5.4.

2 Tight Juntion protein dalam ICH

Banyak faktor yang mempengaruhi gangguan BBB. Tight junction protein menengahi
fungsi dari BBB [64]. Claudin-5, zonula occludens-1 (ZO-1), dan okludin adalah konstituen
utama tight junction protein yang menjaga integritas BBB dalam sel endotel otak.
Permeabilitas BBB sangat terpengaruh pada claudin-5 dari tikus dalam analisis MRI [65].
Sebaliknya, ekspresi yang diatur dari claudin-5 mencegah perkembangan transformasi
hemoragik dan mengurangi edema otak [66]. Insulin dengan cepat meningkatkan integritas
tight junction melalui PI-3 K / AKT / GSK-3β dalam model in vitro BBB manusia [67].
Pemblokiran sinyal yang dimediasi GSK3β secara signifikan meningkatkan ekspresi ZO-1
dan occludin, menjaga integritas BBB [68].
Sel Endotel Setelah ICH
Kontraksi serat di endotel, salah satu komponen BBB, mengarah pada pembentukan
celah antar sel pada sel endotel dan meningkatkan permeabilitas BBB. ICH menginduksi
pembentukan serat stres. Penghambatan pembentukan serat akan mempertahankan BBB,
memperbaiki edema otak, dan meningkatkan fungsi neurologis yang berfungsi melalui
hambatan pada reseptor-β, pertumbuhan turunan platelet dan penurunannya pada tikus setelah
ICH [83]. Ekspresi yang meningkat dari annexin A1 di endotel mikrovaskuler otak sel
mencegah gangguan BBB setelah ICH di treonin 24 dan serin 27 tergantung pada fosforilasi
[84]. Dalam model ICH yang diinduksi kolagenase, cilostazol melemahkan BBB dan
menghambat kematian sel endotel dan ekspresi kolagen tipe 4, laminin, dan endotel vaskular
dan N-cadherin [85]. Tingkat ekspresi β-catenin dan claudin-1 di pembuluh darah otak sel
endotel pasien ICH menurun secara signifikan. inaktivasi β-catenin spesifik sel endotel
mengakibatkan kerusakan BBB dan menghambat ekspresi protein tight junction claudin-1
dan claudin-3 dalam sel endotel otak dewasa [86].
Aquaporin-4 setelah ICH
Aquaporin-4 (AQP4) sebagian besar diekspresikan dalam foot process kapiler astrosit
sekitarnya sebagai komponen utama BBB [87, 88]. AQP4 memainkan peran penting dalam
menjaga integritas BBB [89, 90]. Ekspresi AQP4 meningkat secara signifikan dari 3 jam
setelah ICH, mencapai puncak pada 2–5 hari, dan berlanjut setidaknya 2 minggu [91–95].
Permeabilitas BBB terdeteksi oleh ekstravasasi Evans blue diperparah oleh delesi AQP4
setelah ICH [91, 96, 97]. Peningkatan ekspresi AQP4 menyebabkan integritas BBB setelah
ICH dengan secara morfologis menekan pembukaan tight junction dan pembengkakan sel
endotel [91, 98]. Ekspresi AQP4 yang menurun pada protein tight junction termasuk
occludin, ZO-1, dan claudin-5 melalui aktivasi jalur JNK dan p38-MAPK [98]. Cerebrolysin
mengurangi edema otak ipsilateral dan ekstravasasi pewarna Evans blue pada ICH melalui
penurunan ekspresi AQP4 dan meningkatkan ekspresi tight junction yang lebih tinggi [99].
Stres Oksidatif dan Apoptosis Setelah ICH
Apoptosis diamati pada berbagai gangguan neurologis dan neurodegeneratif, seperti
Alzheimer, stroke iskemik, dan ICH [121]. Proses menuju neuronal apoptosis termasuk
kurangnya faktor neurotropik, aktivasi rangsang yang berlebihan dari reseptor glutamat, dan
peningkatan stres oksidatif. Faktanya, otak cukup sensitif terhadap stres oksidatif yang
dikaitkan dengan tiga penyebab utama, seperti tingkat metabolisme tinggi pada organ tubuh
lainnya, tingkat zat besi yang tinggi, dan peningkatan jumlah asam lemak tak jenuh [122].
ROS menyebabkan apoptosis neuronal melalui berbagai jalur. Radikal bebas yang berlebihan
dapat menyebabkan peroksidasi dari lipid, asam nukleat, dan protein melalui jalur langsung
dan tidak langsung, sebagai hasil apoptosis [123]. Hidrogen peroksida dan oksida nitrat dapat
bekerja secara sinergis untuk menginduksi kematian saraf melalui apoptosis, di mana aktivasi
p38 MAPK dan caspase-3 terlibat [124, 125]. Selain itu, aktivasi sintase oksida nitrat dan
Produksi berlebih ion peroksinitrit dapat menyebabkan apoptosis hipokampus dan dopamin
neuron [126]. Hidrogen peroksida dapat menyebabkan apoptosis melalui gangguan fungsi
mitokondria dan mempromosikan ekspresi gen pro-apoptosis [127, 128]. Lu dkk.
menemukan bahwa tikus yang diberi perlakuan awal dengan pyroloquinoline quinone, suatu
amine oksidase, secara efektif meningkatkan fungsi lokomotor, mengurangi volume
hematoma, dan mengurangi perluasan edema otak setelah ICH. Selain itu, caspase-3 yang
teraktivasi, eksekutor apoptosis, menunjukkan pengurangan pada terapi pyrroloquinoline
quinone tikus setelah ICH [129]. Singkatnya, jalur intrinsik dan ekstrinsik apoptosis bersifat
interaksional satu sama lain; beberapa faktor di kedua jenis jalur tersebut mungkin memiliki
sinergisitas efek dalam mengatur proses apoptosis, yang diaktifkan oleh stimulator tunggal.