RESPON SISTEM IMUN TERHADAP INFEKSI TB

Infeksi Tuberkulosis (TB) terjadi melalui penghirupan tetesan infeksius Mycobacterium

tuberculosis (M.tb) aerosol, yang melintasi epitel paru dan menginfeksi makrofag alveolar
paru, neutrofil dan sel dendritik (DC). Hal ini menyebabkan sekresi peptida antimikroba,
sitokin (termasuk interleukin-1 alfa dan beta, faktor nekrosis tumor alfa (TNF-α), interleukin
(IL) -6 dan -12, kemokin, lipoksin yang dapat merangsang nekrosis dan berkontribusi pada
kekebalan tubuh perlindungan, dan prostaglandin yang dapat menginduksi apoptosis. Di
bawah pengaruh IL-12 dan kemokin CCL-19 dan -21, DC yang terinfeksi bermigrasi ke
kelenjar getah bening lokal untuk merangsang diferensiasi sel T-helper I (Th1) Pelepasan sel
Th1 dari interferon gamma (IFN-γ) dan TNF-α di tempat infeksi mengaktifkan makrofag dan
DC untuk menghasilkan sitokin dan faktor antimikroba yang berkontribusi pada penahanan
basil TB. Proses inflamasi ini menghasilkan pembentukan dari granuloma, yang
membungkus sel yang terinfeksi dan menghambat replikasi basil TB dan dapat menyebabkan
infeksi laten. Namun, pada orang tua, kekebalan terganggu atau sangat muda, tanggapan
kekebalan yang sedang berlangsung dapat berkembang menjadi penyakit TB primer aktif. Se
terkait dengan kerusakan jaringan di paru-paru dan penyebaran basil TB ke sistem organ lain.

PENYEBARAN KE OTAK
Penyebaran TB melibatkan berkembangnya M.tb ke tempat lain termasuk sistem saraf pusat
(SSP). Berbagai mekanisme dimana basil bermigrasi ke sistem limfatik atau aliran darah
telah disarankan. Protein bakteri target antigenik sekretori awal 6kDa (ESAT-6) dan protein
filtrat kultur 10kDA (CFP-10) terlibat dalam lisis sel, sedangkan adhesi haemagglutinin
pengikat heparin (HBHA) membantu translokasi M.tb melintasi epitel tanpa lisis. M.tb juga
dapat menyerang dan melintasi sel endotel vaskular, bereplikasi dalam sel endotel limfatik,
dan diperdagangkan ke lokasi yang jauh dalam fagosit. Selanjutnya, mikobakteri mampu
bertahan dan bereplikasi pada makrofag yang terinfeksi dan sel endotel limfatik (LEC) yang
mengelilingi granuloma di kelenjar getah bening. Penelitian tentang LEC menunjukkan
bahwa meskipun M.tb basil awalnya difagositosis setelah menginfeksi sel, melalui lokus
genetiknya yang disebut region of difference 1 (RD1), basil dapat keluar dari fagosom ke
dalam sitosol, di mana mereka lebih mudah bereplikasi. . Untuk bakteri yang tersisa di
fagosom, mereka mampu mencegah fusi lisosom dengan fagosom, juga dengan cara yang
bergantung pada RD1, sehingga memungkinkan replikasi bakteri di fagosom dan
berkontribusi pada tuberkulosis limfatik. Aktivasi LEC oleh IFN-γ adalah kunci untuk
membatasi mekanisme replikasi RD1. Selain itu, imunitas inang dan variasi strain M.tb
mungkin berperan; polimorfisme dalam gen pengkodean untuk pengenalan antigen dan
aktivasi makrofag atau pelepasan sitokin pro-inflamasi yang terganggu dapat mempengaruhi
kemampuan respon bawaan awal untuk mengendalikan infeksi. Strain TB memberikan
virulensi yang lebih besar, seperti strain lineage 2, yang didalilkan untuk menumbangkan
respon imun bawaan, meningkatkan kelangsungan hidup dan replikasi dan dengan demikian
penyakit yang lebih parah.
SSP dilindungi dari masuknya bakteri yang dibawa melalui darah yang berpotensi berbahaya
oleh 2 penghalang vaskular; sawar darah-otak (BBB) dan sawar cairan darah-serebrospinal
(BCSFB). BBB terutama dibentuk oleh sel-sel endotel mikrovaskuler otak yang ditandai
dengan persimpangan ketat antar sel dan kurangnya vesikel dan fenestrae endositosis, dan
menunjukkan mekanisme transportasi khusus untuk mengatur masuk dan keluarnya melalui
SSP dan kompartemen darah. Pericytes, tertanam dalam membran basal, dan kaki ujung
astrosit mendukung sel-sel endotel dan juga memberikan kontribusi yang sangat diperlukan
untuk integritas BBB. Sebaliknya, BCSFB terdiri dari sel epitel plexus koroid yang
bergabung bersama oleh sambungan rapat dan membran arakhnoid. Namun, terlepas dari
mekanisme perlindungan ini, M.tb basil bermigrasi melintasi penghalang ini. Model hewan
dan in vitro menunjukkan bahwa M.tb menyerang dan melintasi sel endotel otak di
mikrovaskulatur melalui penataan ulang aktin mereka. Selanjutnya, gen M.tb Rv0931c
(pknD) telah diidentifikasi sebagai faktor virulensi potensial yang mendorong infeksi SSP
pada strain TB tertentu karena memungkinkan basil untuk berinteraksi dengan faktor
ekstraseluler pada endotel otak memfasilitasi adhesi endotel basiler. Rute masuk potensial
lainnya adalah mekanisme 'Trojan horse' di mana M.tb diperdagangkan di makrofag dan
neutrofil yang terinfeksi melintasi BBB.
Begitu basil TB mendapatkan akses ke otak, imunitas bawaan lokal yang terbatas
memungkinkan kelangsungan hidup dan replikasi mereka serta perkembangan lesi
tuberkulosis yang tidak terdeteksi. Berdasarkan studi postmortem, Rich dan McCordock
menyarankan bahwa TBM dimulai dengan pecahnya salah satu lesi ini, fokus Rich, terletak
di bawah pia kortikal atau berdekatan dengan meninges atau ventrikel, yang melepaskan M.tb
basil ke sub-arachnoid. ruang menyebabkan infeksi granulomatosa dari meninges dan induksi
peradangan selanjutnya. Baru-baru ini hubungan antara Fokus kaya dan timbulnya
tuberkulosis milier telah ditinjau. Rich dan McCordock tidak mengakui peran tuberkulosis
milier dalam patogenesis TBM, namun, beberapa penelitian sejak itu menunjukkan bahwa
bakteremia yang terlihat pada kasus ini meningkatkan kemungkinan meningeal fokus
subkortikal dibentuk dengan ruptur berikutnya yang menimbulkan TBM.

PATOFISIOLOGI
Respon imun host terhadap tb di Otak
Mikroglia dalam parenkim serebral adalah sel SSP utama yang terinfeksi oleh M.tb dan
terlibat dalam regulasi imun. Sel SSP lain yang memiliki peran potensial dalam proses ini
adalah astrosit dan neuron. Randall et al telah menunjukkan infeksi langsung neuron dengan
M.tb, namun, efek pada fungsi neuron dan implikasinya untuk interaksi antar sel tidak jelas.
Meskipun tidak menonjol dalam perannya sebagai mikroglia, astrosit juga terlibat dengan
penelitian oleh Rock dan rekannya yang menunjukkan 15% astrosit memiliki basil terkait sel
(rata-rata 1,3 basil per sel) dibandingkan dengan 76% mikroglia (rata-rata 4,2 basil). / sel)
dalam kondisi yang sama.
M.tb dikenali oleh sel mikroglial melalui reseptor imun bawaan dan reseptor spesifik saraf,
termasuk reseptor pengenalan pola. Reseptor seperti tol (TLR), sebuah keluarga dari sepuluh
molekul pengenalan pola, memainkan peran penting dalam kekebalan bawaan. Internalisasi
M.tb oleh mikroglia manusia bergantung pada CD14, antigen diferensiasi monosit, yang
mengikat lipopolisakarida dengan TLR-4. Hal ini ditunjukkan dalam sebuah penelitian di
mana serapan basil tuberkulum non-opsonisasi oleh mikroglia berkurang 64% dan 62%
dengan adanya antibodi monoklonal anti-CD14 dan ligan CD14 terlarutkan. Hal ini berbeda
dengan fagosit mononuklear perifer di mana antibodi anti-CD14 yang menetralkan CD14
tidak mempengaruhi pengambilan basil [23], tetapi yang menarik, keberadaan CD14
menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi CD14 pada sel-sel ini yang mungkin
memfasilitasi respons imun patogen. Reseptor ini, bersama dengan β2-integrin CD18 dan
TNF-α, juga terlibat dalam pembentukan sel raksasa berinti banyak yang memiliki
karakteristik histologis yang terlihat pada otopsi dan secara eksperimental diidentifikasi pada
mikroglia babi yang terinfeksi Mycobacterium bovis .
Aktivasi mikroglia menyebabkan sekresi sejumlah sitokin. Dalam mikroglia murine jalur
pensinyalan intraseluler yang mengarah ke pelepasan sitokin diinduksi M.tb yang mengarah
ke respon pro-inflamasi melalui generasi NAPDH oksidase-dependent reactive oxygen
species (ROS). Meskipun sitokin memainkan peran penting dalam pertahanan inang terhadap
infeksi M.tb, sitokin juga dapat memediasi peradangan. Tumor Necrosis Factor (TNF)
merupakan pusat patogenesis tuberkulosis sistem saraf pusat. Ia memiliki peran protektif
dalam respon imun terhadap mikobakteri; tetapi juga terkait dengan patologi in vivo melalui
induksi demam, aktivasi aksis hipotalamo-adrenal dan dengan memicu pelepasan sitokin lain.
Produksi TNF-α lokal di SSP juga meningkatkan permeabilitas dari BBB dan dengan
demikian masuknya mediator imun lainnya ke SSP. Dalam model TB CNS murine, Tsenova
dkk menunjukkan korelasi antara kadar TNF-α dan tingkat patologi serebral yang diukur
dengan leukositosis CSF, akumulasi protein, peradangan meningeal, persistensi beban basil
dan klinis kerusakan. Antagonis TNF-α seperti thalidomide dan analognya, digunakan dalam
model kelinci TBM, menurunkan regulasi produksi TNF-α dan kemudian meningkatkan
kelangsungan hidup. Temuan ini tidak direplikasi dalam penelitian manusia di mana uji klinis
thalidomide yang digunakan dalam hubungannya dengan terapi antituberkulosis standar dan
kortikosteroid pada anak-anak dengan TBM dihentikan lebih awal karena efek samping yang
terkait dengan penggunaan thalidomide. Sejak itu ada beberapa manfaat dengan penggunaan
thalidomide dalam konteks lesi massa tuberkulosis.
Konsentrasi CSF dari IL-6 secara independen terkait dengan presentasi TBM yang lebih
parah. Dalam konteks ini tidak jelas apakah hal ini disebabkan oleh efek proinflamasi atau
antiperadangannya. Dalam model murine TB, IL-6 telah terlibat dalam stimulasi produksi
IFN-γ tetapi tidak selalu penting untuk kekebalan pelindung terhadap M.tb. Ini mungkin juga
memiliki peran anti-inflamasi dengan menekan ekspresi gen dari sitokin pro-inflamasi.
Dalam sebuah studi oleh Rock et al, sitokin pro-inflamasi selain TNF-α, IFN-γ dan IL-6
ditemukan disekresikan oleh mikroglia sebagai respon terhadap TBM termasuk IL-1β, CCL2,
CCL5 dan CXCL-10. Berbeda dengan mikroglia, astrosit hanya menghasilkan CXCL10
dalam jumlah sedang. Sitokin lain, dikonfirmasi secara eksperimental, akan disekresikan oleh
mikroglia setelah stimulasi M.tb meliputi: IL-1α, IL-10, IL-12p40, G-CSF, dan GM-CSF.
Fokus baru-baru ini telah beralih ke peran patogenik mediator inflamasi seperti DAMPs
(Damage Associated Molecular Patterns) dan PAMPs (Pathogen Associated Molecular
Patterns), validitasnya sebagai biomarker cedera otak, dan sebagai target potensial untuk host
baru terapi diarahkan di TBM PAMP adalah produk sampingan yang dilepaskan dari patogen
yang dikenali oleh reseptor sel inang yang kemudian mengarah ke aktivasi respons imun
bawaan. DAMPs, yang dilepaskan oleh sel imun inang yang rusak, berinteraksi dengan
PAMP yang menyebabkan siklus kematian dan cedera sel yang dipercepat. Host poli (ADP-
ribosa) polimerase 1 (PARP1; juga dikenal sebagai ARTD1) adalah enzim ribosilasi ADP
penting untuk memulai berbagai bentuk perbaikan DNA. Penelitian terbaru menunjukkan
peran PARP1 dalam patogenesis TBM melalui potensinya untuk memodulasi pelepasan dan
aktivasi DAMP. Ini termasuk kelompok mobilitas tinggi box-1 (HMGB1), protein pengikat
DNA inti non-histon yang diekspresikan di semua sel mamalia, dan S100B, protein yang
disintesis oleh astrosit, oligodendrosit, dan sel Schwann yang diketahui terlibat dalam
komunikasi sel ke sel. , pertumbuhan sel, dan transduksi sinyal intraseluler, serta
pengembangan dan pemeliharaan SSP. Biomarker dari cedera otak ini diketahui
meningkatkan TBM, dan oleh karena itu memberi kesan bahwa PARP1 mungkin menjadi
target baru yang potensial dalam pengembangan terapi yang diarahkan pada tubuh pasien.
S100A8 / 9, juga dari keluarga S100 memiliki peran dalam kemoattraksi dan stimulasi
neutrofil dan terlibat dalam patogenesis tuberkulosis pada penyakit paru. Pada pasien HIV-1
yang tidak terinfeksi meningkatkan S100A8 / 9 dalam serum yang berkorelasi dengan
peningkatan keparahan penyakit radiografi. Dalam model murine IL-17 yang diinduksi
S100A8 / 9 adalah faktor kunci dalam akumulasi neutrofil dan menyebabkan peradangan
paru-paru yang diperburuk karena peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi. Pada TBM,
Marais dkk menunjukkan bahwa pada pasien dengan TBM dan infeksi HIV, kadar S100A8 /
9 meningkat secara bermakna dua minggu setelah mulai ART pada mereka yang
mengembangkan Sindroma Peradangan Rekonstitusi Imun (IRIS) yang didefinisikan sebagai
paradoks memperburuk infeksi meskipun pengobatan yang memadai setelah dimulainya obat
antiretroviral, dibandingkan dengan mereka yang tidak. Pengamatan ini mungkin
menjelaskan sebagian dari peradangan paradoks yang sedang berlangsung yang diamati di
IRIS dibahas secara lebih rinci nanti dalam ulasan ini [51].
Selain lingkungan inflamasi yang dijelaskan di atas, ada beberapa faktor lain yang terlibat
dalam patogenesis TBM, khususnya peningkatan permeabilitas BBB dan masuknya mediator
dan sel inflamasi (Gambar 1). Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular (VEGF) adalah faktor
pertumbuhan endotel yang poten yang memainkan berbagai peran dalam vaskulogenesis dan
angiogenesis. Pada tuberkulosis sekarang dianggap sebagai biomarker penyakit yang
berguna, dimana dapat digunakan sebagai indikator aktivitas penyakit aktif vs laten atau
penanda penyakit paru ekstrapulmonal vs primer. Pada beberapa jenis kanker, penghambat
VEGF seperti Bevacizumab sudah mapan sebagai pendekatan terapeutik yang efektif. Dalam
kondisi iskemik otak, VEGF memiliki peran patologis dan protektif tergantung pada stadium
patogenik karena efeknya pada permeabilitas mikrovaskulatur atau angiogenesis reparatif
berikutnya. Dalam kondisi neurologis terkait usia seperti penyakit Alzheimer, penyakit
Parkinson dan penyakit neuron motorik bagaimanapun, VEGF dianggap patogen karena
efeknya pada disfungsi BBB [52]. Dalam kondisi ini efek VEGF pada peningkatan
permeabilitas endotel jelas, namun mekanisme yang terjadi masih kurang dipahami dengan
kemungkinan termasuk pengaruhnya pada sambungan sel-sel termasuk persimpangan ketat
dan persimpangan adherens serta pada transcytosis [53]. Dalam TBM, VEGF mengganggu
permeabilitas BBB [54, 55], yang telah diusulkan sebagai mekanisme di mana deksametason
memberikan kemanjuran sebagai terapi yang diarahkan pada tubuh pasien di TBM. Yang
juga menarik adalah efek pelindung sarafnya yang telah dieksplorasi secara lebih menyeluruh
dalam konteks sklerosis lateral amiotrofik di mana VEGF rendah telah dilaporkan dengan
disfungsi BBB dan penggunaan terapeutik dari analog VEGF (VEGF-A165) saat ini sedang
diselidiki dalam uji klinis ( NCT02269436). Pelepasan molekul adhesi interseluler dan
vaskular (ICAM dan VCAM) serta metaloproteinase matrik (MMP) dari sel inflamasi dalam
SSP juga telah terbukti meningkatkan permeabilitas BBB [56].

METABOLIK FAKTOR PADA HOST

Kelainan metabolik terkait neuroendokrin sering terjadi pada TBM. Dalam sebuah studi
observasi pada pasien yang baru didiagnosis dengan TBM, disfungsi neuroendokrin terjadi
pada setengahnya [57]. Hal ini mungkin karena kecenderungan TBM untuk mempengaruhi
struktur basal seperti fosa interpeduncular, cisterna ambiens dan cisterna pontis, yang
mengelilingi kelenjar pituitari, batang hipofisis dan hipotalamus (Gambar 4). Eksudat di sini
menyebabkan edema, infiltrasi perivaskular, dan reaksi mikroglial berikutnya yang dikenal
secara kolektif sebagai 'ensefalitis zona perbatasan'. Kelainan metabolik selanjutnya termasuk
defisiensi gonadotropin, hiperprolaktinemia, defisiensi tirotropin, defisiensi kortikotropin dan
defisiensi hormon somatotropik [57]. Hiponatremia juga sering terjadi, meskipun mekanisme
terjadinya masih diperdebatkan. Pembuangan garam otak (CSW) dan sindrom hormon anti-
diuretik yang tidak tepat (SIADH) adalah penjelasan yang mungkin. Dalam studi prospektif
dari 76 pasien TBM yang dilakukan di India, 34 pasien mengalami hiponatremia, yang
disebabkan oleh CSW pada 17, SIADH pada 3 dan penyebab lain-lain pada 14 [58].
Meskipun mekanisme hiponatremia tidak jelas, perannya dalam patofisiologi TBM penting
karena secara independen dikaitkan dengan hasil yang buruk [59, 60], dan juga baru-baru ini
sebagai kemungkinan prediktor stroke dalam konteks CSW [61]. Kekurangan kortikotropin
dapat dimodulasi oleh pengobatan dengan deksametason, yang saat ini tetap menjadi satu-
satunya terapi yang diarahkan pada tuan rumah yang terbukti bermanfaat pada TBM.
Disfungsi hipofisis dan perannya dalam patogenesis TBM tetap menjadi bidang yang
diminati, terutama dengan pengamatan hasil yang memburuk dan kemungkinan manfaat
penggantian kortisol.
Glukosa dan efek metaboliknya juga menarik. Dalam sebuah penelitian penting di mana
deksametason tambahan ditemukan untuk menurunkan mortalitas jangka pendek pada pasien
HIV-1 yang tidak terinfeksi dengan TBM, glukosa yang rendah pada presentasi memprediksi
hasil yang buruk [62]. Dalam studi yang lebih baru, termasuk pada anak-anak, kadar glukosa
CSF, laktat dan protein telah dikaitkan dengan hasil yang buruk [37, 63]. Jika penanda
metabolik ini hanyalah penanda aktivitas penyakit seperti pada kebanyakan bentuk infeksi
neurologis, maka temuan ini tidak mengejutkan. Mason dkk menunjukkan bahwa
peningkatan kadar laktat yang biasa diamati pada CSF pasien yang terus mengembangkan
hasil yang buruk adalah bentuk-L dan oleh karena itu hanya merupakan respons dari host
terhadap infeksi, daripada berasal dari mikroba [64 ]. Temuan ini berkontribusi pada hipotesis
kelompok ini bahwa dalam konteks infeksi yang memicu peradangan saraf, aliran energi
dalam metabolisme otak dialihkan dari neuron dan dialihkan ke mikroglia. Mereka berteori
bahwa hal ini mengarah pada produksi asam laktat oleh glikolisis dalam astrosit, yang
kemudian berpartisipasi dalam respons imun yang diaktifkan dengan berkontribusi pada
fosforilasi oksidatif dan karenanya produksi adenosin trifosfat (ATP) tingkat tinggi dan
bentuk ROS yang diperlukan untuk degradasi patogen yang menyerang. .
Metabolisme triptofan juga penting dalam TBM. Triptofan adalah asam amino kunci yang
dibutuhkan untuk biosintesis protein, dan prekursor untuk berbagai metabolit, termasuk
serotonin dan melatonin (jalur serotonin) dan asam kynurenine dan kuinolinat (jalur
kynurenine) [65] (Gambar 2). Sitokin pro-inflamasi seperti IL-6, TNF-α dan IFN-γ diketahui
memicu jalur kynurenine dengan menstimulasi indoleamine 2, 3- dioxygenase (IDO) [66,
67]. Setelah IDO diaktifkan, jalur kynurenine dipromosikan dengan mengorbankan jalur
serotonin. Mikroglia dan astrosit kemudian mengeluarkan asam kuinolinat dan asam
kynurenic. Kedua produk memiliki peran yang berlawanan, sedangkan asam kynurenic
bertindak sebagai antagonis reseptor N-metil-D-aspartat glutamat (NMDAr), asam kuinolinat
bertindak sebagai agonis dan menyebabkan neurotoksisitas [66]. Aktivasi jalur kynurenine
juga diketahui memperburuk perkembangan penyakit neurodegeneratif dan telah dijelaskan
pada demensia terkait HIV [68].
Baru-baru ini, Van Laarhoven dkk melakukan penelitian metabolomik yang memeriksa
serum dan CSF pasien TBM. Hasil mereka menunjukkan bahwa sementara sebagian besar
metabolit menunjukkan peningkatan konsentrasi pada pasien TBM dibandingkan dengan
kontrol, konsentrasi triptofan rendah pada TBM dan selanjutnya berkurang pada pasien yang
bertahan hidup. Mereka selanjutnya mendemonstrasikan peningkatan regulasi gen IDO1 dan
mengidentifikasi 11 lokus sifat yang berkorelasi dengan konsentrasi triptofan dan merupakan
prognostik kelangsungan hidup bila dikombinasikan dengan jenis kelamin dan usia. Potensi
prognostik dari korelasi genetik ini ditunjukkan dalam kohort validasi. Data ini menunjukkan
bahwa metabolisme triptofan mungkin memainkan peran penting dalam hasil TBM, dan
penyelidikan lebih lanjut ke jalur metabolisme ini diperlukan [69]. Sementara M.tb dapat
secara langsung merangsang IDO di tempat infeksi [70], vitamin D di sisi lain adalah
kofaktor penting dari triptofan hidrolase (TPH) dan meningkatkan produksi serotonin dan
dengan demikian neurotransmisi. Selanjutnya, Vitamin D sendiri atau terikat pada reseptor
vitamin D (VDR) yang diekspresikan pada berbagai jenis sel, termasuk astrosit dan
mikroglia, menyebabkan penurunan respon inflamasi [71]. Dengan demikian metabolisme
triptofan dapat menjadi modalitas dimana status vitamin D individu memodulasi kerentanan
terhadap infeksi M.tb dan patogenesis TBM. Dengan memulihkan lingkungan non-inflamasi
dan membatasi replikasi M.tb, vitamin D dapat meningkatkan jalur serotonin dengan
mengorbankan jalur kynurenine dan melindungi otak dari neurotoksisitas.

FAKTOR GENETIC HOST

Sejumlah gen respons imun yang menyandi jalur yang dijelaskan berada di bawah pengaruh
genetik. Misalnya, mutasi dan polimorfisme dalam gen yang terlibat dalam jalur TLR telah
dikaitkan dengan kerentanan terhadap infeksi pada tuberkulosis. Sebuah studi baru-baru ini
pada pasien dengan TBM di Vietnam adalah yang pertama menunjukkan hubungan antara
polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di wilayah gen TLR9 dan TBM [72]. Lebih lanjut,
sebuah penelitian di Vietnam menemukan hubungan antara TLR2 SNP T597C dan
perkembangan TBM dan TB millary, menunjukkan bahwa TLR2 mempengaruhi penyebaran
M.tb [73]. Domain reseptor Toll Interleukin 1 yang mengandung protein adaptor (TIRAP)
memediasi sinyal dari TLR1, −2, −4 dan −6 untuk mengaktifkan makrofag dan sel dendritik.
Hawn dkk menyelidiki hubungan TIRAP SNP C558T dengan i) kerentanan terhadap TB
(rasio odds, 2,25, p <0,001) dan ii) kerentanan terhadap TB meningeal (OR, 3,02; p <0,001)
vs TB paru (OR, 1,55 ; p = 0,22). Mereka juga menunjukkan bahwa dibandingkan dengan
genotipe 558CC, genotipe 558TT dikaitkan dengan penurunan produksi interleukin-6 darah
utuh, menunjukkan bahwa TIRAP mempengaruhi kerentanan penyakit dengan memodulasi
respons inflamasi [9].
Gen lain yang menarik adalah leukotriene A4 hydrolase (LTA4H). LTA4H mempengaruhi
keseimbangan eikosanoid pro dan antiinflamasi dan regulasi TNF-α berikutnya melalui
penurunan inflamasi karena kelebihan lipoksin atau inflamasi tambahan karena kelebihan
leukotrien B4. Dalam sebuah studi ikan zebra dan manusia, mutasi pada gen pengkode
LTA4H menyebabkan akumulasi imunosupresif Lipoxin A4 (LXA4) dan meningkatkan
kerentanan terhadap mikobakteri [27]. Dalam penelitian ini, heterozigositas di beberapa SNP
LTA4H dikaitkan dengan perlindungan terhadap tuberkulosis meningeal (TBM) [27].
Temuan ini mendukung hipotesis bahwa aktivitas LTA4H berlebih mengarah ke 'keadaan
hiperinflamasi', sedangkan kurangnya aktivitas LTA4H menyebabkan respons host yang
tidak memadai [74]. Dalam studi selanjutnya oleh kelompok yang sama daerah promotor
LTA4H SNP rs17525495, mendefinisikan 3 genotipe —TT, CT, dan CC — diidentifikasi
sebagai penentu molekuler yang mungkin dari kerentanan genetik. Dalam penelitian ini, garis
sel limfoblastoid dengan SNP genotipe CC memberikan hipoinflamasi dan TT fenotipe
hiperinflamasi [27]. Itu juga menunjukkan bahwa i) genotipe berkorelasi dengan leukositosis
CSF pra-pengobatan dan kelangsungan hidup dan ii) mereka yang mendapat manfaat dari
deksametason tambahan adalah pembawa genotipe TT 'hiperinflamasi' [27]. Beberapa studi
lanjutan untuk menyelidiki lebih lanjut relevansi dari temuan ini cenderung mereproduksi
hubungan dengan kerentanan terhadap penyakit, tetapi belum tentu hasilnya [75-78]. Dua
yang terbesar dari keduanya yang diterbitkan pada tahun 2017 menyelidiki hubungan tersebut
pada populasi Vietnam [78] dan [77] orang Indonesia. Yang pertama menunjukkan bahwa
individu dengan genotipe CC LTA4H memiliki risiko kematian dini yang lebih tinggi,
sedangkan yang kedua tidak menemukan hubungan antara genotipe dan mortalitas.
Penjelasan yang mungkin termasuk perbedaan dalam ketidakseimbangan keterkaitan serta
perbedaan keseluruhan yang diamati dalam karakteristik pasien seperti kematian (40,7% di
Indonesia vs 18,9% di Vietnam), frekuensi diagnosis yang dikonfirmasi dengan kultur
(55,3% vs 42,8% di Vietnam), tingkat keparahan penyakit (keparahan BMC derajat I di
Vietnam 37% vs 11% di Indonesia) dan usia rata-rata pasien (41 tahun vs 29 tahun di
Vietrnam) (ditinjau di [79]). Meskipun demikian, hal ini tetap merupakan bidang yang sangat
menarik dan uji klinis sedang dilakukan untuk menentukan apakah genotipe LTA4H, yang
didefinisikan secara acak, mempengaruhi kemanjuran klinis deksametason ketika
ditambahkan ke dalam 6-8 minggu pertama pengobatan anti-tuberkulosis TBM
(NCT03100786).
Ada sejumlah polimorfisme lain yang didokumentasikan dalam literatur terkait dengan
patogenesis TBM. Polimorfisme dalam CD43 yang mengkodekan glikoprotein permukaan
yang terlibat dalam adhesi M.tb dan induksi sitokin pro-inflamasi telah dikaitkan dengan
penurunan kelangsungan hidup dari TBM [80]. Protein pengikat manosa (MBP) mengikat
mikobakteri dan bertindak sebagai opsonin in vitro. Meskipun MBP berperan dalam garis
pertahanan pertama melawan M.tb, MBP juga dapat memfasilitasi penyebaran patogen
intraseluler [81]. Oleh karena itu, hipotesis diajukan bahwa fenotipe dengan tingkat MBP
rendah dapat menghasilkan perlindungan dari TBM. Dalam sebuah penelitian untuk menguji
hal ini, mutasi pada alel MBP B (G54D), yang menyebabkan gangguan pada daerah kolagen
protein MBP, ditemukan terkait dengan berkurangnya penyebaran ke otak dan menyarankan
perlindungan terhadap TBM [82] . Polimorfisme di wilayah gen PKP3-SIGIRR-TMEM16J
yang mengkodekan regulator negatif dari pensinyalan reseptor seperti-tol / IL-1R telah
dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup pada TB paru (PTB) dan TBM [83].
Terakhir, polimorfisme gen Reseptor Vitamin D dengan genotipe heterozigot (TC) dan mutan
(CC) dari SNP Taq1 VDR berasosiasi dengan TBM [84], meskipun penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menginvestigasi menyelidiki apakah ini universal di semua populasi [85].

FAKTOR VIRULENSI PATOGEN DAN EFEKNYA PADA PATOGENESIS

M.tb sebelumnya dianggap sebagai organisme yang menunjukkan sedikit variasi genetik.
Studi yang lebih baru menggunakan teknik pengetikan genetik untuk menganalisis isolat M.tb
dari populasi geografis yang beragam telah mengungkapkan distribusi filogeografik cladal
dengan variasi antara garis keturunan yang berbeda [86, 87]. Tujuh garis keturunan sekarang
diidentifikasi diklasifikasikan sebagai "kuno" (garis keturunan 1, 5, 6 dan 7) atau "modern"
(2, 3 dan 4) [88]. Salah satu garis keturunan yang menarik adalah garis keturunan 2, yang
sangat lazim di Asia Timur (dan oleh karena itu dikenal sebagai 'Beijing') dan telah dianggap
hipervirulensi pada model kelinci [89] serta beberapa penelitian pada manusia yang
menunjukkan peningkatan risiko penyakit yang menyebar. [90]. Ini telah dikaitkan dengan
gen sintase poliketida utuh (pks 15/1) dan produksi glikoprotein fenolik (PGL), yang
dianggap melemahkan respons imun awal host yang mengarah pada penurunan produksi
sitokin pro-inflamasi [91] . Penelitian selanjutnya oleh Caws dkk yang membandingkan
genotipe bakteri dan inang pada dua kelompok orang dewasa Vietnam dengan TB paru atau
meningeal menemukan bahwa penyakit yang disebabkan oleh garis keturunan Euro-Amerika
secara bermakna lebih mungkin terjadi pada penyakit paru, namun sebaliknya, tidak
menemukan hubungan antara penyakit paru-paru. garis keturunan 2 dan fenotipe penyakit
[10]. Studi epidemiologi telah melaporkan beberapa perbedaan dalam fenotipe penyakit
antara garis keturunan M.tb dalam hal virulensi patogen [92, 93], penularan penyakit [87, 94,
95], perkembangan dari penyakit laten menjadi penyakit aktif [96] dan dalam menanggapi
pengobatan [97, 98]. Penelitian in vitro telah menyelidiki apakah respon imun inang spesifik
untuk genotipe. Sebuah studi di Afrika Selatan menemukan perbedaan pertumbuhan
mikobakteri dan tingkat sitokin pro-inflamasi awal termasuk TNF dan IL-12p40 antara tiga
garis keturunan modern [99]. Orang lain telah menemukan perbedaan dalam respon makrofag
manusia antara garis keturunan dan telah berhipotesis bahwa kurangnya respon pro-inflamasi
awal yang diamati dengan garis keturunan modern dapat berkontribusi pada perkembangan
dan penularan penyakit yang lebih cepat dan oleh karena itu memberikan keuntungan
kelangsungan hidup untuk strain M.tb [100] . Di Madagaskar, perbedaan antara garis
keturunan kuno dan modern dicirikan oleh tanggapan IFN-γ yang kontras [101]. Secara
khusus, perbandingan respon IFN-γ dengan spoligotipe dari strain klinis yang menginfeksi
menunjukkan bahwa strain M.tb modern cenderung untuk menginduksi respon IFN-gamma
yang lebih rendah daripada strain kuno dalam kasus indeks dan kontak rumah tangga mereka
[101]. Studi yang disebutkan di atas oleh Caws et al adalah yang pertama menunjukkan
interaksi antara patogen dan faktor genetik inang sebagai prediktor fenotipe penyakit dengan
menunjukkan bahwa individu dengan alel C dari genotipe TLR02-T597C lebih mungkin
untuk menderita tuberkulosis yang disebabkan oleh Beijing. genotipe (OR 1,57; 95% CI 1,15
- 2,15) [10]. Penelitian terbaru dalam bidang ini melakukan sekuensing genom keseluruhan
strain M.tb dari 322 pasien HIV-1 yang tidak terinfeksi dengan TBM (n = 106) dan PTB (n =
216). Berbeda dengan penelitian sebelumnya [10] [90] tidak ada hubungan dengan fenotipe
penyakit dan garis keturunan, namun menggunakan analisis asosiasi berbasis homoplasy
mereka mengidentifikasi tiga gen M.tb yang terkait dengan fenotipe penyakit. Ini termasuk
Rv0218, gen sekretom yang mengkode protein yang mempengaruhi pengenalan patogen dan
interaksi patogen inang. Mereka berhipotesis bahwa SNP di wilayah Rv0218 akan mengubah
tampilan permukaan M.tb sehingga memungkinkannya untuk menghindari pengenalan dan
respons imun, memungkinkan penyebaran ke situs luar paru.