Farmakologi Benzodiazepine dan Saraf Sentral - Efek yang Dimediasi Sistem

ABSTRAK

Latar Belakang : Karena indeks terapeutik barbiturat yang rendah, benzodiazepin (BZD)
menjadi populer di negara ini dan di seluruh dunia beberapa dekade yang lalu untuk berbagai
kondisi. Karena pemahaman yang meningkat tentang farmakologi dan fisiologi, mekanisme kerja
banyak BZD sekarang sebagian besar dipahami, dan BZD dengan berbagai potensi dan durasi
kerja telah dikembangkan dan dipasarkan. Meskipun BZD memiliki banyak peran terapeutik dan
efek yang dimediasi BZD biasanya dapat ditoleransi dengan baik pada populasi umum, efek
samping dan toksisitas dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas untuk beberapa pasien.
Orang tua ; subpopulasi pasien tertentu dengan disfungsi paru, hati, atau ginjal; dan pasien pada
kelas pengobatan lain sangat rentan terhadap toksisitas.

Metode: Ulasan ini merinci pengetahuan terkini tentang mekanisme kerja BZD, profil obat, aksi
klinis, dan potensi efek samping. Selain itu, ulasan ini menjelaskan berbagai jenis efek sistem
saraf pusat yang dimediasi BZD.

Kesimpulan: Untuk setiap pasien yang menggunakan BZD, dokter yang meresepkan harus
mengevaluasi dengan cermat risiko dan manfaatnya, dan pasien yang berisiko lebih tinggi
memerlukan pertimbangan yang cermat. Penggunaan BZD yang sesuai secara klinis
membutuhkan kehati-hatian dan pemahaman tentang farmakologi.

Kata kunci : Efek samping, benzodiazepin, sistem saraf pusat

Pendahuluan

Benzodiazepin (BZD) adalah salah satu agen farmakologis yang paling banyak diresepkan di
Amerika Serikat (lebih dari 112 juta resep pada tahun 2007). BZD digunakan untuk berbagai
indikasi, termasuk kecemasan, insomnia, relaksasi otot, bantuan dari spastisitas yang disebabkan
oleh patologi sistem saraf pusat, dan epilepsi. BZD juga digunakan secara intraoperative karena
sifat amnesik dan ansiolitiknya. Namun, sifat ini menjadi efek samping yang tidak diinginkan di
hampir semua kasus klinis lainnya. Tingkat keparahan efek samping yang diinduksi BZD
memaksa dokter untuk berhati-hati dan memperhatikan efek samping saat meresepkan obat
golongan ini. Toleransi, ketergantungan, perubahan fisiologis terkait usia, dan interaksi obat-obat
merupakan pertimbangan penting. Ulasan ini menjelaskan mekanisme kerja BZD,
membandingkan dan membedakan BZD populer di pasaran saat ini, dan menjelaskan efek dan
efek samping khusus yang dimediasi BZD.

FARMAKOLOGI BENZODIAZEPIN

Umum / Farmakodinamik

BZD bertindak sebagai modulator alosterik positif pada reseptor gamma amino butyric acid
(GABA) -A reseptor. GABA-A reseptor adalah saluran ion selektif klorida berpagar ligan.
GABA adalah neurotransmitter paling umum di sistem saraf pusat, ditemukan dalam konsentrasi
tinggi di sistem korteks dan limbik. GABA bersifat sebagai penghambat dan mengurangi
rangsangan neuron.

GABA menghasilkan efek menenangkan pada otak. reseptor GABA ditunjuk A, B, dan C.
Artikel ini berfokus terutama pada reseptor GABA-A, yang berinteraksi dengan BZD. Kompleks
reseptor GABA-A terdiri dari 5 subunit glikoprotein, masing-masing dengan beberapa isoform
(Gambar 1). Reseptor GABA-A mengandung 2 Sebuah subunit, 2 b subunit, dan 1 c subunit.
Setiap kompleks reseptor memiliki 2 situs pengikatan GABA tetapi hanya 1 situs pengikatan
BZD.
Benzodiazepine yang ada di kantong tertentu di perpotongan (persimpangan) dari Sebuah dan c
subunit. Dalam Sebuah subunit isoform 1, 2, 3, dan 5 berada dalam residu histidin (H101, H101,
H126, dan H105, masing-masing) yang memiliki afinitas tinggi untuk BZD. Isoforms 4 dan 6
dari Sebuah subunit mengandung residu arginin dan tidak memiliki afinitas untuk BZD. BZD
mengikat ke saku yang dibuat oleh Sebuah dan c subunit dan menginduksi perubahan
konformasi pada reseptor GABA-A, memungkinkan GABA untuk mengikat. BZD mengikat ke
saku yang dibuat oleh Sebuah dan c subunit dan menginduksi perubahan konformasi pada
reseptor GABA-A. Perubahan ini, pada gilirannya, menginduksi perubahan konformasi dalam
saluran klorida reseptor GABA-A yang hiperpolarisasi sel dan menjelaskan efek penghambatan
GABA di seluruh sistem saraf pusat.

Reseptor Benzodiazepin Khusus

Reseptor BZD telah diklasifikasikan menjadi beberapa jenis berdasarkan Sebuah isoform subunit
dan efek klinis terkait dengan setiap jenis. Reseptor BZ1 mengandung Sebuah 1 isoform.
Reseptor BZ1 sangat terkonsentrasi di korteks, talamus, dan otak kecil : ini bertanggung jawab
atas efek sedatif BZD dan amnesia anterograde dan untuk beberapa efek antikonvulsif
diazepam. Enam puluh persen dari reseptor GABA-A mengandung Sebuah alfa-1 subunit. Oleh
karena itu, amnesia adalah efek samping yang umum dari penggunaan BZD karena sebagian
besar reseptor GABA-A mengandung reseptor BZ1 yang bertanggung jawab untuk amnesia.
Faktor utama dalam memprediksi risiko amnesia adalah kelarutan lemak; semakin besar
kelarutan lemak, semakin besar risiko amnesia. BZD dengan kelarutan lemak tinggi memiliki
daya serap yang lebih tinggi

tingkat dan timbulnya efek klinis yang lebih cepat daripada BZD dengan kelarutan lemak rendah.

Reseptor BZ2 mengandung Sebuah alfa-2 isoform dan menengahi anxiolytic dan, untuk sebagian
besar, efek myorelaxant dari BZDs. Reseptor BZ2 sangat terkonsentrasi di area seperti sistem
limbik, neuron motorik, dan tanduk dorsal sumsum tulang belakang. Efek anxiolytic dari BZD
diyakini dimediasi melalui reseptor BZ2 yang terletak di sistem limbik, dan properti myorelaxant
dimediasi melalui sebuah reseptor yang mengandung alfa-2 di sumsum tulang belakang dan
neuron motorik. Tidak semua BZD berinteraksi dengan jenis reseptor BZ yang sama atau dengan
afinitas yang sama dengan reseptor tertentu. Perbedaan ini dalam Sebuah isoform subunit,
afinitas tipe reseptor BZ, dan lokasi dalam sistem saraf pusat menjelaskan efek yang berbeda dari
berbagai BZD.

Farmakokinetik Benzodiazepine

Sifat farmakokinetik obat menentukan onset kerjanya dan durasi efeknya. Secara khusus,
farmakokinetik menggambarkan penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat (yaitu,
apa yang dilakukan tubuh terhadap obat). Farmakodinamik menjelaskan daya tanggap reseptor
terhadap obat dan mekanisme terjadinya efek ini (yaitu, apa yang obat itu lakukan terhadap
tubuh). Individu merespon secara berbeda terhadap obat yang sama, dan seringkali respon yang
berbeda ini mencerminkan farmakokinetik dan / atau farmakodinamik diantara pasien yang
berbeda.

Farmakokinetik (penentuan onset kerja dan durasi efek obat) dipengaruhi oleh rute
pemberian, absorpsi, dan volume distribusi. BZD dapat diberikan melalui intramus- bentuk gel
cular, intravena, oral, sublingual, intranasal, atau rektal. Karakteristik obat — termasuk kelarutan
lemak, pengikatan protein plasma, dan ukuran molekul — memengaruhi volume distribusi. Efek
farmakodinamik dan farmakologis obat dijelaskan dalam bentuk kurva dosis-respons yang
menggambarkan hubungan antara dosis dan efek farmakologis yang dihasilkan. Kurva dosis-
respons memprediksi efek obat pada pasien saat dosis meningkat. Titrasi obat harus dilanjutkan
berdasarkan farmakodinamik yang diharapkan. Pertimbangan utama selama titrasi obat termasuk
membuat pilihan yang tepat untuk kondisi pasien (misalnya, gagal ginjal, gagal hati, paparan
obat sebelumnya), pilihan dosis tambahan yang tepat (yaitu, waktu dan kuantitas), dan
pemantauan berkala.

Proses penyakit yang sudah ada sebelumnya dan perubahan terkait usia mempengaruhi
eliminasi waktu paruh, pertimbangan yang sangat penting saat pemberian BZD. Waktu paruh
eliminasi adalah waktu yang diperlukan agar konsentrasi obat dalam plasma menurun hingga
50% selama fase eliminasi. Karena waktu paruh eliminasi berbanding lurus dengan volume
distribusi dan berbanding terbalik dengan pembersihannya, penyakit ginjal dan hati (perubahan
volume distribusi dan / atau pembersihan) memengaruhi waktu paruh eliminasi. Penghapusan
paruh tidak mencerminkan waktu untuk pemulihan dari efek obat.
 Waktu paruh eliminasi adalah perkiraan waktu yang dibutuhkan untuk mengurangi
konsentrasi obat dalam plasma hingga setengahnya.Setelah sekitar 5 waktu paruh eliminasi, obat
hampir sepenuhnya dihilangkan dari tubuh. Oleh karena itu, akumulasi obat mungkin terjadi jika
interval pemberian dosis kurang dari periode waktu ini.

Dari perspektif farmakologis, BZD biasanya diserap dengan baik oleh saluran
gastrointestinal setelah pemberian oral. Setelah pemberian intravena, BZD dengan cepat
didistribusikan ke otak dan sistem saraf pusat. Aktivitas BZD diakhiri dengan redistribusi yang
mirip dengan barbiturat yang larut dalam lemak. Setelah injeksi intramuskular, absorpsi
diazepam atau chlordiazepoxide lambat dan tidak menentu, sedangkan absorpsi pemberian
lorazepam atau midazolam intramuskular tampak cepat dan lengkap. Lorazepam terserap dengan
baik setelah pemberian sublingual, mencapai level puncak dalam 60 menit.

BZD dan metabolitnya sangat terikat dengan protein. Mereka tersebar luas di dalam
tubuh dan secara istimewa terakumulasi di area kaya lipid seperti sistem saraf pusat dan jaringan
adiposa. Seperti disebutkan sebelumnya, lebih banyak agen lipofilik umumnya memiliki tingkat
penyerapan tertinggi dan timbulnya efek klinis tercepat. Kebanyakan BZD dimetabolisme secara
oksidatif oleh sitokrom P450 enzim (fase I), terkonjugasi dengan glukuronida (fase II), dan
diekskresikan hampir seluruhnya dalam urin.

Beberapa BZD memberikan tindakan tambahan melalui produksi metabolit aktif,

pertimbangan penting saat meresepkan agen ini. Midazolam, salah satu BZD shortacting, tidak
menghasilkan metabolit aktif. Namun, diazepam, BZD kerja lama, menghasilkan metabolit aktif
oxazepam, desmethyldiazepam, dan temazepam; metabolit ini selanjutnya meningkatkan durasi
kerja obat dan harus menjadi pertimbangan serius pada beberapa kelompok pasien, terutama
orang tua dan mereka dengan penyakit hati ekstensif.

BENZODIAZEPIN DALAM PRAKTEK KLINIS

Umum

BZD diklasifikasikan berdasarkan waktu paruh eliminasi mereka. BZD kerja pendek
memiliki waktu paruh eliminasi median 1-12 jam, BZD kerja menengah memiliki waktu paruh
eliminasi rata-rata 12-40 jam, dan BZD kerja panjang memiliki waktu paruh eliminasi rata-rata
40-250 jam. Seperti disebutkan sebelumnya, 5 waktu paruh biasanya diperlukan untuk
menghilangkan zat dari tubuh, sehingga jumlah jam obat berada di dalam tubuh jauh lebih lama.
Tabel tersebut mencantumkan berbagai BZD dan karakteristiknya.

Cara lain untuk mengkarakterisasi BZD adalah dengan potensi relatif. BZD pertama
adalah potensi rendah hingga sedang. Ini termasuk chlordiazepoxide kerja panjang, BZD
pertama yang ditemukan, serta oxazepam dan temazepam. Karena keefektifannya dan toksisitas
yang relatif rendah, obat ini menjadi agen lini pertama untuk kondisi seperti insomnia dan
kecemasan. Belakangan, BZD potensi tinggi (alprazolam, lorazepam, dan clonazepam)
ditemukan. Obat baru ini memunculkan indikasi baru untuk digunakan: sebagai pengobatan
untuk gangguan panik, sebagai tambahan untuk inhibitor reuptake serotonin selektif untuk
pengobatan gangguan obsesif-kompulsif, dan sebagai tambahan untuk antipsikotik untuk
pengobatan mania akut atau agitasi. BZD potensi tinggi yang lebih baru menunjukkan efek
terapeutik yang lebih baik serta onset tindakan yang lebih cepat, menjadikannya BZD pilihan
untuk Sebagian besar aplikasi. Namun, dengan potensi yang meningkat datang peningkatan
risiko efek yang tidak diinginkan. Oleh karena itu, Ketika meresepkan obat dalam kelompok
BZD ini, dokter harus mempertimbangkan sifat individu seperti absorpsi, distribusi, eliminasi
waktu paruh, dan kelarutan lemak.
Alprazolam

Alprazolam (Gambar 2) adalah BZD potensi tinggi short-acting dengan eliminasi waktu paruh 6-
27 jam (Tabel). Alprazolam pertama kali dipelajari untuk digunakan pada gangguan panik dan
terbukti dapat ditoleransi dengan baik dan efektif. 12 Alprazolam biasanya diresepkan untuk
gangguan panik dan kecemasan. Dosis yang dianjurkan untuk kecemasan dimulai dengan tablet
0,25-0,5 mg, diberikan melalui mulut 3 kali sehari. Dosis alprazolam harian maksimum yang
direkomendasikan untuk anxiolysis tidak boleh melebihi 4 mg. Untuk gangguan panik, bentuk
tablet dan rute pemberian yang sama direkomendasikan dengan dosis maksimum yang
direkomendasikan 6-10 mg / hari. Masalah umum dengan alprazolam adalah kecemasan yang
muncul kembali yang terjadi dengan penghentian mendadak karena waktu paruh eliminasi obat
yang singkat.

Clonazepam

Clonazepam (Gambar 3) adalah BZD potensi tinggi kedua yang ditemukan. Clonazepam
berperilaku baik sebagai agonis reseptor GABA-A dengan cara yang sangat kuat, longacting dan
juga sebagai agonis serotonin. Clonazepam memiliki efek antikonvulsan dan anxiolytic. Satu
studi membuktikan clonazepam setidaknya sama efektifnya dengan lithium untuk mengobati
mania akut. Sehubungan dengan penghambat reuptake serotonin, klonazepam tampaknya
mempercepat respons pengobatan terhadap gangguan panik. Dalam studi lain, clonazepam
terbukti efektif untuk mengobati gangguan panik seperti alprazolam, dan penghentian tidak
menyebabkan gejala kecemasan yang meningkat karena eliminasi waktu paruh clonazepam yang
lama. Karena klonazepam menunjukkan kelarutan lemak yang rendah, lebih kecil
kemungkinannya menyebabkan amnesia anterograde dibandingkan dengan BZD potensi tinggi
lainnya. Misalnya, klonazepam setengah larut dalam lemak seperti alprazolam, sehingga efek
samping amnesia pasien berkurang. Clonazepam juga memiliki afinitas pengikatan yang relatif
lebih lemah untuk reseptor

GABA-A daripada BZD potensi tinggi lainnya. Klonazepam, bila digunakan untuk mengobati
gangguan panik, harus dimulai dengan dosis tablet 0,25 mg, diminum dua kali sehari selama 3
hari, setelah itu dosis harus ditingkatkan menjadi 0,5 mg tablet dua kali sehari. Dosis harian
maksimum tidak boleh melebihi 1-4 mg. Untuk mengobati gangguan kejang, orang dewasa harus
mulai dengan tablet 0,5 mg yang diminum 3 kali per hari. Untuk indikasi ini, dosis harian
maksimum tidak boleh melebihi 20 mg. Pada populasi anak-anak, dianjurkan dimulai dengan
dosis

0,01-0,03 mg / kg dibagi menjadi 2 atau 3 dosis. Dosis maksimum dalam populasi ini tidak boleh
melebihi 0,1-0,2 mg / kg dalam 3 dosis.

Lorazepam

Lorazepam (Gambar 4) adalah BZD potensi tinggi lainnya yang menampilkan

karakteristik kerja pendek. Ini sedikit lebih sedikit larut dalam lemak dibandingkan dengan
alprazolam, menunjukkan risiko efek samping amnesia yang lebih rendah dibandingkan dengan
alprazolam. Lorazepam mengikat GABA-A dengan afinitas kurang dari alprazolam tetapi
dengan afinitas lebih besar dari clonazepam. Lorazepam telah terbukti efektif sebagai
antikonvulsan dan juga bekerja dengan baik sebagai tambahan untuk antipsikotik dalam
pengobatan agitasi akut dan mania. Setelah injeksi intramuskular, lorazepam diserap dengan
cepat dan sempurna. Setelah pemberian sublingual, lorazepam mencapai kadar plasma puncak
dalam waktu sekitar 60 menit. Lorazepam unik karena ia mengalami glukuronidasi langsung
tanpa metabolisme sitokrom p450 sebelumnya. Karena karakteristik ini, lorazepam dapat
digunakan pada pasien dengan disfungsi hati atau ginjal dengan hanya efek kecil pada
farmakokinetik obat.

Dosis Lorazepam sangat tergantung pada indikasinya. Untuk penghentian alkohol, dokter
meresepkan tablet 2 mg secara oral setiap 6 jam dengan total 4 dosis, diikuti oleh 1 mg setiap 6
jam dengan total 8 dosis. Untuk anxiolysis, dosis dimulai dengan 2-3 mg / hari per oral, dibagi
menjadi 3 dosis per hari. Dosis harian maksimum tidak boleh melebihi 10 mg. Keamanan dan
efektivitas bentuk oral belum ditetapkan pada anak di bawah usia 12 tahun. Namun, rekomendasi
dosis yang sama untuk orang dewasa berlaku untuk anak di atas usia 12 tahun. Untuk sedasi,
seperti di unit perawatan intensif (ICU), 0,01-0,1 mg / kg / jam secara intravena dianjurkan.

Midazolam

Midazolam (Gambar 5), BZD kerja pendek, kira-kira 1,5-2 kali lebih kuat dari diazepam
dan memiliki efek hipnosis yang lebih besar daripada diazepam karena menggangg pengambilan
ulang GABA. Midazolam terutama digunakan sebelum operasi sebagai agen hipnotik anxiolytic
dan sedatif (bukan sebagai obat jangka panjang dalam pengaturan klinik terutama karena durasi
kerjanya yang singkat). Ini tersedia dalam sediaan intravena, intramuskular, oral, sublingual,
rektal, dan intranasal. Sediaan parenteral yang digunakan dalam praktek klinis memiliki pH asam
3,5, membuatnya larut dalam air. Kelarutan dalam air obat membuat penambahan propilen glikol
tidak diperlukan, mengurangi rasa sakit saat suntikan dibandingkan dengan diazepam
Karakteristik ini menjelaskan mengapa midazolam menyebabkan lebih sedikit iritasi vena dan
lebih sedikit tromboflebitis daripada diazepam. Pada pH fisiologis, bagaimanapun, midazolam
adalah salah satu BZD yang paling lipofilik. Lipofilia ini bertanggung jawab atas absorpsi cepat
midazolam dan persilangan sawar darah-otak dan, karenanya, timbulnya efek klinis yang cepat.
Midazolam didistribusikan ulang dengan cepat, menyebabkan durasi aksi yang singkat dan
waktu paruh eliminasi yang singkat. Halflife pendek ini membuat midazolam cocok untuk infus
kontinyu. Midazolam, seperti BZD lain, menyebabkan vasodilatasi perifer dan selanjutnya
menurunkan tekanan darah arteri. Efek ini lebih terasa daripada yang terlihat dengan diazepam.
Midazolam pada dasarnya adalah metabo- dilapisi oleh sitokrom p450 ke dalam metabolit tidak
aktif Griffin, CE III 1-hidroksimidazolam. Untuk obat ini, amnesia anterograde biasanya
merupakan efek yang diinginkan, terutama dalam pengaturan operasi. Efek amnesia dari
midazolam lebih kuat daripada diazepam tetapi lebih pendek dari pada lorazepam.

Dosis midazolam yang dianjurkan dalam pengaturan pra operasi untuk sedasi / anxiolysis
biasanya 1-5 mg secara intravena sampai 1 jam sebelum operasi pada pasien sehat. Pada pasien
berisiko tinggi, seperti mereka yang berusia lebih dari 60 tahun atau mereka dengan penyakit
paru obstruktif kronik, disarankan tidak lebih dari 3 mg intravena hingga 1jam sebelum operasi.
Pada pasien anak-anak, keamanan dan kemanjuran sirup midazolam oral belum ditetapkan untuk
mereka yang berusia di bawah 6 bulan. Oleh karena itu, bentuk sirup oral hanya boleh diberikan
kepada anak-anak yang berusia lebih dari 6 bulan, dan dianjurkan hingga 1 mg / kg (dosis
maksimum 20 mg) secara oral untuk pasien antara 6 bulan dan 6 tahun. Pilihan lain untuk sedasi
pediatrik pra operasi adalah pelahiran intramuskular atau intranasal dengan dosis 0,1-0,5 mg / kg
(dosis maksimum 10 mg). Midazolam juga dapat diberikan secara intravena kepada pasien anak-
anak dengan dosis total maksimum yang direkomendasikan 10 mg. Kebanyakan anak
membutuhkan dosis yang jauh lebih rendah untuk mencapai efek yang diinginkan.
Diazepam

Diazepam (Gambar 6) adalah BZD yang bekerja lama, dengan potensi sedang yang
digunakan sebagai antikonvulsan dan untuk anxiolysis, sedasi, dan myorelaxation. Diazepam,
salah satu BZD yang paling umum digunakan untuk kecemasan, tersedia dalam bentuk gel
intramuskular, intravena, oral, dan rektal. Diazepam berinteraksi dengan afinitas yang sama pada
semua reseptor sensitif BZD di sistem saraf pusat. Efek anxiolytic terlihat pada dosis rendah
karena interaksi diazepam dengan Sebuah Reseptor yang mengandung alfa-2 dalam sistem
limbik. Pada dosis yang lebih tinggi, diazepam bisa diberikan myorelaxation selain anxiolysis;
efek myorelaxant terutama dimediasi melalui Sebuah alfa-2 mengandung reseptor di sumsum
tulang belakang dan neuron motorik dan pada tingkat yang lebih rendah melalui interaksi dengan
Sebuah Reseptor yang mengandung 3 alfa-reseptor. Tentu saja, pada dosis yang lebih tinggi,
sedasi dan anterograde amnesia juga dicatat, tetapi efek ini adalah Sebuah alfa-1 dimediasi.
Diazepam unik karena metabolismenya di dalam hati menghasilkan metabolit aktif oxazepam,
temazepam, dan desmethyldiazepam, yang masing-masing melakukan tindakannya sendiri.
Metabolit ini dan aksinya menjelaskan waktu paruh eliminasi diazepam yang lama, yang
meningkat sekitar 1 jam untuk setiap tahun di atas 40 tahun (misalnya, waktu paruh eliminasi
diazepam pada usia 75 tahun akan menjadi sekitar 75 jam). Jadi, saat meresepkan obat ini, dokter
harus mempertimbangkan potensi efek samping terkait dengan penumpukan metabolit aktif,
seperti oversedation dan anterograde amnesia. Efek samping ini bisa serius dan bertahan lama,
terutama pada orang tua dan orang dengan disfungsi hati atau ginjal. Untuk pemberian intravena,
diazepam harus disiapkan dalam larutan dengan propilen glikol agar larut dalam air;

Diazepam, bila digunakan untuk kecemasan, dapat diberikan sebanyak 2-10 mg secara
oral, 2-4 kali per hari tergantung pada tingkat keparahan gejala dan usia pasien. Bentuk
intramuskular dan intravena juga tersedia untuk anxiolysis dan harus diberikan dalam dosis 2-10
mg setiap 3-4 jam, tergantung pada tingkat keparahan gejala dan pertimbangan usia. Sebagai
tambahan untuk terapi antiseizure atau untuk relaksasi otot, direkomendasikan 2-10 mg secara
oral hingga 4 kali per hari. Untuk status epileptikus, dokter awalnya memberikan 5-10 mg
intravena setiap 15 menit hingga dosis maksimum 30 mg. Jika perlu, dosis ini dapat diulang
dalam 2-4 jam.

Efek samping

Efek samping yang umum di antara semua BZD termasuk mengantuk, lesu, dan
kelelahan. Pada dosis yang lebih tinggi, gangguan koordinasi motorik, pusing, vertigo, bicara
cadel, penglihatan kabur, perubahan suasana hati, dan euforia dapat terjadi, serta perilaku
bermusuhan atau tidak menentu dalam beberapa kasus. BZD dieliminasi secara perlahan dari
tubuh, sehingga dosis berulang dalam waktu lama dapat mengakibatkan akumulasi yang
signifikan pada jaringan lemak. Dengan demikian, beberapa gejala pengobatan berlebihan
(gangguan berpikir, disorientasi, kebingungan, bicara cadel) dapat muncul seiring waktu.
Toleransi, ketergantungan, dan penarikan adalah efek samping yang terkait dengan penggunaan
jangka panjang.
 Interaksi obat adalah masalah lain dengan BZD. Mereka dimetabolisme di hati melalui
sistem sitokrom p450 dan kemudian glukuronidasi dan diekskresikan ke ginjal. Obat yang bisa
menipiskan (kontrasepsi oral- Pil tive, antijamur, dan beberapa antibiotik) atau enzim sitokrom
p450 potensial (karbamazepin, fenitoin, rifampisin, St. John's wort) akan meningkatkan atau
menurunkan eliminasi paruh BZD, masing-masing.

Efek samping yang parah dapat terjadi ketika BZD diberikan dengan obat lain seperti
opioid. Dalam kombinasi dengan opioid, gangguan kardiovaskular dan hemodinamik menjadi
lebih signifikan. Efek depresan pernapasan pada ventilasi spontan meningkat secara dramatis
Ketika opioid digunakan dalam kombinasi dengan BZD, dan efek ini bergantung pada dosis.
Efek depresan pernapasan juga dibesar-besarkan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif
kronik. Venoirritation dapat terjadi dengan diazepam dan lorazepam; kedua agen tersebut
biasanya diberikan di rumah sakit atau pengaturan perawatan paliatif dalam formulasi intravena.

1. Perubahan Patofisiologi Terkait Usia

Seiring bertambahnya usia, mereka mengalami penurunan fungsi mekanisme homeostatis

dalam tubuh, terutama sistem saraf pusat, hati, dan ginjal. Penelitian telah menunjukkan bahwa
sebagai fungsi penuaan banyak perubahan sistem saraf pusat terjadi, termasuk kematian neuron
dan penggantiannya dengan sel glial yang berkembang biak, penurunan enzim intraseluler, dan
penurunan sinapsis dendritik. Perubahan fisiologis dari penuaan di hati mengakibatkan
pembersihan obat yang berkepanjangan. Penurunan fungsi ginjal dimulai setelah usia 40 tahun
dengan kecepatan sekitar 1% per tahun, atau penurunan klirens kreatinin 1 mL / menit / tahun.
Secara keseluruhan, perubahan fisiologis terkait penuaan ini sangat penting dalam hal akumulasi
BZD. Secara umum, ada peningkatan sensitivitas - termasuk kebingungan dan disorientasi yang
lebih besar - terhadap efek BZD pada orang tua dibandingkan denganorang muda. Peningkatan
sensitivitas ini secara langsung berkaitan dengan akumulasi BZD dan metabolit aktif terkait.
Lansia mengalami peningkatan intensitas respons yang dimediasi BZD dan durasi efek yang
dimediasi BZD.

2. Toksisitas Saraf
 Gangguan kognitif adalah istilah luas yang mencakup beberapa gejala toksisitas sistem
saraf pusat yang diinduksi Benzodiazepin, seperti amnesia anterograde, sedasi, mengantuk,
gangguan motorik, kurang perhatian, dan ataksia. Gejala ini biasanya lebih menonjol pada
populasi lansia karena perubahan metabolisme yang terkait dengan penuaan normal. Di 1991,
Beers menyusun yang terkenal '' Daftar Bir '' agen farmakologis yang dapat berbahaya bagi
orang tua. Banyak BZD ditempatkan pada daftar ini karena kualitas gangguan kognisi yang
diamati ketika kadar obat terakumulasi. Efek gangguan kognitif dapat mengakibatkan
konsekuensi yang serius, termasuk peningkatan risiko jatuh dan tingkat patah tulang yang lebih
tinggi, serta insiden kecelakaan kendaraan bermotor yang lebih tinggi. Cedera adalah salah satu
penyebab utama kematian pada lansia, dan cedera paling fatal adalah akibat jatuh.

Selain gangguan kognitif, BZD memiliki risiko ketergantungan. Gejala penarikan

biasanya diamati setelah penghentian mendadak, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Bagian
berikut ini lebih jauh memperluas tentang berbagai efek dan konsekuensi dari BZD dosis tinggi
atau BZD yang ditoleransi dengan buruk.

3. Anterograde Amnesia

Tiga kelas memori yang luas adalah sensorik, jangka pendek, dan jangka panjang. Memori
sensorik dan jangka pendek tampaknya tidak terpengaruh oleh penggunaan BZD. Memori jangka
panjang, di sisi lain, dipengaruhi oleh BZD. Subkategori memori jangka panjang adalah eksplisit

(ingatan yang disengaja dan disengaja) dan implisit (ingatan tidak sadar, tidak disengaja).

Di dalam memori eksplisit adalah subkategori yang disebut memori episodik; itu adalah
memori peristiwa yang dialami secara pribadi, yang melibatkan penarikan kembali dan
pengenalan informasi seperti kata-kata, cerita, gambar, dll. BZD merusak memori episodik. Jenis
lain dari memori eksplisit adalah memori semantik; ini melibatkan pengetahuan informasi yang
tersimpan seperti bahasa dan aturan yang tidak perlu diingat dalam konteks tertentu. Memori
semantik tidak terganggu oleh BZD.

Memori implisit juga terganggu oleh BZD, tetapi tidak dengan cara yang sama seperti
memori eksplisit. Sejumlah penelitian untuk menilai gangguan memori yang diinduksi BZD
semuanya menunjukkan a '' kursus waktu diferensial '' gangguan yang diinduksi BZD dalam
memori implisit dan eksplisit, yang berarti bahwa gangguan dalam memori implisit cenderung

bertepatan dengan kadar BZD plasma puncak dan tidak berlangsung selama gangguan dalam
memori eksplisit. Gangguan dalam memori eksplisit terjadi lebih awal (mengacu pada pemberian
obat) dan berlangsung lebih lama daripada gangguan memori implisit. Dua hipotesis bertujuan
untuk menjelaskan pengamatan ini: (1) gangguan dalam memori implisit memerlukan tingkat
obat yang relatif lebih tinggi dalam serum daripada gangguan memori eksplisit, dan (2) jenis
tertentu dari reseptor BZD diaktifkan hanya pada tingkat obat yang lebih tinggi, membuat
reseptor ini setidaknya sebagian bertanggung jawab ata gangguan memori implisit. Dengan
demikian, BZD merusak memori jangka panjang, lebih khusus lagi, memori anterograde
(amnesia untuk peristiwa yang terjadi setelah peristiwa pemicu [penyerapan obat]). Saat ini tidak
ada literatur yang mendukung bukti signifikan BZD menyebabkan amnesia retrograde (amnesia
untuk peristiwa yang terjadi sebelum peristiwa pemicu).

Dalam pengaturan perioperatif, BZD digunakan secara khusus untuk sifat amnesia
mereka, tetapi dalam hampir semua kasus lain, amnesia adalah efek samping yang tidak
diinginkan. Meskipun amnesia dapat terjadi pada setiap pasien, hal ini sangat mengkhawatirkan
di antara populasi yang menua, karena penurunan organ terkait usia mengurangi kemampuan
untuk memetabolisme dan menghilangkan obat-obatan, termasuk BZD. Masalah ini dapat
menyebabkan akumulasi racun BZD dan produk pemecahannya, yang hasilnya dapat berupa
morbiditas dan bahkan mortalitas. Dalam banyak kasus, pasien meresepkan BZD untuk indikasi
yang disetujui (seperti kecemasan, kejang otot, atau gangguan tidur) dalam dosis yang
tampaknya aman, mengalami kehilangan memori yang parah atau kebingungan setelah beberapa
dosis. Efek ini terjadi karena banyak BZD secara relatif perlahan dieliminasi dari tubuh karena
sifat lipofiliknya, dan mereka menumpuk di jaringan lemak. Akibatnya, pasien yang
menggunakan dosis standar biasa mungkin mengalami kehilangan memori yang signifikan.
Pasien mungkin tidak dapat mengenali orang yang dicintai dan / atau teman dan mungkin
mengalami kesulitan mengingat bagian penting dari hidupnya, kadang-kadang hingga beberapa
tahun. Gangguan kognitif juga dapat membatasi kemampuan pasien untuk bekerja secara efektif.

Konsekuensi potensial lain yang tidak menguntungkan yang dapat terjadi sebagai akibat
dari efek amnesia BZD adalah pelecehan seksual. Pelecehan seksual, secara umum, terjadi pada
tingkat yang diperkirakan 64 / 100.000 perempuan setiap tahun. Banyak dari kasus ini terjadi
melalui pemberian agen farmakologis (misalnya, obat pemerkosaan), beberapa di antaranya
adalah BZD. Skenario ini paling sering terjadi sehubungan dengan konsumsi alkohol baik Ketika
korban secara sadar menelan BZD atau ketika penyerang secara diam-diam memasukkan obat
tersebut ke dalam minuman korban. Yang terakhir ini sering disebut sebagai penyerangan
seksual yang difasilitasi oleh obat-obatan (DFSA). Dalam 1 kasus, seorang wanita menelan
minuman beralkohol yang, tanpa dia ketahui, mengandung 1 mg flunitrazepam. Dia kemudian
diserang secara seksual dan, karena efek amnesia anterograde flunitrazepam, tidak ingat kejadian
tersebut. Polisi kemudian menemukan metabolit utama flunitrazepam, 7-amino flunitrazepam,
dalam sampel urin yang dikumpulkan dari pasien untuk pemeriksaan toksikologi. Pengamatan
klinis yang penting adalah bahwa BZD adalah kelas obat yang digunakan dalam DFSA dan efek
amnesiknya berpotensi cukup kuat untuk memfasilitasi kejahatan semacam itu.

4. Disinhibisi

Efek lain yang memprihatinkan dari akumulasi racun BZD dan produk sampingan
metaboliknya adalah hilangnya penghambatan yang dapat menyebabkan seseorang berperilaku
di luar karakter, menempatkan pasien dalam situasi berbahaya karena persepsi yang terganggu
tentang risiko yang melekat. Skenario umum melibatkan perilaku seksual berisiko tinggi dan
mengemudi sembrono. Satu studi menunjukkan bahwa penggunaan BZD kira-kira
melipatgandakan risiko kecelakaan kendaraan bermotor.

Pencarian literatur PubMed menggunakan kata kunci menyetir dan kegelisahan dan
referensi silang hasil mengidentifikasi 14 studi buta ganda terkontrol plasebo yang meneliti efek
obat anxiolytic pada kemampuan mengemudi dengan melakukan tes mengemudi di jalan selama
lalu lintas normal. Satu tinjauan menyimpulkan bahwa setelah pemberian BZD dosis tunggal dan
senyawa terkait, kinerja mengemudi secara signifikan terganggu. Lebih lanjut, penelitian
mengemudi menunjukkan bahwa efek merusak dari BZD dan senyawa terkait mungkin masih
ada setelah 1 minggu pengobatan harian (ditunjukkan untuk diazepam, lorazepam, alpidem, dan
suriclone), meskipun toleransi dapat berkembang. Tidak mengherankan, tinjauan tersebut
merekomendasikan agar pasien yang menggunakan BZD berhati-hati saat mengoperasikan
kendaraan bermotor.
5. Delirium

Efek merugikan lainnya dari BZD, yang biasa terlihat di perawatan intensif, adalah delirium,
suatu kondisi akut yang ditandai dengan gangguan perhatian dan kognisi. BZD meningkatkan
risiko delirium,terutama pada pasien usia lanjut di unit perawatan intensif. Penelitian telah
menunjukkan 78% -87% angka kejadian delirium pada pasien usia lanjut di ICU. 33-37 Delirium
adalah masalah serius dan dapat menyebabkan peningkatan morbiditas, peningkatan mortalitas,
dan lama tinggal di rumah sakit. Morbiditas dan mortalitas meningkat karena risiko infeksi
nosokomial meningkat semakin lama pasien tinggal di rumah sakit. Studi lain telah menunjukkan
bahwa BZD yang diberikan sebelum masuk perawatan intensif dikaitkan dengan delirium dalam
48 jam pertama masuk. Dokter harus memperhatikan risiko delirium saat memberikan BZD
kepada

pasien yang dirawat di rumah sakit.

KESIMPULAN

BZD biasanya diresepkan untuk berbagai kondisi, termasuk digunakan sebagai pembantu tidur,
pelemas otot, dan anxiolytics. Namun, efek samping terkait dosis dapat dilihat, termasuk amnesia
dan depresi pernapasan sentral. Obat lain — termasuk opioid, alkohol, dan alat bantu tidur yang
dijual bebas — dapat memiliki efek tambahan atau sinergis pada sistem saraf pusat dan fungsi
pernapasan. Subpopulasi pasien tertentu dapat memiliki efek mediasi BZD yang signifikan dan
parah. Dokter yang bijaksana harus mempertimbangkan risiko dan manfaat dari agen ini sebelum
meresepkan.