Penelitian

JAMA | Investigasi Asli

Pengaruh Nitrofurantoin 5 Hari vs Fosfomisin Dosis Tunggal

terhadap Resolusi Klinis Infeksi Saluran Kemih Bawah Tanpa
Komplikasi pada Wanita
Uji Klinis Acak
Angela Huttner, MD; Anna Kowalczyk, MS; Adi Turjeman, MSc; Tanya Babich, MSc; Caroline Brossier, RN; Noa Eliakim-Raz, MD; Katarzyna Kosiek,
MD, PhD; Begoña Martinez de Tejada, MD, PhD; Xavier Roux, MD; Shachaf Shiber, MD; Ursula Theuretzbacher, PhD;
Elodie von Dach, PhD; Dafna Yahav, MD; Leonard Leibovici, MD; Maciek Godycki-Ćwirko, MD, PhD; JohanW. Mouton, MD, PhD; Stephan Harbarth, MD

Tajuk rencana halaman 1771

PENTINGNYA Penggunaan nitrofurantoin dan fosfomycin telah meningkat sejak pedoman mulai
Konten tambahan
merekomendasikan mereka sebagai terapi lini pertama untuk infeksi saluran kemih bagian bawah (ISK).
CMEQuiz di
jamanetwork.com/learning
OBJEKTIF Untuk membandingkan kemanjuran klinis dan mikrobiologis dari nitrofurantoin dan

fosfomycin pada wanita dengan sistitis tanpa komplikasi.

DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Uji klinis multinasional, label terbuka, analitik, acak, termasuk
513 wanita tidak hamil berusia 18 tahun ke atas dengan gejala ISK bagian bawah (disuria, urgensi,
frekuensi, atau nyeri suprapubik), hasil dipstik urin positif (dengan deteksi nitrit atau leukosit
esterase), dan tidak ada kolonisasi yang diketahui atau infeksi sebelumnya dengan uropatogen
yang resisten terhadap antibiotik penelitian. Rekrutmen berlangsung dari Oktober 2013 hingga
April 2017 di unit rumah sakit dan klinik rawat jalan di Jenewa, Swiss; Lodz, Polandia; dan
Petah-Tiqva, Israel.

INTERVENSI Peserta diacak dalam rasio 1: 1 untuk nitrofurantoin oral, 100mg 3 kali
sehari selama 5 hari (n = 255), atau dosis tunggal fosfomisin oral 3-g (n = 258). Mereka
kembali 14 dan 28 hari setelah terapi selesai untuk evaluasi klinis dan pengumpulan
kultur urin.

HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Hasil utama adalah respons klinis dalam 28 hari setelah
penyelesaian terapi, yang didefinisikan sebagai resolusi klinis (resolusi lengkap gejala dan tanda
ISK tanpa kegagalan sebelumnya), kegagalan (perlu tambahan atau perubahan dalam
pengobatan antibiotik karena ISK atau penghentian karena kurangnya pengobatan. khasiat),
atau tidak pasti (gejala yang menetap tanpa bukti objektif adanya infeksi). Hasil sekunder
termasuk respon bakteriologis dan kejadian efek samping.

HASIL Di antara 513 pasien yang diacak (usia median, 44 tahun [kisaran interkuartil, 31-64]), 475
(93%) menyelesaikan percobaan dan 377 (73%) memiliki kultur baseline positif yang dikonfirmasi.
Resolusi klinis pada hari ke-28 dicapai pada 171 dari 244 pasien (70%) yang menerima
nitrofurantoin vs 139 dari 241 pasien (58%) yang menerima fosfomisin (perbedaan, 12% [95% CI,
4% -21%]; P =. 004). Resolusi mikrobiologis terjadi pada 129 dari 175 (74%) vs 103 dari 163 (63%),
masing-masing (perbedaan, 11% [95% CI, 1% -20%]; P =. 04). Efek samping sedikit dan terutama
gastrointestinal; yang paling umum adalah mual dan diare (7/248 [3%] dan 3/248 [1%] pada
kelompok nitrofurantoin vs 5/247 [2%] dan 5/247 [1%] pada kelompok fosfomisin,
masing-masing).
Afiliasi Penulis: Penulis
afiliasi tercantum di akhir artikel ini.
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Di antara wanita dengan ISK tanpa komplikasi, nitrofurantoin 5 hari, dibandingkan

dengan fosfomisin dosis tunggal, menghasilkan kemungkinan resolusi klinis dan mikrobiologis yang lebih besar Penulis yang sesuai: Stephan
Harbarth, MD, Program Pengendalian
secara signifikan pada 28 hari setelah penyelesaian terapi.
Infeksi, Divisi Penyakit Menular,
Universitas Jenewa
PENDAFTARAN UJI COBA ClinicalTrials.gov Pengidentifikasi: NCT01966653 Rumah Sakit dan Fakultas Kedokteran, Rue
Gabrielle-Perret-Gentil 4,
JAMA. 2018; 319 (17): 1781-1789. doi: 10.1001 / jama. 2018.3627 1205 Jenewa, Swiss
Dipublikasikan secara online 22 April 2018. ( stephan.harbarth@hcuge.ch ).

(Dicetak ulang) 1781

© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021

 Penelitian Investigasi Asli Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita

G garis untuk pengobatan uri- bawah yang tidak rumit

Infeksi
dengansaluran
meningkatnya
nary (ISK)resistensi
diubah pada
antimikroba,
tahun 2010
panduan-
menjadi
merekomendasikan nitrofurantoin dan fosfomycin sebagai agen lini
Poin-Poin Utama

Pertanyaan Apa efek nitrofurantoin 5 hari, dibandingkan dengan

pertama 1; penggunaannya telah meningkat secara eksponensial. 2 Antibiotik
ini dikomersialkan pada tahun 1953 dan 1971, masing-masing, di era
standar metodologi yang kurang ketat untuk pengujian obat dan
pelaporan hasil, yang tidak memerlukan pengacakan atau analisis niat
untuk mengobati (ITT). Dengan demikian, ketidakpastian mengenai
kemanjuran klinis tetap ada, terutama untuk fosfomisin dosis tunggal.
Sementara meta-analisis dari uji klinis acak yang mengevaluasi
nitrofurantoin untuk ISK yang lebih rendah menunjukkan kemanjuran
yang sebanding dengan agen yang lebih baru, seperti fluoroquinolones, 3,4 hal
yang sama belum diamati untuk fosfomisin. Dalam uji klinis acak yang
dilakukan pada tahun 1990-an yang, sepengetahuan kami, belum
dipublikasikan (database PubMed dicari pada 25 Februari 2018), tingkat
kemanjuran untuk fosfomisin adalah 70% dibandingkan dengan tingkat
96% dan 94% untuk ciprofloxacin dan trimethoprim / sulfamethoxazole,
masing-masing. 5
Mungkin ada dasar amikrobiologis dan farmakologis untuk
menurunkan efikasi. Mekanisme resistensi terhadap fosfomisin, beberapa
di antaranya dikodekan plasmid, dijelaskan segera setelah obat disetujui di
Eropa. 6 Saat dilaporkan Escherichia coli tingkat resistensi rendah, 7 sebagian
besar data dikumpulkan sebelum dialihkan ke penggunaannya secara luas
pada tahun 2011. Dalam komunitas yang menggunakan fosfomisin secara
teratur, peningkatan resistensi yang signifikan telah diamati, seperti yang
ditunjukkan di Spanyol pada tahun 2008. 8
fosfomisin dosis tunggal, terhadap resolusi klinis dari infeksi saluran
kemih bawah tanpa komplikasi (ISK) pada wanita?
Temuan Dalam uji klinis acak yang disertakan
513 wanita dengan ISK tanpa komplikasi, resolusi klinis pada 28
hari terjadi pada 70% pasien dalam kelompok nitrofurantoin vs
58% pasien dalam kelompok fosfomycin, perbedaan yang
signifikan secara statistik.
Berarti Nitrofurantoin lima hari mungkin menjadi alternatif yang lebih baik untuk
fosfomisin dosis tunggal untuk mengobati ISK tanpa komplikasi pada wanita.
obat penekan); dan insufisiensi ginjal (klirens kreatinin <30 mL / menit).
Kriteria dan definisi pengecualian tambahan tersedia di eAppendix di Tambahan
3 . Baik pasien rawat inap maupun rawat jalan dipulihkan, dengan mantan
dirawat di rumah sakit karena alasan medis lain dan direkrut untuk
pengembangan gejala kencing, dan yang terakhir menghadiri klinik
berjalan atau kantor dokter perawatan primer mereka karena gejalanya.
Studi ini ditinjau dan disetujui oleh komite etika independen dari setiap
situs dan oleh Badan Swiss untuk Produk Terapi (2013DR4095). Semua
peserta memberikan persetujuan tertulis sebelum dimasukkan.

Regimen dosis tunggal mungkin tidak mencukupi 1,5 untuk aktivitas
bakterisidal yang efektif mengingat obat membunuh setidaknya sebagian
tergantung waktu 9,10 dan variabilitas antar individu yang tinggi yang
diamati pada konsentrasi urin. 11
Sejauh ini, nitrofurantoin dan fosfomycin telah dibandingkan dalam
beberapa uji klinis acak. 12,13 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai
efektivitas komparatif nitrofurantoin 5 hari dan fosfomisin dosis tunggal
untuk resolusi klinis ISK tanpa komplikasi.
Metode
Desain Studi dan Populasi
Uji klinis open-label / analyst-blinded, multicenter, random- ized ini
dilakukan dari Oktober 2013 hingga Mei 2017 di 3 lokasi (Jenewa, Swiss;
Lodz, Polandia; dan Petah-Tiqva, Israel) dan melibatkan wanita dewasa
berusia 18 tahun dan lansia yang datang dengan setidaknya 1 gejala ISK
akut bagian bawah (disuria, urgensi, frekuensi, atau nyeri suprapubik) dan
tes dipstik urin menunjukkan positif baik nitrit atau esterase leukosit. 14 Rencana
analisis statistik dan protokol uji coba lengkap tersedia di Suplemen 1 dan Tambahan
2 , masing-masing. Kriteria eksklusi utama adalah kehamilan dan
menyusui; dugaan ISK bagian atas (adanya demam, menggigil, atau nyeri
pinggang); penggunaan antibiotik atau gejala apa pun yang konsisten
dengan ISK dalam 4 minggu sebelumnya; kateter urin menetap atau ISK
yang rumit; imunosupresi (infeksi HIV yang tidak diobati, kemoterapi atau
terapi radiasi yang sedang berlangsung, penggunaan kortikosteroid dosis
tinggi atau
Pengacakan
Urutan pengacakan dibuat oleh komputer dan menggunakan blok yang
diubah secara acak dari 4 hingga 12 alokasi dalam situs. Tugas
disembunyikan dari peneliti penelitian melalui amplop tertutup buram
sampai pendaftaran pasien, dan dialokasikan pengobatan untuk
nitrofurantoin atau fosfomycin dalam rasio 1: 1.
Intervensi dan Prosedur
Peserta secara acak diberi nitrofurantoin makro-kristal oral, 100 mg 3 kali
sehari selama 5 hari (rejimen yang paling sering direkomendasikan di
Eropa; Tambahan 3 ) atau dosis tunggal 3-g fosfomisin trometamin oral
dan diinstruksikan untuk menghubungi peneliti studi jika tidak ada
perbaikan klinis. Mereka menghadiri 2 kunjungan tindak lanjut pada 14 (±
2) dan 28 (± 7) hari setelah menyelesaikan terapi antibiotik; kultur urin
dikumpulkan pada semua kunjungan terjadwal dan tidak terjadwal.
Karena waktu paruh fosfomycin diklaim panjang, 15 terapi antibiotik
dianggap selesai pada kedua kelompok pada hari ke 5 setelah
pengacakan.
Hasil dan Definisi
Hasil utama adalah respon klinis dalam 28 (± 7) hari setelah terapi selesai,
yang didefinisikan sebagai resolusi klinis (resolusi lengkap dari gejala dan
tanda ISK tanpa kegagalan sebelumnya), kegagalan (perlu tambahan atau
perubahan dalam pengobatan antibiotik karena a ISK atau penghentian
karena kurangnya kemanjuran), atau tidak pasti (baik persistensi gejala
tanpa bukti obyektif infeksi.

1782 JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 ( Dicetak ulang) jama.com

© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021

 Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita
Angka. Diagram Alir Studi dari Kelompok Nitrofurantoin dan Fosfomycin
996 Wanita dinilai kelayakannya
513 Acak
255 Diacak untuk menerima
nitrofurantoin
247 Diterima minimal 1 dosis
8 Tidak menerima nitrofurantoin
sebagai acak (tanda terima tidak
dikonfirmasi [kerugian langsung
untuk menindaklanjuti])
9 Mangkir
8 Tidak terjangkau
1 Kematian
1 Intervensi dihentikan
(kejadian buruk)
244 Termasuk dalam analisis primer Sebuah
11 Dikecualikan (data hilang)
237 Termasuk dalam per-protocol
analisis
18 Pengecualian
17 Tidak menerima pengobatan
secara acak atau
mangkir
1 Intervensi dihentikan
atau keadaan luar biasa yang menghalangi klasifikasi resolusi klinis atau
kegagalan). Dengan demikian, resolusi klinis adalah kurangnya kegagalan
sebelumnya dengan resolusi lengkap gejala pada tanggal pemeriksaan,
respons yang tidak pasti adalah kurangnya kegagalan sebelumnya namun
dengan gejala yang terus-menerus tanpa bukti infeksi yang obyektif, dan
kegagalan klinis pada titik waktu mana pun juga terjadi. sampai akhir
studi.
Hasil sekunder adalah respon bakteriologis pada 14 (± 2) dan 28 (± 7)
hari setelah terapi selesai, yang didefinisikan sebagai resolusi
(pemberantasan strain yang menginfeksi tanpa kekambuhan bakteriuria
[<10). 3 unit pembentuk koloni {cfu} / mL] selama tindak lanjut) atau
kegagalan (bakteriuria ≥10 3 cfu / mL dengan strain yang menginfeksi).
Hasil sekunder lainnya termasuk respon klinis pada 14 (± 2) hari setelah
terapi selesai, durasi gejala setelah dimulainya pengobatan, insidensi
perkembangan menjadi pielonefritis atau urosepsis, hari yang hilang.
jama.com
© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021
Investigasi Asli Penelitian
483 Pengecualian
124 Partisipasi yang ditolak
359 Tidak memenuhi kriteria kelayakan
106 Antibiotik baru atau bersamaan
96 Pielonefritis yang dicurigai atau
infeksi saluran kemih yang rumit
38 Infeksi saluran kemih dalam 4 minggu sebelumnya
30 Tindak lanjut yang rumit atau tidak mungkin
26 Tongkat celup negatif
15 Polineuropati
15 Resistensi untuk mempelajari antibiotik
9 Kehamilan atau menyusui
7 Operasi terencana
6 Imunosupresi
5 Alergi untuk mempelajari obat
3 Insufisiensi ginjal
2 Berpartisipasi dalam uji coba lain
1 Penyakit hati
258 Diacak untuk menerima
fosfomisin
247 Diterima minimal 1 dosis
11 Tidak menerima fosfomisin Baik populasi niat-untuk-mengobati dan
sebagai acak (tanda terima tidak
per-protokol sama-sama
dikonfirmasi [kerugian langsung
untuk menindaklanjuti]) dianalisis. Niat untuk mengobati
populasi termasuk semua pasien secara
acak dan populasi per protokol, mereka
10 Mangkir
dengan setidaknya 80% kepatuhan
8 Tidak terjangkau
pengobatan, nomajor
2 Kematian
penyimpangan protokol, dan data
hasil primer yang tersedia.
Sebuah Data tentang hasil utama tersedia
untuk 244 dari 255 pasien (96%) secara
241 Termasuk dalam analisis primer Sebuah
acak untuk nitrofurantoin dan 241 dari
17 Dikecualikan (data hilang)
258 pasien (93%) secara acak untuk
fosfomisin; 7 dan 4 pasien dalam
237 Termasuk dalam per-protocol kelompok ini, masing-masing, mengalami
analisis
kegagalan klinis sebelum mangkir.
21 Dikecualikan (tidak menerima
pengobatan secara acak Satu-satunya penyimpangan protokol
atau mangkir) utama yang didokumentasikan di kedua
kelompok adalah ketidakpatuhan
terhadap penelitian antibiotik.
bekerja karena masuk rumah sakit, kejadian efek samping (dianggap
mungkin, mungkin, atau pasti terkait dengan antibiotik penelitian) selama
masa penelitian, kejadian ISK yang dikonfirmasi pada awal, kejadian
resistansi awal terhadap antibiotik yang diteliti dan antibiotik yang
ditargetkan untuk ISK lainnya , dan munculnya resistensi bakteri fenotipik
selama masa studi.
UTI yang dikonfirmasi membutuhkan setidaknya 1 dari 4 gejala kemih
yang diperlukan untuk inklusi dan kultur urin positif ( ≥10 3 cfu / mL). 14 Kultur
positif dapat dicampur (mengandung> 1 uropatogen); pelaporan
laboratorium tentang pertumbuhan kultur dirinci lebih lanjut dalam
suplemen online, seperti juga definisi lainnya (eLampiran dalam Tambahan
3 ).
Wanita yang dianggap berisiko tinggi berkembangnya bakteri
resisten memiliki setidaknya 1 dari berikut ini: paparan antibiotik sistemik ( ≥1
dosis) atau rawat inap di pusat perawatan jangka panjang atau akut dalam
12 bulan sebelumnya, memenuhi ISK
(Dicetak ulang) JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 1783
 Penelitian Investigasi Asli Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita

Metode Laboratorium
Tabel 1. Demografi Dasar dan Karakteristik Klinis
Spesimen urin aliran tengah yang kosong dikumpulkan dalam wadah steril
Nitrofurantoin Fosfomisin
dan diangkut dalam waktu 24 jam ke laboratorium pusat masing-masing
Karakteristik menurut Situs (n = 255) (n = 258)
lokasi, di mana spesimen dibudidayakan sesuai dengan rekomendasi yang
Usia, median (IQR) 43 (31-63) [18-101] 46 (31-66) [18-93]
[kisaran], y dipublikasikan. 17 Budaya dilaporkan positif ketika 10 3 cfu / mL atau lebih
Jenewa 43 (31-58) [18-101] 37 (26-54) [18-91] dari setidaknya 1 bakteri terdeteksi (lihat eLampiran di Tambahan 3
Lodz 51 (33-65) [19-90] 58 (40-68) [18-88]

Petah-Tiqva 37 (27-59) [18-83] 42 (30-60) [19-93] untuk lebih jelasnya). Resistensi ditentukan di Polandia dan Israel melalui
Institut Standar Klinis dan Laboratorium 18
Rawat jalan pada saat 237 (93) 238 (92)
inklusi, No. (%)
dan di Swiss melalui Komite Eropa untuk Pengujian Kerentanan
Jenewa 77 (82) 74 (80)
Antimikroba 19 break point.
Lodz 98 (100) 102 (100)

Petah-Tiqva 62 (98) 62 (97)

Metode Statistik
Jumlah gejala, 3 (2-4) 3 (2-4)
Ukuran sampel
median (IQR) Sebuah
Perhitungan ukuran sampel didorong oleh hipotesis superioritas
Jenewa 3 (2-4) 3 (2-4)
berdasarkan tingkat respons klinis yang dilaporkan sebelumnya dengan
Lodz 3 (2-4) 3 (2-4)
nitrofurantoin dan fosfomycin masing-masing 90% dan 80%. 12,20,21 Dengan
Petah-Tiqva 4 (3-5) 4 (3-5)
asumsi tingkat dan pengurangan ini kira-kira 12%, 300 peserta per
Kultur urin positif 194 (76) 183 (71)
pada inklusi, No. (%) b kelompok diperlukan untuk menunjukkan keunggulan klinis 10% atau
Jenewa 88 (94) 81 (91) lebih dari nitrofurantoin dengan kekuatan 90% dan signifikansi 2 sisi 5%

Lodz 68 (70) 68 (68) dalam pengobatan infeksi umum ini. Penundaan dalam peluncuran studi

Petah-Tiqva 38 (73) 34 (62)

dan anggaran yang terbatas membatasi periode perekrutan yang
direncanakan, yang dengan demikian ditutup ketika 513 pasien terdaftar,
Beresiko untuk organisme 220 (86) 232 (90)
resisten, No. (%) c
memastikan 80% kekuatan. Perbedaan klinis penting minimal 10% dipilih
Jenewa 60 (65) 68 (74) sejalan dengan panduan yang diberikan oleh Infectious Disease Society of
Lodz 97 (99) 100 (98) America 22 dan berdasarkan temuan penelitian sebelumnya yang
Petah-Tiqva 63 (100) 64 (100) menunjukkan setidaknya perbedaan 10% dalam resolusi klinis antara
Terapi antibiotik 131 (51) 137 (53) kelompok pengobatan. 12,20,21
untuk alasan apapun
pada tahun lalu, No. (%)
Jenewa 31 (33) 39 (42)

Lodz 97 (99) 95 (93) Populasi Studi

Petah-Tiqva 3 (5) 3 (5) Populasi ITT terdiri dari semua pasien yang diacak untuk mempelajari

ISK sebelumnya, 41 (16) 43 (17)

antibiotik dan populasi per protokol dari mereka yang menggunakan
Tidak. (%) d antibiotik penelitian dengan setidaknya 80% kepatuhan dan tidak ada
Jenewa 9 (10) 20 (21) penyimpangan protokol utama yang didokumentasikan. Tidak ada
Lodz 6 (6) 8 (9) perbedaan yang signifikan antara populasi ITT dan per-protokol dalam
Petah-Tiqva 26 (41) 15 (23) hasil (eAppen-dix in Tambahan 3 ); kecuali ditentukan lain, hasil ITT akan

Singkatan: IQR, interquartile range; ISK, infeksi saluran kemih. dilaporkan.

Sebuah Sebanyak 9 gejala dinilai; mereka memasukkan setidaknya 1 dari berikut ini:
disuria, frekuensi, urgensi, atau nyeri suprapubik; dan mungkin juga termasuk nyeri
pinggang dan / atau punggung bawah, mual, demam subjektif, atau perasaan
Analisis
subyektif menggigil.
Analisis dilakukan dengan membutakan untuk alokasi pengobatan.
b Kultur positif didefinisikan sebagai pertumbuhan 103 unit pembentuk koloni / mL atau lebih
dari setidaknya 1 uropatogen; pelaporan laboratorium tentang pertumbuhan kultur Karakteristik dasar dijelaskan oleh frekuensi, median, dan rentang
dijelaskan secara rinci di eLampiran di Tambahan 3 . Semua pasien menunjukkan gejala pada interkuartil (IQR). Insiden resolusi klinis dan bakteriologis dibandingkan
awal, sehingga mereka dengan kultur positif telah dikonfirmasi ISK. antara kelompok perlakuan menggunakan χ 2 uji; kejadian efek samping
dan ukuran hasil lainnya dengan kejadian yang berjumlah kurang dari 10
c Paparan antibiotik sistemik (1 dosis) atau rawat inap di pusat perawatan akut atau jangka
dibandingkan dengan menggunakan uji pasti Fisher. Pasien yang telah
panjang dalam 12 bulan sebelumnya, ISK memenuhi kriteria untuk infeksi terkait perawatan
kesehatan, baru-baru ini (dalam 12 bulan sebelumnya) membawa organisme resisten, atau mendokumentasikan kegagalan klinis dan kemudian mangkir dimasukkan
tinggal setidaknya 1 bulan di negara berisiko tinggi dalam analisis hasil primer dari setiap kegagalan pada hari ke-28,
(negara mana pun di cekungan Mediterania kecuali Prancis, Asia Selatan atau sementara mereka yang status tanggapannya tidak diketahui sebelum
Tenggara, Timur Tengah, Afrika, dan Amerika Tengah atau Selatan).
putus sekolah dianggap hilang; nilai yang hilang dikeluarkan dari analisis
d Dilaporkan sendiri.
primer.

kriteria untuk infeksi terkait perawatan kesehatan, 16 baru-baru ini (dalam

12 bulan sebelumnya) pengangkutan organisme resisten, atau tinggal Analisis post-hoc dilakukan untuk mengukur potensi data yang hilang
setidaknya 1 bulan di negara berisiko tinggi (negara mana pun di untuk hasil primer saja: beberapa imputasi untuk hilang secara acak
cekungan Mediterania kecuali Prancis, Asia Selatan atau Tenggara, Timur digunakan, 23 dengan M = 20 imputasi dan penyesuaian model imputasi
Tengah, Afrika, dan Tengah atau Amerika Selatan). untuk

1784 JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 ( Dicetak ulang) jama.com

© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021

 Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita Investigasi Asli Penelitian

tempat, usia, jumlah gejala dan tanda kemih, penggunaan antibiotik

Tabel 2. Isolat Urin Dasar dan Kerentanannya Berdasarkan
sebelumnya, dan ISK sebelumnya. Analisis sensitivitas dilakukan dengan Alokasi Perawatan
skenario terburuk dan kasus terbaik, respons klinis yang tidak ditentukan
Tidak. (%)
diperlakukan sebagai kegagalan, atau, di antara mereka dengan
Nitrofurantoin Fosfomisin
peningkatan, keberhasilan, dan menggunakan perintah rctmiss di Stata (n = 255) (n = 258)
untuk asumsi yang hilang-tidak-acak. Analisis post-hoc juga dilakukan Kultur dasar diperoleh 243 (95) 244 (95)
untuk mengevaluasi respon klinis dan mikrobiologis di antara pasien Budaya positif Sebuah 194 (80) 183 (75)
dengan konfirmasi E coli infeksi. Model regresi bivariabel dibuat untuk Escherichia coli b 111 (57) 119 (65)
menilai hubungan antara kegagalan klinis dan karakteristik demografi, Tahan nitrofurantoin 2 (1) 4 (3)
klinis, dan mikrobiologis dasar.
Resistensi fosfomisin 0 (0) 1 (1)

Tahan kotrimoksazol 26 (23) 25 (21)

Tahan fluoroquinolone 13 (12) 14 (12)

Model regresi logistik efek campuran post-hoc dibangun untuk
Beta-laktamase spektrum luas 7 (6) 2 (1)
memperhitungkan variabilitas situs potensial pada intersep model dalam
Klebsiella spp b 20 (10) 7 (4)
percobaan multicenter ini. Istilah interaksi antara efek pengobatan dan E
Tahan nitrofurantoin 3 (15) 0 (0)
coli kepositifan dasar diperkenalkan untuk menilai perbedaan efek
Resistensi fosfomisin 2 (10) 0 (0)
pengobatan pada pasien dengan dan tanpa E coli infeksi. Uji statistik dua
Tahan kotrimoksazol 4 (20) 2 (29)
sisi dengan tingkat signifikansi 0,05. Karena tidak ada penyesuaian untuk
Tahan fluoroquinolone 1 (5) 1 (14)
beberapa perbandingan, analisis titik akhir sekunder harus
Beta-laktamase spektrum luas 2 (10) 1 (14)
diinterpretasikan sebagai eksplorasi. Semua analisis dilakukan dengan
Proteus spp b 7 (4) 10 (5)
menggunakan Stata (StataCorp).
Tahan nitrofurantoin 6 (86) 9 (90)

Resistensi fosfomisin 0 (0) 2 (20)

Tahan kotrimoksazol 3 (42) 2 (20)

Tahan fluoroquinolone 2 (29) 0 (0)

Hasil Beta-laktamase spektrum luas 0 (0) 0 (0)

Populasi Studi Enterococcus spp b 13 (7) 14 (7)

Dari 996 pasien yang diskrining, 513 diikutsertakan dan diacak, 255 untuk Grup B Streptococcus b 7 (4) 6 (3)

nitrofurantoin dan 258 untuk fosfomycin (populasi ITT; Enterobacter spp b 5 (3) 4 (2)
Angka). Dalam populasi ITT, penerimaan intervensi penelitian dikonfirmasi Flora campuran b 51 (26) 40 (21)
di antara 494 wanita (96%), dengan kemudian 20 pasien mangkir, Lain b, c 10 (5) 7 (4)
sehingga pada akhirnya 474 (92%) terdiri dari populasi per protokol. Sebuah Budaya positif didefinisikan sebagai pertumbuhan 10 3 unit pembentuk koloni / mL
atau lebih dari minimal 1 uropatogen; pelaporan laboratorium tentang pertumbuhan
kultur dijelaskan secara rinci di eLampiran di Tambahan 3 . Semua pasien menunjukkan
gejala pada awal, sehingga mereka dengan kultur positif telah mengkonfirmasi infeksi
Demografi Dasar
saluran kemih. Pasien dengan flora campuran pada awal tidak dapat dianalisis untuk
Usia rata-rata adalah 44 tahun (IQR, 31-64; Tabel 1). Karakteristik dasar
mengetahui hasil mikrobiologis.
serupa menurut kelompok perlakuan. Wanita di Lodz cenderung lebih tua b Beberapa budaya memiliki pertumbuhan polimikroba.

dan telah menggunakan antibiotik lebih sering pada tahun sebelum
dimasukkan dibandingkan dengan mereka yang berada di Jenewa dan
Petah-Tiqva. Hampir 90% dari semua wanita berisiko terhadap organisme
resisten, lebih dari setengahnya karena setidaknya sebagian dari konsumsi
antibiotik pada tahun sebelumnya.
Budaya Urine Dasar
Dari 487 kultur urin dasar yang diperoleh, 377 (77%) positif ( Meja 2; eTabel
1 in Tambahan 3 ). Diantaranya, E coli ( 230/377 [61%]), Klebsiella spp
(27/377 [7%]),
Enterococcus spp (27/377 [7%]), dan Proteus spp (17/377 [5%]) didominasi.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam epidemiologi pada 2 kelompok
perlakuan; resistensi antibiotik dasar di antara E coli isolat di Petah-Tiqva
meningkat tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Pasien
yang diacak di sana memiliki tingkat yang lebih tinggi E coli memproduksi
beta-laktamase spektrum luas (3/25 [12%] vs 4/112 [4%] dan 2/93 [2%] di
Jenewa dan Lodz, masing-masing) dan / atau resistensi fluo-roquinolone
(5/25 [20%] vs 13/112 [12%] dan 9/93 [10%]). Namun hanya di Lodz,
Polandia (di mana nitrofuran deriva-
c Citrobacter koseri, Morganella spp, Staphylococcus aureus, Staphylococcus
saprophyticus, dan Streptococcus anginosus.
tives dijual bebas 24), adalah resistensi dasar di antara E coli isolat terhadap
nitrofurantoin terdeteksi (6/93 [7%];
P =. 004). Situs Lodz juga memiliki studi satu-satunya E coli
strain resisten terhadap fosfomisin pada awal (1/93 [1%]). Sebaliknya,
hanya di Jenewa ada resistansi awal terhadap obat yang dideteksi Klebsiella
spp, dengan 3 dari 10 strain (30%) dan 2 dari 10 (20%) strain resisten
terhadap nitrofurantoin dan fosfomy- cin.
Hasil Klinis
Respon Klinis
Pada 28 hari setelah terapi selesai, 171 dari 244 pasien (70%) yang
menerima nitrofurantoin telah mempertahankan resolusi klinis vs 139 dari
241 (58%) yang menerima fosfomisin (perbedaan, 12% [95% CI, 4% -21%]; P
=. 004; Tabel 3). Data hilang untuk 28 pasien secara acak (6%), dan 15
pasien (3%) yang menyelesaikan tindak lanjut memiliki respon klinis “tidak
pasti”.

jama.com (Dicetak ulang) JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 1785

© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021

 Penelitian Investigasi Asli Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita

Tabel 3. Hasil Klinis dan Mikrobiologis

No./Total No. (%)

Nitrofurantoin Fosfomisin Perbedaan, %
Hasil Utama Hasil Klinis dan (n = 255) (n = 258) (95% CI) P. Nilai Sebuah

Bakteriologis

Respon klinis pada 28 hari b

Sebuah Dihitung menggunakan χ 2
1 uji.
Resolusi klinis 171/244 (70) 139/241 (58) 12 (4-21) . 004
b Respon klinis didefinisikan sebagai
Kegagalan klinis 66/244 (27) 94/241 (39)
resolusi klinis (lengkap
Tidak pasti 7/244 (3) 8/241 (3) resolusi gejala dan tanda infeksi saluran
Hilang c 11 (4) 17 (7) kemih tanpa kegagalan sebelumnya),
kegagalan (perlu tambahan atau
Hasil Sekunder
perubahan, pengobatan antibiotik
Respon klinis pada 14 hari karena infeksi saluran kemih, atau
Resolusi klinis 184/247 (75) 162/247 (66) 9 (1-17) . 03 penghentian karena kurangnya
khasiat), atau tidak pasti (baik
Kegagalan klinis 56/247 (23) 75/247 (30)
persistensi gejala tanpa tujuan bukti
Tidak pasti 7/247 (3) 10/247 (4) infeksi atau keadaan yang meringankan
Hilang c 8 (3) 11 (4)
mencegah klasifikasi resolusi /
Respon mikrobiologis
kegagalan klinis). Mikrobiologis
pada 28 hari b
respon didefinisikan sebagai resolusi
Kultur diperoleh / baseline 175/194 (90) 163/183 (89)
(pemberantasan strain yang menginfeksi tanpa
budaya positif
kekambuhan bakteriuria [<10 3 unit pembentuk
Keberhasilan bakteriologis 129/175 (74) 103/163 (63) 11 (1-20) . 04
koloni / mL]
sampai 28 d
selama masa tindak lanjut) atau kegagalan
Keberhasilan bakteriologis 46/175 (26) 60/163 (37)
(bakteriuria 10 3 pembentukan koloni
kegagalan 28 d
unit / mL dengan strain yang menginfeksi).
Respon mikrobiologis pada 14 hari
c Jumlah pasien dengan data yang hilang
Kultur diperoleh / baseline 177/194 (91) 165/183 (90) tentang hasil ini dan dengan demikian
budaya positif
tidak dimasukkan dalam analisis ini
Keberhasilan bakteriologis 146/177 (82) 121/165 (73) 9 (0,4-18) . 04 (lihat Tabel 2 dan 3 di
sampai 14 d
Tambahan 3 untuk beberapa
Keberhasilan bakteriologis 31/177 (18) 44/165 (27) analisis imputasi dan sensitivitas untuk
kegagalan 14 d
data yang hilang).

Analisis imputasi dan sensitivitas multipel post-hoc untuk kedua data yang
hilang (skenario terburuk dan kasus terbaik, hilang tidak secara acak) dan
respons tak tentu (diperlakukan secara alternatif sebagai kegagalan atau,
di antara mereka dengan beberapa perbaikan klinis, keberhasilan)
mengkonfirmasi ketahanan hasil ini di semua skenario (Tabel 2-5 dan
eFigure dalam
Tambahan 3 ). Model efek campuran dengan lokasi sebagai efek acak
memberikan rasio odds untuk kegagalan pada hari ke 28 setelah terapi
fosfomisin 1,76 (95% CI, 1,19-2,60; P =. 004). Respon klinis pada titik awal 14
hari setelah penyelesaian terapi juga berbeda secara signifikan antara
kelompok, dengan 184 dari 247 pasien (75%) yang menerima
nitrofurantoin mengalami resolusi klinis vs 162 dari 247 (66%) yang
menerima fosfomisin (perbedaan, 9% [ 95% CI, 1% -17%];
P =. 03; Tabel 3). Pasien di salah satu kelompok pengobatan dengan
kegagalan klinis awal (karena persistensi gejala daripada kekambuhan
setelah perbaikan awal) kembali untuk terapi antibiotik tambahan pada
titik yang sama setelah inklusi (rata-rata [SD] 6,3 [3,8] dan 6,5 [3,6] hari
dalam kelompok nitrofuran-toin dan fosfomisin, masing-masing).
saat membandingkan ukuran efek pengobatan pada pasien dengan E coli
infeksi vs mereka yang tidak (rasio odds untuk kegagalan setelah terapi
fosfomisin: 4,48 [95% CI, 1,99-10,10] dan 0,92 [95% CI
0,55-1,54], masing-masing).
Durasi Gejala
Durasi rata-rata gejala awal adalah 1 hari lebih lama pada wanita yang
menerima nitrofurantoin (4 hari [IQR, 2-14] vs 3 hari [IQR, 2-14]; P =. 30).
Pielonefritis dan Morbiditas Lainnya
Perkembangan pielonefritis jarang terjadi. Itu terjadi pada 1 dari 246
(0,4%) dan 5 dari 247 (2%) wanita di kelompok nitrofurantoin dan
fosfomycing, masing-masing (perbedaan, 1,6% [95% CI, -0,5% to4,2%]; P =. 22).
Ada kejadian hererourosepsis, dan tidak ada hari kerja yang hilang karena
masuk rumah sakit (5/7 pasien dengan pielonefritis sudah pensiun;
sisanya2 dirawat sebagai pasien rawat jalan).
Peristiwa Merugikan

Analisis inpost-hoc dari subkelompok pasien dengan Ecoli
infeksi, perbedaan dalam respon klinis antara kelompok pengobatan yang
lebih parah atau diucapkan: sepanjang hari28, 80 dari 103 (78%) vs 55 dari
111 (50%) pasien dalam kelompok kemudianitrofurantoin dan fosfomisin,
masing-masing, memiliki keberhasilan klinis (berbeda, 28% [95 % CI, 15%
-40%]; P <. 001); ada 4 dan 2 hasil tak tentu, masing-masing (Tabel 6 dan 7
di
Tambahan 3 Uji interaksi signifikan ( P <. 001)
Efek samping dilaporkan relatif jarang dan terjadi dengan proporsi yang
sama pada kedua kelompok perlakuan (Tabel 8 in Tambahan 3 ). Di antara
pasien dengan tindak lanjut minimal 1 minggu setelah pengacakan, 21
dari 248 (8%) dan 16 dari 247 (6%) pada kelompok nitrofurantoin dan
fosfomycin, masing-masing, melaporkan setidaknya 1 kejadian. Semua
kejadian yang terjadi dengan frekuensi 1% atau lebih bersifat
gastrointestinal dan dengan intensitas ringan atau sedang (Tabel 8 di

1786 JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 ( Dicetak ulang) jama.com

© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021

 Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita
Tambahan 3 ). Enam kejadian merugikan yang serius (eLampiran dalam
Tambahan 3 ) terjadi dalam masa studi; tidak ada yang dianggap terkait
dengan penelitian antibiotik atau ISK saat dimasukkan.
Hasil Bakteriologis
Keberhasilan Bakteriologis
Seperti respon klinis, pasien yang menerima nitrofurantoin memiliki
kesuksesan bakteriologis yang lebih signifikan: di antara mereka dengan
kultur awal positif, 146 dari 177 (82%) dan 121 dari 165 (73%) tidak melihat
kekambuhan pada hari ke-14 pada kelompok nitrofurantoin dan
fosfomisin, masing-masing. ( P =. 04; Tabel 3). Perbedaan tetap ada pada
hari ke 28, ketika kedua kelompok melihat penurunan kesuksesan secara
keseluruhan, masing-masing 129 dari 175 (74%) dan 103 dari 163 (63%)
(perbedaan, 11% [95% CI, 1% -20%). ];
P =. 04).
Sekali lagi dalam post-hocanalyses membatasi pasien dengan Ecoli
infeksi, perbedaannya lebih luas, dengan kelompok nitrofurantoin
mencapai 72% keberhasilan bakteriologis (71/98) vs tingkat 58% pada
kelompok fosfomisin (63/109) (perbedaan, 14% [95%
CI, 2% -27%]; P =. 03) pada hari ke 28 (Tabel 7 in Tambahan 3 ).
Munculnya Resistensi Di Antara Pasien Dengan Kekambuhan
Bakteriologis
Dalam 14 hari setelah terapi nitrofurantoin, 1 dari 109 pasien (1%) dengan E
coli telah kambuh dengan strain baru yang resisten terhadap
nitrofurantoin dan pada siang hari
28, yang lain melihat kambuhnya E coli regangan dengan resistensi
perantara baru. Tidak ada yang mengalami kegagalan klinis, dan yang
pertama diobati dengan fosfomisin. Strain berulangnya juga resisten
terhadap fosfomisin, tetapi kerentanan strain awal terhadap antibiotik ini
tidak diuji. Tidak ada munculnya resistensi terhadap fosfomisin yang dapat
didokumentasikan.
Diskusi
Di antara wanita dengan UTI tanpa komplikasi, pengobatan nitrofurantoin
selama 5 hari dibandingkan dengan fosfomisin dosis tunggal
menghasilkan kemungkinan resolusi klinis dan mikrobiologi yang lebih
besar secara signifikan pada 28 hari setelah terapi selesai.
Respon klinis murni dipilih sebagai hasil utama karena paling berarti
bagi pasien dan, dengan perluasan, menentukan jalur medis lebih lanjut
(yaitu, pertemuan medis tambahan dengan atau tanpa pemeriksaan
laboratorium lebih lanjut atau konsumsi antibiotik tambahan) .
Penggunaan hasil primer gabungan yang menggabungkan respons klinis
dan mikrobiologis akan menyingkirkan semua pasien tanpa kultur positif
yang tersedia pada awal (hingga 30% pasien dalam penelitian sebelumnya, 25 selama 5 tahun terakhir, memiliki resistansi awal yang lebih tinggi
dan 27% dari pasien secara acak dalam kasus ini).
Dalam studi nondinamik sebelumnya (yang tidak menilai potensi
pertumbuhan kembali bakteri dari waktu ke waktu), fosfomisin dilaporkan
memiliki aktivitas in vitro tingkat tinggi terhadap
E coli dan uropatogen lainnya, 7 namun dalam analisis post-hoc percobaan
ini terhadap wanita dengan E coli infeksi, hanya 50% dari mereka yang
menerima fosfomisin mengalami dan mempertahankan resolusi klinis.
Kesenjangan antara pengamatan laboratorium dan efikasi in vivo
fosfomycin 5 menyarankan bahwa pharmaco-
jama.com
© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021
Investigasi Asli Penelitian
kinetika, farmakodinamik, atau keduanya memainkan peran utama dalam
kemampuannya mencapai keberhasilan mikrobiologis klinis dan in vivo.
Ada keraguan bahwa dosis tunggal 3-g dapat mencapai konsentrasi yang
cukup, atau cukup tahan lama, dalam urin. 11
Bukti baru dari penelitian laboratorium yang lebih kontemporer
tampaknya mengkonfirmasi peran farmakodinamik: dalam model infeksi
kandung kemih dinamis in vitro, tingkat pertumbuhan kembali cepat yang
signifikan E coli, Klebsiella spp, dan uropatogen lain diamati setelah
pemberian fosfomisin dosis tunggal, dengan amplifikasi nyata dari
subpopulasi yang resisten. 26
Persepsi bahwa ada sedikit resistensi dasar terhadap fosfomisin
mungkin tidak akurat: daerah dengan konsumsi yang meningkat secara
proporsional meningkatkan resistensi. Sebuah studi lon- gitudinal yang
dilakukan di Spanyol mendokumentasikan peningkatan resistensi
fosfomisin dari 4% menjadi 11% antara tahun 1997 dan
2009, sesuai dengan peningkatan 340% konsumsi obat selama waktu itu. 8 Fosfomisin
adalah antibiotik dengan spektrum aktivitas yang luas, terutama melawan
organisme yang resisten terhadap berbagai obat, 27 dan profil keamanan
yang menguntungkan, tetapi pemberian oral yang berkelanjutan dengan
dosis yang tidak mencukupi dapat dengan cepat mengurangi
kegunaannya, terutama untuk infeksi invasif yang memerlukan pemberian
obat ini secara intravena.
Meskipun pasien yang memakai nitrofurantoin mengalami hasil klinis
dan mikrobiologis yang superior, tingkat tanggapan obat secara
keseluruhan dalam percobaan ini lebih rendah daripada yang diantisipasi
mengingat tingkat keberhasilan yang dilaporkan sebelumnya hingga 90%. 3,12,28
Beberapa faktor dapat menjelaskan perbedaan tersebut, di antaranya
adalah insiden non- E coli infeksi pada populasi ini. Hampir 80% dari E coli infeksi
berhasil diobati dengan nitrofurantoin; Proteus spp memiliki resistensi
intrinsik dan Klebsiella ketahanan spp hingga 50%, tergantung pada
wilayahnya. 29 Dan dalam uji coba sebelumnya yang membandingkan
nitrofurantoin dengan agen ISK lainnya, definisi keberhasilan "klinis"
sering kali memungkinkan perbaikan gejala tanpa resolusi penuh. 30 atau
menggunakan keberhasilan mikrobiologis dengan jumlah bakteri yang
tinggi sebagai batasnya. Dua uji coba lain yang membandingkan obat-obat
ini pada 1990-an menemukan tingkat kesembuhan klinis dan
mikrobiologis masing-masing 82% hingga 95% dan 87% hingga 96%. 12,13 Kedua
percobaan mendefinisikan penyembuhan klinis sebagai perbaikan gejala
dan hanya melaporkan hasil per protokol; pasien yang mengundurkan diri
karena kegagalan klinis dikeluarkan dari analisis. Dalam kedua percobaan,
pengurangan kultur urin dihitung dari 10 5 sampai 10 4 cfu / mL memenuhi
syarat sebagai mikrobiologis sukses.
Tingkat resistensi dasar tonitrofurantoin juga meningkat; peserta E
coli infeksi di Polandia, di mana nitro-furanderivatif telah dijual bebas
terhadap nitrofurantoin daripada di situs lain di mana obat tersebut
diperoleh hanya dengan resep (6% vs 0% ). 24 Meskipun demikian, saat ini
angka ini relatif rendah dibandingkan dengan antibiotik lain, dan peran
nitrofurantoin dalam pedoman dan praktik klinis sebagai agen hemat
fluoroquinolon tetap penting. 31,32
Kedua obat tersebut menyebabkan beberapa kejadian buruk, dengan
tidak ada kejadian buruk serius yang terjadi terkait dengan keduanya. Efek
samping yang lebih serius dari nitrofurantoin, paru dan hepatotoksisitas,
tidak diharapkan dalam percobaan terapi jangka pendek ini. 33 atau
diamati.
(Dicetak ulang) JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 1787
 Penelitian Investigasi Asli Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita

Batasan peluncuran situs. Keempat, 3 situs memiliki beberapa perbedaan di antara

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, dilakukan open
label. Desain terbuka menjadi tak terelakkan mengingat biaya pembuatan
boneka fosfomycin dalam kemasan sachet, yang akan mencapai lebih dari
seperempat anggaran percobaan. Desain terbuka mungkin telah
memperkenalkan beberapa tingkat bias pengukuran yang diberikan titik
akhir primer subjektif. Namun, ada konsistensi antara hasil klinis dan
mikrobiologis. Kedua, analisis laboratorium tidak terpusat, berpotensi
menimbulkan heterogenitas dalam metode mikrobiologi. Ketiga,
rekrutmen dan tindak lanjut di Israel tidak mencapai target awal karena
peristiwa politik yang terjadi segera setelahnya
pasien (usia dan prevalensi resistensi lokal dengan, di Polandia, penjualan
turunan nitrofuran yang dijual bebas bertepatan dengan peluncuran uji
coba).
Kesimpulan
Di antara wanita dengan ISK tanpa komplikasi, nitrofurantoin 5 hari,
dibandingkan dengan fosfomisin dosis tunggal, menghasilkan
kemungkinan resolusi klinis dan mikrobiologis yang lebih besar secara
signifikan pada 28 hari setelah penyelesaian terapi.

INFORMASI PASAL
Diterima untuk Publikasi: 9 Maret 2018.
Diterbitkan Online: 22 April 2018.
doi: 10.1001 / jama. 2018.3627
Afiliasi Penulis: Program Pengendalian Infeksi, Rumah
Sakit Universitas Jenewa dan Fakultas Kedokteran,
Jenewa, Swiss (Huttner, Brossier, Harbarth); Divisi
Penyakit Menular, Rumah Sakit Universitas Jenewa dan
Fakultas Kedokteran, Jenewa, Swiss (Huttner, von Dach,
Harbarth); Center for Family and CommunityMedicine,
Medical University of Lodz, Lodz, Poland
(Kowalczyk, Godycki-Ćwirko); Fakultas Kedokteran
Sackler, Universitas Tel Aviv, Tel Aviv, Israel (Turjeman,
Babich, Eliakim-Raz, Yahav, Leibovici); Departemen Ilmu
Penyakit Dalam E, RabinMedical Center, Kampus
Beilinson, Peta-Tiqva, Israel (Eliakim-Raz, Leibovici);
Fakultas Ilmu Kesehatan, Divisi Kesehatan Masyarakat,
Universitas Kedokteran Lodz, Lodz, Polandia (Kosiek,
Godycki-Ćwirko); Divisi Kebidanan, Departemen
Kebidanan dan Ginekologi, Rumah Sakit Universitas
Jenewa dan Fakultas Kedokteran, Jenewa, Swiss (Martinez
de Tejada); Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit
Universitas Jenewa dan Fakultas Kedokteran, Jenewa,
Swiss (Roux); Department of EmergencyMedicine,
RabinMedical Center, Beilinson Campus, Peta-Tiqva,
Israel (Shiber); Pusat Agen Anti Infeksi, Wina, Austria
(Theuretzbacher); Unit Uji Klinis, Rumah Sakit Universitas
Jenewa dan Fakultas Kedokteran, Jenewa, Swiss (von
Dach); Unit Penyakit Menular, RabinMedical Center,
Rumah Sakit Beilinson, Petah-Tiqva, Israel (Yahav);
Departemen Mikrobiologi Medis dan Penyakit Menular,
Erasmus MC, Rotterdam, Belanda (Mouton).
Kontribusi Penulis: Dr Harbarth memiliki akses penuh ke
semua data dalam penelitian dan pengambilan
tanggung jawab atas integritas data dan keakuratan
analisis data.
Konsep dan desain: Huttner, Theuretzbacher,
Leibovici, Godycki-Ćwirko, Mouton, Harbarth.
Akuisisi, analisis, atau interpretasi data:
Huttner, Kowalczyk, Turjeman, Babich, Brossier,
Eliakim-Raz, Kosiek, Martinez de Tejada, Roux,
Schiber, von Dach, Yahav, Leibovici,
Godycki-Ćwirko, Mouton, Harbarth.
Penyusunan naskah: Huttner, Eliakim-Raz, Leibovici,
Mouton, Harbarth.
Revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting: Huttner,semua peserta uji coba atas upaya mereka dan Ilker Uçkay,
Kowalczyk, Turjeman, Babich, Brossier, Kosiek, Martinez
de Tejada, Roux, Schiber, Theuretzbacher, von Dach,
Yahav, Leibovici, Godycki-Ćwirko, Mouton, Harbarth.
Analisis statistik: Huttner, Leibovici, Mouton.
Pendanaan yang diperoleh: Kowalczyk, Leibovici,
Godycki-Ćwirko, Mouton, Harbarth.
Dukungan administratif, teknis, atau material:
Huttner, Kowalczyk, Turjeman, Brossier,
Eliakim-Raz, Kosiek, Martinez de Tejada, Roux,
Schiber, von Dach, Yahav, Mouton, Harbarth.
Pengawasan: Huttner, Martinez de Tejada,
Theuretzbacher, Leibovici, Godycki-Ćwirko,
Harbarth.
Pengungkapan Konflik Kepentingan: Semua penulis telah
melengkapi dan menyerahkan Formulir ICMJE untuk
Pengungkapan Potensi Konflik Kepentingan.
Ms Kowalczyk melaporkan menerima hibah dari Komisi
Eropa dan Kementerian Sains dan Pendidikan Tinggi
Polandia. Ms Turjeman dan Ms Babich melaporkan
menerima hibah dari Kerangka FP7 Uni Eropa. Dr
Eliakim-Raz melaporkan menerima hibah dari European
Commission di bawah Life Science Health Priority dari 7th
Framework Program. Dr Kosiek melaporkan menerima
hibah dari Komisi Eropa dan Kementerian Sains dan
Pendidikan Tinggi. Dr Godycki-Ćwirko melaporkan
menerima hibah dari Komisi Eropa dan Kementerian
Sains dan Pendidikan Tinggi Polandia. Dr Mouton
melaporkan menerima hibah dari Adenium,
AstraZeneca, Basilea, Kubis, Polyphor, Roche, Eumedica,
Venatorx, Aicuris, dan Wockhardt. Dr Harbarth
melaporkan menerima hibah dari Komisi Eropa dan
biaya pribadi dari DNA Electronics, Bayer,
GlaxoSmithKline, dan Takeda. Tidak ada pengungkapan
lain yang dilaporkan.
Pendanaan / Dukungan: Studi ini didanai oleh
European Commission di bawah Life Science Health
Priority of the 7th Framework Program (Assessment
of Clinical Efficacy oleh a
Pendekatan Farmakokinetik / Farmakodinamik untuk
Optimalkan Efektivitas dan Kurangi Resistensi untuk
proyek Antibiotik Off-Patent, berikan persetujuan
278348). Situs Lodz menerima dana tambahan dari
PolishMinistry of Science and Higher Education
(2014-2017, kontrak 2979 / 7.PR / 2014/2).
Peran Penyandang Dana / Sponsor: Pemberi dana tidak
memiliki peran dalam desain dan pelaksanaan studi;
pengumpulan, pengelolaan, analisis, dan
interpretasi data; persiapan, review, atau persetujuan
naskah; dan keputusan untuk menyerahkan naskah
untuk publikasi.
Kontribusi Tambahan: Kami berterima kasih kepada
MD, dan Virginie Prendki, MD, atas bantuan mereka dalam
perekrutan dan Angèle Gayet-Ageron, MD, PhD, untuk
dukungan statistik termasuk pemodelan efek campuran
dan imputasi ganda; semua dengan
Rumah Sakit Universitas Jenewa dan tidak ada yang
menerima kompensasi. Kami juga berterima kasih kepada
Jocelyne Chabert, PhD, serta Serenella Ferro-Rojas, PhD, dan
KhaledMostaguir, PhD, dari Pusat Penelitian Klinis Rumah
Sakit Universitas Jenewa dan Fakultas Kedokteran untuk
pemantauan eksternal dan manajemen data,
masing-masing; mereka tidak menerima kompensasi.
REFERENSI
1. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, dkk; Masyarakat
Penyakit Menular Amerika; Masyarakat Eropa untuk
Mikrobiologi dan Penyakit Menular. Pedoman praktik
klinis internasional untuk pengobatan sistitis tanpa
komplikasi akut dan pielonefritis pada wanita:
pembaruan 2010 oleh Infectious Diseases Society of
America dan European Society for Microbiology and
Infectious Diseases. Clin Infect Dis.
2011; 52 (5): e103-e120 .
2. Pusat Eropa untuk Pencegahan dan Pengendalian
Penyakit. Tren konsumsi antimikroba menurut
negara. https://ecdc.europa.eu/en/antimicrobial
- konsumsi / database / negara tren . Diakses
25 Februari 2018.
3. Huttner A, Verhaegh EM, Harbarth S, Muller AE,
Theuretzbacher U, Mouton JW. Nitrofurantoin ditinjau
kembali: tinjauan sistematis dan analisis meta dari uji
coba terkontrol. J Antimicrob Chemother. 2015; 70 (9):
2456-2464 .
4. Zalmanovici Trestioreanu A, Green H, Paul M,
Yaphe J, Leibovici L. Agen antimikroba untuk
mengobati infeksi saluran kemih tanpa komplikasi
pada wanita. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (10):
CD007182 .
5. Fosfomycin untuk infeksi saluran kemih. Ada Obat
Lett Med. 1997; 39 (1005): 66-68 .
6. Kahan FM, Kahan JS, Cassidy PJ, Kropp H. Mekanisme
kerja fosfomisin (fosfonomisin). Ann NY Acad Sci. 1974;
235 (0): 364-386 .
7. Maraki S, Samonis G, Rafailidis PI, Vouloumanou EK,
Mavromanolakis E, Falagas ME. Kerentanan bakteri
saluran kemih terhadap fosfomisin. Agen Antimikroba
Chemother. 2009; 53 (10): 4508-4510 .
8. Oteo J, Bautista V, Lara N, dkk; Kelompok Studi
ESBL-EARS-Net Spanyol. Peningkatan paralel dalam
penggunaan komunitas fosfomisin dan resistensi terhadap
fosfomisin dalam spektrumbeta-laktamase yang diperluas
(ESBL) -memproduksi Escherichia coli. J Antimicrob
Chemother. 2010; 65 (11): 2459-2463 .
9. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V.
Kebangkitan fosfomisin. Int J Infect Dis. 2011; 15 (11):
e732-e739 .

1788 JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 ( Dicetak ulang) jama.com

© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021

 Pengaruh Nitrofurantoin vs Fosfomisin pada ISK Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita
10. Mazzei T, Cassetta MI, Fallani S, Arrigucci S, Novelli A.
Aspek farmakokinetik dan farmakodinamik agen
antimikroba untuk pengobatan infeksi saluran kemih
yang tidak rumit. Agen Antimikrob Int J. 2006; 28 (suppl
1): S35-S41 .
11. Wijma RA, Koch BCP, van Gelder T, Mouton JW. Variabilitas
antar individu yang tinggi dalam konsentrasi fosfomisin urin
pada sukarelawan wanita sehat [dipublikasikan secara online 1
September 2017]. ClinMicrobiol Infect. doi: 10.1016 /
j.cmi.2017.08.023
12. Stein GE. Perbandingan fosfomisin dosis tunggal dan
nitrofurantoin selama 7 hari pada pasien wanita dengan
infeksi saluran kemih tanpa komplikasi.
Clin Ther. 1999; 21 (11): 1864-1872 .
13. Van Pienbroek E, Hermans J, Kaptein AA, Mulder JD.
Fosfomycin trometamol dalam dosis tunggal versus
tujuh hari nitrofurantoin dalam pengobatan infeksi
Dis. 2012; 55 (8): 1031-1046 .
saluran kemih akut tanpa komplikasi pada wanita. PharmWorld
Sci. 1993; 15 (6): 257-262 .
14. NicolleLE. Infeksi saluran kemih tanpa komplikasi pada
orang dewasa termasuk pielonefritis tanpa komplikasi. Urol
ClinNorthAm. 2008; 35 (1): 1-12, v . v.
15. Borsa F, Leroy A, Fillastre JP, GodinM, Moulin B.
Farmakokinetik perbandingan fosfomisin trometamin
dan fosfomisin kalsium pada dewasa muda dan lanjut
usia. Agen Antimikroba Chemother. 1988; 32 (6): 938-941 .
16. Horan TC, Andrus M, DudeckMA. Definisi surveilans
CDC / NHSN tentang infeksi terkait perawatan kesehatan
dan kriteria untuk jenis infeksi tertentu dalam
pengaturan perawatan akut. Am J Kontrol Infeksi.
2008; 36 (5): 309-332 .
17. Garcia LS, Isenberg HD. Buku Pegangan Prosedur
Mikrobiologi Klinik. Edisi ke-3. Washington, DC: ASM
Press; 2010.
18. CLSI. Standar Kinerja M100-S25 untuk Pengujian
Kerentanan Antimikroba: Suplemen Informasi Kedua
Puluh Lima. Wayne, PA: Institut Standar Klinis dan
Laboratorium; 2015.
jama.com
© 2018 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ oleh Dayu Swasti Kharisma pada 04/14/2021
Investigasi Asli Penelitian
19. Komite Eropa untuk Pengujian Kerentanan Infeksi saluran kemih akibat organisme yang resistan
Antimikroba. http://www.eucast.org/ . terhadap obat. Agen Antimikroba Chemother. 2012; 56
Diakses 28 November 2017. (11): 5744-5748 .
20. Gupta K, Hooton TM, StammWE. Isolasi Escherichia 28. Iravani A, Klimberg I, Briefer C, Munera C, Kowalsky SF,
coli rektal resisten fluoroquinolone setelah Echols RM. Percobaan yang membandingkan ciprofloxacin
pengobatan sistitis akut tanpa komplikasi. jangka pendek dosis rendah dan terapi standar 7 hari dengan
J Antimicrob Chemother. 2005; 56 (1): 243-246 . kotrimoksazol atau nitrofurantoin dalam pengobatan infeksi
saluran kemih tanpa komplikasi. J Antimicrob Chemother. 1999;
21. Ernst EJ, Ernst ME, Hoehns JD, Bergus GR. Kualitas
43 (suppl
hidup wanita menurun oleh sistitis akut dan efek
A): 67-75 .
samping antibiotik yang terkait dengan pengobatan. Hasil
Hidup Berkualitas Kesehatan. 2005; 3:45 . 29. Mezzatesta ML, La Rosa G, Maugeri G, dkk.
Aktivitas in vitro fosfomycin trometamol dan antibiotik
oral lainnya melawan uropatogen yang resisten
22. Masyarakat Penyakit Menular Amerika.
multidrug. Agen Antimikrob Int J. 2017; 49 (6): 763-766 .
Buku putih: rekomendasi tentang pelaksanaan uji klinis
superioritas dan organisme spesifik agen antibakteri
untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh 30. Spencer RC, Moseley DJ, GreensmithMJ. Rilis
patogen bakteri yang resistan terhadap obat. Clin Infect Nitrofurantoinmodified versus
trimetoprimor kotrimoksazol dalam pengobatan infeksi
saluran kemih tanpa komplikasi pada praktek umum. J
23. IR Putih, Royston P, Kayu AM. Beberapa imputasi
Antimicrob Chemother. 1994; 33 (suplemen A): 121-129 .
menggunakan persamaan berantai: masalah dan panduan
untuk latihan. Stat Med. 2011; 30 (4): 377-399 .
31. Slekovec C, Leroy J, Huttner A, dkk. Ketika prinsip
24. Huttner A, Brossier C, von Dach E, dkk. Meningkatkan
kehati-hatian mengganggu pelayanan antibiotik
resistensi nitrofurantoin pada isolat saluran kemih
selama 3 tahun: nitrofurantoin dalam pengobatan
Escherichia coli di negara dengan
infeksi saluran kemih. J Antimicrob Chemother. 2014;
penjualan antibiotik yang dijual bebas. Dipresentasikan pada:
69 (1): 282-284 .
Kongres Eropa ke-27 tentang Mikrobiologi dan Infeksi Klinis; 22
April 2017; Wina, Austria. 32. Stewardson AJ, Vervoort J, Adriaenssens N, dkk;
Kelompok Studi SATURNWP1; Kelompok Belajar
25. Giesen LG, Sepupu G, Dimitrov BD, van de Laar FA,
SATURNWP3. Pengaruh antibiotik rawat jalan untuk
Fahey T. Memprediksi infeksi saluran kemih akut tanpa
infeksi saluran kemih pada resistensi antimikroba di
komplikasi pada wanita: tinjauan sistematis dari
antara Enterobacteriaceae komensal:
keakuratan diagnostik gejala dan tanda. BMC FamPract. 2010;
studi kohort prospektif amultinasional. Clin
11: 78 .
Microbiol Infect. 2018; S1198-743X (18) 30031-4 .
26. Abbott IJ, Meletiadis J, Belghanch I, dkk. Khasiat
33. Muller AE, Verhaegh EM, Harbarth S, Mouton JW,
fosfomisin dan munculnya resistensi di antara
Khasiat dan keamanan Huttner A. Nitrofurantoin
Enterobacteriaceae dalam model infeksi kandung
sebagai profilaksis untuk infeksi saluran kemih:
kemih dinamis in vitro [diterbitkan online 14
tinjauan sistematis literatur dan
Desember 2017]. J Antimicrob Chemother.
meta-analisis dari uji coba terkontrol. ClinMicrobiol Infect.
doi: 10.1093 / jac / dkx441
2017; 23 (6): 355-362 .
27. Neuner EA, Sekeres J, Hall GS, van Duin D.
Pengalaman dengan fosfomisin untuk pengobatan
(Dicetak ulang) JAMA 1 Mei 2018 Volume 319, Nomor 17 1789