Blood Brain Barrier

Sawar darah-otak (BBB) atau unit neurovaskular dibentuk oleh sel endotel

vaskular, membran basal, pericytes, matriks ekstraseluler, astrosit, dan neuron [54, 55].

BBB memainkan peran penting dalam menjaga lingkungan mikro dari sistem saraf

pusat [56, 57]. Kehilangan integritas BBB adalah ciri khasnya cedera otak yang

disebabkan oleh ICH, yang menyebabkan edema otak vasogenik, masuknya leukosit

dan senyawa yang berpotensi neuroaktif ke dalam peri-hematoma di otak [58–60].

Tingkat kerusakan BBB berhubungan langsung dengan prognosis setelah ICH [61].

Gangguan BBB Setelah ICH

Disfungsi BBB setelah ICH telah diteliti baik dalam studi klinis maupun dalam

percobaan hewan. Model hewan ICH dibuat dengan cara injeksi darah atau kolagen ke

intraserebral [19]. Gangguan BBB setelah ICH dapat dinilai dengan multimodal MRI.

Dalam model tikus ICH yang diinduksi kolagenase, permeabilitas vaskular diukur oleh

Evans blue ekstravasasi pada hari 1, 3, dan 7 berkorelasi dengan hasil T1-gadolinium,

keduanya mencapai puncak pada hari ke-3. Peri-hematoma vasogenik edema mungkin

disebabkan oleh aktivasi mikroglial, deposisi besi, dan kerusakan BBB [62]. Ruptur

vaskular akut dan tertunda terjadi pada pasien dengan ICH. Kontras agen menembus

otak dalam fase hiperakut setelah ICH, yang merupakan indicator kerusakan BBB [63].

Gangguan BBB dan Inflamasi Setelah ICH

Peradangan berkontribusi pada kerusakan integritas BBB dengan aktivasi

mikroglia dan induksi sitokin inflamasi setelah ICH [26]. TLR4 secara signifikan

meningkatkan ekspresi MMP-9 dan terlibat dalam transformasi hemoragik [44]. Pada

model tikus TLR2, penurunan gangguan BBB mrngurangi infiltrasi neutrofil dan
ekspresi MMP-9 setelah ICH [75]. Diberikan secara intravena dengan sel induk

mesenkim mengurangi tingkat kebocoran BBB dan menurunkan kadar IL-1β, IL-6, dan

protein yang diinduksi oleh tumor necrosis factor (TNF-α) setelah ICH. Efek

perlindungan sel induk mesenkim BBB pada model tikus ICH juga dikaitkan dengan

peningkatan ekspresi dari tumor necrosis stimulated gene 6 [76]. Produk dari proses

glycation lanjutan memainkan peran penting dalam integritas dari BBB. Antagonis

produk akhir glikasi lanjutan mengurangi gangguan BBB dan tingkat IL-1β, IL-6, dan

MMP-9 [77]. Protein translokator 18 kDa ligand meningkatkan integritas BBB dan

mengurangi kematian sel setelah ICH dengan cara mengurangi infiltrasi leukosit ke otak

dan produksi IL-6 dan TNF-α di mikroglia [78]. Injeksi intravena anti-HMGB1 mAb

mempertahankan integritas BBB dan mengurangi edema otak. Efek neuroprotektif dari

anti-HMGB1 mAb dihubungkan dengan penurunan stres oksidatif dan ekspresi IL-1β,

IL-6, dan TNF-α [52]. Tikus dengan defisiensi CD163 memiliki lebih sedikit disfungsi

BBB, volume hematoma, dan cedera jaringan pada fase awal ICH [79].

1. 5.4.2 Tight Juntion protein dalam ICH

Banyak faktor yang mempengaruhi gangguan BBB. Tight junction protein

menengahi fungsi dari BBB [64]. Claudin-5, zonula occludens-1 (ZO-1), dan okludin

adalah konstituen utama tight junction protein yang menjaga integritas BBB dalam sel

endotel otak. Permeabilitas BBB sangat terpengaruh pada claudin-5 dari tikus dalam

analisis MRI [65]. Sebaliknya, ekspresi yang diatur dari claudin-5 mencegah

perkembangan transformasi hemoragik dan mengurangi edema otak [66]. Insulin

dengan cepat meningkatkan integritas tight junction melalui PI-3 K / AKT / GSK-3β

dalam model in vitro BBB manusia [67]. Pemblokiran sinyal yang dimediasi GSK3β
secara signifikan meningkatkan ekspresi ZO-1 dan occludin, menjaga integritas BBB

[68].

Sel Endotel Setelah ICH

Kontraksi serat di endotel, salah satu komponen BBB, mengarah pada

pembentukan celah antar sel pada sel endotel dan meningkatkan permeabilitas BBB.

ICH menginduksi pembentukan serat stres. Penghambatan pembentukan serat akan

mempertahankan BBB, memperbaiki edema otak, dan meningkatkan fungsi neurologis

yang berfungsi melalui hambatan pada reseptor-β, pertumbuhan turunan platelet dan

penurunannya pada tikus setelah ICH [83]. Ekspresi yang meningkat dari annexin A1 di

endotel mikrovaskuler otak sel mencegah gangguan BBB setelah ICH di treonin 24 dan

serin 27 tergantung pada fosforilasi [84]. Dalam model ICH yang diinduksi kolagenase,

cilostazol melemahkan BBB dan menghambat kematian sel endotel dan ekspresi

kolagen tipe 4, laminin, dan endotel vaskular dan N-cadherin [85]. Tingkat ekspresi β-

catenin dan claudin-1 di pembuluh darah otak sel endotel pasien ICH menurun secara

signifikan. inaktivasi β-catenin spesifik sel endotel mengakibatkan kerusakan BBB dan

menghambat ekspresi protein tight junction claudin-1 dan claudin-3 dalam sel endotel

otak dewasa [86].

Aquaporin-4 setelah ICH

Aquaporin-4 (AQP4) sebagian besar diekspresikan dalam foot process kapiler

astrosit sekitarnya sebagai komponen utama BBB [87, 88]. AQP4 memainkan peran

penting dalam menjaga integritas BBB [89, 90]. Ekspresi AQP4 meningkat secara

signifikan dari 3 jam setelah ICH, mencapai puncak pada 2–5 hari, dan berlanjut

setidaknya 2 minggu [91–95]. Permeabilitas BBB terdeteksi oleh ekstravasasi Evans

blue diperparah oleh delesi AQP4 setelah ICH [91, 96, 97]. Peningkatan ekspresi AQP4

menyebabkan integritas BBB setelah ICH dengan secara morfologis menekan

pembukaan tight junction dan pembengkakan sel endotel [91, 98]. Ekspresi AQP4 yang

menurun pada protein tight junction termasuk occludin, ZO-1, dan claudin-5 melalui

aktivasi jalur JNK dan p38-MAPK [98]. Cerebrolysin mengurangi edema otak

ipsilateral dan ekstravasasi pewarna Evans blue pada ICH melalui penurunan ekspresi

AQP4 dan meningkatkan ekspresi tight junction yang lebih tinggi [99].

Stres Oksidatif dan Apoptosis Setelah ICH

Apoptosis diamati pada berbagai gangguan neurologis dan neurodegeneratif,

seperti Alzheimer, stroke iskemik, dan ICH [121]. Proses menuju neuronal apoptosis

termasuk kurangnya faktor neurotropik, aktivasi rangsang yang berlebihan dari reseptor

glutamat, dan peningkatan stres oksidatif. Faktanya, otak cukup sensitif terhadap stres

oksidatif yang dikaitkan dengan tiga penyebab utama, seperti tingkat metabolisme

tinggi pada organ tubuh lainnya, tingkat zat besi yang tinggi, dan peningkatan jumlah

asam lemak tak jenuh [122]. ROS menyebabkan apoptosis neuronal melalui berbagai

jalur. Radikal bebas yang berlebihan dapat menyebabkan peroksidasi dari lipid, asam

nukleat, dan protein melalui jalur langsung dan tidak langsung, sebagai hasil apoptosis

[123]. Hidrogen peroksida dan oksida nitrat dapat bekerja secara sinergis untuk

menginduksi kematian saraf melalui apoptosis, di mana aktivasi p38 MAPK dan

caspase-3 terlibat [124, 125]. Selain itu, aktivasi sintase oksida nitrat dan Produksi

berlebih ion peroksinitrit dapat menyebabkan apoptosis hipokampus dan dopamin

neuron [126]. Hidrogen peroksida dapat menyebabkan apoptosis melalui gangguan

fungsi mitokondria dan mempromosikan ekspresi gen pro-apoptosis [127, 128]. Lu dkk.

menemukan bahwa tikus yang diberi perlakuan awal dengan pyroloquinoline quinone,
suatu amine oksidase, secara efektif meningkatkan fungsi lokomotor, mengurangi

volume hematoma, dan mengurangi perluasan edema otak setelah ICH. Selain itu,

caspase-3 yang teraktivasi, eksekutor apoptosis, menunjukkan pengurangan pada terapi

pyrroloquinoline quinone tikus setelah ICH [129]. Singkatnya, jalur intrinsik dan

ekstrinsik apoptosis bersifat interaksional satu sama lain; beberapa faktor di kedua jenis

jalur tersebut mungkin memiliki sinergisitas efek dalam mengatur proses apoptosis,

yang diaktifkan oleh stimulator tunggal.