OLVIA A S 1102014203

SASARAN BELAJAR

LI.1. Memahami dan menjelaskan goblin

LO.1.1. Struktur protein goblin

LO.1.2. Kelainan
LO.1.3. Gen penyandi
LI.2. Memahami dan menjelaskan thalemia
LO.2.1. Definisi
LO.2.2. Epidemiologi
LO.2.3. Etiologi
LO.2.4. Klasifikasi
LO.2.5. Patogensis dan patofisiologi
LO.2.6. Manifestasi klinis
LO.2.7. Diagnosis dan diagnosis banding
LO.2.8. Pentalaksanaan
LO.2.9. Komplikasi
LO.2.10. Prognosis
LI.3. Memahami dan menjelaskan pencegahan thalasemia
LO.3.1. Manfaat edukasi
LO.3.2. Genetika konseling
LI.4. Memahami dan menjelaskan pentalaksanaan
LO.4.1. Farmakokinetik dan Farmakodinamik
LO.4.2. Indikasi Transfusi
LO.4.3. Operasi Splenomegali
OLVIA A S 1102014203

LI.1. Memahami dan menjelaskan goblin

LO.1.1. Struktur protein goblin

Molekul hemoglobin terdiri dari globin (polipeptida), apoprotein, dan empat
gugus non protein-heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada
gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang
disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel
sabit dan thalasemia.
Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang
terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2
alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih
dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul
hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai
HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit
protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara
nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama.
Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat
molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton.

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg

Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin tergantung pada tahap
perkembangan individu.
1. Hb Embrionik.
Sintesa Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari, berlanjut
dalam hati pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum tulang pada
kehamilan 4-5 bulan.
2. Hb Fetal
Hemoglobin janin (Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin
utama dalam aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari
kehamilan 8-35 minggu sampai pertukaran dari HbF ke Hb dewasa.
3. Hb Dewasa
OLVIA A S 1102014203

Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aãglobin dan 2 rantai ßãglobin, dan
menyebabkan 96%-98% Hb dewasa. Hb A2 (a¨2d‘2) terdiri dari 2 rantai a¨globin
dan 2 rantai dqglobin, dan menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang
kecil (0,5-1%) juga masih dijumpai pada orang dewasa.

Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb :

bersama-sama dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda
dari rantai globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya.
Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau mirip-α) dan dua rantai
globin non-α.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin
yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda
dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada
tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa
kehidupan embrionik, rantai ζ (rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai γ
membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1
(ζ2ε2).Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2,
berpasangan dengan rantai ε (α2ε2).Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer
(Hb A) dibentuk dari α2β2.Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

Sintesa globin
1. Chromosome 11 (b- cluster) :
Urutannya e-Gg-Ag- yb-d-b
2. Chromosome 16 (a-cluster):
Urutannya x2-yx1-ya2-ya1-a2-a1-q

Perkembangan sintesa globin

% o f to ta l
g lo b in 5 0
s y n th e s is

3 0

1 0

6 1 8 3 0 b ir th 6 1 8 3 0 4 2
p re n a ta l a g e (w k s ) p o s tn a ta l a g e (w k s )
OLVIA A S 1102014203

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html

Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa
embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), Hb Portland 1 ( ζ2 ε2 ), dan
Hb Portland 2 (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat
kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 )
adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2
(α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 %
dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa
setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5%
hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-
kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang
tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

LO.1.2. Kelainan
OLVIA A S 1102014203

No urut asam Asam amino yang diubah Nama atau jenis Hb

amino

Varian rantai α

5 Ala Asp J Toronto

6 Asp Ala Sawara

15 Gly Asp J Oxford

15 Gly Arg Ottawa

Varian rantai β

6 Glu Val S

6 Gl Lys C

26 Glu Lys E

56 Gly Asp Bangkok

Varian rantai γ

1 Gly Cys Malaysia (136 Gly)

5 Glu Lys F Texas I (136 Ala)

6 Glu Lys F Texas II

22 Asp Gly F Kuala Lumpur (136

Ala)

Varian rantai δ

2 His Arg A2 Sphakia

22 Ala Glu A2 Flatbush

43 Glu Lys A2 Melbourne

69 Gly Arg A2 Indonesia

Mutasi gen globin dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yaitu:

1. Hemoglobinopati structural

Perubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin
tertentu. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai
beta. Contohnya: penyakit HbC, HbE, HbS, dan lain-lain.
OLVIA A S 1102014203

2. Thalassemia
Perubahan kecepatan sintesis (rate of syhntesis) atau kemampuan produksi rantai
globin tertentu. Salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami
presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini
mengalami hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoesis inefektif disertai
pemendekan masa hidup eritrosit yang beredar. Contohnya pada thalassemia beta,
rantai beta tidak terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang
mengakibatkan presipitasi rantai ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka
dibentuk rantai gama yang mengikat rantai alfa yang berlebihan sehingga terjadi
konfigurasi baru sebagai α2γ2 atau HbF.

LO.1.3. Gen penyandi

Globin adalah rantai polipeptida yang terdiri dari asam amino dengan urutan
tertentu yang sintesisnya diatur oleh gen globin yang terletak pada kromosom 11 dan
16.

Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan
tingkat terbatas sampai di retikulosit. Gen-gen untuk sintesis globin terletak di
kromosom 11 ( rantai gamma,delta & beta ) dan kromosom 16 ( rantai alfa ). Manusia
mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai α dan non α yang terdiri dari β, γ,
δ, ε, ζ.
OLVIA A S 1102014203

Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region yang mengkode) dan dua
intron (region yang tidak mengkode). rNA awal disalin dari intron dan ekson, dan dari
salinan ini, RNA yang berasal dari intron dibuang melalui proses yang dikenal
sebagai penggabungan (splicing). Intron selalu dimulai dengan dinukleotida G-T dan
diakhiri dengan dinukleotida A-G. mekanisme penggabungan mengenali sekuens-
sekuens ini dan juga sekuens-sekuens tetangganya yang dipertahankan. RNA dalam
inti juga di “tutup” dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5’ yang
mengandung suatu gugus tujuh metil-guanosin. Struktur tutup mungkin penting untuk
perlekatan mRNA pada ribosom. mRNA yang baru terbentuk juga mengalami
poliadenilasi pada ujung 3’. Proses ini menstabilkan mRNA. Talasemia dapat terjadi
akibat mutasi atau delesi salah satu sekuens tersebut. Sejumlah sekuens lain yang
dipertahankan penting dalam sintesis globin, dan mutasi pada tempat-tempat ini dapat
juga menyebabkan talasemia. Sekuens-sekuens ini memengaruhi transkripsi gen,
memastikan kendalanya, menentukan tempat untuk mengawali dan mengakhiri
translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang baru disintesis. Promotor ditemukan
pada posisi 5’ pada gen, apakah dekat dengan tempat inisiasi atau lebih distal. Ini
adalah tempat RNA polymerase berikatan dengan mengkatalisis transkripsi gen.
penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5’ atau 3’ terhadap gen. penguat penting
dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis
berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan pasca kelahiran. Regio pengendali
lokus (locus control region/LCR) adalah unsur regulasi genetic, yang terletak jauh di
hulu kelompok globin β, yang mengendalikan aktivitas genetic masing-masing
domain, kemungkinan dengan berinteraksi secara fisik dengan region promontory dan
membuka kromatin untuk memungkinkan factor transkripsi untuk berikatan.
Kelompok gen globin α juga mengandung region mirip LCR yang disebut HS-40.
OLVIA A S 1102014203

Factor-faktor transkripsi GATA-1, FOG dan NF-E2, yang terutama diekspresikan

pada precursor eritroid, penting dalam menentukan ekspresi gen globin dalam sel
eritroid.

LI.2. Memahami dan menjelaskan thalemia

LO.2.1. Definisi
Thalassemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan
masuk ke dalam kelompok hemoglobinopati, yakni kelainan yang disebabkan oleh
gangguan sintesis hemoglobin akibat mutase di dalam atau dekat gen globin.

Thalassemia adalah kecepatan sintesis atau kemampuan produksi satu atau

lebih rantai globin α atau β ataupun rantai globin lainnya yang dapat menimbulkan
defisiensi produksi sebagian atau menyeluruh rantai globin tersebut. Jenis thalassemia
ditentukan berdasarkan rantai globin yang terganggu produksinya

LO.2.2. Epidemiologi
Thalasemia ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah,
India sampai Asia Tenggara. Gen pembawa sifat/carrier Thalasemia tersebar di
negara-negara mediterania seperti: Italia, Yunani, Malta, Sardinia, dan Cyprus yang
berkisar antara 10% sampai 16% sedangkan di Asia seperti Cina, Malaysia, dan
Indonesia berkisar antara 3% sampai 10%. Data Thalasemia di Indonesia melaporkan
tingginya kasus Thalasemia disebabkan oleh migrasi dan percampuran penduduk.
Keseluruhan populasi ini menjadi hunian kepulauan Indonesia yang tersebar di
Kalimantan, Sulawesi, Jawa, Sumatera, Nias, Sumba dan Flores. Data Thalasemia di
Sumatera Utara melaporkan populasi carrier di Sumatera Utara khususnya Medan
mencapai 7.69% yang terdiri dari Talasemia Alfa 3.35% dan Thalasemia Beta 4.07%
yang terdistribusi pada berbagai suku di Medan yaitu: Batak, Cina, Jawa, Melayu,
Minangkabau, dan Aceh. World Health Organization (WHO) melaporkan sekitar 7%
populasi penduduk di dunia bersifat carrier dan sekitar 300 000 sampai 500 000 bayi
lahir dengan kelainan ini setiap tahunnya. Data Thalasemia di Thailand melaporkan
sekitar 300 juta orang bersifat carrier terhadap penyakit kelainan darah ini yang
tersebar di seluruh dunia dan diantaranya sebanyak 55 juta orang berada di Asia
Tenggara. Identifikasi populasi yang merupakan carrier Thalasemia memegang
peranan penting dalam usaha pencegahan penyakit ini.

LO.2.3. Etiologi
Penyebab anemia pada thalasemia bersifat primer dan sekunder
OLVIA A S 1102014203

a. Primer adalah berkurangnya sintetis Hb A dan eritropoesis yang tidak efektif

disertai penghancuran sel – sel eritrosit intramedular.

b. Sekunder adalah karena defesiensi asam folat bertambahnya volume plasma

intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi dan distribusi eritrosit oleh
sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati.
Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga
produksi rantai Alfa atau Beta dari hemoglobin berkurang.
Terjadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi
berkurang , peningkatan absorbis besi dalam usus karena eritropoesis yang
tidak efektif, anemia kronis, serta proses hemolisis.

Mutasi gen globin-β terjadi dalam regio promotor dan tempat cap, dalam
ekson-intron, dan di taut penyambungan yang terdapat di batas ekson-intron. Mutasi
juga ditemukan di tempat poloadenilasi dan delesi besar pernah dijumpai di region 5’
dan 3’ pada gen.

1. Alpha-thalassemia
Empat gen terlibat dalam pembuatan rantai alpha hemoglobin dengan masing-
masing orang tua menyumbang dua gen.

Terjadinya thalassemia akan berkaitan dengan beberapa kemungkinan di

bawah ini:

1. Satu gen yang bermutasi, seseorang tidak akan mengalami tanda atau gejala
thalassemia. Hanya saja, orang tersebut akan menjadi “pembawa” dan bisa
mewariskannya kepada anak-anak mereka.
2. Dua gen bermutasi akan menimbulkan tanda dan gejala thalassemia ringan.
Kondisi ini disebut alpha-thalassemia minor.
3. Tiga gen bermutasi akan memicu tanda dan gejala sedang sampai parah.
Kondisi ini juga disebut penyakit hemoglobin H.
4. Empat gen bermutasi, kondisi ini disebut alpha-thalassemia mayor atau
hydrops fetalis. Hal ini biasanya menyebabkan janin mati sebelum
dilahirkan atau kematian segera bayi yang baru lahir.

2. Beta-thalassemia
Dua gen terlibat dalam pembentukan rantai hemoglobin beta, dengan masing-
masing orang tua menyumbang satu gen.

Terjadinya thalassemia akan berkaitan dengan beberapa kemungkinan di

bawah ini:

a. Satu gen yang bermutasi, penderita akan mengalami tanda dan gejala
ringan. Kondisi ini disebut beta-thalassemia minor.
b. Dua gen bermutasi akan memicu tanda dan gejala sedang sampai parah.
Kondisi ini disebut beta-thalassemia mayor atau anemia Cooley.
OLVIA A S 1102014203

LO.2.4. Klasifikasi
Secara klinis, thalassemia dikelompokkan menjadi 3 (tiga), yaitu :
a. Thalasemia mayor, yang sangat tergantung pada transfusi,
b. Thalasemia minor / karier, tanpa gejala (asimtomatik), dan
c. Thalasemia intermedia.

Berdasarkan rantai asam amino yang terkena, thalassemia digolongkan menjadi 2

jenis utama, yaitu :
A. Thalassemia α (melibatkan rantai alfa) minimal membawa 1 gen)
Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir
masih terdapat jumlah HbF(α2γ2) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari
sesudah kelahiran, kadar HbF akan menurun dan setelah 6 bulan, kadarnya
akan menjadi normal seperti orang dewasa. Selanjutnya pada masa tersebut
akan terjadi konversi HbF menjadi HbA(α2β2) dan HbA2 (α2δ2).

Pada kasus thalassemia α, akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang

menyebabkan produksi rantai globin α (memiliki 4 lokus genetik) menurun,
yang menyebabkan adanya kelebihan rantai globin β pada orang dewasa dan
kelebihan rantai γ pada newborn. Derajat thalassemia α berhubungan dengan
jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat
thalassemia semakin tinggi).
Thalassemia α dibedakan menjadi :

a. Silent Carrier Thalassemia α (Thalassemia-2-α Trait)

Delesi satu gen α (αα/αo). Tiga loki α globin cukup memungkinkan produksi
Hb normal. Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC (Red Blood
Cell) rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada orang ini. Diagnosis
tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Biasanya pada etnis populasi
African American. CBC (Complete Blood Count) salah satu orangtua
menunjukkan hypochromia dan microcytosis.

b. Thalassemia-1-α Trait
Delesi pada 2 gen α, dapat berbentuk thalassemia-1a-α homozigot (αα/oo) atau
thalassemia-2a-α heterozigot (αo/αo). Dua loki α globin memungkinkan
erythropoiesis hampir normal, tetapi ada anemia hypochromic microcytic
ringan dan indeks RBC rendah.

c. Thalassemia α Intermedia (Hb H disease)

Delesi 3 gen α globin (αo/oo). Dua hemoglobin yang tidak stabil ada dalam
darah, yaitu HbH (tetramer rantai β) & Hb Barts (tetramer rantai γ). Kedua Hb
yang tidak stabil ini mempunyai afinitas yang tinggi terhadap O2 daripada Hb
normal, sehingga pengiriman O2 ke jaringan rendah (hipoksia). Ada anemia
hypochromic microcytic dengan sel-sel target dan “heinz bodies” (badan
inklusi) pada preparat hapus darah tepi, juga ditemukan splenomegali.
Kelainan ini nampak pd masa anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa
ketika anemia dan splenomegali terlihat.
OLVIA A S 1102014203

d. Thalassemia α Major (Thalassemia α Homozigot)

Delesi sempurna 4 gen α (oo/oo). Fetus tidak dapat hidup segera sesudah
keluar dari uterus dan kehamilan mungkin tidak bertahan lama. Sebagian besar
bayi ditemukan meninggal pada saat lahir dengan hydrops fetalis dan bayi
yang lahir hidup akan segera meninggal setelah lahir, kecuali transfusi darah
intrauterine diberikan. Bayi-bayi tersebut edema dan mempunyai sedikit Hb
yang bersirkulasi, Hb yang ada semuanya tetramer rantai γ (Hb Barts) yang
memiliki afinitas yang tinggi.

B. Thalasemia β (melibatkan rantai β)

Beta thalassemia juga sering disebut Cooley’s anemia. Thalassemia β terjadi
karena mutasi pada rantai globin β pada kromosom 11. Thalassemia ini
diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat
dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (βo) jika mereka mencegah
pembetukan rantai β dan (β+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa
rantai β terjadi. Produksi rantai β menurun atau tiadk diproduksi sama sekali,
sehingga rantai α relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer.
Kumpulan rantai α yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran
sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada
konsentrasi tinggi, kumpulan rantai α tersebut akan membentuk agregat toksik.
Thalassemia β diklasifikasikan sebagai berikut :

a. Silent Carrier Thalassemia β (Thalassemia β Trait)

Pada jenis ini penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang
bermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan
sel darah merah yang mengecil (mikrositer). Fenotipnya asimtomatik, disebut
juga sebagai thalassemia β minor.

b. Thalassemia β Intermedia
Suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Pada kondisi ini kedua
gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta
globin. Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi
sekali-sekali, misal pada saat sakit atau hamil, serta tergantung dari derajat
mutasi gen yang terjadi.

e. Thalassemia β Associated with β Chain Structural Variants

Sindrom thalassemia (Thalassemia β/ HbE).

Thalassemia Major (Cooley’s Anemia)

Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi
rantai beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa
anemia yang berat.  

Berbeda dengan thalassemia minor (thalassemia trait/bawaan), penderita thalassemia

mayor tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup di dalam darah mereka,
sehingga hampir tidak ada oksigen yang dapat disalurkan ke seluruh tubuh, yang
lama-lama akan menyebabkan hipoksia jaringan (kekurangan O2), edema, gagal
jantung kongestif, maupun kematian. Oleh karena itu, penderita thalassemia mayor
OLVIA A S 1102014203

memerlukan transfusi darah yang sering dan perawatan medis demi kelangsungan
hidupnya.

LO.2.5. Patogensis dan patofisiologi

Patogenesis
Thalassemi merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis
hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Pada thalassemia mutasi
gen globin ini dapat menimbulkan perubahan rantai globin α atau β, berupa perubahan
kecepatan sintesis (rate of synthesis) akibat menurunnya atau tidak diproduksinya
rantai globin tersebut. Perubahan ini diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada
clusters gen α atau β berupa bentuk delesi atau non delesi. Walaupun telah lebih dari
200 mutasi gen thalassemia telah diidentifikasi, tidak jarang pada analisis DNA
thalassemia belum dapat ditentukan jenis mutasi gennya.

Cluster gen globin terbagi menjadi:

1. Cluster gen-α terletak pada kromosom 16:
a. Terdiri atas satu gen-ζ fungsional dan dua gen-α (α2 dan α1).
b. Exon kedua gen globin-α memiliki sekuens yang identical.
c. Produksi mRNA α2 melebihi produksi mRNA α1 oleh faktor 1,5, ke 3.
2. Cluster gen-β terletak pada kromosom 11:
a. Terdiri atas satu gen-ε fungsional, gen Gγ, gen Aγ, gen δ, dan gen β.
b. Flanking regions mengandung conserved sequence, penting untuk
ekspresi gen.
3. Pengaturan cluster pada gen globin
a. Transkrip primer adalah prekursor mRNA yang besar, dengan kedua
sekuens intron dan ekson, yang secara ekstensif diperoleh didalam nucleus
untuk menghasilkan mRNA akhir.
b. Ekspresi gen globin diatur oleh mekanisme control yang kompleks.
4. Perubahan dan perkembangan ekspresi gen globin
a. Globin-β yang diproduksi dalam konsentrasi rendah mulai minggu ke 8
sampai ke 10 masa fetus, dan sangat meningkat pada gestasi 36 minggu.
b. Globin-γ yang diproduksi dalam konsentrasi pada awalnya, mulai
menurun pada gestasi 36 minggu.
c. Pada saat kelahiran globin-β dan globin-γ diproduksi secara seimbang.
d. Pada usia satu tahun, produksi globin-γ kurang dari satu persen dari
produksi globin non-α total.
e. Mekanisme perubahan tidak jelas, mungkin melibatkan “a time clock”
dalam sel asal (stem cell) hemopoiesis.
f. Sintesis hemoglobin fetal dapat direaktivasi pada orang dewasa bila
terjadi stress hemopoiesis.

Dasar molekular thalassemia-α

Haplotip gen globin-α dapat ditulis sebagai αα, yang menunjukkan gen-α 2 dan
gen-α1. Individu normal memiliki genotip αα/αα. Pada thalassemia-α dapat terjadi
mutasi gen yang berbentuk delesi dan non delesi gen-α.
a. Delesi gen-α
 OLVIA A S 1102014203

Delesi pada thalassemia-α yang mencakup satu (- α) atau kedua (- - ) gen-α

dapat diklasifikasikan berdasarkan ukurannya, ditulis diatas (superscript).
Contohnya (- α17) menunjukkan delesi 3,7 kb pada sat gen-α.
Bila ukuran delesi belum dapat ditentukan, maka ditulis sebagai (- - MED) yang
artinya delesi kedua gen-α yang pertama kali diidentifikasi pada individu yang
berasal dari Mediteranian.
Pada thalassemia-α0, terdapat 14 delesi yang mengenai kedua gen-α, sehingga
produksi rantai-α hilang sama sekali dari kromosom yang abnormal.
Bentuk thalassemia-α+ yang paling umum (- α3,7 dan – α4,2) mencakup delesi
satu atau duplikasi lainnya gen globin-α.
b. Non-delesi gen-α
Pada lesi non-delesi kedua haplotip gen-α utuh (αα), sehingga diberikan
nomenklatur (αTα), dimana superscript T menunjukkan bahwa gen tersebut
thalassemik. Namun bila defek molekular diketahui, seperti pada hemoglobin
constant spring, nomenklatur (αTα) dapat diubah menjadi (αCSα).
Ekspresi gen-α2 lebih kuat dua sampai tiga kali dari ekspresi gen-α1
sehingga sebagian besar mutasi non-delesi ditemukan predominasi pada
ekspresi gen-α2.

Tabel 2.5.1.2. Kelas Mutasi Gen Pada Thalassemia-α

Jenis Thalassemia-α Bentuk Mutasi Gen

Thalassemia-α0 Delesi mencakup cluster gen

globin-α
Truncations of telomeric region
of 16p
Delesi HS40 region

Thalassemia-α+ Delesi mencakup gen-α2 atau -α1

Point mutations mencakup gen-
α2 atau -α1:
a. Prosesing mRNA:
*IVS 1 donor
*IVS 1 acceptor
*Poly (A) signal
b. Translation mRNA:
*initiation codon
*Ekson I atau I
*Termination codon
c. Post translation codon:
*unstable α-globin

Thalassemia-α retardasi mental ATR-16:

a. Delesi atau telomeric
truncation of 16p
b. Translokasi
OLVIA A S 1102014203

ATR-X:

a. Mutasi KH2:
*delesi
*missense
*nonsense
*splice site

Dasar molekular thalassemia-β

Thalassemia-β merupakan kelainan hemoglobin yang memiliki banyak bentuk
mutasi gen. Hampir dari 200 bentuk mutasi gen yang terjadi pada thalassemia-β.
Setiap kelompok populasi memiliki satu set mutasi thalassemia-β yang berbeda,
umumnya terdiri atas dua atau tiga jenis mutasi yang berbentuk bulk, dikombinasikan
dengan sejumlah besar bentuk mutasi yang jarang. Begitu luas pola distribusi, hanya
20 allel yang dicakup untuk sebagian besar determinan thalassemia-β.
Secara garis besar mutasi gen pada thalassemia-β dibagi menjadi dua kelompok
bentuk mutasi gen, yakni delesi dan non-delesi.
1. Delesi gen globin-β
Paling sedikit 17 delesi yang berbeda yang hanya dijumpai pada thalassemia-β,
namun jarang dan tampaknya terisolasi, berupa kejadian tunggal (single event),
kecuali delesi 619-bp pada ujung akhir 3’ gen-β lebih sering ditemukan, walaupun
terbatas pada populasi Sind dan Gujarat di Pakistan dan India. Delesi ini mencakup
lebih kurang 50% allel thalassemia-β. Bentuk homozigot delesi ini menghasilkan
thalassemia-β0. Heterozigot delesi ini menghasilkan peningkatan HbA2 dan HbF,
sama yang dijumpai pada bentuk mutasi lainnya thalassemia-β.
2. Mutasi non-delesi gen globin-β
Mutasi non delesi globin-β mencakup proses transkripsi, prosesing dan translasi
berupa mutasi titik (point mutations):
1. Region promotor (promotor regions),
2. Mutasi transkripsional pada lokasi CAP (CAP sites, 5’-untranslated region)
3. Mutasi prosesing RNA: intron-exon boundaries, polyadenylation signal (Poly A
signal), splice site consensus sequences, cryptic sites in exons, cryptic sites in
introns.
4. Mutasi yang menyebabkan translasi abnormal mRNA: inisiasi, nonsense, dan
mutasi frameshift.
3. Bentuk mutasi lainnya
Di samping kedua bentuk mutasi diatas dapat dijumpai juga bentuk mutasi lainnya
yang khas pada thalassemia-β diwariskan secara dominan, varian globin-β tidak
stabil, thalassemia-β tersebunyi (silent thalassemia-β), mutasi thalassemia-β yang
tidak terkait cluster gen globin-β, dan bentuk-bentuk bervariasi thalassemia-β.

Patofisiologi

Thalassemia-α
Patofisiologi thalassemia-α umumnya sama dengan yang dijumpai pada
thalassemia-β kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T)
rantai globin-α. Hilangnya gen globin-α tunggal (- α/αα atau α Tα/αα) tidak
berdampak pada fenotip. Sedangkan thalassemia-2a-α homozigot (- α/ - α) atau
thalassemia-1a-α heterozigot (αα/- -) memberi fenotip seperti pada thalassemia-β
OLVIA A S 1102014203

carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin-α memberikan fenotip tingkat penyakit berat
menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalassemia-
α0 homozigot (- -/- -) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Bart’s hydrops
syndrome.
Kelainan dasar thalassemia-α sama dengan thalassemia-β, yakni
ketidakseimbangan ratntai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal
patofisiologi kedua jenis thalassemia ini.
 Pertama, karena rantai-α dimiliki bersama oleh HbF ataupun dewasa (tidak
seperti pada thalassemia-β), maka thalassemia-α bermanifestasi pada masa
fetus.
 Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai
globin-γ dan –β yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin-α sangat
berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebih rantai-α pada
thalassemia-β. Bila kelebihan rantai-α tersebut menyebabkan presipitasi pada
perkursor sel eritrosit, maka thalassemia-α menimbulkan tetramer yang larut
yakni γ4, Hb Bart’s dan β4.

Thalassemia-β
Pada thalassemia-β dimana terdapat penurunan produksi rantai-β, terjadi produksi
berlebihan rantai-α. Produksi rantai globin-γ, dimana pasca kelahiran masih tetap
diproduksi rantai globin α2γ2 (HbF), tidak mencukupi untuk mengkompensasi
defisiensi α2β2 (HbA). Hal ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin-β dan rantai
globin-γ tidak pernah mencukupi untuk mengikat rantai-α yang berlebihan. Rantai-α
yang berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thalassemia-β.
Rantai-α yang berlebihan, tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya, akan
berpresipitasi pada prekursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel
progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan
prekursor eritroid dan eritropoiesis yang tidak efektif (inefektif), sehingga umur
eritrosit menjadi pendek.Akibatnya, timbul anemia. Anemia ini lebih lanjut lagi akan
menjadi pendorong (drive) proliferasi eritroid yang terus menerus (intens) dalam
sumsum tulang yang inefektif, shingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini
kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan
pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi
(exacerbated) dengan adanya hemodelusi akibat adanya hubungan langsung
(shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya
splenomegaly. Pada limpa yang membesar, makin banyak sel darah merah abnormal
yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh sistem fagosit. Hiperplasia
sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorpsi dan muatan besi. Transfusi
yang diberikan secara teratur juga menambah muatan besi. Hal ini akan menyebabkan
penimbunan besi yang progresif di jaringan berbagai organ, yang akan diikuti
kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian, apabila besi tersebut tidak segera
dikeluarkan.

LO.2.6. Manifestasi klinis

Semua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya
bervariasi. Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan, khusunya
anemia hemolitik. Pada bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia β mayor, bisa
terjadi sakit kuning (jaundice), luka terbuka di kulit (ulkus/ borok), batu empedu, serta
OLVIA A S 1102014203

pembesaran hati dan limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan
penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala dan wajah. Tulang-tulang
panjang menjadi lemah dan mudah patah. Anak-anak yang menderita thalassemia
akan tumbuh lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih lambat dibandingkan
anak lainnya yang normal. Karena penyerapan zat besi meningkat dan seringnya
menjalani transfusi, maka kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam
otot jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung.
1. Thalassemia alfa
 Hydrops Fetalis dengan Hb Bart’s
Hydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegali,
asites, serta kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit
hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia gravidarum,
perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta yang dapat
membahayakan sang ibu.
 HbH disease
Gejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%,
splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi
mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen-α
pada kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-α.
Krisis hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami
infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.
 Thalassemia α Trait/ Minor
Anemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang
mikrositik hipokrom.
 Sindrom Silent Carrier Thalassemia
Normal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan
studi DNA/ gen.

2. Thalassemia Beta
Thalassemia β dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni :
 Thalassemia β minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik
mikrositik hipokrom.
OLVIA A S 1102014203

 Thalassemia β mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung

pada transfusi darah.
 Thalassemia β intermedia : gejala diantara thalassemia mayor
dan minor.
 Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)
Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 – 6 bulan setelah lahir
dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi.
a. Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel
darah merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan
kelebihan beban besi.
b. Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah
berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang
tidak atau kurang mendapat transfusi darah. Deformitas tulang,
disamping mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan
pertumbuhan berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta
maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk. Facies cooley adalah
ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam
dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja
terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.
c. Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat,
perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut
membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah
kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi
dalam jaringan kulit.
 Thalasemia intermedia
Keadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada
Thalasemia mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 – 10,0 g/dl).
Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali,
eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi
nampak pada masa dewasa.

 Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)

OLVIA A S 1102014203

Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh

anemia mikrositik, bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau
anemia ringan.

LO.2.7. Diagnosis dan diagnosis banding

 1. Anamnesis

a. Ditanyakan keluhan utama dan riwayat perkembangan penyakit pasien.

b. Ditanyakan riwayat keluarga dan keturunan.
c. Ditanyakan tentang masalah kesehatan lain yang dialami.
d. Ditanyakan tentang test darah yang pernah diambil sebelumnya.
e. Ditanyakan apakah nafsu makan berkurang

2. Pemeriksaan fisik
a. Pada pemeriksaan fisik pasien tampak pucat, lemas dan lemah.
b. Pemeriksaan tanda vital heart rate
c. Pada palpasi biasanya ditemu kan hepatosplenomegali pada pasien

3. Pemeriksaan Laboratorium
Hasil tes mengungkapkan informasi penting, seperti jenis
thalassemia.Pengujian yang membantu menentukan diagnosis
Thalassemia meliputi:

a. Hitung Darah Lengkap (CBC) dan SADT

Sel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan
ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah Anda
memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes darah yang mengukur
jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes). Sebuah tes
darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin (elektroforesis
hemoglobin). Hitung darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari
keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil menentukan apakah
mereka telah thalassemia. Dokter sering mendiagnosa bentuk yang
paling parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's.
Kadar Hb adalah 7 ± 10 g/ dL. Pada sediaan hapus darah tepi
ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis, dan poikilositosis
(target cell).
OLVIA A S 1102014203

b. Elektroforesis Hemoglobin
Elektroforesis Hb adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis
protein pembawa oksigen (Hb) dalam darah. Pada orang dewasa,
molekul-molekul Hb membentuk persentase Hb total sebagai berikut:
HbA : 95%-98%
HbA2 : 2%-3%
HbF : 0,8% - 2%
HbS : 0%
HbC : 0%
Pada kasus thalassemia beta intermedia, HbF dan HbA2
meningkat.Pemeriksaan pedigree : kedua orangtua pasien
thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meingkat
(>3,5% dari Hb total).
Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara
laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya.

c. Mean Corpuscular Values ( MCV)

Pemeriksaan mean corpuscular values terdiri dari 3 jenis permeriksaan,
yaitu Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean Corpuscular
Hemoglobin (MCH) dan Mean Corpuscular Hemoglobin
Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini diperlukan data
mengenai kadar Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan hitung eritrosit
(juta/uL).

d. Pemeriksaan Rontgen
Foto Ro tulang kepala, gambaran hair on end, korteks menipis, diploe
melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.
 OLVIA A S 1102014203

(Gambaran hair on end)

Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang
sehingga trabekula tampak jelas.
Diagnosis Banding

An.defisiens An.akibat Thalassemia An.sideroblastik

i besi penyakit
kronik

MCV Menurun Menurun/ Menurun Menurun/N

N

MCH Menurun Menurun/ Menurun Menurun/N

N

Besi serum Menurun Menurun Normal Normal

TIBC Meningkat Menurun Normal/meningka Normal/meningka

t t

Saturasi Menurun Menurun/ meningkat Meningkat

N

Transferin <15% 10-20% >20% >20%

Besi sum2 Negative Positif Positif kuat Positif dgn ring

tlng sideroblast

Protoporfiri Meningkat Meningkat Normal Normal

n

Feritin Menurun Normal Meningkat Meningkat

Serum <20mikro 20-200 >50mikro g/dl >50 mikro g/dl

g/dl mikro g/dl
 OLVIA A S 1102014203

Elektrofoesi N N Hb A2 N
s

Hb meningkat

1. Thalassemia sering kali didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi Fe, hal ini
disebabkan oleh karena kemiripan gejala yang ditimbulkan, dan gambaran eritrosit
mikrositik hipokrom. Namun kedua penyakit ini dapat dibedakan, karena pada
anemia defisiensi Fe didapatkan :

· Pucat tanpa organomegali

· SI rendah
· IBC meningkat
· Tidak tedapat besi dalam sumsum tulang
· Bereaksi baik dengan pengobatan dengan preparat besi

2. Anemia sideroblastik dimana didapatkan pula gambaran apusan darah tepi

mikrositik hipokrom dan gejala-gejala anemia, yang membedakan dengan
thalassemia adalah kadar besi dalam darah tinggi, kadar TIBC (Total Iron Binding
Capacity) normal atau meningkat sedangkan pada thalassemia kadar besi dan
TIBC normal.

3. Dapat juga dibandingkan dengan anemia defisiensi G6PD, dimana enzim ini
bekerja untuk mencegah kerusakan eritrosit akibat oksidasi. Merupakan salah satu
anemia hemolitik juga. Dapat dibedakan dengan thalassemia dengan gambaran
apusan darah tepi dimana pada defisiensi G6PD nomositik-normokrom dan
pemeriksaan enzim G6PD.

4. Thalassemia juga didiagnosis banding dengan jenis thalassemia lainnya, yang

memberi gambaran klinis yang sama. Namun pada pemeriksaan elektroforesis
hemoglobin dapat diketahui jenis thalassemia α atau thalassemia β. Pada
thalassemia α dengan HbH ditemukan jaundice dan splenomegali.
OLVIA A S 1102014203

5. Anemia sel sabit dapat dijumpai splenomegali pada anak kecil,setelah dewasa
limfa sering mengecil karena infark berulang.Pada apusan darah tepi ditemukan sel
sabit, sel target dan tanda atrofi lien,yaitu howell-jolly body.pada elektroforesis
Hb.Di jumpai HbS 25-40%,HbA kosong,dan HbF 5-15%.juga ditemukan tanda
hemolisis seperti bilirubin indirek meningkat dan retikulositosis.

6. Anemia hemolitik, dapat ditemukan ikterus karena peningkatan bilirubin indirek

dalam darah.selain itu juga terdapat splenomegali dan hepatomegali biasanya
hampir dijumpai pada anemia hemolitik kronik.Splenomegali pada umumnya
ringan sampai sedang,tetapi kadang-kadang dapat besar sekali.Hepatomegali lebih
jarang dijumpai dibandingkan splenomegali karena makrofag dalam limpa lebih
aktif dibandingkan makrofag pada hati.pada anemia hemolitik juga terjadi kelainan
tulang pada fase pertumbuhan maka ekspansi sumsung tulang seperti penebalan
tulang frontalis dan parietalis.

LO.2.8. Pentalaksanaan
1. Transfusi darah
Transfusi darah yang teratur perlu dilakukan untuk
mempertahankan hemoglobin diatas 10 g/dl setiap saat. Darah segar,
yang telah di saring untuk memisahkan leukosit, menghasilkan eritrosit
dengan ketahanan yang terbaik dan reaksi paling sedikit. Pasien harus
diperiksa genotipnya pada permulaan program transfuse untuk
mengantisipasi bila timbul antibody eritrosit terhadap eritrosit yang di
trnasfusikan
Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan
terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan.
Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250
mg zat besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya
1 – 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan
transfusi kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan
tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan
OLVIA A S 1102014203

zat besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan
dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau
hati.

2. Pemberian Obat Kelasi Besi

Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama

dagangnya Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi
masalah kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini
tersedia di pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit
(subkutan) dan obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat
yang disebut “syringe driver.” Pemakaian alat ini diperlukan karena
kerja obat ini hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan selama
kurang lebih 10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan lima hari
dalam seminggu seumur hidup.

3. Suplemen asam folat

Asam folat diberikan secara teratur (missal 5 mg /hari ) jika
asupan diet buruk. Pemberian iron chelating agent (deferoxamine):
untuk mengatasi penumpukan zat besi di dalam organ tubuh akibat
transfusi darah berulang dalam waktu lama. Obat ini diberikan melalui
suntikan di bawah kulit atau infus, yang dapat mengikat zat besi
tersebut untuk dikeluarkan melalui urin. Namun, cara ini sangat
menyakitkan bagi anak-anak, untunglah untuk saat ini sudah ditemukan
obat tablet deferasirox pengganti suntikan infus desferal, yang dapat
diberikan pada penderita berusia di atas dua tahun.
Diberikan setelah kadar feritin serum sudah mencapai 1000
mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar 10-20 kali transfusi
darah. Deferoxamine diberikan dengan dosis 25-50 mg/kgBB/hari
diberikan subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam selama
5-7 hari selama seminggu dengan menggunakan pompa portable.
Lokasi umumnya di daerah abdomen, namun daerah deltoid maupun
paha lateral menjadi alternatif bagi pasien.
OLVIA A S 1102014203

Adapun efek samping dari pemakaian deferoxamine jarang

terjadi apabila digunakan pada dosis tepat. Toksisitas yang mungkin
abisa berupa toksisitas retina, pendengaran,gangguan tulang dan
pertumbuhan, reaksi lokal dan infeksi.

4. Transplantasi sumsum tulang belakang (Bone Marrow Transplantatio)

Darah dan sumsum transplantasi sel induk normal akan menggantikan
sel-sel induk yangrusak. Sel-sel induk adalah sel-sel di dalam sumsum tulang yang
membuat sel-seldarah merah. Transplantasi sel induk adalah satu-satunya
pengobatan yang dapatmenyembuhkan thalassemia. Namun, memiliki
kendala karena hanya sejumlah kecilorang yang dapat menemukan
pasangan yang baik antara donor dan resipiennya.

5. HLA (HumanLeukocyte Antigens)

Human Leukocyte Antigens(HLA) adalah protein yang terdapat
pada sel di permukaan tubuh. Sistem kekebalan tubuh kita mengenali
sel kita sendiri sebagai 'diri,'dan sel asing' sebagai lawan didasarkan
pada protein HLA ditampilkan pada permukaan sel kita. Pada
transplantasi sumsum tulang, HLA ini dapat mencegahterjadinya
penolakan dari tubuh sertaGraft versus Host Disease(GVHD). HLA
yangterbaik untuk mencegah penolakan adalah melakukan donor
secara genetik  berhubungan dengan resipen (penerima).

6. Splenektomi
Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita,
menimbulkan peningkatan tekanan intra abdominal dan bahaya
terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan
setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan
drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.
Splenektomi meningkatkan resiko sepsis yang parah sekali,
oleh karena itu operasi dilakukan hanya untuk indikasi yang jelas dan
harus ditunda selama mungkin. Indikasi utama splenektomi adalah
meningkatnya kebutuhan transfusi yang menunjukan unsur
hipersplenisme. Meningkatnya kebutuhan tranfusi yang melebihi
OLVIA A S 1102014203

250ml/kgBB dalam 1 tahun terakhir. Imunisasi pada penderita ini

dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin
polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.

Selain itu, pengobatan lain yang sering diaplikasikan pada

pasien dengan masalah thalassemia adalah:
 Antibiotik: untuk melawan mikroorganisme pada infeksi. Untuk
menentukan jenisantibiotik yang digunakan perlu dilakukan anamnesis
lebih lanjut pada pasien.Pemberian antibiotik disebabkan berlakunya
hepatosplenomegali dan anemia, yangakan menyebabkan pasien akan
lebih rentan untuk terdedah pada infeksi
 Vitamin B12 dan asam folat : untuk meningkatkan efektivitas
fungsional Eritropoesis
 Vitamin C: untuk meningkatkan ekskresi besi. Dosis 100-250 mg/hari
selama pemberian kelasi besi
 Vitamin E : untuk memperpanjang masa hidup eritrosit.Dosis 200-400 IU
setiaphari.
 Imunisasi : untuk mencegah infeksi oleh mikroorganisme. Imunisasi
pada penderita ini dengan vaksin hepatitis B, vaksin H. influenza tipe
B, dan vaksin polisakarida pneumokokus diharapkan, dan terapi
profolaksis penisilin juga dianjurkan.

LO.2.9. Komplikasi

Kelebihan besi, orang dengan thalassemia biasanya kelebihan besi dalam

tubuhnya. Dan tentu ini sangat berbahaya

Infeksi, biasanya akan meningkatkan resiko terkena infeksi apalagi setelah

limpa diangkat

Deformitas tulang. Thalassemia bisa menyebabkan sum-sum tulang anda luas

yang menyebabkan tulang menjadi lebar. Makanya bisa terjadi struktur tulang
yang abnormal. Perluasan tulang ini bisa menyebabkan tulang makin tipis,
mudah rusak.
OLVIA A S 1102014203

Pembesaran limpa karena terlalu cepat pecah makanya kerjanya semakin

banyak

Pertumbuhan yang lambat, anemia bisa menyebabkan pertumbuhan melambat.

Pubertas juga bisa hilang pada anak- anak dengan thalassemia

Masalah jantung seperti kegagalan jantung dan irama jantung yang abnormal
(arutmias)

LO.2.10. Prognosis
Tidak ada pengobatan untuk Hb Bart’s. Pada umumnya kasus
penyakit Hb H mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfusi
darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa. Talasemia alfa 1 dan
Talasemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga
mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus.
Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan
alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau
bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.

Talasemia β homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan

jarang mencapai usia dekade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk
mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk
mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh
penduduk Negara berkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfuse
yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat
mencapai dekade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik.

 Silent carrier: baik

 Hydrops fetalis: buruk
 HbH: ada yang baik dan ada yang buruk

LI.3. Memahami dan menjelaskan pencegahan thalasemia

LO.3.1. Manfaat edukasi
OLVIA A S 1102014203

WHO menganjurkan dua cara pencegahan yakni pemeriksaan kehamilan dan

penapisan (screening) penduduk untuk mencari pembawa sifat Talasemia.
Karena penyakit ini belum ada obatnya, maka pencegahan dini menjadi hal
yang lebih penting dibanding pengobatan. Program pencegahan thalassemia
terdiri dari beberapa strategi, yakni :
1. Edukasi
Edukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang
sangat penting dalam program pencegahan.Pendidikan genetika harus
diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal
thalassemia. Media massa harus dapat berperan lebih aktif dalam
menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara
penyakit diturunkan dan cara pencegahannya. Program pencegahan
thalassemia harus melibatkan banyak pihak terkait.

2. Penapisan (Screening)
Ada 2 pendekatan untuk menghindari Talesemia:
d. Karena karier Talasemia β bisa diketahui dengan mudah, penapisan populasi
dan konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1-
4 anak mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot.
e. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa
diperiksa dan bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis
prenatal dan terminasi kehamilan pada fetus dengan Talasemia β berat.
Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan
penapisan premarital yang bisa dilakukan di sekolah anak. Penting
menyediakan program konseling verbal maupun tertulis mengenai hasil
penapisan Talasemia.
Alternatif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasarkan ras.
Penapisan yang efektif adalah ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai
gambaran Talasemia, perkiraan kadar HbA2 harus diukur, biasanya
meningkat pada Talasemia β. Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat
yang bisa menganalisis gen rantai α. Penting untuk membedakan Talasemia
αo(-/αα) dan Talasemia α+(-α/-α), pada kasus pasien tidak memiliki risiko
mendapat keturunan Talesemia αo homozigot. Pada kasus jarang dimana
gambaran darah memperlihatkan Talesemia β heterozigot dengan HbA2
normal dan gen rantai α utuh, kemungkinannya adalah Talasemia α non
delesi atau Talasemia β dengan HbA2 normal. Kedua hal ini dibedakan
dengan sintesis rantai globin dan analisa DNA. Penting untuk memeriksa Hb
elektroforase pada kasus-kasus ini untuk mencari kemungkinan variasi
struktural Hb.

LO.3.2. Genetika konseling

Informasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining
karier dilakukan. Tenaga kesehatan tidak boleh memaksa orang untuk menjalani
OLVIA A S 1102014203

skrining dan harus mampu menginformasikan pada peserta skirining bila

mereka teridentifikasi karier dan implikasinya.
Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing individu
atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk
mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh.
Hal yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara
detil, prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan
diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk
pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini
sangat penting karena memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan
karier dihadapkan pada pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal. Pilihan
yang tersedia tidak mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang
berbeda-beda. Tanggung jawab utama seorang konselor adalah memberikan
informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan pasangan karier
menentukan pilihan yang paling mungkin mereka jalani sesuai kondisi masing-
masing.

Diagnosis prenatal

Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif.

Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan
yang telah mempunyai anak thalassemia, dan sekarang hamil. Pendekatan
prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka
keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil.
Diagnosis prenatal meliputi skrining karier thalassemia saat kunjungan
pranatal pada wanita hamil, yang dilanjutkan dengan skrining karier pada
suaminya bila wanita hamil tersebut teridentifikasi karier. Bila keduanya adalah
karier, maka ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran
kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot. Saat ini, program ini
hanya ditujukan pada thalassemia β+ dan βo yang tergantung transfusi dan
sindroma Hb Bart.
Diagnosis prenatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu
kehamilan. Namun WHO menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi
10-12 minggu, karena pada usia kurang dari 10 minggu ditemukan risiko
malformasi janin.

LI.4. Memahami dan menjelaskan pentalaksanaan

LO.4.1. Farmakokinetik dan Farmakodinamik
1. Deferoxamine

A. Farmakokinetik dan Farmakodinamik

 
OLVIA A S 1102014203

 Deferoxamine diisolasi sebagai kelat besi dari Streptomyces pilosus  dan

diproses secara kimiawi untuk memperoleh ligan yang bebas logam.
 Deferoxamin memiliki sifat yang diinginkan berupa afinitas yang sangat
tinggi terhadap besi valensi 3 dan afinitas yang sangat rendah terhadap
kalsium.
 Secara in vitro, deferoksamin mengikat besi dari hemosiderin, feritin dan
transferin. besi dalam hemoglobin atau sitokrom tidak diikat
oleh deferoksamin.
 Deferoksamin sukar diabsorpsi setelah pemberian oral sehingga
diperlukan pemberian secara parenteral.
 Deferoksamin mengalami metabolisme oleh pengaruh enzim plasma, tetapi
caranya belum jelas.
 obat ini mudah diekskresi bersama urin.

B. Efek Samping Obat

 Deferoksamin bisa menimbulkan reaksi alergi misalnya pruritus, edema,
ruam kulit dan reaksi anafilaksis.
 Efek samping lainnya meliputi disuria, sakit perut diare, demam, kram kaki
dan takikardi.
 Kadang-kadang dilaporkan terjadinya katarak, kontraindikasi penggunaan
deferoksamin meliputi kehamilan, insufisiensi ginjal dan anuria.

C. Posologi
 Deferoksamin mesilat tersedia dalam botol kecil yang mengandung 500 mg.
Pada keracunan besi akut, lebih diutamakan pemberian infuse SK yang
diberikan melalui small portable infusion pump, kecuali jika pasien dalam
keadaan syok.
 Pemberian IV diperlukan bagi pasien yang berada dalam keadaan syok.
Infuse deferoksamin IV diberikan sebanyak 2 g untuk setiap unit transfuse
darah, tetapi kecepatan infuse tidak boleh melebihi 15 mg/kgBB perjam.
 Begitu keadaan klinis mengizinkan, pemberian secara IV harus dihentikan
dan diberikan secara infuse SK.
 Untuk intoksikasi besi kronis misalnya pada talasemia, dianjurkan untuk
menggunakan dosis awal yaitu 500 mg infuse SK, yang ditingkatkan
dosisnya hingga tercapai kadar mantap. Dosis efektif berkisar antara 20-60
mg/kg BB. Infuse deferoksamin SK ini diberikan selama 8-12 jam 3-7 kali/
minggu, tergantung berat ringannya keracunan besi yang terjadi.
 Pada pasien talasemia yang sedang mendapat tranfusi darah perlu diberikan
2.0 g deferoksamin secara infuse dengan kecepatan tidak lebih 15 mg/ kg BB
perjam pada vena lain.
 Deferoksamin tidak dianjurkan untuk mengobati hematokromatosis primer,
untuk ini flebotomi merupakan tindakan pengobatan terpilih, saat ini telah
tersedia kelator besi oral yaitu deferipron untuk pasien yang tidak dapat
menggunakan deferoksamin karena alergi, tidak tahan dengan ES
deferoksamin, atau karena sulitnya teknik pemberian deferoksamin.

2. Deferiprone
OLVIA A S 1102014203

Deferiprone merupakan anggota turunan dari hyroxypyridin-4-

onechelators yang selama beberapa lama diteliti secar intensif untuk
mengetahui kegunaannya secara oral sebagai pengobatan untuk overload
iron. Deferiprone sangat mudah untuk diserap dari usus dan konsentrasinya
mencapai plasma pada 45 menit setelah proses ingesti. Kebanyakan besi
diekskresikan melalui urin, sedangkan melalui fecal sekitar 5 dan 20%.
Dosisnya 75 mg/kg/hari menunjukkan hasil yang ekuivalen ekskresi urinnya
dengan 40 mg/kg/hari, namun kemungkinan lebih toksik. Penelitian
menyimpulkan bahwa deferiprone lebih efektif menurunkan penumpukan
iron pada pasien hemosiderotic.

Toksisitas deferiprone
Kerugiannnya adalah adanya agranulositosis, pada pasien dengan yang
terpajan obat, dan neutropenia, dosis yang diterima pasien bervariasi mulai
dari 50 mg-105 mg, hal ini bisa menyebabkan neutropenia maupun
agranulositosis. Kemudian efek yang lebih ringan yaitu nausea atau anorexia,
defisiensi zinc, dan fluktuasi pada enzim hepar, dan arthropathy. Obat ini
belum tersedia di pasaran Indonesia, karena masih dalam tahap penelitian.

3. Deferasirox
Obat ini merupakan golongan kelas dari tridentate iron – selektiv sintesis
chelators, the-bis-hydroxyphenil-triazoles. Sebagai tridentate chalator, 2
molekul defasirox mengikat satu molekul besi. Waktu paruhnya 8-16 jam
dan diberikan satu kali sehari, defasirox ini bisa digunakan pada anak-anak
usia 2 tahun, hal ini telah disetujui oleh FDA.

Toksisitas defasirox
Gejala-gejala yang ditimbulkan adalah rash, gangguan gastrointestinal,
peningkatan serum creatinin yang tidak terlalu progresif.

LO.4.2. Indikasi Transfusi

Transfusi darah
Transfusi darah yang teratur perlu dilakukan untuk mempertahankan
hemoglobin diatas 10 g/dl setiap saat. Darah segar, yang telah di saring untuk
memisahkan leukosit, menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dan
reaksi paling sedikit. Pasien harus diperiksa genotipnya pada permulaan
program transfuse untuk mengantisipasi bila timbul antibody eritrosit terhadap
eritrosit yang di transfusikan .

Indikasi Transfusi darah:

1. Kehilangan darah akut, bila 20–30% total volume darah hilang dan perdarahan
masih terus terjadi.
2. Anemia berat
3. Syok septik (jika cairan IV tidak mampu mengatasi gangguan sirkulasi darah
dan sebagai tambahan dari pemberian antibiotik)
4. Memberikan plasma dan trombosit sebagai tambahan faktor pembekuan, karena
komponen darah spesifik yang lain tidak ada
OLVIA A S 1102014203

5. Transfusi tukar pada neonatus dengan ikterus berat.

Memberikan Transfusi Darah :

a) Sebelum pemberian transfusi, periksa hal sebagai berikut:
1. Golongan darah donor sama dengan golongan darah resipien dan nama anak
serta nomornya tercantum pada label dan formulir (pada kasus gawat darurat,
kurangi risiko terjadinya ketidakcocokan atau reaksi transfusi dengan
melakukan uji silang golongan darah spesifik atau beri darah golongan O bila
tersedia)
2. Kantung darah transfusi tidak bocor
3. Kantung darah tidak berada di luar lemari es lebih dari 2 jam, warna plasma
darah tidak merah jambu atau bergumpal dan sel darah merah tidak terlihat
keunguan atau hitam
4. Tanda gagal jantung. Jika ada, beri furosemid 1mg/kgBB IV saat awal transfusi
darah pada anak yang sirkulasi darahnya normal. Jangan menyuntik ke dalam
kantung darah.
5. Lakukan pencatatan awal tentang suhu badan, frekuensi napas dan denyut nadi
anak
6. Jumlah awal darah yang ditransfusikan harus sebanyak 20 ml/kgBB darah utuh,
yang diberikan selama 3-4 jam.

b) Selama transfusi
1. Jika tersedia, gunakan alat infus yang dapat mengatur laju transfusi (lihat
gambar)
2. Periksa apakah darah mengalir pada laju yang tepat
3. Lihat tanda reaksi transfusi (lihat di bawah), terutama pada 15 menit pertama
transfusi
4. Catat keadaan umum anak, suhu badan, denyut nadi dan frekuensi napas setiap
30 menit
5. Catat waktu permulaan dan akhir transfusi dan berbagai reaksi yang timbul.
c) Setelah transfusi
Nilai kembali anak. Jika diperlukan tambahan darah, jumlah yang sama
harus ditransfusikan dan dosis furosemid (jika diberikan) diulangi kembali.

Efek samping Transfusi darah

Reaksi akut adalah reaksi yang terjadi selama transfusi atau dalam 24 jam
setelah transfusi. Reaksi akut dapat dibagi menjadi tiga kategori yaitu ringan,
sedang-berat dan reaksi yang membahayakan nyawa. Reaksi ringan ditandai
dengan timbulnya pruritus, urtikaria dan rash. Reaksi ringan ini disebabkan oleh
hipersensitivitas ringan. Reaksi sedang-berat ditandai dengan adanya gejala
gelisah, lemah, pruritus, palpitasi, dispnea ringan dan nyeri kepala. Pada
pemeriksaan fisik dapat ditemukan adanya warna kemerahan di kulit, urtikaria,
demam, takikardia, kaku otot. Reaksi sedang-berat biasanya disebabkan oleh
OLVIA A S 1102014203

hipersensitivitas sedang-berat, demam akibat reaksi transfusi non-hemolitik

(antibodi terhadap leukosit, protein, trombosit), kontaminasi pirogen dan/atau
bakteri.1
Pada reaksi yang membahayakan nyawa ditemukan gejala gelisah, nyeri
dada, nyeri di sekitar tempat masuknya infus, napas pendek, nyeri punggung,
nyeri kepala, dan dispnea. Terdapat pula tanda-tanda kaku otot, demam, lemah,
hipotensi (turun ≥20% tekanan darah sistolik), takikardia (naik ≥20%),
hemoglobinuria dan perdarahan yang tidak jelas. Reaksi ini disebabkan oleh
hemolisis intravaskular akut, kontaminasi bakteri, syok septik, kelebihan cairan,
anafilaksis dan gagal paru akut akibat transfusi.1
Reaksi anafilaksis, risiko meningkat sesuai dengan kecepatan transfusi. Sitokin
dalam plasma merupakan salah satu penyebab bronkokonstriksi dan
vasokonstriksi pada resipien tertentu. Selain itu, defisiensi IgA dapat
menyebabkan reaksi anafilaksis sangat berat. Hal itu dapat disebabkan produk
darah yang banyak mengandung IgA. Reaksi ini terjadi dalam beberapa menit
awal transfusi dan ditandai dengan syok (kolaps kardiovaskular), distress
pernapasan dan tanpa demam. Anafilaksis dapat berakibat fatal bila tidak
ditangani dengan cepat dan agresif.1,8,16,17

LO.4.3. Operasi Splenomegali

Indikasi dilakukannya splenektomi dapat dilihat sebagai berikut.

1) Elektif :
 Kelainan hematologis
 Bagian dari bedah radikal dari abdomen atas
 Kista/tumor limpa
 Penentuan stadium limfoma (jarang dikerjakan)
2) Darurat:
 Trauma
Pendekatan terhadap limpa yang ruptur berbeda dari suatu splenektomi
elektif. Pasien yang mengalami trauma limpa harus ditangani pertama kali
dengan protokol ATLS (advanced trauma life support) dengan kontrol jalan
napas,pernapasan dan sirkulasi. Bilas peritoneum atau pemeriksaan radiologis
harus digunakan untuk menilai cedera abdomen sebelum operasi.

Kontraindikasi open splenektomi

a. Tidak ada kontraindikasi absolute terhadap splenektomy
. Terbatasnya harapan hidup dan pertimbangan resiko operasi

Kontraindikasi Laparoscopic Splenectomy

a. Riwayat operasi abdominal bagian atas
b. Gangguan koagulasi yang tidak terkontrol
c. Jumlah trombosit yang sangat rendah (<20,000/100>
d. Perbesaran limpa secara massif misalnya perbesaran lebih dari 4 kali dari normal
OLVIA A S 1102014203

DAFTAR PUSTAKA

1. Mehta, Atul. & Hoffbrand, Victor. 2006. At a Glance Hematologi. Edisi

kedua. Jakartaa: Erlangga
2. Bazemore AW. Smucker DR. Lymphadenopathy and malignancy. Am Fam
Physician. 2002;66:2103-10.
3. Sukandar, Elin Y., dkk, 2011, ISO FARMAKTERAPI 2, Penerbit Ikatan
Apoteker Indonesia, Jakarta.
4. Peters TR, Edwards KM. Cervical Lymphadenopathy and Adenitis. Pediatrics
in Review (21);12.2000
5. Bakta, I Made.2006.Hematologi Klinik Ringkas.Jakarta : EGC
6. Hoffbrand, A.V, Moss.2013.Kapita Selekta Hematologi Ed 6.Jakarta : EGC
7. Moore SW, Schneider JW, Schaaf HS. Diagnostic aspects of cervical
lymphadenopathy in children in the developing world: a study of 1,877
surgical specimens. Pediatr Surg Int. Jun 2003;19(4):240-4.
8. Price, A. Sylvia. Patofisiologi. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta:2007
9. Soedarmo SSP, Garna H, Hadinegoro SRS, Satari HI. Buku Ajar Infeksi &
Pediatri Tropis Edisi Kedua. Jakarta: Balai Penerbit IDAI. 2008
10. Atmakusuma D, Setyaningsih I. 2014. Thalassemia: Manifestasi Klinis,
Pendekatan Diagnosis, dan Thalassemia Intermedia. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Ed. 6 Jilid II. Jakarta: InternaPublishing. (p: 2623-2631)