Pengaruh Dosis Norepinefrin pada mortalitas pada pasien dengan Syok Septik

Hitoshi Yamamura1 * , Yu Kawazoe2, Kyohei Miyamoto3, Tomonori Yamamoto4,

Yoshinori Ohta5 dan Takeshi Morimoto6

Abstrak

Latar Belakang: Penggunaan norepinefrin dosis tinggi dianggap memiliki imunosupresif. tindakan
yang meningkatkan kematian. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi hubungan antara dosis
norepinefrin dan prognosis pasien dengan syok septik.

Metode: Penelitian ini merupakan kohort bersarang dari DExmedetomidine untuk Sepsis dalam
percobaan Acak Unit Evaluasi Perawatan Intensif (DESIRE). Kami mengevaluasi 112 pasien dengan
syok septik dan skor Kegagalan Organ Penilaian Sekuensial awal skor kategori Kardiovaskular
(SOFA-C)> 2 dan tingkat laktat awal> 2 mmol / L. Kami membagi pasien menjadi dua kelompok
sesuai dengan dosis norepinefrin yang diberikan selama 7 hari pertama: dosis tinggi (≥ 416 μg / kg /
minggu) (kelompok H, n = 56) dan dosis rendah (<416 μg / kg / minggu) (Grup L, n = 56). Hasil
utama yang menarik adalah kematian 28 hari. Hasil sekunder adalah hari bebas ventilator, volume
infus 24 jam awal, volume infus 24-48 jam awal, dan kebutuhan terapi penggantian ginjal. Untuk
perbandingan antara kelompok H dan kelompok L, kami menggunakan uji chi-square atau uji Fisher
untuk variabel kategori dan t ujiatau uji peringkat jumlah Wilcoxon untuk variabel kontinu. Untuk
hasil waktu-ke-peristiwa, model bahaya proporsional Cox digunakan. Kurva survival Kaplan-Meier
dibuat untuk representasi grafis.

Hasil: Karakteristik pasien tampak serupa antara kedua kelompok kecuali untuk skor SOFA-C dan
tingkat produk degradasi fibrinogen. Insiden kumulatif kematian pada 28 hari adalah 29,9% (16
pasien) pada kelompok L dan 29,7% (15 pasien) pada kelompok H (p= 0,99). Jumlah rata-rata 28 hari
bebas ventilator adalah 20 (0, 25) pada kelompok L dan 16 (0, 22) pada kelompok H ( p<0,05).
Volume infus awal pada 0-24 jam pada kelompok H secara signifikan lebih tinggi daripada pada
kelompok L (p = 0,004). Volume infus pada 24-48 jam pada kelompok H juga secara signifikan lebih
tinggi dari pada kelompok L (p = 0,03).

Kesimpulan: Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang diamati pada mortalitas 28
hari antara pasien dengan syok septik yang diobati dengan norepinefrin dosis tinggi dibandingkan
dengan mereka yang diobati dengan norepinefrin dosis rendah. Namun, jumlah hari bebas ventilator
pada kelompok L lebih tinggi dari pada kelompok H.

Kata kunci: Norepinefrin, Syok septik, hari bebas ventilator

Latar Belakang
Norepinefrin adalah vasopressor pilihan pertama untuk pasien dengan syok septik [1].
Norepinefrin merekrut volume tanpa tekanan melalui efek alpha adrenergic pada pembuluh vena
dan arteri dan mungkin merekrut volume ke makrovaskulatur. Namun, norepinefrin juga dianggap
memiliki aksi imunosupresif yang menyebabkan prognosis buruk [2, 3]. Laporan sebelumnya
menunjukkan bahwa dosis norepinefrin dikaitkan dengan kematian Unit Perawatan Intensif
(ICU), dengan tingkat kematian yang sangat tinggi pada dosis di atas 1 μg / kg per menit [2]. Dari
penelitian sebelumnya, penggunaan norepinefrin dosis tinggi dianggap menyebabkan kematian
yang tinggi pada pasien dengan sepsis. Sebagai masalah lain, dalam strategi pengobatan syok
septik, penting untuk memasukkan pengenalan dini, resusitasi cairan, dan pemeliharaan tekanan
darah. Namun, jika resusitasi cairan masif diperlukan, ini dapat menyebabkan edema paru dan
memperpanjang jumlah hari ventilator. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk mengevaluasi
korelasi antara dosis norepinefrin dan prognosis dan jumlah hari bebas ventilator (VFD) pasien
dengan syok septik.

Metode
Seleksi pasien DExmedetomidine untuk Sepsis dalam percobaan Randomized Unit
Evaluation (DESIRE) Intensif dilakukan dari Februari 2013 hingga Januari 2016 [4].
Percobaan ini adalah uji coba multisenter, acak, dan terkontrol yang mendaftarkan 201 pasien
dewasa dengan sepsis yang menjalani ventilasi. Itu dirancang untuk menilai efek dari strategi
sedasi dengan dexmedetomidine dibandingkan dengan yang tanpa dexmedetomidine. Hasil uji
coba ini pada 201 pasien menunjukkan bahwa pengobatan dengan dexmedetomidine vs yang
tanpa dexmedetomidine tidak secara signifikan mengurangi jumlah PKS (20 vs 18 hari)
atau28 hari mortalitas(23 vs 31%, rasio bahaya 0,69). Sub-analisis dari 201 pasien acak ini
termasuk pasien yang mengalami syok septik. Syok septik didefinisikan sebagai skor
Penilaian Kegagalan Organ Sekuensial (SOFA)> 2 untuk kategori kardiovaskular dan tingkat
laktat> 2 mmol / L pada pengacakan. Kami mendaftarkan 112 pasien dan membagi pasien
menjadi dua kelompok sesuai dengan dosis total norepinefrin yang diberikan selama 7 hari
pertama: dosis rendah (<416 ug/ kg / minggu) (kelompok L, n = 56) dan dosis tinggi (≥ 416
μg / kg / minggu) (Grup H, n = 56) (Gbr. 1). Protokol pengobatan Protokol pengobatan untuk
sepsis didasarkan pada Pedoman untuk Manajemen Sepsis [1]. Dalam resusitasi dari septic
shock-diinduksi sion hypoperfu-, kami awalnya diberikan jumlah yang cukup kristaloid pada
masuk untuk mempertahankan tekanan berarti arteri dari 65 mmHg, tekanan vena sentral dari
8-12 mmHg, dan output urin> 0,5 mL / kg / jam. Setelah resusitasi cairan, jika tekanan darah
tidak dapat dipertahankan, kami menggunakan norepinefrin atau vasopresin sebagai
vasopresor.
Pengukuran Kami mengumpulkan data pada tingkat laktat serum awal, skor SOFA,
dan skor Fisiologi Akut dan Kesehatan Kronis II (APACHE II) secara acak. Jumlah sel darah
putih (WBC), kadar fibrinogen, D-dimer, produk degradasi fibrinogen (FDP), protein C-
reaktif (CRP), dan dosis prokalsitonin (PCT) dan norepinefrin dinilai. Volume infus dinilai
pada hari pertama dan kedua, dan dosis vasopresor lainnya dinilai pada 7 hari pertama setelah
pengacakan. Hasil utama yang menarik adalah kematian 28 hari. Untuk hasil lain, pasien
diikuti di rumah sakit
dari pendaftaran selama 28 hari atau sampai keluar atau mati jika sebelumnya. Hasil sekunder
termasuk jumlah VFD, yang didefinisikan sebagai jumlah hari tanpa menggunakan ventilator
selama periode penelitian 28 hari, volume infus 24 jam awal, volume infus 24-48 jam awal,
dan kebutuhan penggantian ginjal terapi termasuk terapi penggantian ginjal terus menerus dan
hemodialisis. Analisis statistik Variabel kontinu disajikan sebagai mean ± standar deviasi
(SD) atau median dan rentang interkuartil (IQR). Variabel kategorikal disajikan sebagai angka
dan persentase (%). Untuk perbandingan antara kelompok H dan kelompok L, kami
menggunakan uji chi-square atau Fish-er'sexact test untuk variabel kategori dan t ujiatau
Wilcoxon rank sum test untuk variabel kontinyu.
Untuk hasil waktu-ke-peristiwa (waktu kematian ICU habis), model bahaya
proporsional Cox digunakan. Kurva survival Kaplan-Meier dibuat untuk representasi grafis
dari hasil waktu-ke-acara ini. Ketika memeriksa angka kematian 28 hari, pasien disensor pada
saat kontak terakhir saat masih hidup atau pada 28 hari sejak pendaftaran, mana yang lebih
dulu. Penyensoran untuk analisis pemulangan rumah sakit terjadi pada saat kematian atau,
jarang, pada penarikan studi. Untuk menjelaskan efek dari lokasi dan ketidakseimbangan
dasar, model regresi bahaya proporsional Cox digunakan dengan pasien yang bersarang di
dalam lokasi, dan situs diperlakukan sebagai efek acak dengan kovariat berikut termasuk
dalam model: skor APACHE II> 23, usia> 65, operasi darurat, situs infeksi adalah paru-paru,
dan diobati dengan dexmedetomidine.dua sisi p Nilai<0,05 dianggap signifikan secara
statistik, dan semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak JMP Pro (versi
12.2; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Gambar 1 Alur Penelitian

HASIL

Karakteristik pasien tampaknya serupa antara kedua kelompok kecuali untuk skor
Sequential Organ Failure Assessment Cardiovascular (SOFA-C) dan tingkat FDP (Tabel 1).
Pada kelompok H, penggunaan vasopresor lain, seperti dobutamin, dan dosis total vasopresin
dalam 7 hari secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok L. Penyebab sepsis
adalah paru-paru (n = 29), perut (n = 52), dan lainnya (n = 31). Sebagai hasil utama, kejadian
kumulatif kematian pada 28 hari tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok:
29,9% (16 pasien) pada kelompok L dan 29,7% (15 pasien) pada kelompok H (p = 0,99)
(Gambar . 2).Analisis yang disesuaikan untuk volume infus selama 24 jam pertama juga tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan (p = 0,38). Median 28 hari PKS pada kelompok L
secara signifikan lebih tinggi dari pada kelompok H (20 [0, 25] vs 16 [0, 20] hari: p <0,05)
(Gambar 3). Dengan menggunakan model bahaya proporsional Cox untuk menyesuaikan
kelima kovariat, PKS dimasukkan ke dalam model, dengan hasil yang serupa dibandingkan
dengan analisis primer. Dosis norepinefrin yang digunakan berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok pada masing-masing 7 hari pertama. Terutama, dosis tertinggi norepinefrin
diberikan adalah dalam kelompok H pada hari 2 di 345,1 (170,9) μg / kg (Gambar. 4).
Volume infus awal pada 0-24 jam pada kelompok H secara signifikan lebih tinggi
daripada pada kelompok L (7829 [5689, 10.676] vs 5544 [3985, 8000] mL, p = 0,004).
Volume infus pada 24-48 jam pada kelompok H juga secara signifikan lebih tinggi daripada
pada kelompok L (3530 [2382, 4612] vs 2689 [1962, 3916] mL, p = 0,03). Dalam 3 hari
pertama setelah masuk, 7 pasien meninggal pada kelompok H dan 9 pasien meninggal pada
kelompok L. Insiden kumulatif kematian pada 28 hari kecuali untuk pasien dengan kematian
dalam 3 hari tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok: 32,8% pada kelompok L
dan 28,4% pada kelompok H (p = 0,39). Terapi penggantian ginjal dilakukan pada 32 pasien
dalam kelompok H dan pada 18 pasien dalam kelompok L.

Diskusi
Syok septik didefinisikan sebagai bagian dari sepsis di mana kelainan yang mendasari
metabolisme sirkulasi dan seluler cukup mendalam untuk secara substansial meningkatkan
mortalitas [5]. Norepinefrin adalah agen vasoaktif pilihan pertama untuk pasien dengan syok
septik setelah resusitasi volume yang memadai [1]. Hasil kami menunjukkan bahwa dosis
norepinefrin tidak mempengaruhi mortalitas pasien dengan syok septik, tetapi jumlah PKS
lebih rendah pada kelompok H. Alasan perbedaan dalam jumlah PKS antara kedua kelompok
adalah bahwa volume infus pada kelompok H secara signifikan lebih tinggi daripada pada
kelompok L. Volume infus masif dapat menyebabkan disfungsi paru dan gagal jantung.
Umumnya, kondisi seperti itu membutuhkan dukungan ventilator. Dengan demikian, kami
berpikir bahwa faktor-faktor yang berkontribusi terhadap rendahnya angka PKS pada
kelompok H adalah status peredaran darah yang tidak stabil dan volume infus masif yang
diberikan. Laporan sebelumnya menunjukkan bahwa dosis norepinefrin 1 μg / kg per menit
 Tabel 1 Karasteristik sampel

dikaitkan dengan tingkat kematian ICU 90% dan menyarankan bahwa dosis norepinefrin lebih
besar dari 1 μg / kg per menit adalah faktor independen yang terkait dengan mortalitas pada
pasien dengan syok septik [2]. Namun, penelitian oleh Martin dan rekannya memiliki
beberapa masalah terkait dengan perawatan cairan untuk syok septik. Kelompok yang tidak
selamat tidak menerima volume infus resusitasi yang sama dengan kelompok yang selamat.
Kristaloid adalah 1,0 L (0,0-2,5) pada 168 survivor vs 1,0 L (0,0- 2,0) pada 156 yang tidak
selamat, dan administrasi cairan kumulatif adalah 1,5 L (0,9-3,0) pada 168 survivor vs 1,0 L
( 0,5-2.0) pada 156 yang tidak selamat [2]. Hasil ini menunjukkan bahwa yang tidak selamat
tidak diinfus dengan jumlah volume resusitasi yang memadai pada periode awal. Dalam
penelitian kami, kelompok H menerima jumlah cairan resusitasi yang cukup dibandingkan
dengan kelompok L selama 24 jam awal dan pada 48 jam.paling penting. Strategi
perawatanuntuk pasien dengan syok septik adalah resusitasi cairan awal dan pemeliharaan
tekanan darah. Jika pasien dengan syok septik menerima infus volume cairan yang cukup,
dosis norepinefrin mungkin tidak berhubungan dengan prognosis pasien. Dalam studi in vitro
dan hewan sebelumnya, norepinefrin terbukti mengerahkan beberapa tindakan anti-inflamasi
[6, 7]. Norepinefrin eksogen diinfus ke dalam vena portal tikus mengakibatkan peningkatan
kadar serum IL-10 dan IL-1 beta [8, 9]. Penelitian menunjukkan neutrofil lain diinkubasi
dengan dis norepinefrin memainkan fenotip imunosupresif[10-12].Studi-studi ini
menunjukkan bahwa epinefrin mungkin memiliki efek antiinflamasi. Sebaliknya, studi klinis
belum menyelidiki norepinefrin dalam kaitannya dengan reaksi imunosupresif. Beberapa
penelitian yang menyelidiki korelasi dosis norepinefrin dengan mortalitas mengindikasikan
bahwa kadar norepinefrin yang tinggi dikaitkan dengan mortalitas yang tinggi pada pasien
dengan syok septik [13]. Namun, tidak ada penelitian yang menemukan korelasi antara dosis
norepinefrin dan parameter imunologis. Tindakan memblokir katekolamin endogen dengan β-
bloker telah meningkatkan prognosis pada pasien dengan sepsis [14, 15] dan mengurangi
infeksi sekunder pada pasien luka bakar anak-anak [16]. Studi klinis ini menunjukkan bahwa
kadar katekolamin yang tinggi mungkin menyebabkan imunoparalisis [17, 18].

Dalam penelitian kami, beberapa vasopresor alternatif juga digunakan untuk

mengobati pasien dengan syok septik. Lebih banyak dobulin, vasopresin, dan terapi
penggantian ginjal digunakan pada kelompok H daripada pada kelompok L. Namun, moralitas
tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Hasil kami menunjukkan bahwa
terapi penggantian ginjal dan dosis dobutamin total juga tidak mempengaruhi mortalitas.
Kami menduga bahwa karena aksi inflamasi yang lebih besar pada kelompok H, pasien tidak
menanggapi efek epinefrin dan memerlukan penggunaan vasopresin dan vasopressor lain
untuk menjaga tekanan darah mereka. Para pasien dalam kondisi yang parah meninggal lebih
awal, dan sebagai hasilnya, dosis norepinefrin atau vasopressor lain pada pasien ini mungkin
lebih kecil. Kami juga menilai kejadian kematian pada 28 hari setelah mengecualikan pasien
yang meninggal dalam 3 hari. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok, dan dengan demikian kami berpikir bahwa kematian dini beberapa pasien tidak
memiliki pengaruh terhadap kematian. Beberapa efek samping dari katekolamin yang re-
porting sebelumnya, seperti edema paru, usus chemia adalah-, immunomodulation,
meningkatkan pengeluaran energi sel, dan hiperglikemia[19-21].Secara umum, kami percaya
bahwa konsentrasi katekolamin yang tinggi akan meningkatkan mortalitas dan memperburuk
prognosis pasien. Namun, hasil kami bertentangan dengan laporan sebelumnya dan tidak
menunjukkan bahwa penggunaan norepinefrin yang tinggi memperburuk kematian atau
menyebabkan disfungsi organ seperti iskemia usus dan edema paru walaupun kami tidak
mengukur konsentrasi katekolamin yang sebenarnya dalam serum. Kami berpikir bahwa
norepinefrin dosis tinggi dapat digunakan dengan aman tanpa komplikasi yang terkait.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, itu adalah kohort bersarang
dari studi kontrol acak, dan penggunaan vaksoran selain norepinefrin tidak diizinkan oleh
protokol pengobatan. Penelitian kami berkonsentrasi pada penggunaan noradrenalin sebagai
vasopresor awal, dan penggunaan vasopressor lainnya tidak merata. Kedua, penggunaan
vasopressor alternatif selain norepinefrin yang tersisa untukmasing-
masingdokter.penilaianKetiga, kita tidak bisa menentukan sejauh mana mekanisme
norepinefrin berkontribusi terhadap perubahan dalam mortalitas. Juga, durasi syok adalah
serupa karena tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kadar laktat awal dan skor APA-
CHE II antara kedua kelompok. Namun, skor SOFA-C awal berbeda. Kami mengaitkan
perbedaan ini dalam skor SOFA-C dengan dosis katekolamin dalam dua kelompok karena
tekanan darah awal tidak berbeda antara kelompok. Pengenalan dini dan pengobatan syok
septik pada pasien kami mungkin menjadi salah satu faktor yang mempengaruhi hasil kami.
Namun, aksi inflamasi yang lebih besar yang terjadi pada kelompok H membutuhkan
vasopresor dosis tinggi.

Kesimpulan
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam mortalitas 28 hari antara pasien
dengan syok septik yang diobati dengan norepinefrin dosis tinggi vs pasien yang diobati
dengan norepinefrin dosis rendah. Namun, jumlah VFD secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok yang diobati dengan norepinefrin dosis rendah dibandingkan kelompok yang
diobati dengan norepinefrin dosis tin