Curriculum Vitae

Nama : Prof. Rahajuningsih Dharma, dr. SpPK(K), DSc, FACT

Lahir : Parakan 12 Juni 1947
Riwayat pendidikan :
1973 lulus S 1 dari FKUI
1981 lulus Spesialis Patologi Klinik dari FKUI
1986 lulus Doctor of Medical Science dari Kobe University
1992 course on Bleeding Disorders di Bangkok
1996 International Hemophilia Training Centre di Sheffield, UK
2003 Fellow of the International Academy of Clinical and Applied
Thrombosis/Hemostasis
2007 Konsultan Hematologi dan Kardiovaskuler
Riwayat pekerjaan
1975 – 2017 staf pengajar di Dept. Patologi Klinik FKUI
2005 Guru besar Tetap FKUI
2009 – sekarang Konsultan di Prodia PRN
2017 – pensiun dari FKUI
2017 - sekarang Staf Pengajar FK Untar
 The Role of D dimer and
Procalcitonin in Patients
Hospitalized with COVID.19
Rahajuningsih Dharma
PDS PatKLIn

Webinar Patelki 12 Juli 2020

 Outline
• Pendahuluan
• D dimer : struktur, pembentukan, metode
pemeriksaan
• D dimer: aplikasi klinis
• D dimer pada Covid.19
• Procalcitonin : sintesis, pemeriksaan, aplikasi
klinis
• Procalcitonin pada Covid.19
 Pendahuluan
• COVID.19 pertama kali diidentifikasi di Wuhan pada
Desember 2019.
• Di seluruh dunia jumlah kasus yang terinfeksi meningkat
secara eksponensial, sehingga melampaui kapasitas tenaga
medik, rumah sakit maupun sarana pendukung kesehatan.
• Gambaran klinis dapat berupa demam, batuk kering, sakit
kepala, sesak nafas, gangguan berbagai fungsi organ
• Pada pemeriksaan laboratorium dapat dijumpai penurunan
jumlah limfosit, peningkatan NL ratio, peningkatan kadar D
dimer, peningkatan CRP, PCT, Ferritin, cTNT, AST, ALT, LDH,
creatinin, CK.
 D dimer
• Hasil pemecahan cross-linked fibrin oleh plasmin
• Dipakai sebagai penanda aktivasi koagulasi dan
fibrinolisis.
• Waktu paruh 9-10 jam menggunakan radiolabel D
dimer. Pada label-free kinetic study waktu paruh
15,8 (13,1-23,1)jam
• Clearance oleh mononuclear phagocyte di hati dan
limpa
• D dimer dapat didegradasi oleh elastase leukosit
 Fibrinolisis dan Fibrinogenolisis
Fibrinogenolysis Fibrinolysis
Cross-linked Fibrin
Fibrinogen
Thrombin
D D
Fibrinogen Cross-linked fibrin
Plasmin

X
X-oligomer
Fragmen D
Y D

Fragmen E
Fragmen D D E D-dimer E

Single fragments
Fragmen E E
Plasmin cleavages of fibrinogen and fibrin D-Dimer
D dimer
Kaskade koagulasi dan fibrinolisis
 Pemeriksaan kadar D-dimer

• Ada berbagai cara :

– Aglutinasi lateks
– ELISA
– ELFA
– Turbidimetri
– Darah lengkap (Simplired)
• Sensitivitas : 0,25 mg/L – 0,5 mg/L
• CV bervariasi
 aglutinasi latex

• Kualitatif - semi kuantitatif

• Batas deteksi 500 ng/mL FEU
(fibrinogen equivalent unit)
• Hasil diperoleh dalam 180 – 200 detik
• Sensitivitas 51-77%, NPV 47 – 56%
• Spesifisitas 63 – 90%, PPV 82 – 93%
 ELISA
• Kuantiatif
• Terbukti dapat menyingkirkan DVT
• Sensitivitas 100%, NPV 100%
• Spesifisitas 36%, PPV 62%
• Waktu lama (2 jam)
• Batch-analysis
 Automated turbidimetry

• Latex-based
• Dapat dilakukan pada regular coagulometer
• Sensitivitas mendekati ELISA
• Turn around time << ELISA
Perbedaan hasil dari berbagai D dimer
assay
• Perbedaan spesifisitas karena perbedaan epitop yang
dipakai untuk membuat antibodi monoklonal
• Bahan pemeriksaan merupakan campuran fragmen,
bukan homogen, jadi ada yang fragmen BM tinggi ada
yang BM rendah
• Belum ada standard internasional atau kalibrator
• Perbedaan satuan D dimer unit atau fibrinogen
equivalent unit (FEU)
• Membandingkan D dimer assay harus berdasarkan
clinical performance, jangan berdasarkan analytical
performance
 Aplikasi D-dimer pada hematologi

1. Untuk menyingkirkan diagnosis Venous

thromboembolism (VTE) yaitu DVT dan PE jika
kadar D dimer tidak meningkat
2. Peningkatan D dimer untuk membuat diagnosis
DIC (disseminated intravascular coagulation)
3. Untuk mendeteksi hyperfibrinolisis pada kondisi
thrombohemorrhagic
Apakah D dimer yang sangat tinggi dapat
meramalkan trombosis
• Dari 21 sampel dengan kadar D dimer > 100 x batas
atas ternyata :
– 9 mengalami trombosis
– 3 dengan perdarahan berat
– 2 sepsis dengan DIC
– 1 dengan HELPP syndrome
– 3 dengan cardiac arrest setelah cardiopulmonary
resuscitation
– 1 dengan multipel trauma
– 1 mendapat terapi trombolitik
 D dimer untuk prediksi VTE berulang

• Pada pasien VTE setelah obat antikoagulan

dihentikan, D dimer dapat memprediksi terjadinya
VTE berulang.
• Jika pada 3 bulan setelah penghentian antikoagulan
D dimer tinggi maka 27% mengalami VTE berulang
 Berbagai kondisi dengan peningkatan D dimer

• Trombosis vena • Trauma

• DIC • Luka bakar
• Infark miokard • Perdarahan
• Inflamasi • Stroke
• Sepsis • Usia lanjut
• Kanker • Sindroma nefrotik
• Kehamilan • Cirrhosis hati
• Pasca operasi
 D dimer pada penyakit jantung
• D dimer meningkat pada Acute Myocard Infarction
• D dimer normal dapat menyingkirkan AMI pada pasien
dengan nyeri dada
• D dimer dapat memprediksi iskemi miokard sebelum
terjadi nekrosis
• Trombolitik meningkatkan D dimer, tetapi antikoagulan
menurunkan D dimer.
• 2 bulan setelah AMI kadar D dimer yang tinggi dapat
meramalkan recurrent coronary event
• D dimer dapat memprediksi mortalitas pada UA dan high
probability non Q wave MI
Peningkatan D dimer pada inflamasi

Aktivasi Pembentuk D dimer

Inflamasi
koagulasi an fibrin meningkat
 D dimer pada pasca operasi
• Pasca operasi D dimer  mencapai puncak pd. hari 7
• Operasi tipe I (tidak membuka rongga abdomen): D
dimer meningkat tidak melewati rentang rujukan
• Operasi tipe II (intra abdominal) : D dimer meningkat
sampai 1500 ng/mL dan kembali pd hari 25
• Operasi tipe III (retroperitoneal/liver) puncak 4000
ng/mL dan normal dalam 38 hari

Dindo et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2009;20(5):347-52

Peningkatan D dimer pada kanker

TF, CP,
Kemo
Sitokin
terapi

Cedera
endotel

Aktivasi koagulasi
D dimer
 Peningkatan D-dimer pada kehamilan

InnovanceR NycocardR Kovac et al Kline et al

automated MDA
Panjaitan Panjaitan latex –based immunotur
et al. et al. agglutination bidimetric

1st trimester 27% 0 16% 50%

2nd 87% 12% 67% 78%

trimester
3rd 100% 20% 99% 100%
trimester
Peningkatan D dimer pada kehamilan
Risiko trombosis

TF, Fibrinogen,
vWF, F VIII 

Fibrinolisis 

Stasis aliran
darah
 D dimer pada usia lanjut
• Pada usia lanjut kadar D dimer meningkat
• Mungkin berkaitan dengan inflamasi kronik, karena D
dimer berkorelasi dengan IL-6 dan keterbatasan mobilitas
pada usia lanjut
• Diatas 50 tahun, ditentukan age-adjusted cut-off: umur
x 10 ng/mL
• Jika umur 76 maka cutoff 76 x 10 ng/mL = 760 ng/mL.
• Dengan age-adjusted spesifisitas D dimer untuk
menyingkirkan VTE pada usia lanjut meningkat
 D dimer pada sindroma nefrotik
• Pada sindroma nefrotik terjadi keadaan
hiperkoagulabel karena AT  sebab terbuang lewat
ginjal
• D dimer meningkat meskipun tidak mengalami
trombosis
• D dimer berbanding lurus dengan umur, protein-
kreatinin ratio, tetapi berbanding terbalik dengan
albumin serum

Sexton et al. AmJ Nephrol 2012;36:554-60

Bagaimana D dimer pada Covid.19 ?
• Tujuan : meneliti perbedaan antara parameter
koagulasi pada pasien Sar-Cov-2 dan kontrol.
• Metode: 94 pasien terkonfirmasi SARS-Cov-2 di
Renmin Hospital, Wuhan University dari January 31
sampai February 10, 2020 dan 40 kontrol sehat.
Berdasarkan beratnya kelompok SARS-Cov-2 dibagi
atas 3 subgroup.
• Parameter koagulasi : APTT, PT.act, INR, TT, D dimer,
FDP, dan AT
 Hasil
• D dimer, FDP, dan fibrinogen lebih tinggi bermakna,
tetapi AT lebih rendah pada SARS-Cov-2 dari pada
kelompok kontrol.
• Peningkatan kadar D dimer dan FDP menunjukkan
perkembangan penyakit makin berat
• Tidak ada perbedaan bermakna pada hasil APTT, PT,
danTT antara pasien SARS-Cov-2 dan kelompok
kontrol
• Tujuan untuk mendapatkan karakteristik epidemiologi
dan klinis pada NCP
• Desain: retrospective, single-centered case series
melibatkan 138 pasien NCIP yang dirawat di Zhongnan
Hospital, of Wuhan University dari January 1 sampai
January 28, 2020. Hari terakhir follow up February 3,2020
• 102 pasien dirawat di bangsal isolasi, sedang 36 pasien
dipindahkan ke ICU karena disfungsi organ
 Hasil pemeriksaan laboratorium
• Penurunan hitung limfosit
• Peningkatan D dimer
• Peningkatan Procalcitonin
• Peningkatan Blood Urea Nitrogen
• Peningkatan Total bilirubin
• Peningkatan ALT
• Penngkatan AST
• Peningkatan LDH
• Increased Troponin
• Increased CK
• Increased CK MB
 Kesimpulan
• Hasil laboratorium menunjukkan kadar D
dimer lebih tinggi dan disfungsi multi organ
(liver, ginjal, jantung) ditemukan pada pasien
yang lebih berat yang ditransfer ke ICU
Subjek: 191 pasien COVID.19 dewasa dari Jinyintan Hospital
dan Wuhan Pulmonary Hospital , 137 telah sembuh dan 54
meninggal
Hasil: Multivariable regression analysis menunjukkan ada 3
faktor risiko kematian selama perawatan yaitu
Usia lanjut OR 1,1 (1,03 – 1,17) 0<0,0043
SOFA score tinggi OR 5,65 (2,61 – 12,63) p<0,0001
Kadar D dimer saat masuk > 1g/mL OR 18,42 (2,64-128,55)
P<0,0033
Viral shedding median 20 hari (IQR 17-24) pada yang sembuh.

Lancet 2020; 395: 1054-62

 Hasil
• Lebih dari 50% pasien COVID.19 mengalami sepsis.
• Pada pasien COVID.19 yang berat juga dijumpai
peningkatan IL-6, troponin, LDH, dan lymphopenia
• Faktor risiko terjadinya kematian pada COVID.19
adalah : usia lanjut, D dimer > 1 g/mL saat masuk
rumah sakit dan SOFA score yang tinggi
• Jumlah subjek: 183 pasien NCP yang dikonfirmasi dg
PCR
• Tempat : Tongji Hospital of Huazhong University of
Science and Technology, Wuhan.
• Waktu: January 1 - February 3, 2020
• Outcome klinis dimonitor sampai February 13, 2020
• Parameter koagulasi : PT, APTT, Fibrinogen, D dimer, FDP,
dan Antithrombin diperiksa saat masuk RS dan selama
dirawat (hari 1 – hari 14) memakai STA-R Max
(Diagnostica STAGO)

Journal of Thrombosis and Haemostasis February 202

 Hasil
• Pada kebanyakan pasien NCP yang meninggal,
ditemukan kelainan parameter koagulasi khususnya
peningkatan D dimer dan FDP.
• Kadar D dimer yang tinggi waktu masuk rumah sakit
dan peningkatan yang sangat tinggi selama dirawat
di rumah sakit (3-4 x) dihubungkan dengan
kematian .
 VTE pada COVID.19
• Wang et al. yang melakukan penilaian risiko TEV
pada 1026 pasien COVID.19, ternyata 40%
mempunyai risiko tinggi VTE dengan score PADUA > 4,
selanjutnya 11% dari yang berisiko tinggi mengalami
DVT
• Middeldorp et al. mendapatkan insidens TEV sebesar
17% dari 198 pasien COVID.19 yang dirawat di
Amsterdam. Insidens VTE lebih besar pada pasien
yang dirawat di ICU (25%) dari pada yang dirawat di
bangsal (6,5%).
Wang et al. Lancet Hematol 2020, April 9. doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5

Middeldorp S et al. doi:10 20944/preprints 202004.0345.v1

 Incidens VTE pada pasien Covid.19 yang
dirawat di rumah sakit
Diantara 198 pasien Covid.19 yang dirawat di Amsterdam
University Medical Center,
Incidens VTE adalah 17% , meliputi
5,6% PE tanpa DVT
6,6% upper DVT
4% distal DVT
0,5% upper extremity DVT
Incidens VTE lebih tinggi di ICU (25%) dari pada yang
dirawat di bangsal (6.5%)

Middeldorp S et al. doi:10.20944/preprints 202004.0345.v1

 Emboli paru pada COVID.19
• Bompard et al. yang melakukan pemeriksaan
Computerized Tomography (CT) pada 135 pasien
COVID.19 di Paris, mendapatkan PE pada 37 pasien
atau 24%.
• Hasil otopsi yang dilakukan oleh Wichman et al. pada
12 pasien COVID.19 yang meninggal di Hamburg
Jerman, mendapatkan PE sebagai penyebab
kematian pada 4 pasien dan DVT pada 7 pasien.

Bompard et al. Eur Respir J 2020; inpress.

Doi.org/10.1183/13993003.01365-2020)
Wichmann et al. Ann Intern Med doi:10.7326/M20-2003
 D dimer pada Covid.19
• Kadar D dimer yang tinggi ditemukan pada 46,4%
pasien Covid.19
• Kadar D dimer lebih tinggi pada pasien Covid.19
yang non survivors (median 2,12 ug/ml)
dibandingkan yang survivors (median 0,6 ug/mL)
• D dimer > 1 g/mL waktu masuk rumah sakit, dapat
dipakai untuk meramalkan mortalitas pada Covid.19
(OR 18,4)
• Peningkatan D dimer pada Covid.19 dihubungkan
dengan sepsis, DIC, dan VTE
Procalcitonin
 Procalcitonin
• Prohormon dari calcitonin terdiri atas 116 asam
amino dengan berat molekul 14,5 kDa
• Disintesis oleh sel C parafolikuler kelenjar tiroid dan
jaringan neuroendokrin di paru dan usus.
• Pada inflamasi PCT dapat disintesis oleh berbagai
organ diluar tiroid oleh pengaruh sitokin proinflamasi
(IL-1b, IL-6, TNFa) dan endotoksin bakteri.
• Biomarker untuk sepsis, infeksi dan inflamasi berat
• Kadar PCT dipakai untuk memandu pemberian
antibiotik pada infeksi di IGD maupun ICU
 Produksi Procalcitonin

Terdeteksi 2-4 jam setelah stimulus, puncak 12 – 24 jam

 Metode pemeriksaan PCT
Semua berdasarkan immunoassay
• Manual luminometric immunoassay (BRAHMS PCT
LIA)
• Automated (BRAHMS PCT Kryptor), lebih sensitif
dan lebih cepat.
• Latex enhanced immunoturbidimetric assay
(Diazyme Laboratories, USA)
• Immunochromatographic: POCT, hasil semikuantitatif
( < 0,5; 0,5 – 2,0; 2,0- 10; >10g/L)
Indikasi pemeriksaan procalcitonin
• Memastikan atau menyingkirkan diagnosis sepsis,
sepsis berat dan septic shock.
• Menilai beratnya penyakit dan follow up inflamasi
sistemik akibat infeksi bakteri
• Memandu terapi antibiotika
 Interpretasi Kadar Procalcitonin
Kadar PCT Kondisi
< 0,05 g/L Orang dewasa sehat
> 0,05 – 0,5 g/L Bukan infeksi sistemik, mungkin
infeksi lokal
>0,5 – 2 g/L Kemungkinan infeksi sistemik
periksa ulang 6 – 24 jam
>2 – 10 g/L Infeksi sistemik
> 10 g/L Sepsis berat, septic shock
 Kapan PCT harus diulang
• 6-24 jam
– Untuk DD/ sepsis jika kadar PCT < 2 g/L pada
pasien dengan tanda dan gejala klinis sepsis
• Tiap 24 jam.
– Pada pasien dengan risiko berkembang menjadi
sepsis
– Ada disfungsi organ
– Untuk evaluasi terapi pada sepsis
Peningkatan PCT bukan oleh infeksi
• Neonatus 48-72 jam
• Trauma, major surgery, luka bakar berat
• Malaria, jamur tertentu
• Prolonged severe cardiogenic shock
• Terapi dengan obat yang merangsang sitokin
 Kadar PCT tidak meningkat
• Infeksi virus
• Kolonisasi bakteri
• Infeksi lokal
Kadar PCT < 0,5 g/L
• Reaksi alergi
• Penyakit otoimun
• Reaksi transfusi
 Aplikasi Procalcitonin
• Saat masuk rumah sakit PCT dapat menilai risiko
pasien
– <0.5 g/L risiko rendah untuk infeksi bakteri
– 0,5 g/L risiko tinggi koinfeksi bakteri
• Selama perawatan untuk monitor infeksi sekunder
dan progresifitas infeksi bakteri
– Kebanyakan pasien dengan infeksi ringan PCT
<0,25 g/L atau <0,1 g/L.
– Jika >0,25 g/L mungkin infeksi bakteri dan
direkomendasikan untuk mulai antimikroba
Konsep ABS pada pasien IGD dg infeksi saluran pernafasan
bawah
• PCT < 0,1 g/L penggunaan AB ditentang sangat keras
• PCT < 0,25 g/L pengggunaan AB ditentang keras
Untuk memulai AB empiris
• PCT > 0,25 g/L dianjurkan pemberian AB
• PCT > 0,5 g/L sangat dianjurkan pemberian AB
Untuk monitor terapi
Penurunan PCT sampai 0,25 g/L atau > 80% dari kadar puncak
dipakai sebagai ambang untuk stop AB

Schuetz et al. Clin Chem Lab Med 2019; 57(9):1308-18

 Dampak pemakaian PCT terhadap
penggunaan AB pada infeksi respirasi
• Penggunaan antibiotika menurun dari 86% menjadi
72%
• Lamanya paparan terhadap antibiotik menurun
dari 8,1 hari menjadi 5,7hari
• Efek samping AB dari 22,1% menjadi 16,3 %
• Mortalitas dari 10% menjadi 8,6%

Schuetz et al. Clin Chem Lab Med 2019; 57(9):1308-18

Bagaimana kadar procalcitonin pada
Covid.19
• Dari 138 pasien Covid.19 yang dirawat, 36 masuk ICU
dan sisanya 102 dirawat di bangsal

• Peningkatan Procalcitonin > 0,05 ng/mL ditemukan

pada 75% pasien yang dirawat di ICU dan hanya
21,6 % pada pasien yang dirawat di bangsal.

Wang et al, JAMA2020;323(11):1061-9

• Jumlah subjek 1099 pasien Covid.19 yang dirawat di
berbagai rumah sakit di China
• Procalcitonin 0,5 ng/mL ditemukan pada 13,7% pasien
Covid.19 yang berat, dan 3,7% pada pasien Covid.19 yang
ringan. Beratnya penyakit dinilai saat masuk rumah sakit
menurut guidelines Am. Thoracic Society untuk community
acquired pneumonia.
• Procalcitonin 0,5 ng/mL ditemukan pada 24% yang masuk
ICU atau memerlukan ventilator mekanik, dan hanya 3,9%
pada pasien Covid.19 yang tidak masuk ICU atau
memerlukan ventilator

Guan et al. NEJM 2020 April 23

• Jumlah subjek 96 pasien Covid.19 :
– 62 kelompok sedang
– 21 kelompok berat
– 12 kelompok kritis termasuk 6 pasien meninggal
– Pemeriksaan serial pada 38 pasien
• Kadar PCT dalam 3 hari setelah masuk rumah sakit
– Kelompok sedang 0,05  0,05 ng/mL
– Kelompok berat 0,23 0,26 ng/mL
– Kelompok kritis 0,44  0,55 ng/mL
 Kesimpulan
Rerata PCT pada kelompok pasien berat 4 x rerata
kelompok sedang
Rerata PCT pada kelompok kritis 8 x rerata kelompok
sedang
Kadar PCT berkorelasi dengan beratnya penyakit
mungkin berkaitan dengan koinfeksi bakteri
Pada pemeriksaan serial 32 pasien sembuh dan 6
meninggal. Pada yang sembuh dan dipulangkan kadar
PCT menurun, tetapi yang meninggal PCT makin tinggi
dengan beratnya penyakit
 Procalcitonin pada Covid.19
• Pada Covid.19, procalcitonin yang tinggi
lebih sering ditemukan pada kasus berat dan
kritis.
• Hal ini menunjukkan adanya koinfeksi
bakteri yang bersifat sistemik memperberat
manifestasi Covid.19
 Ringkasan
• Peningkatan D dimer dan PCT lebih sering ditemukan
pada kasus Covid.19 yang berat sehingga kedua
parameter tsb. dapat dipakai sebagai prediktor
beratnya penyakit
• Peningkatan D dimer menunjukkan telah terjadi
aktivasi koagulasi, sedangkan PCT menunjukkan
adanya koinfeksi bakteri.
• Peningkatan PCT hampir selalu diikuti peningkatan D
dimer, tetapi sebaliknya peningkatan D dimer tidak
selalu disertai peningkatan PCT
Terima kasih atas perhatiannya