Khasiat ceftolozane / tazobactam terhadap infeksi saluran kemih dan intra-abdominal yang

disebabkan oleh Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae penghasil ESBL: analisis
gabungan uji klinis Fase 3 Myra W.Popejoy1 *, David L. Paterson2, Daniel Cloutier1,
Jennifer A. Huntington1 , Benjamin Miller1, Caleb A. Bliss1, Judith N. Steenbergen1, Ellie
Hershberger1, Obiamiwe Umeh1 dan Keith S. Kaye3

Pendahuluan Infeksi yang disebabkan oleh Enterobacteriaceae (ESBLENT) penghasil

ESBL, terutama Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae, sedang meningkat.1 Resistensi
di antara produsen ESBL meluas tidak hanya ke b-laktam (BL) termasuk penisilin dan
sefalosporin generasi ketiga tetapi juga ke aminoglikosida dan fluoroquinolones.2,3
Karbapenem tetap menjadi pengobatan pilihan untuk infeksi parah yang disebabkan oleh
produsen ESBL.4,5 Antibiotik baru, seperti sebagai kombinasi BL / b-laktamase inhibitor
(BLI), mungkin opsi hemat karbapenem yang berguna melawan ESBL-THT. Ceftolozane /
tazobactam adalah kombinasi BL / BLI baru yang disetujui untuk pengobatan infeksi saluran
kemih yang rumit (cUTI), termasuk pielonefritis, dan infeksi intra-abdominal yang rumit (cIAI)
.6 Aktivitas in vitro ceftolozane / tazobactam meluas ke banyak obat- patogen Gram-negatif
resisten, termasuk paling umum ESBL-THT dan MDR Pseudomonas aeruginosa.7,8
Ceftolozane / tazobactam dipelajari dalam program klinis Fase 3 besar [Penilaian Profil
Keamanan dan Khasiat Ceftolozane / Tazobactam (ASPECT)] pada pasien dengan cIAI
atau cUTI. Dalam ASPECT-cIAI, ceftolozane / tazobactam plus metronidazole tidak lebih
rendah dari meropenem, dan di ASPECT-cUTI, ceftolozane / tazobactam menunjukkan
kemanjuran yang lebih tinggi daripada levofloxacin dosis tinggi. pasien yang terinfeksi
ESBL-THT dalam uji coba ASPECT.

Metode Desain studi dan peserta Ini diacak (rasio 1: 1), double-blind, uji coba non-inferioritas Fase
3.9,10 Dalam ASPECT-cUTI (NCT01345929 / NCT01345955), pasien dewasa (≥18 tahun) dengan
cUTI, termasuk pielonefritis, menerima ceftolozane / tazobactam intravena (1,5 g) setiap 8 jam atau
levofloxacin (750 mg) sekali sehari selama 7 hari. Dalam ASPECT-cIAI (NCT01445665 /
NCT01445678), orang dewasa dengan cIAI yang memerlukan intervensi bedah menerima ceftolozane
/ tazobactam intravena (1,5 g) plus metronidazole (500 mg) setiap 8 jam atau meropenem (1 g) setiap
8 jam selama 4-14 hari. Uji Coba Etika telah disetujui oleh badan pengatur terkait dan dewan peninjau
kelembagaan lokal dan dilakukan sesuai dengan pedoman Konferensi Internasional tentang
Harmonisasi / Praktik Klinik yang Baik dan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki. Semua pasien
diberikan persetujuan tertulis. Penilaian mikrobiologi ESBL-fenotipe THT diidentifikasi dari
spesimen urin / intra-abdominal dasar sesuai kriteria berikut: MIC ≥2 mg / L untuk sefalosporin
generasi ketiga atau meropenem atau peningkatan MIC pengenceran ≥3 bila dikombinasikan dengan
asam klavulanat. Isolat dikarakterisasi untuk gen pengkode enzim ESBL CTX-M kelompok 1, 2, 8 +
25 dan 9, TEM dan SHV, karbapenemase dan oksasilinase. Pengujian kerentanan dengan
ceftolozane / tazobactam dan antibiotik pembanding dilakukan menggunakan metode mikrodilusi
kaldu CLSI (pada konsentrasi tazobaktam 4 mg / L tetap) di laboratorium pusat. Interpretasi hasil
menggunakan breakpoint CLSI / EUCAST untuk antibiotik pembanding11,12 dan breakpoint US
FDA / EUCAST untuk ceftolozane / tazobactam (masing-masing ≤2 dan ≤1 mg / L) .6,13 Lihat data
tambahan yang tersedia di JAC Online untuk penilaian mikrobiologi detailnya. Titik akhir dan analisis
statistik Hasil khasiat adalah penyembuhan klinis dan pemberantasan mikrobiologis pada kunjungan
uji pengobatan (TOC) pada pasien yang dapat dievaluasi secara mikrobiologis (ME) dengan ESBL-
THT (ditentukan sebelumnya sebagai titik akhir sekunder dalam ASPECT-cIAI dan analisis
pendukung dalam ASPECT-cUTI). Kunjungan TOC adalah 5-9 hari pasca terapi di ASPECT-cUTI
dan 24-32 hari dari dimulainya terapi di ASPECT-cIAI. Pasien ME memerlukan penerimaan obat
studi, patogen infeksi dasar (terlepas dari kerentanan untuk mempelajari obat), kepatuhan terhadap
protokol dan penilaian hasil penyembuhan atau kegagalan di TOC. Penyembuhan klinis didefinisikan
sebagai resolusi lengkap / perbaikan signifikan dari tanda dan gejala infeksi indeks, tanpa antibiotik
tambahan (atau intervensi bedah untuk cIAI). Dalam ASPECT-cUTI, pemberantasan mikrobiologi
didefinisikan sebagai kultur urin TOC dengan, 104 cfu / mL uropatogen dasar. Kultur pada terapi /
pasca terapi tidak dikumpulkan secara rutin pada pasien dengan cIAI, oleh karena itu, hasil
mikrobiologi didefinisikan sebagai eradikasi yang diharapkan (tidak adanya bahan untuk kultur pada
pasien yang dinilai sebagai penyembuhan klinis di TOC). Statistik deskriptif digunakan untuk
meringkas kerentanan mikrobiologis, dan hasil klinis dan mikrobiologis. Hasil klinis dan
mikrobiologi yang dikumpulkan dibandingkan antara kelompok ceftolozane / tazobactam dan
kelompok pembanding menggunakan metode Miettinen dan Nurminen x 2. Kelompok pengobatan
individu dibandingkan menggunakan uji eksak Fisher.

Hasil Disposisi pasien dan karakteristik baseline Dalam populasi ME yang dikumpulkan, 150 dari
1346 (11,1%) pasien memiliki baseline ESBL-THT yang diverifikasi secara genotip (Gambar S1,
tersedia sebagai data tambahan di JAC Online). Mayoritas pasien dengan ESBL-THT memiliki
median BMI yang lebih tinggi dan secara signifikan lebih mungkin berusia ≥65 tahun, dengan
gangguan ginjal, komplikasi ISK bagian bawah atau kateter yang menetap (P, 0,05), dibandingkan
pasien tanpa ESBL-THT ( Tabel S1). Mikrobiologi Dari 159 isolat ESBL-THT yang teridentifikasi
dari populasi ME pada awal, sebagian besar adalah E. coli (68,6%) atau K. pneumoniae (18,9%);
genotipe dilaporkan pada Tabel S2. Enzim yang paling umum pada kedua spesies adalah CTX-M-15
dan sebagian besar isolat menghasilkan banyak enzim. Secara keseluruhan, 81,8% / 72,3% dari
ESBL-THT rentan terhadap ceftolozane / tazobactam pada breakpoint US FDA / EUCAST versus
25,3% / 24,1% rentan terhadap levofloxacin, 73,0% / 59,1% rentan terhadap piperacillin / tazobactam,
dan rentan 98,3% / 98,3%. untuk meropenem di breakpoint CLSI / EUCAST (Tabel 1). Berdasarkan
MIC yang diperlukan untuk menghambat 90% isolat (MIC90) untuk ESBL-THT, ceftolozane /
tazobactam (MIC90, 8 mg / L) setidaknya 2 kali lipat lebih kuat daripada kebanyakan pembanding.
Pada konsentrasi ceftolozane / tazobactam ≤2 mg / L, 95% ESBL-E. coli dan 56,7% dari ESBL-K.
pneumoniae dihambat (Gambar 1). Pada breakpoint EUCAST ≤1 mg / L, kerentanan terhadap
ceftolozane / tazobactam adalah 88,1% untuk ESBL-E. coli dan 36,7% untuk ESBL-K. pneumoniae.
Hasil klinis Tingkat kesembuhan klinis untuk pasien dengan ESBL-THT (termasuk CTX-M-14/15)
secara konsisten lebih tinggi dengan ceftolozane / tazobactam dibandingkan dengan pembanding
(Gambar S2). Angka kesembuhan klinis adalah 97,4% (76 dari 78) untuk ceftolozane / tazobactam
(data yang dikumpulkan; P = 0,006), 98,1% di cIAI dan 95,8% di cUTI. Tingkat kesembuhan
pembanding adalah 82,6% (38 dari 46) untuk levofloxacin (hanya cUTI; P¼0.011) dan 88.5% (23
dari 26) untuk meropenem (hanya cIAI; P.0.05). Lebih lanjut, 18 dari 19 pasien dengan ceftolozane /
tazobactam MIC .2 mg / L mencapai kesembuhan klinis dengan ceftolozane / tazobactam (Tabel S3).
Pada ASPECT-cUTI, kegagalan klinis terjadi pada sembilan pasien. Delapan pasien dengan
kegagalan klinis levofloxacin memiliki patogen dasar yang resisten terhadap levofloxacin (tujuh dari
delapan dengan produsen CTX-M). Satu-satunya pasien yang diobati dengan ceftolozane / tazobactam
dengan kegagalan klinis memiliki E. coli penghasil CTX-M-14 yang rentan. Dalam ASPECT-cIAI,
empat pasien mengalami kegagalan klinis. Tiga kegagalan klinis terapi meropenem adalah THT yang
mengekspresikan CTX-M-15 yang rentan meropenem dalam kombinasi dengan OXA-1/30, SHV-11
dan / atau TEM-1. Kegagalan klinis ceftolozane / tazobactam tunggal memiliki isolat K. pneumoniae
yang mengekspresikan SHV-1 dengan MIC ceftolozane / tazobactam 64 mg / L dan MIC meropenem
8 mg / L.
Hasil mikrobiologi Konsisten dengan tingkat respons klinis, tingkat pemberantasan
mikrobiologis pada kunjungan TOC lebih tinggi dengan ceftolozane / tazobactam
dibandingkan dengan pembanding (Gambar S2). Pemberantasan mikrobiologi dicapai pada
79,5% (62 dari 78) pasien yang diobati dengan ceftolozane / tazobactam dibandingkan
dengan 62,5% (45 dari 72) yang diobati dengan pembanding (analisis gabungan);
perbedaan antara kelompok adalah 17,0% (P¼0,022).

Diskusi Mungkin masalah terbesar dalam menangani infeksi yang resistan terhadap obat
saat ini adalah peningkatan tekanan untuk menggunakan agen lini terakhir seperti
karbapenem, yang mengakibatkan peningkatan resistensi terhadap karbapenem.14
Keuntungan potensial dari BL / BLI seperti ceftolozane / tazobactam, sebagai alternatif untuk
karbapenem untuk pengobatan produsen ESBL, bisa menjadi pengurangan tekanan
antimikroba selektif.15 Dalam analisis data uji acak terkontrol (RCT) dari 150 pasien,
ceftolozane / tazobactam (1,5 g) yang diberikan setiap 8 jam efektif dalam mengobati cUTI.
dan cIAI yang disebabkan oleh ESBL-THT. Tingkat kesembuhan klinis keseluruhan untuk
ceftolozane / tazobactam terhadap ESBL-THT adalah 97,4%; angka kesembuhan klinis
tinggi terlepas dari ada / tidaknya ESBL tipe CTX-M-14/15. Pengujian kerentanan in vitro
menunjukkan bahwa ceftolozane / tazobactam setidaknya 2 kali lipat lebih kuat (nilai MIC90)
daripada kebanyakan antibakteri yang diuji terhadap ESBL-THT. Studi pengawasan telah
secara konsisten menunjukkan bahwa banyak antimikroba telah mengurangi aktivitas
terhadap K. pneumoniae dibandingkan dengan E. coli, termasuk produsen ESBL.7,8,16
Meskipun penurunan aktivitas in vitro ceftolozane / tazobactam terhadap ESBL-K.
pneumoniae relatif terhadap ESBL-E. coli dalam penelitian ini, ceftolozane / tazobactam
dikaitkan dengan tingkat kesembuhan klinis yang tinggi pada pasien dengan ESBL-K.
pneumoniae. Telah ditunjukkan dalam penelitian lain bahwa respons terapeutik pada infeksi
Gram-negatif tidak selalu berkorelasi dengan MIC patogen.17 Dasar pemikiran teoretis
untuk penggunaan kombinasi BL / BLI untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh
produsen ESBL berasal dari fakta bahwa BLI menghambat sebagian besar ESBL.2 Namun,
data klinis dicampur, dengan beberapa laporan menunjukkan bahwa BL / BLI empiris
setidaknya sama efektifnya dengan karbapenem untuk mengobati infeksi karena produsen
ESBL, 15 dan lainnya bahwa BL-BLI secara signifikan kurang efektif daripada
karbapenem.18 Penting untuk ditekankan bahwa hasil ceftolozane / tazobactam yang
disajikan di sini berasal dari RCT daripada studi observasi. Dalam data Tahap 3 ini, aktivitas
in vitro yang lebih tinggi terhadap ESBL-THT dicatat dengan ceftolozane / tazobactam
dibandingkan dengan piperasilin / tazobaktam. Banyak b-laktamase umum (SHV, TEM,
OXA) hidrolisis piperasilin dan, meskipun perlindungan diberikan dengan penambahan
tazobaktam, kerentanan berkurang dibandingkan dengan strain WT.19 Meskipun
ceftolozane rentan terhadap ESBL, penambahan tazobactam menurunkan MIC dan
memperluas aktivitasnya melawan ESBL-E. coli dan ESBL-K. pneumoniae. 20 Analisis
tentang penggunaan ceftolozane / tazobactam pada infeksi yang disebabkan oleh ESBL-
THT terbatas pada pasien dengan cUTI / cIAI. Data yang berlaku untuk infeksi lain seperti
infeksi aliran darah, pneumonia dan meningitis saat ini masih kurang, meskipun uji klinis
pada pasien dengan pneumonia berventilasi (NCT02070757) sedang berlangsung.
Meskipun angka kesembuhan klinis di ESBL-K. pneumoniae tinggi, hanya 18 kasus yang
dianalisis; Oleh karena itu, hasil dari pengujian kerentanan harus digunakan untuk memandu
keputusan klinis. Sebagai kesimpulan, kami telah menyajikan hasil yang diperoleh dari
analisis RCT yang didefinisikan secara apriori yang menunjukkan tingkat kesembuhan klinis
secara keseluruhan sebesar 97,4% dengan ceftolozane / tazobactam. Hal ini menunjukkan
bahwa ceftolozane / tazobactam adalah pilihan antibiotik yang efektif saat mengobati cUTI
atau cIAI yang disebabkan oleh E. coli dan K. pneumoniae penghasil ESBL, meskipun
aktivitas in vitro menurun. Kombinasi tersebut dapat berfungsi, dalam beberapa kasus,
sebagai alternatif pengobatan hemat karbapenem.