffe DB, dkk.
Pemetaan resolusi tinggi dari perubahan
nomor salinan dengan urutan paralel
yang masif. Metode Nat 200; 6: 99-103.
8. Tsai IJ, Zarowiecki M, Holroyd N, dkk.
Genom dari empat spesies cacing pita
mengungkapkan adaptasi terhadap
parasitisme. Alam 2013; 496: 57-63.
9. Cunningham LJ, Olson PD. Deskripsi dari Mikrostoma
hymenolepis ( Notting- ham strain): model
cacing pita klasik
untuk penelitian di era genomik. Vektor terata, platyhelminthes, annelida, sipuncu-
Parasit 2010; 3: 123. lida, dan arthropoda, tidak termasuk serangga.
10. Gamal-Eddin FM, Aboul-Atta AM, Natl Cancer Inst Monogr 1969; 31: 671-82.
Hassounah OA. Sitrokidiasis nana 19. Domazet-Lošo T, Klimovich A, Anok-hin
ekstra-usus pada pasien Mesir asma dan B, Anton-Erxleben F, Hamm MJ, Lange C,
filaris. J Mesir Soc Parasitol dkk. Tu- yang terjadi secara alami
1986; 16: 517-20. berkabung di basal metazoan Hydra. Nat
11. Ito A, Kamiyama T. Hymenolepis nana: Komun 2014; 5: 4222.
pemulihan cacing dari tikus telanjang 20. Hall F, Morita M, JB Terbaik. Transformasi
athymic bawaan dan fenotipik normal dan neoplastik di planarian: I. Cocar-
tikus. Exp Parasitol 1984; 58: 132-7. sinogenesis dan histopatologi. J Exp
12. Lucas SB, Hassounah O, Muller R, Zool 1986; 240: 211-27.
Doenhoff MJ. Perkembangan abnormal 21. Polyak K, Li Y, Zhu H, dkk. Mutasi
Hymenolepis nana larva pada tikus yang mengalami somatik dari genom mitokondria pada
imunosupresi. J Helminthol 198; 54: 75-82. tumor kolorektal manusia. Nat Genet
13. Ito A. Masalah dasar dan terapan 1998; 20: 291-3.
biologi perkembangan dan imunobiologi 22. Lee E, Iskow R, Yang L, dkk. Pemandangan
infeksi cestode: Hymenolepis, Taenia dan Echinococcus.
retrotransposisi somatik pada kanker manusia.
Parasite Immunol 2015; 37: 53-69. Sains 2012; 337: 967-71.
23. Peter R, Gschwentner R, SchurmannW,
14. Hemer S, Konrad C, Spiliotis M, dkk. Rieger RM, Ladurner P. Signifikansi sel punca
Insulin inang merangsang Echinococcus multi- pada cacing lat yang hidup bebas: satu
locularis jalur pensinyalan insulin dan sumber umum untuk semua sel pada orang dewasa.
perkembangan larva. BMC Berbagai 2014; 12: 5. J Terapan Biomed 2004; 2: 21-35.
24. Koziol U, Rauschendorfer T, Zanon
15. Connor DH, Sparks AK, Strano AJ, Neafie RC,
Rodríguez L, Krohne G, Brehm K.Sistem sel
Juvelier B. Parasitosis diseminata pada pasien
dengan imunosupresi: induk unik dari makhluk abadi
mungkin sparganum yang bermutasi. Larva lengkung parasit manusia Echinococcus
Pathol Lab Med 199; 100: 65-8. multilocularis. EvoDevo 2014; 5: 10.
16. Goldberg TL, Gendron-Fitzpatrick A, 25. Schubert A, Koziol U, Cailliau K,
Deering KM, dkk. Metacestode fatal di- Vanderstraete M, Dissous C, Brehm K.
feksi pada orangutan Kalimantan yang disebabkan oleh Targeting Echinococcus multilocularis batang
tidak diketahui Versteria jenis. Emergency Infect sel dengan penghambatan kinase seperti Polo
Dis 2014; 20: 109-13. EmPlk1. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8 (6):
17. Buergelt CD, Greiner EC, Senior DF. e2870.
Sparganosis proliferatif pada kucing. J Parasi- 26. Murchison EP. Kanker yang dapat menular
tol 1984; 70: 121-5. secara klonal pada anjing dan setan Tasmania.
18. Sparks AK. Review tumor dan kondisi Onkogen 200; 27: Suppl 2: S19-S30.
mirip tumor di protozoa, coelen- Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society.

1852 n engl j med 373; 19 nejm.org 5 November 2015

The New England Journal of Medicine

Diunduh dari nejm.org pada 19 April 2021. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2015 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.