COVID-19 : Linking up its

pathophysiology, clinical
management and risk of
death
Agus Dwi Susanto

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI)

PENDAHULUAN

 COVID-19 adalah penyakit infeksi yang

disebabkan oleh Coronavirus Severe Acute
Respiratory Syndrome-CoV-2 (SARS-CoV-
2).
 COVID-19 adalah nama penyakit
 SARS-CoV-2 adalah virus penyebabnya
Jumlah kasus COVID-19 di Indonesia

29 September 2020 :
• 282.724 cases
• 10.601 deaths
• 210.437 recovered

https://covid19.go.id
 Patogenesis dan patofisiologi

 Virus SARS-COV-2 masuk ke saluran napas

atas → bereplikasi di sel epitel saluran napas
atas → menyebar ke saluran napas bawah.

 Protein S pada virus berikatan dengan reseptor

di sel host yaitu ACE-2 (angiotensin-
converting enzyme 2). Reseptor ACE-2, juga
ditemukan :
 Usus
 Ginjal
 Pembuluh darah

 Selanjutnya translasi replikasi gen dari RNA

genom virus → replikasi dan transkripsi

https://ewn.co.za/2020/01/23/nicd-has-measures-in-place-to-detect-coronavirus-in-sa
http://tuberculosisomg.blogspot.com/p/transmission.html
Patogenesis

• Masuknya 2019-nCoV ke dalam sel

menginduksi keluarnya sitokin2
• ditemukan sitokin dalam jumlah tinggi: IL1B,
IFNγ, IP10, dan MCP1 serta kemungkinan
mengaktifkan T-helper-1 (Th1),
• Selain itu, meningkatkan T-helper-2 (Th2)
cytokines (eg, IL4 and IL10) yang mensupresi
inflamasi berbeda dari SARS-CoV
• Pada pasien 2019-nCoV di ICU → ditemukan
GCSF, IP10, MCP1, MIP1A, dan TNFα
konsentrasi lebih tinggi dibandingkan yang
tidak membutuhkan ICU → cytokine storm
• Cytokine storm → berkaitan dengan derajat
keparahan
Journal of Pharmaceutical Analysis
Available online 5 March 2020
Pathogenesis : base on stage
J Thromb
Haemost.
2020;18:2110
–2117.

7
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:2033–2044. DOI:
10.1161/ATVBAHA.120.314514
J Leukoc Biol. 2020;1–25.
 Patogenesis

Yuefei Jin et.al. Virology, Epidemiology, Pathogenesis, and

Control of COVID-19. Viruses 2020, 12, 372;
doi:10.3390/v12040372
KONSEKUENSI LANJUT COVID-19

Respirasi

COVID-19 Komplikasi Kardiovaskuler

Metabolik dan
Kaogulopati

Komorbid

Metabolik
Kardiovas
Respirasi dan Kondisi Kritis Kematian
kuler
Lainnya
Komorbiditas COVID-19 di Indonesia

Komorbiditas di RS tipe A (RS Persahabatan) 1

Komorbiditas di RS tipe B2
Komorbid Jumlah (%)
Diabetes Mellitus 14 (46,4%)
Hipertensi 10 (33,3%)
Coronary Artery 10 (33,3%)
Disease

1 Data from Persahabatan Hospital , Maret- Agustus 2020.

2 Hafiz et al. – COVID-19 features in Jakarta, Indonesia. J Infect Dev Ctries 2020; 14 (7):750-757.
Komplikasi
Complication Risk % cases
ARDS Medium 15-33%
Acute liver injury Medium 14-53%
Acute cardiac injury Low 7-20%
Secondary infection Low 6-10%
Acute respiratory failure Low 8%
Acute kidney injury Low 3-8%
Septic shock Low 4-8%
Coagulophaty/DIC Low 71%
Rhabdomyolisis Low 1 cases reported
Pregnancy related complication Low Still unclear

https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/3000168/complications
Komplikasi dan outcome

Zhou Fei et.al

Lancet 2020;
395: 1054–62
COVID DAN KOAGULOPATI *
Derajat
Ringan Sedang Berat Kritis TOTAL

COVID + Koagulopati 193 (21,9) 230 (26,1) 130 (14,8) 327 (37,2) 880 (85,6)
• Meninggal 0 6 (2,6) 8 (6,2) 187 (57,2) 201 (22,8)
• Hidup 193 (100) 224 (97,4) 122 (93,8) 140 (42,8) 679 (77,2)

COVID tanpa
Koagulopati 41 (27,7) 66 (44,6) 25 (16,9) 16 (10,8) 148 (14,4)
• Meninggal 0 1 (1,5) 2 (8) 6 (37,5) 9 (6,1)
• Hidup 41 (100) 65 (98,5) 23 (92) 10 (62,5) 139 (93,9)

* D Dimer > 500; Data RS Persahabatan sampai dengan 27 Sept 2020

Mortalitas COVID-19 RSUP PERSAHABATAN
Periode 1 Maret – 20 September 2020

No. Kategori Kasus (%) Kematian CFR (%)

1. Critical 310 (28,4) 209 67,4

2. Berat 218 (20,0) 12 5,5
3. Sedang 301 (27,6) 8 2,6
4. Ringan 262 (24,1) 0 0
1090 (100) 229 21,0

Data RS Persahabatan sampai dengan 20 Sept 2020

Penyebab kematian COVID-19 di RS

Qiurong Ruan et.al. Clinical

predictors of mortality due
to COVID-19 based on an analysis
of data of 150 patients
from Wuhan, China

Intensive Care Med (2020)

46:846–848

Persahabatan Hospital data.

Bukti temuan autopsi pasien COVID-19 ?
Lancet Respir Med 2020; 8: 681–86

 Penyebab utama kematian pada COVID-19

1. Kerusakan Paru 2. Kerusakan vaskuler

Temuan
autopsi

1. Acute lung
injury
2. Vascular
damage

Virchows Archiv
(2020) 477:359–
372
Managemen Klinis COVID-19

• Belum ada terapi definitif untuk COVID-19

saat ini
• Terapi saat ini untuk menghambat perjalanan
penyakit, berdasarkan patogenesis dan
patofisiologi yang mungkin terjadi
• Evidence :
Dari riset-riset/penelitian yang sdh ada diluar
negeri
Tingkat beratnya COVID-19

Tingkat beratnya kasus Definisi %

Tanpa gejala Tidak ada gejala Variable
Ringan (uncomplicated Gejala tidak spesifik: demam, batuk, nyeri 81%
ilness) tenggorokan, kongesti hidung, malaise, sakit kepala,
nyeri otot.
Sedang Ada Pneumonia ringan (tanpa sesak napas)

Berat Ada Pneumonia , disertai dengan sesak napas/napas 14%

berat, frekuensi napas > 30x/menit, saturasi < 93%,
Rasio PaO2/FiO2 <300
Kritis Pasien dengan pneumonia disertai gagal napas, ARDS, 5%
syok sepsis dan/atau multiple organ failure

https://id.wikipedia.org/wiki/Berkas:Severity-of-coronavirus-cases-in-China-1.png
OurWorldinData.org
Mencegah severity COVID-19 menjadi lebih berat

2,7 %
Tanpa
Ringan Sedang Berat
gejala

8,6 % 17,1 %
88,7 %

Kematian tertinggi
100% 100% Kritis
Sedang pada kasus Kritis
sembuh sembuh 50-70%

Data RS Persahabatan sampai

1. Mencegah severity COVID-19 menjadi lebih berat dapat menurunkan kematian dengan 27 Sept 2020
2. Upaya pencegahan dengan pemberian tatalaksana dan pengobatan yang optimal lebih
dini di severity awal
3. Masyarakat harus berobat sedini mungkin karena data menunjukkan bahwa semakin
dini diobati semakin dapat disembuhkan dan tidak masuk dalam severity lebih berat
Managemen: base on pathogenesis
Managemen: base on pathogenesis
Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘cytokine
storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;1:1-7.
Ringkasan terapi farmakologi pada COVID-19

Severity Vitamin Antivirus * Hidroksi/ Antikoagulan Steroid** Terapi

klorokuin tambahan***
Tanpa gejala +
Ringan + + + +/-
Sedang + + + +
Berat + + + + + +
Kritis + + + + + +

*Antivirus = Oseltamivir atau Favipiravir atau Lopinavir/Ritonavir atau Remdesivir

** Steroid = deksamethason atau hidrokortison atau metilprednisolon
*** Terapi tambahan contohnya Anti IL6 (tocilizumab), IVIG, Plasmakonvalesen, Stem Cell
Pedoman Tatalaksana Klinis COVID-19 di Indonesia
Tatalaksana Pasien Terkonfirmasi COVID-19

Tanpa Gejala
➢ Isolasi Mandiri di rumah atau fasilitas publik yang telah
dipersiapkan pemerintah selama 10 hari sejak pengambilan
spesimen
➢ Diberi edukasi apa yang harus dilakukan
➢ Vitamin C dosis 3x500 mg (untuk 14 hari)
➢ Obat-obatan suportif baik tradisional (Fitofarmaka) maupun
modern dapat dipertimbangkan untuk diberikan namun dengan
tetap memperhatikan perkembangan kondisi klinis pasien
➢ Pemantauan klinis di rumah atau fasilitas publik, kontrol di
FKTP setelah 10 hari

PROTOKOL TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

Tatalaksana Pasien Terkonfirmasi COVID-19

Derajat Ringan
➢ Isolasi Mandiri di rumah atau fasilitas publik yang telah dipersiapkan
pemerintah selama 10 hari sejak pengambilan spesimen
➢ Diberi edukasi apa yang harus dilakukan
➢ Farmakologis
➢ Vitamin C dosis 3x500 mg (untuk 14 hari)
➢ Azitromisin 1x500 mg selama 5 hari
➢ Salah satu antivirus :
➢ Oseltamivir 2x75 mg selama 5-7 hari; atau
➢ Lopinavir/ritonavir 2x400/100 mg selama 10 hari; atau
➢ Favipiravir 2x600 mg selama 5 hari

PROTOKOL TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

Derajat Ringan

➢ Klorokuin fosfat 2x500 mg atau hidroksiklorokuin 1x400 mg

selama 5-7 hari
➢ Terapi simptomatis
➢ Obat-obatan suportif baik tradisional (Fitofarmaka) maupun
modern dapat dipertimbangkan untuk diberikan namun
dengan tetap memperhatikan perkembangan kondisi klinis
pasien
➢ Pengobatan komorbid dan komplikasi

PROTOKOL TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

Tatalaksana Pasien Terkonfirmasi COVID-19

Derajat Sedang
 Rujuk atau isolasi di RS di ruang perawatan COVID-19/RS Darurat
COVID-19
 Istirahat total, asupan kalori adekuat, status hidrasi dan terapi
oksigen
 Pemantauan laboratorium darah perifer lengkap dengan hitung jenis,
CRP, fungsi ginjal, fungsi hati dan foto toraks berkala
 Farmakologis
• Vitamin C dosis 3x200-400 mg IV selama perawatan
• Azitromisin 1x500 mg selama 5 hari; atau levofloksasin 1x750 mg
• Klorokuin fosfat 2x500 mg atau hidroksiklorokuin 1x400 mg selama
5-7 hari

PROTOKOL TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

Derajat Sedang

➢ Salah satu antivirus :

• Oseltamivir 2x75 mg selama 5-7 hari; atau
• Lopinavir/ritonavir 2x400/100 mg selama 10 hari; atau
• Favipiravir 2x600 mg selama 5 hari; atau
• Remdesivir 200 mg IV drip/3 jam dilanjutkan 1x100 mg IV
drip/3 jam selama 9-13 hari
➢ Antikoagulan LMWH /UFH
➢ Terapi simptomatis
➢ Pengobatan komorbid dan komplikasi

PROTOKOL TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

Tatalaksana Pasien Terkonfirmasi COVID-19
Derajat Berat atau Kritis
 Rujuk atau isolasi di RS di ruang perawatan COVID-19/RS Darurat
COVID-19
 Istirahat total, asupan kalori adekuat, status hidrasi dan terapi
oksigen
 Pemantauan laboratorium darah perifer lengkap dengan hitung jenis,
CRP, fungsi ginjal, fungsi hati, hemostasis, LDH, D-dimer. Foto toraks
serial bila perburukan
 Monitor tanda-tanda berikut :
- RR ≥ 30x/min, SpO2 ≤ 93% dan PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg
- Peningkatan > 50% keterlibatan area paru pada pencitraan toraks
dalam 24-48 jam
- Limfopenia, peningkatan CRP dan asidosis laktat progresif.

PROTOKOL TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

 Farmakoterapi pada derajat berat/kritis

 Vitamin C 200-400 mg/8 hours in 100 cc of 0.9% NaCl

Oseltamivir (Tamiflu)
infused in 1 hour IV
2x75mg (5-7 days)
 Vitamin B1 1 ampoule/24 hours IV OR
Combination of lopinavir + ritonavir (Aluvia)
Chloroquine phosphate Azithromycin 2x400/100mg (10 days)
Days 1-3: 2x500 mg (oral) 1 x 500mg IV / oral OR
Days 4-10: 2x250 mg (oral) (5-7 days) Favipiravir (Avigan)
Days 1: Loading dose 2x1600mg
OR OR Days 2-5: 2x600mg
OR
Hydroxychloroquine Levofloxacin Remdesivir
1x400 mg (oral) (suspicious of a bacterial 200mg IV drip/3 hours
(5 days) → ECG/3 days infection) 1x100mg IV drip/3 (9-13 days)
1 x 750mg IV/oral (5-7 days)

Protokol Tatalaksana COVID-19 Edisi 2. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI), Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI), Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI),
Perhimpunan Dokter Anestesiologi dan Terapi Intensif Indonesia (PERDATIN), Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI). Jakarta; 2020.
Derajat Berat atau Kritis :

➢Antikoagulan LMWH /UFH

➢Steroid : Deksametason 6mg/24 jam selama 10 hari
atau yang setara
➢ Terapi simptomatis
➢ Pengobatan komorbid dan komplikasi
➢ Bila terjadi syok → tatalaksana syok sesuai
pedoman
Algoritma Tatalaksana Koagulasi pada COVID-19
DOSIS TERAPI ANTIKOAGULAN

Buku Saku : Protokol Tatalaksana Covid-19, Kementerian Kesehatan RI, Agustus 2020
 Antikoagulan Profilaksis Pada Pasien
COVID-19 Kondisi Kritis

Kriteria inklusi Kriteria eksklusi

 Pasien probable atau  Jumlah tombosit <25.000 atau

memiliki manifestasi
terkonfirmasi COVID-19 perdarahan
 Trombosit lebih 25.000  Pasien bedah saraf
(neurosurgery) atau memiliki
perdarahan aktif

Antikoagulan profilaksis berupa heparin berat molekul rendah (low

molecular-weight heparin/LMWH) 1 x 0,4 cc subkutan atau
unfractionated heparin (UFH) 5.000 unit 2x sehari secara subkutan

Buku Saku : Protokol Tatalaksana Covid-19, Kementerian Kesehatan RI, Agustus 2020
OBAT Tambahan pada COVID-19
 Berikan terapi tambahan pada kasus sedang/berat/kritis lain :1
➢ Deksamethason ( Pasien dalam terapi oksigen dan ventilator)
➢ Antikoagulan sesuai assesment DPJP

Pertimbangkan terapi tambahan lain : 1,2 Tatalaksana lain :

▪ Plasma convalescent therapy • Nutrisi
▪ Inhibitor IL-6 (Tocilizumab, Sarilumab, Siltuximab) • Oksigen
▪ Human immunoglobulin (IVIG)
• Alat bantu napas
▪ Inhibitor IL-1 (Anakinra)
▪ Interferon
• Tatalaksana
▪ Stem cell therapy komorbid
▪ Janus kinase inhibitor (baricitinib) • Lainnya
▪ Imunomodulator lainnya

1 PEDOMAN TATALAKSANA COVID-19 Edisi 2 , Agustus 2020; PDPI-PAPDI-PERKI-PERDATIN-IDAI

2 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-options-under-investigation/
Terapi oksigen :

NRM (Non-Rebreathing Mask)

• 15 lpm → titration based on SpO2

HFNC (High Flow Nasal Canulla)

• FiO2 100% → titration based on SpO2 | Provide 1 hour → evaluation
• Aerosol risk! → perform in a negative pressure room
• Is it achieved improvement & safe ventilation criteria (ROX index)?

ROX Index = (SpO2 / FiO2) / respiratory rate

 > 4,88 at 2,6,12 hours → no need for invasive ventilation
 < 3,85 → high risk for intubation
Protokol Tatalaksana COVID-19 Edisi 2. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI), Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI), Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI), Perhimpunan Dokter Anestesiologi dan Terapi Intensif Indonesia (PERDATIN), Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI). Jakarta; 2020.
 Terapi oksigen (Lanjutan)

NIV (non-invasive ventilation)

Safe ventilation criteria:
• Perform 1 hour → evaluation
• Improvement & achieve criteria for safe ventilation →  Tidal volume < 8 mL/kg
continue ventilation → re-asses 2 hours later  Symptoms of respiratory
• Aerosol risk! → perform in a negative pressure room failure (-)
 Increase FiO2/PEEP
• Precaution:
• Do not use in shock patients
• Mild to moderate ARDS → combine awake prone
position + HFNC/NIV 2x2 hour/day → improved
oxygenation & ↓ need for intubation
• Severe ARDS → invasive ventilation directly

Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 2. Jakarta: PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN, IDAI. Jakarta; 2020.
 Terapi oksigen (Lanjutan)

• Same as ARDS ventilator protocol

Invasive Mechanical • Tidal volume < 8 mL/kg
Ventilation • P plateau < 30 cmH2O
(Ventilator) • PEEP titration & recruitment maneuver
• Target: low driving pressure

Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 2. Jakarta: PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN, IDAI. Jakarta; 2020.
 Terapi oksigen (Lanjutan)

ECMO (Extra Corporeal Absolute Contraindications

Membrane Oxygenation)
May be performed when facilities and • Clinical Fraility Scale category > 3
resources are available, meet the indications, • Mechanical ventilation> 10 days
and the patient has received maximal ARDS • Significant comorbids
prone position therapy and ventilator. • Uncontrolled DM + chronic organ dysfunction
• Multiple organ failure; severe
Indiacation
• Severe acute neurologic injury
• PaO2/FiO2 <60mmHg (>6 hours) • Uncontrolled bleeding
• PaO2/FiO2 <50mmHg (>3 hours) • Contraindicated use of anticoagulants
• pH <7,20 + Pa CO2 >80mmHg (>6 hours) • In the process of cardiopulmonary
resuscitation

Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 2. Jakarta: PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN, IDAI. Jakarta; 2020.
Satuan Tugas Penanganan COVID-19. Algoritma Tatalaksana COVID-19 Agustus 2020. Jakarta, 2020.
Algoritme
pengobatan COVID-
19 dari 5OP dan
Satgas Penanganan
COVID-19
TAKE HOME MESSAGE

 COVID-19 menyebabkan badai sitokin yang berimplikasi pada terjadinya ARDS,

gangguan koagulasi dan kerusakan jantung.
 Penyebab kematian COVID-19 tersering adalah gagal napas ec ARDS, sepsis dan
kerusakan jantung.
 Tatalaksana bertujuan untuk menghambat perjalanan penyakit, berdasarkan
patogenesis dan patofisiologi yang mungkin terjadi
 Terapi yang umum digunakan pada COVID-19 adalah Vitamin, Antivirus,
Klorokuin/hidroksiklorokuin, antikoagulan, steroid
 Terapi oksigen dan alat bantu napas sangat penting pada derajat berat dan kritis
 Terapi tambahan mungkin bermanfaat dan dapat digunakan pada kasus berat dan
kritis seperti anti-IL6 (tocilizumab), IVIG, plasma konvalesen ataupun stem cell.
TERIMA
KASIH