Pro and Cons : /

Exhaled Breath Test for COVID-19

Dr. dr. Agus Dwi Susanto, SpP(K), FISR, FAPSR

DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN

RESPIRASI FKUI-RS PERSAHABATAN
1. Diagnosis COVID-19
 Anamnesis
• Gejala klinis
• Riwayat perjalanan
• Riwayat kontak dengan penderita covid-19
• Riwayat bekerja/berkunjung di area/tempat ada kasus covid-19
 Pemeriksaan Fisis
 Pemeriksaan Penunjang
• Hematologi
• Radiologi (Foto toraks/CT scan toraks)
• Pemeriksaan terkait virus SARS COV-2 (RT PCR; Antigen; antibodi, kultur
virus)
Various diagnostic approaches:
1. Molecular diagnosis that rely upon the identification and
amplification of viral RNA sequence through real-time reverse
transcriptase- polymerase chain reaction (rRT-PCR)
2. A serological diagnosis that uses antibody testing for identifying the
infection in patients
3. Point of care (POC) devices  Rapid antigen
4. Radiology-based detection to look for clinical changes in the
suspected patients
5. Viral cell culture techniques constitutes an important part of this
review
Purva Asrani , et.al. Diagnostic approaches in COVID-19: clinical updates, Expert Review of Respiratory
Medicine, 2021: 15:2, 197-212,
N Engl J Med 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007621
Lancet 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
Deteksi RNA Virus SARS COV-2/ NAAT

RT-PCR dengan Catridge (Close

GeneXpert (TCM)
system)

• Teknik NAAT,
dengan
DETEKSI RNA VIRUS (SARS COV-2) RT-PCR TANPA Catridge (Close
Catridge
System)
• Lebih cepat dari
RT PCR
konvensional
• Hasil 45 menit
RT PCR TANPA Catridge
 PCR
Skema konsep
pemeriksaan PCR • Diagnosis Pasti COVID-19 (Baku Emas)
• Sampel: Swab hidung / tenggorok atau bahan dari tempat lain
 Panduan pemeriksaan
PCR pada COVID-19

• Pengambilan swab di hari ke-1 dan 2 untuk penegakan

diagnosis. Bila pemeriksaan di hari 1 sudah positif, tidak
perlu lagi pemeriksaan di hari 2, Apabila pemeriksaan di hari
1 negatif, maka diperlukan pemeriksaan di hari berikutnya
(hari 2).
• Pada pasien yang dirawat inap, pemeriksaan PCR dilakukan
sebanyak 3 kali selama perawatan.
• Untuk kasus tanpa gejala, ringan, dan sedang tidak perlu
dilakukan pemeriksaan PCR untuk follow-up.
• Untuk PCR follow-up pada kasus berat dan kritis, dapat
dilakukan setelah sepuluh hari dari pengambilan swab yang
positif.

1)Pedoman tatalaksana COVID-19. 5OP,edisi 3. Des 2020

2)Diagnostic testing for SARS COV-2. WHO. 11 Sept 2020
 Rapid Test Antigen
Skema konsep
 Mendeteksi antigen (zat/benda asing/kuman)
pemeriksaan Rapid  Sampel: Swab Hidung/ Tenggorok (sama dengan PCR)
test antigen  Kriteria WHO:
 Sensitivitas > 80%
 Spesifisitas > 97%
 Bisa digunakan sebagai diagnosis COVID-19 bila RT PCR tidak tersedia / membutuhkan
waktu yang cepat
 Lebih cepat dari RT-PCR

https://asm.org/Articles/2020/April/COVID-19-Testing-FAQs.
PDS PatKLIN. Panduan Tatalaksana Pemeriksaan Antigen SARS COV -2.
16 Desember 2020.
Skema Rapid Test Antibodi
Pemeriksaan
•
Rapid test •
Tidak dapat digunakan untuk diagnosis maupun skrining
Sampel: darah
antibodi •
•
Mendeteksi antibodi bukan untuk mendeteksi virus
Untuk kepentingan epidemiologi  berapa banyak yg sudah terpapar dalam suatu
kelompok masyarakat
• False Positive :
- Kemungkinan reaksi silang dengan kuman non COVID-19
• False negative :
- Belum terbentuk antibodi saat pengambilan sampel (inkubasi)
- Kadar antibodi < kemampuan deteksi alat
3.Pemeriksaan lain untuk diagnosis COVID-19

1) Pemeriksaan Radiologi
2) Kultur virus
3) Pemeriksaan yang mungkin dikembangkan :
• CRISPER in diagnosis of SARS-CoV-2
• Algorithm based coronavirus detection
• LAMP based detection of SARS-CoV-2
• Exhaled breath/Udara napas (napas hembusan)

Purva Asrani , et.al. Diagnostic approaches in COVID-19: clinical updates, Expert Review of Respiratory
Medicine, 2021: 15:2, 197-212,
4. Pemeriksaan napas hembusan (Exhaled breath)

K b
O
N
S a

E
P
https://www.owlstonemedical.com/science-technology/breath-biopsy/
Result :
• SARS-CoV-2 RNA was detected in
exhaled breath from five COVID-19
patients aged under 50
• The overall SARS-CoV-2 positive rate
for EBC samples was 16.7% (n=30)
 • Mendeteksi volantile
organic compound
(VOC), bukan
mendeteksi partikel
virus
• Spesifisitas dan
sensitivitas berbeda-
beda tiap alat
• Belum
direkomendasikan
untuk diagnosis,
diusulkan untuk
skrining.

ACS Nano 2020, 14, 12125−12132

AEONOSE
The Aeonose has the capacity to
distinguish COVID19-positive from
COVID-19-negative participants
based on specifc VOC patterns in
exhaled breath with sensitivity 0,86
and a high NPV of 0.92, which can
further increase to 0.96 when adding
clinical relevant variables to the
machine-learning classifer via
multivariate logistic regression
analysis

Surgical Endoscopy
https://doi.org/10.1007/s00464-020-08169-0
Indonesia : Ge Nose

• Mendeteksi VOC
• Dengan teknologi Artificial Intelegence (AI)
• Menurut data dari peneliti saat ini :
 Spesifisitas 95-96% #
 Sensitivitas 89-92% #

• Saat ini :
• Untuk skrining, bukan untuk diagnosis

# Source : FAQ GENOSE C19 from ditpui.ugm.ac.id

Pro
Cons
 Perbandingan Akurasi Deteksi Volatile Organic
Compound (VOC) Udara Napas Hembusan dengan
Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-
PCR) untuk Diagnosis COVID-19:
Laporan Kasus Berbasis Bukti /
Latar Belakang
• Coronavirus disease 2019 (COVID-19) adalah penyakit infeksi menular
dengan spektrum klinis yang luas, yang disebabkan oleh severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
• Dengan status pandemi, diagnosis COVID-19 yang cepat dan akurat
tidak hanya penting untuk manajemen klinis namun juga kontrol
kesehatan masyarakat.
• Beberapa metode diagnostik COVID-19: RT-PCR, RDT antibodi /
antigen
• Saat ini sedang dikembangkan metode diagnostik menggunakan
volatile organic compound (VOC) dari udara napas hembusan. SARS-
CoV-2 diduga dapat menghasilkan VOC yang dilepas melalui napas
dan dapat berperan sebagai biomarker untuk diagnosis.
Pertanyaan Klinis
Parameter Population Intervention Comparison Outcome

Pasien terindikasi Volatile organic (Polymerase chain Diagnosis COVID-19

pemeriksaan COVID- compound (VOC) reaction) swab
19 udara napas nasofaring dan/atau
hembusan orofaring

Pertanyaan Klinis Bagaimana akurasi deteksi volatile organic compound (VOC) udara napas hembusan jika
dibandingkan PCR untuk diagnosis COVID-19?
Jenis Pertanyaan Diagnosis

Jenis Studi Meta-analysis, systematic review of cross-sectional study, cross-sectional study

 Strategi Penelusuran Literatur
Basis Data Strategi Penelusuran Jumlah Literatur
("volatile organic compound"[Title/Abstract] OR "VOC"[Title/Abstract]) AND ("polymerase
PubMed chain reaction"[Title/Abstract] OR "PCR"[Title/Abstract] OR "RT-PCR"[Title/Abstract]) AND 10
("COVID-19"[Title/Abstract] OR "SARS-CoV-2"[Title/Abstract] OR "coronavirus"[Title/Abstract])

((volatile organic compound):ti,ab,kw OR (VOC):ti,ab,kw) AND (("polymerase chain

Cochrane reaction"):ti,ab,kw OR (PCR):ti,ab,kw OR (RT-PCR):ti,ab,kw) AND ((COVID-19):ti,ab,kw OR 1
(SARS-CoV-2):ti,ab,kw OR (coronavirus):ti,ab,kw)

ab(("volatile organic compound" OR "VOC") AND ("polymerase chain reaction" OR "PCR" OR

ProQuest 7
"RT-PCR") AND ("COVID-19" OR "SARS-CoV-2" OR "coronavirus"))

AB (("volatile organic compound" OR "VOC") AND ("polymerase chain reaction" OR "PCR" OR

EBSCO Host 7
"RT-PCR") AND ("COVID-19" OR "SARS-CoV-2" OR "coronavirus"))

TITLE-ABS-KEY (("volatile organic compound" OR "VOC") AND ("polymerase chain reaction" OR

Scopus 12
"PCR" OR "RT-PCR") AND ("COVID-19" OR "SARS-CoV-2" OR "coronavirus"))
 PubMed Cochrane ProQuest EBSCO Host Scopus

Alur (n = 10) (n = 1) (n = 7) (n = 7) (n = 12)

Penelusuran Duplikat artikel Hand searching

Literatur
(n = 11) (n = 1)

Artikel setelah duplikasi dihilangkan

(n = 27)

Artikel tidak sesuai PICO

(n = 21) Kriteria Inklusi:
1. Populasi uji: orang terindikasi
pemeriksaan COVID-19
Artikel lolos krining judul dan abstrak 2. Tipe studi: cross-sectional study,
(n = 6) systematic review of cross-
sectional study, meta-analysis
Artikel tidak memenuhui
3. VOC yang digunakan berasal dari
kriteria inklusi
udara napas hembusan
(n = 4)
4. Sampel PCR dapat berupa swab
nasofaring dan/atau orofaring
Artikel lolos seleksi kriteria inklusi
(n = 2)
Kriteria Eksklusi:
1. Tidak berbahasa inggris
2. Tidak tersedia teks lengkap

Artikel yang terpilih untuk telaah kritis

(n = 2)
Ringkasan Studi
Parameter Wintjens et al. (2020) Ruszkiewicz et al. (2020)*
Judul Applying the electronic nose for Diagnosis of COVID-19 by analysis of
pre-operative SARS-CoV-2 breath with gas chromatography ion
screening mobility spectrometry - a feasibility study
Bentuk Studi Cross-sectional Cross-sectional
Level of evidence 2 (CEBM, 2011) 2 (CEBM, 2011)
Jumlah Subyek 219 orang Edinburgh: 25 orang
Dortmund: 65 orang

*Ruszkiewicz et al. terdiri dari 2 studi independen dengan populasi dan analisis data yang berbeda.
Ringkasan Studi
Parameter Wintjens et al. (2020)
Populasi Pekerja dengan gejala COVID-19 dan
pasien COVID-19 terkonfirmasi di
Maastricht University Medical Center
(MUMC+)
Intervensi VOC dari udara napas hembusan, yang VOC dari udara napas hembusan, yang dideteksi
dideteksi dengan alat Aeonose
(berbasis metal-oksida)
Pembanding Real-time reverse transcriptase
polymerase chain-reaction (RT-PCR)
dari swab nasofaring / orofaring
Ruszkiewicz et al. (2020)*
Edinburgh: Pasien dengan gejala pernapasan yang
dianggap kemungkinan COVID-19, yang datang ke
IGD di Royal Infirmary of Edinburgh (UK)
Dortmund: Pasien dengan gejala pernapasan yang
datang ke IGD atau rawat jalan di Klinikum
Dortmund (Jerman)
dengan gas chromatography – ion mobility
spectrometry (GC-IMS)
Real-time reverse transcriptase polymerase chain-
reaction (RT-PCR) dari swab nasofaring / orofaring
Aspek Validity
Kriteria Validitas Wintjens et al. Ruszkiewicz et
(2020) al. (2020)

The diagnostic test evaluated in a representative spectrum of

+ +
patients

The referenced standard applied regardless of the index test

+ +
result

There are an independent, blind comparison between the index

test and appropriate reference (‘gold’) standard of diagnosis + N/A
 Aspek Importance
Contingency Table Studi Diagnostik

Wintjens et al. (2020) Ruszkiewicz et al. (2020) - Edinburgh Ruszkiewicz et al. (2020) - Dortmund

RT-PCR Total RT-PCR Total RT-PCR Total

+ - + - + -
VOC + 49 75 124 VOC + 14 2 16 VOC + 9 11 20
- 8 87 95 - 3 6 9 - 1 44 45
Total 57 162 219 Total 17 8 25 Total 10 55 65
Aspek Importance
Kriteria Kepentingan Wintjens et al. (2020) Ruszkiewicz et al. Ruszkiewicz et al. (2020)
(2020) - Edinburgh - Dortmund

Sensitivitas 86% 82,4% 90%

Spesifisitas 54% 75% 80%

NPV 92% 66,7% 97,8%

PPV 40% 87,5% 45%

LR (+) 1,87 3,29 4,5

LR (-) 0,26 0,24 0,125

Akurasi 62% 80% 82%

NPV: Negative predictive value; PPV: positive predictive value; LR: likelihood ratio
Aspek Acceptability

Kriteria Kemamputerapan Wintjens et al. Ruszkiewicz et al.

(2020) (2020)

The methods for performing the test describe in

+ +
sufficient detail to permit replication
Diskusi
Wintjens et al. (2020) Ruszkiewicz et al. (2020)
Strength: Strength:
- Jumlah sampel cukup banyak - Melibatkan 2 populasi yang
- Dropout rate rendah (3%) berbeda
- Karakteristik pasien serupa dengan - Karakteristik pasien serupa dengan
PICO PICO
- Akurasi tinggi
Limitation:
- Akurasi yang rendah Limitation:
- Jumlah sampel tidak terlalu banyak
Jenis Alat Pendeteksi VOC
Wintjens et al. (2020): Aeonose
- Memiliki 3 sensor: CO, NO, VOC
- VOC dari udara napas hembusan bereaksi melalui
redoks dengan sensor, memicu perubahan
konduktivitas dan membuat pola numerik 
disimpan dan dianalisis
- Partisipan bernapas melalui masker berfilter
(mencegah kontaminasi dan rebreathing):
- 2 menit pertama udara di paru ‘dibilas’ untuk eliminasi
VOC eksogen
- 3 menit berikutnya menghembuskan udara napas ke
sensor https://www.researchgate.net/publication/333761514/figure/fig1/AS:7695050096148
51@1560475699736/The-Aeonose-https-doiorg-101371-journalpone0217963g001.png

- 11 menit kemudian analisis data

 Jenis Alat Pendeteksi VOC
Ruszkiewicz et al. (2020): GC-IMS BreathSpec,
G.A.S
- Terdiri dari 6 port sample inlet-valve,
terhubung ke kolom capillary gas
chromatography
- Partisipan menghembuskan 1 sampel udara
napas secara perlahan melalui selang yang
terhubung ke alat
- Setelah ekshalasi, sampel udara end-tidal
ditarik ke syringe, syringe diambil dari sampel https://www.researchgate.net/publication/332386422/figure/fig4/AS:7470304481894
42@1555117346611/GAS-BreathSpec-GC-IMS-a-Plastic-disposable-mouthpiece-b-
Mouthpiece-holder-c.jpg

dan dihubungkan ke GC-IMS dan dianalisis

Jenis VOC pada Studi

Dari Ruszkiewicz et al. (2020)

Limitasi Studi
• Kedua studi yang ditelaah kritis menggunakan alat dengan
mekanisme yang berbeda  analisis VOC belum terstandardisasi
• Belum ditemukan meta-analysis / systematic review terkait PICO
Kesimpulan
1. Metode diagnostik COVID-19 dengan deteksi volatile organic
compound (VOC) dari udara napas hembusan berpotensi menjadi
metode diagnostik yang cepat, murah, dan mudah digunakan.
Namun, alat diagnostik yang diteliti pada studi yang ada masih
sedikit, menggunakan metode yang berbeda-beda dan dengan hasil
yang berbeda pula.
2. Akurasi deteksi VOC untuk diagnosis COVID-19 dari studi yang ada
berkisar 62-82%.
3. Metode ini belum direkomendasikan untuk diagnosis, namun dapat
digunakan sebagai skrining untuk kemudian dikonfirmasi dengan
RT-PCR.
Referensi
• Di Gennaro F, Pizzol D, Marotta C, Antunes M, Racalbuto V, Veronese N, et al. Coronavirus diseases (COVID-19) current status and
future perspectives: A narrative review. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(8):2690–701.
• Harapan H, Itoh N, Yufika A, Winardi W, Keam S, Te H, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): A literature review. J Infect
Public Health. 2020;13(5):667–73.
• Wu SY, Yau HS, Yu MY, Tsang HF, Chan LWC, Cho WCS, et al. The diagnostic methods in the COVID-19 pandemic, today and in the
future. Expert Rev Mol Diagn. 2020;20(9):985–93.
• Alpdagtas S, Ilhan E, Uysal E, Sengor M, Ustundag CB, Gunduz O. Evaluation of current diagnostic methods for COVID-19. APL
Bioeng. 2020;4(4):041506–1.
• Belizario JE, Faintuch J, Malpartida MG. Breath Biopsy and Discovery of Exclusive Volatile Organic Compounds for Diagnosis of
Infectious Diseases. Front Cell Infect Microbiol. 2021;10:564194.
• Chen H, Qi X, Ma J, Zhang C. Breath-borne VOC Biomarkers for COVID-19. medRxiv. 2020;
• Shan B, Broza YY, Li W, Wang Y, Wu S, Liu Z, et al. Multiplexed Nanomaterial-Based Sensor Array for Detection of COVID-19 in
Exhaled Breath. ACS Nano. 2020;
• Wintjens AGWE, Hintzen KFH, Engelen SME, Lubbers T, Savelkoul PHM, Wesseling G, et al. Applying the electronic nose for
pre-operative SARS-CoV-2 screening. Surg Endosc. 2020;(0123456789).
• Ruszkiewicz DM, Sanders D, O’Brien R, Hempel F, Reed MJ, Riepe AC, et al. Diagnosis of COVID-19 by analysis of breath with gas
chromatography-ion mobility spectrometry = a feasibility study. Eclinical Medicine. 2020;29:100609.