Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, Desember 2019 Tersedia online pada:

Vol. 8 No. 4, hlm 289–300 http://ijcp.or.id

ISSN: 2252–6218 DOI: 10.15416/ijcp.2019.8.4.289
Artikel Review

Efikasi Afatinib dan Gefitinib pada Pasien Non-small Cell Lung Cancer
EGFR Mutasi Positif: Tinjauan Sistematis
Seftika Sari1,2, Tri M. Andayani3, Dwi Endarti4, Kartika Widayati5
1Program Doktoral, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia,
2Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Riau, Pekanbaru, Indonesia, 3Bagian Farmakologi dan Farmasi
Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia, 4Bagian
Farmasetik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia, 5Bagian
Kedokteran Internal, Subbagian Hematologi dan Onkologi Medik, Fakultas Kedokteran
Universitas Gadjah Mada-Rumah Sakit Dr. Sardjito, Yogyakarta, Indonesia
Abstrak
Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) telah direkomendasikan oleh National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
sebagai terapi lini pertama pada pasien non-small cell lung cancer (NSCLC) dengan mutasi EGFR, yaitu gefitinib
(generasi pertama) dan afatinib (generasi kedua). Beberapa penelitian telah dilakukan terkait efikasi golongan TKIs
ini, namun masih sedikit yang melakukan tinjauan sistematis (systematic review) secara khusus pada afatinib dan
gefitinib. Systematic review ini bertujuan untuk memberikan gambaran secara komprehensif terkait efikasi afatinib
dan gefitinib sebagai terapi lini pertama. Database yang digunakan untuk mengidentifikasi studi yang relevan
yaitu Science Direct, PubMed dan Google Scholar. Penelitian ini terbatas pada penelitian randomized control trial,
penggunaan afatinib dan gefitinib sebagai terapi lini pertama, penggunaan afatinib dan gefitinib secara monoterapi
serta artikel yang menggunakan bahasa Inggris. Penelusuran berbasis data elektronik menghasilkan 2089 artikel;
48 artikel yang sudah sesuai dengan judul dan abstrak, namun hanya 8 artikel yang sesuai dengan inklusi yang
ingin ditinjau. Secara umum efikasi afatinib dan gefitinib lebih unggul dibandingkan kemoterapi berbasis platinum,
dapat dilihat dari progression free survival dari kedua obat ini yang lebih lama dibandingkan kemoterapi berbasis
platinum. Walaupun nilai overall survival-nya tidak begitu lebih baik, afatinib dapat memperlambat perkembangan
tumor lebih baik dibandingkan gefitinib. Efek samping yang sering terjadi pada afatinib dan gefitinib yaitu ruam
dan diare, sedangkan neutropenia, mual, anemia sering terjadi pada penggunaan kemoterapi berbasis platinum.
Afatinib dan gefitinib memberikan efikasi yang lebih baik dibandingkan kemoterapi berbasis platinum, namun
afatinib memiliki efikasi yang lebih unggul dibandingkan gefitinib dalam pengobatan lini pertama pada pasien
NSCLC dengan mutasi EGFR.

Kata kunci: Afatinib, efikasi, gefitinib, non-small cell lung cancer

Afatinib and Gefitinib Efficacy on Non-small Cell Lung Cancer EGFR

Mutation Patients: A Systematic Review

Abstract
Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been recommended by the National Comprehensive Cancer Networks
(NCCN) as first-line therapy in non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutation, namely gefitinib (first
generation) and afatinib (second generation). Several studies have been conducted related to the efficacy of these
TKIs, but few have conducted systematic reviews specifically afatinib and gefitinib. This systematic review aimed
to provide a comprehensive overview of the efficacy of gefitinib and afatinib as first-line therapy. To identify
the relevant studies, it used several databases such as Science Direct, PubMed, and Google Scholar. The review
was limited to the randomized control trial study, the use of afatinib and gefitinib as first-line therapy, the use
of afatinib and gefitinib as monotherapy, and articles written in the English language. An electronic data-based
search identified 2089 articles; 48 articles matched the title and abstract, yet only 8 articles met the inclusion to
be reviewed. In general, the efficacy of afatinib and gefitinib is more effective than platinum-based chemotherapy
as showed that the progression-free survival of these medications is longer than platinum-based chemotherapy.
Although the overall survival value is not better than platinum-based chemotherapy, afatinib inhibits the tumor
growth better compared to gefitinib. Common side-effects in afatinib and gefitinib include rashes and diarrhea,
while neutropenia, nausea, and anemia commonly occur in platinum-based chemotherapy. Afatinib and gefitinib
offer better efficacy compared to platinum-based chemotherapy. Specifically, the afatinib has greater efficacy
compared to gefitinib in first-line therapy for patient with NSCLC EGFR mutation.

Keyword: Afatinib, efficacy, gefitinib, non-small cell lung cancer

Korespondensi: Seftika Sari, MPH., Apt., Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Riau, Pekanbaru, Riau 28289, Indonesia, email:
seftika1987.apt@gmail.com
Naskah diterima: 9 Februari 2019, Diterima untuk diterbitkan: 15 Juli 2019, Diterbitkan: 28 Desember 2019

289
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019
Pendahuluan
Kanker paru merupakan salah satu penyakit
yang menjadi masalah kesehatan di dunia
sebab menjadi salah satu penyebab kematian
dari kejadian kanker di seluruh dunia.1 Jenis
kanker paru yang sering terjadi adalah non
small cell lung cancer (NSCLC) yakni sekitar
85% dari keseluruhan kanker paru, dan 80%
dari kasus NSCLC merupakan pasien dengan
stadium lanjut (stage IIIB/IV).2 Pada pasien
NSCLC dengan stadium lanjut, kejadian mutasi
epidermal growth factor receptor (EGFR)
sering ditemukan. Terdapat 10% hingga 15%
kasus pada pasien di negara barat dan sampai
50% pada pasien di negara Asia.3 National
Comprehensive Cancer Network (NCCN)
merekomendasikan EGFR-tyrosine kinase
inhibitors (TKIs) sebagai lini pertama, seperti
gefitinib, erlotinib (generasi pertama), serta
afatinib (generasi kedua).4
TKIs generasi pertama (gefitinib dan
erlotinib) secara reversible mengikat dan
menghambat sinyal EGFR sedangkan TKIs
generasi kedua (afatinib) dapat menghambat
keluarga erythroblastosis oncogene B (ErbB)
yang secara irreversible menghambat sinyal
dari semua homodimer dan heterodimer dari
reseptor famili ErbB (EGFR/ErbB1, HER2/
ErbB2, ErbB3 dan ErbB4).5,6 TKIs telah
banyak digunakan sebagai pengobatan pada
pasien NSCLC dengan mutasi EGFR dan
lebih disukai jika dibandingkan kemoterapi
lainnya. Hal ini kemungkinan disebabkan
TKIs menunjukkan respon yang lebih tinggi,
progression free survival (PFS) yang lebih
lama, serta adanya peningkatan kualitas hidup,
terutama pada gefitinib (generasi pertama)
dan afatinib (generasi kedua).7
Beberapa penelitian fase III randomized
control trial (RCT) terkait efikasi gefitinib
dan afatinib telah banyak dilakukan, baik
mengenai perbandingan efikasi gefitinib dan
afatinib dengan agen kemoterapi berbasis
platinum, maupun perbandingan efikasi antara
290
sesama agen TKIs sebagai terapi lini pertama
pada pasien NSCLC dengan mutasi EGFR.
Penelitian sebelumnya, baik RCT maupun
systematic review, lebih banyak memberikan
gambaran mengenai efikasi semua golongan
TKIs dan masih sedikit yang menggambarkan
secara khusus mengenai efikasi dari kedua
obat ini (afatinib dan gefitinib).7,8 Penelitian
ini bertujuan untuk memberi gambaran yang
lebih komprehensif terkait efikasi afatinib
dan gefitinib sebagai terapi lini pertama.
Metode
Pencarian literatur dilakukan di PubMed,
Science Direct dan database Google Scholar
untuk mengidentifikasi semua artikel yang
berkaitan dengan efikasi dari gefitinib dan
afatinib sebagai terapi lini pertama yang
digunakan pasien NSCLC dengan mutasi
EGFR. Pencarian literatur dilakukan dengan
menggunakan istilah/kata kunci dan strategi
sebagai berikut: “efficacy” AND “safety” AND
“gefitinib” AND “non-small cell lung cancer”
AND “EGFR mutation positive”. Pemilihan
jangka waktu tahun terbit artikel dibatasi dari
tahun 2008 sampai 2018.
Kriteria inklusi pada review ini yaitu: (1)
Penelitian randomized control trial (RCT); (2)
Penelitian yang menjelaskan tentang gefitinib
dan afatinib sebagai terapi lini pertama; (3)
Penelitian mengenai penggunaan gefitinib dan
afatinib secara monoterapi; serta (4) Artikel
yang menggunakan bahasa Inggris, sedangkan
kriteria eksklusi pada review ini yaitu: (1)
Penelitian berjenis tinjauan sistematis dan
meta-analisis; (2) Penelitian yang tidak tersedia
teks lengkapnya (baik dalam bentuk abstrak
atau prosiding); dan (3) Penelitian yang diuji
dengan plasebo. Kualitas penelitian dinilai
menggunakan skala Jadad yang terdiri dari
skala lima poin. Skor 1 atau 2 poin dianggap
kualitas rendah dan skor 3–5 poin dianggap
berkualitas tinggi. Penilaian dilakukan terkait
apakah penelitian menggunakan percobaan
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019
Gambar 1 Diagram PRISMA
acak, apakah peneliti memberikan gambaran
pada metode pengacakan, apakah percobaan
adalah double blind, apakah metode blinding
digambarkan secara cukup rinci, dan apakah
penarikan dilaporkan.9
Data lalu diekstraksi secara independen
dengan menggunakan formulir yang standar
untuk menggabungkan data-data beberapa
penelitian yang sudah diseleksi. Data yang
diekstraksi meliputi: penulis pertama, tahun
publikasi, jumlah pasien, pengobatan, metode,
tipe mutasi EGFR, median PFS, median overall
survival (OS), dan efek samping.
Hasil
Hasil pencarian artikel
Langkah-langkah pencarian artikel untuk
review ini disajikan dalam diagram PRISMA
pada Gambar 1. Jumlah keseluruhan artikel
yang telah teridentifikasi dari database yang
digunakan yakni sebanyak 2089 artikel yang
diperoleh dari Pubmed (7 artikel), Science
Direct (132 artikel), dan Google Scholar (1950
artikel). Judul dan abstrak dari 2089 telah
diidentifikasi secara independen dinilai oleh
empat penulis, terdapat 48 artikel yang sesuai
berdasarkan judul dan abstrak (40 artikel
291
dikeluarkan dari pencarian disebabkan tidak
sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi).
Sebanyak 8 artikel diperoleh untuk dilakukan
review, dan semua artikel memiki skor 3–5
poin (kualitas tinggi).
Karakteristik penelitian
Artikel yang dilakukan analisis dalam review
ini adalah penelitian yang telah dilakukan di
beberapa negara, antara lain Korea Selatan,
Singapura, Australia, Cina, Hongkong, Kanada,
Taiwan, Perancis, Swedia, Inggris, Jerman,
Spanyol, Thailand, India, Jepang, Republik
Korea, Tokyo dan Indonesia, dan seluruhnya
merupakan penelitian RCT.
Gefitinib dibandingkan dengan kemoterapi
berbasis platinum
Terdapat 5 penelitian terkait efikasi gefitinib
sebagai terapi lini pertama yang dibandingkan
dengan kemoterapi berbasis platinum seperti
dapat dilihat pada Tabel 1. Pada penelitian
IRESSA Pan-Asia Study (IPASS), gefitinib
dan kombinasi karboplatin dengan paklitaksel
mempunyai PFS 24,9% (gefitinib) dan 6,7%
(karboplatin dan paklitaksel), serta OS 18,8
bulan (gefitinib) dan 17,4 bulan (karboplatin
dan paklitaksel).10 Penelitian WJTOG3405
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019
juga menunjukkan PFS gefitinib (9,2 bulan)
lebih lama dibandingkan kombinasi sisplatin
dan docetaksel (6,3 bulan), akan tetapi OS
gefitinib tidak lebih baik jika dibandingkan
dengan kemoterapi berbasis platinum, yaitu
36 bulan (gefitinib) dan 39 bulan (sisplatin
dan docetaksel).11 Pada hasil penelitian First-
SIGNAL, nilai OS dari gefitinib tidak lebih
unggul jika dibandingkan gemsitabin dengan
sisplatin pada pasien yang tidak pernah
merokok yaitu 22,3 bulan (gefitinib) dan 22,9
bulan (gemsitabin dan sisplatin).12 Penelitian
NEJ002 menunjukkan PFS dan OS gefitinib
lebih baik dibandingkan karboplatin dengan
paklitaksel, yaitu 10,8 bulan (gefitinib) dan
5,4 bulan (karboplatin dan paklitaksel) untuk
PFS dan 27,7 bulan (gefitinib) dan 26,6 bulan
(karboplatin dan paklitaksel) untuk OS.13
Pada hasil studi fase III RCT yang meneliti
tentang perbandingan antara gefitinib dengan
pemetreksed dan karboplatin, PFS gefitinib
lebih baik dibandingkan kemoterapi berbasis
platinum (8,4 bulan dibandingkan 5,6 bulan),
namun tidak begitu baik pada OS (18 bulan
dibandingkan 22,6 bulan).14
Afatinib dibandingkan dengan kemoterapi
berbasis platinum
Perbandingan antara efikasi afatinib dengan
kemoterapi berbasis platinum sebagai terapi
lini pertama tertera pada Tabel 1. Penelitian
Lux-Lung 6 menunjukkan bahwa afatinib
lebih unggul jika dibandingkan kemoterapi
berbasis platinum. PFS afatinib lebih unggul
dibandingkan gemsitabin dengan sisplatin
(11 bulan dibandingkan 5,6 bulan), namun
OS afatinib (22,1 bulan) tidak lebih unggul
dibandingkan kombinasi gemsitabin dengan
sisplatin (22,2 bulan).15
Gefitinib dibandingkan dengan afatinib
Penelitian Lux-Lung 7 memberikan gambaran
tentang efikasi afatinib dibandingkan dengan
gefitinib. Penelitian ini menunjukkan bahwa
PFS afatinib (11 bulan) lebih baik dibanding
292
gefitinib (10,9 bulan).16 OS afatinib (27,9
bulan) juga lebih baik dibandingkan gefitinib
(24,5 bulan), meskipun perbedaannya tidak
signifikan (p=0,2580).17
Profil keamanan dan efek samping
Profil efek samping pada gefitinib secara
umum tertera pada Tabel 1. Efek samping
yang sering terjadi pada penggunaan gefitinib
umumnya ruam kulit (85,06%), diare (54%),
peningkatan aminotransferase hati (70,1%),
dan efek samping yang sering menyebabkan
kematian yaitu penyakit paru interstitial
(1,3%).10–12 Efek samping yang paling sering
terjadi pada kemoterapi berbasis platinum
adalah mual (95,4%), neutropenia (92,04%),
anemia (90,08%), dan neurotoksik (69,9%),10,11
sedangkan efek samping penggunaan afatinib
yang sering terjadi adalah diare 13%, ruam
atau jerawat (9%).16
Pembahasan
Afatinib dan gefitinib merupakan EGFR-
TKIs yang telah direkomendasikan NCCN
sebagai terapi lini pertama untuk pengobatan
NSCLC dengan mutasi EGFR.4 Hal ini dapat
dilihat dari hasil perbandingan efikasi afatinib
dan gefitinib dengan kemoterapi berbasis
platinum. Penilaian efikasi pada penelitian
dilakukan dengan melihat PFS (waktu pada
kondisi awal terdiagnosisnya penyakit sampai
terjadinya perkembangan atau keparahan
pada penyakit) dan OS (waktu pada kondisi
awal terdiagnosisnya penyakit sampai terjadi
kematian). Dari 8 penelitian yang dilakukan
review, secara umum diketahui bahwa afatinib
dan gefitinib memiliki PFS yang lebih lama
dibandingkan kemoterapi berbasis platinum,
meskipun nilai OS-nya tidak lebih unggul
dibandingkan kemoterapi berbasis platinum.
Gefitinib memiliki PFS yang lebih baik
dari kemoterapi pada penelitian WJTOG3405
di Jepang, hal ini disebabkan PFS dapat
dipengaruhi oleh jadwal kunjungan klinik dan
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019

Tabel 1 Ringkasan Hasil Penelitian (Data Ekstraksi)

Penulis
Pasien Median Median Skor
No. dan Negara Pengobatan Metode Mutasi EGFR Efek Samping
(n) PFS OS Jadad
Tahun
1 Wu et al., Jepang 242 Afatinib Randomized Exon 19 deletions, 11 22,1 Ruam atau jerawat 4
2014 (40 mg/hari) control trial Leu858Arg dan bulan bulan (14,6% dari 239
(Lux-Lung 6) mutasi lainnya pasien), diare (5,4%)
dan stomatitis atau
mucositis (5.4%)
122 Gemcitabine 5,6 22,2 Neutropenia (26,5%
(1000 mg/m2) bulan bulan dari 113 pasien),
dan cisplatin muntah (19,5%), dan
(75 mg/m2) leukopenia (15,0%)

2 Park et al., Korea Selatan, 160 Afatinib Randomized Exon 19 deletions, 11 Diare (13% dari 160 5
2016 Singapura, (40 mg/hari) control trial Leu858Arg dan bulan pasien), ruam atau
Australia, China, (Lux-Lung 7) mutasI lainnya jerawat (9%).
Hongkong,
Canada, Taiwan, 159 Gefitinib 10,9 Diare (1% dari 159
Perancis, (250 mg/hari) bulan pasien), ruam atau
Sweden, Inggris, jerawat (3%), dan
Jerman, Spanyol peningkatan enzim hati
(9%)

3 Arez et al., Korea Selatan, 146 Afatinib Randomized Exon 19 deletions, 27,9 Diare (13,1%), ruam 3
2017 Singapura, (40 mg/hari) control trial Leu858Arg dan bulan atau jerawat (9,4%),
Australia, China, (Lux-Lung 7) mutasi lainnya kelelahan (5,6%)
Hongkong,
Canada, Taiwan,
Perancis,
Sweden, Inggris, 151 Gefitinib 24,5 Diare (1,3%), ruam
Jerman, Spanyol (250 mg/hari) bulan atau jerawat (3,1%),
peningkatan aspartate
aminotransferase
(2,5%), penyakit paru
interstial (1,9%)

293
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019

Tabel 1 Ringkasan Hasil Penelitian (Data Ekstraksi) (Tabel Lanjutan)

Penulis Pasien Median Median Skor

No. Negara Pengobatan Metode Mutasi EGFR Efek Samping
dan Tahun (n) PFS OS Jadad

4 Mok et al., China, 607 Gefitinib Randomized Exon 19 deletions, 5,7 18,8 Ruam atau jerawat 5
2009 Hongkong, (250 mg/hari) control trial exon 21 (L858R), bulan bulan (66,2%), diare (46,6%)
Thailand, (IPASS) exon 20 (T790M) atau
Taiwan, Tokyo, dan mutasi lainnya 24,9%
Indonesia, (12
Inggris bulan)

589 Karboplatin 5,8 17,4 Neurotoksik (69,9%),

(5 atau 6 mg/mL bulan bulan neutropenia (67,1%),
per menit (AUC atau alopecia (58,4%)
5 atau 6)) dan 6,7%
paklitaksel (12
(200 mg/m2) bulan)

5 Mitsudomi Jepang 87 Gefitinib Randomized Exon 19 deletions, 9,2 36 Ruam kulit (85,06%), 4
et al., 2010 (250 mg/hari) control trial exon 21 (L858R) bulan bulan AST (70,1%), ALT
(WJTOG3405) (70,1%), kulit kering
(54%), diare (54%),
kelelahan (39,1%),
paronychia (32,2%),
stomatitis/sariawan
(21,8%), mual
(17,24%), konstipasi
(16,09%), alopecia
(9,2%), gangguan
sensorik (8,04%),
leukositopenia (14,94%),
trombositopenia
(8,04%), neutropenia
(8,04%), anemia (37,9%)

294
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019

Tabel 1 Ringkasan Hasil Penelitian (Data Ekstraksi) (Tabel Lanjutan)

Penulis
Pasien Median Median Skor
No. dan Negara Pengobatan Metode Mutasi EGFR Efek Samping
(n) PFS OS Jadad
Tahun
88 Cisplatin 6,3 39 Ruam kulit (7,95%),
(80 mg/m2) dan bulan bulan AST (19,5%), ALT
docetaksel (40,2%), kulit kering
(60 mg/m2) (3,44%), diare (40.23%),
kelelahan (83,9%),
paronychia (1,15%),
stomatitis/sariawan
(14,94%), mual
(95,4%), konstipasi
(44,83%), alopecia
(77,01%), gangguan
sensorik (26,43%),
leukositopenia (94,25%),
trombositopenia
(32,95%), neutropenia
(92,04%), anemia
(90,8%)
6 Han et al., Republik 159 Gefitinib Randomized Exon 19 deletions, 5,8 22,3 Ruam kulit dan 4
2013 Korea (250 mg/hari) control trial exon 21 (L858R) bulan bulan peningkatan enzim
(First- hati, dan penyakit paru
SIGNAL) interstial (1,3%).
150 Gemcitabine 6,4 22,9 Toksisitas hematologi,
(1,250 mg/m2) bulan bulan kelelahan, mual atau
dan cisplatin muntah, dan alopecia
80 mg/m2

7 Inoue et Jepang 228 Gefitinib Randomized 10,8 27,7 Ruam kulit, diare dan 5
al., 2013 (total (250 mg/hari) control trial bulan bulan penyakit interstial paru
pasien) (NEJ002)
Karboplatin 5,4 26,6 Hilang nafsu makan,
(AUC 6) dan bulan bulan neuropati sensorik, dan
paclitaksel myelotoksisitas
(200 mg/m2)

295
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019

Tabel 1 Ringkasan Hasil Penelitian (Data Ekstraksi) (Tabel Lanjutan)

Penulis
Pasien Median Median Skor
No. dan Negara Pengobatan Metode Mutasi EGFR Efek Samping
(n) PFS OS Jadad
Tahun
8 Patil et al., India 145 Gefitinib A phase III Exon 18 (G719C 8,4 18 Anemia (53,1%), 3
2017 (250 mg/hari) randomized point mutation), bulan bulan neutropenia (2,8%),
controlled trial exon 19 deletions, trombositopenia
exon 21 (L858R) (6,9%), peningkatan
SGOT (53,1%),
peningkatan SGPT
(54,5%), ruam kulit
(69,7%), muntah
(13,1%), loose motions
(46,2%), febrile
neutropenia (0,7%)

141 Pemetreksed 5,6 22,6 Anemia (78,7%),

(500 mg/m2) bulan bulan neutropenia (37,6%),
dan carboplatin trombositopenia
(AUC 5) (40,4%), peningkatan
SGOT (40,4%),
peningkatan SGPT
(51,1%), ruam kulit
(28,4%), muntah
(24,1%), loose motions
(27,7%), febrile
neutropenia (8.5%)

Keterangan: PFS=Progression free survival; OS=Overall survival; EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor

296
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019
interpretasi bukti perkembangan penyakit.11
Akan tetapi, pada penelitian First-SIGNAL
diketahui bahwa PFS gefitinib tidak lebih baik
dibandingkan kombinasi gemsitabin dengan
sisplatin pada pasien yang tidak pernah
merokok, walaupun pada penelitian IPASS
gefitinib memiliki PFS yang lebih lama pada
pasien yang tidak merokok dibandingkan
dengan kemoterapi. Hal ini disebabkan pada
penelitian First-SIGNAL, siklus pemberian
kemoterapi berbasis platinum cukup banyak
yaitu 9 siklus, sedangkan uji klinis yang telah
banyak dilakukan sebelumnya biasanya hanya
mengizinkan 4–6 siklus kemoterapi berbasis
platinum.12 Pada uji fase acak III sebelumnya
juga ditunjukkan bahwa durasi pengobatan
yang lebih lama menunjukkan pengobatan
yang lebih efektif, sehingga kemungkinan hal
tersebut berkontribusi dalam perpanjangan
PFS pada kemoterapi berbasis platinum.18,19
Efikasi gefitinib juga tidak lebih baik dari
afatinib pada percobaan head to head Lux-
Lung 7. Mekanisme kerja afatinib yang dapat
memblokade ErbB secara irreversible lebih
efektif dibanding penghambatan EGFR secara
reversible pada gefitinib dalam pengobatan
NSCLC dengan mutasi EGFR. Mekanisme
aksi afatinib yang lebih luas dan irreversible
dapat mengakibatkan kontrol tumor yang
lebih baik sehingga dapat memperlama PFS
maupun OS pasien NSCLC dengan mutasi
EGFR.16
Pada hasil uji coba open-label fase acak
3 (Lux-Lung 6), afatinib secara signifikan
(p<0,0001) mampu menunda perkembangan
NSCLC mutasi EGFR pada pasien Asia,
hal ini dilihat dari PFS afatinib yang lebih
lama dibandingkan kemoterapi. Penundaan
pada perkembangan penyakit ini dibuktikan
dengan adanya perbaikan untuk titik akhir
(secondary endpoint) seperti respon objektif,
pengendalian penyakit, dan dari hasil laporan
pasien bahwa afatinib memiliki kemampuan
dalam mengatasi gejala yang berhubungan
dengan kanker paru yang lebih baik apabila
297
dibandingkan kemoterapi berbasis platinum.15
Kepatuhan dalam pengobatan yang besar
juga dapat menekan perkembangan penyakit
dan dapat meningkatkan kualitas hidup dan
kelangsungan hidup.20 Kelangsungan hidup
secara keseluruhan pada afatinib tidak lebih
unggul dibandingkan kemoterapi berbasis
platinum, hal ini disebabkan pada Lux-Lung 6,
data kelangsungan hidup secara keseluruhan
belum matang pada saat dilakukan analisis.15
Dari hasil yang diperoleh pada penelitian
sebelumnya, baik afatinib maupun gefitinib
menunjukkan perbedaan kelangsungan hidup
secara keseluruhan yang tidak begitu lebih
baik jika dibandingkan kemoterapi berbasis
platinum.10,12,13
Golongan TKIs secara umum memiliki
toksisitas yang dapat ditoleransi. Kejadian
toksisitas pada suatu obat dapat memengaruhi
pemulihan pasien serta berdampak terhadap
besar pembiayaan pada pengobatan pasien.21
Pada percobaan NEJ002, gefitinib memiliki
perbaikan gejala yang cepat dan toksistas
yang rendah. Efek samping yang paling umum
dilaporkan yaitu ruam dan diare.10,13 Gefitinib
dapat meningkatkan perkembangan penyakit
interstitial paru sehingga dapat menyebabkan
kematian, namun dengan tingkat kejadian
yang rendah. Selain itu, gefitinib juga dapat
menyebabkan infeksi paru yang merupakan
salah satu bentuk reaksi obat yang tidak
dikehendaki.12,22 Afatinib mempunyai efek
samping yang sama dengan gefitinib, namun
afatinib mempunyai efek samping diare dan
ruam yang lebih tinggi dibanding gefitinib.16
Pengurangan dosis dan adanya pengelolaan
efek samping dapat mengurangi kejadian
efek samping. Selain itu, peran dari tenaga
medis (baik dokter maupun apoteker) dalam
melakukan monitoring respon terapi juga
dibutuhkan dalam mengatasi efek samping
yang timbul.16,23 Pada percobaan Lux-Lung 6,
pengelolaan efek samping yang dibuat secara
sistematis bermanfaat dalam pengobatan dan
memaksimalkan efikasi pada afatinib.15
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019
Keterbatasan dalam review ini adalah
review ini hanya memberi informasi efikasi
afatinib maupun gefitinib berdasarkan titik
akhir ko-primer (endpoint coprimary) yaitu
PFS dan OS pasien serta profil keamanan
pasien NSCLC dengan mutasi EGFR, tetapi
tidak terdapat informasi efikasi berdasarkan
titik akhir sekunder (endpoint secondary)
lain seperti tingkat respon objektif, proporsi
pasien yang mencapai pengendalian penyakit,
pengurangan gejala, serta kualitas hidup.
Hal ini karena tidak semua penelitian yang
telah ditinjau menyajikan data tersebut dan
pengukuran kualitas hidup pada pasien juga
menggunakan instrumen yang berbeda-beda.
Pemeriksaan status mutasi pasien juga tidak
dijelaskan karena pemeriksaan status mutasi
tidak sepenuhnya dilakukan oleh studi aslinya
dan pemeriksaannya menggunakan instrumen
yang berbeda-beda, sehingga informasi terkait
pemeriksaan mutasi EGFR menjadi terbatas.
Selain itu, penelitian ini hanya menggunakan
studi yang tersedia teks lengkapnya sehingga
mempersempit cakupan jumlah artikel yang
relevan untuk ditinjau. Akan tetapi, sejauh
pengetahuan kami, pembahasan terkait efikasi
afatinib dan gefitinib secara komprehensif
belum ditemukan sehingga hal ini menjadi
kekuatan pada artikel ini. Beberapa review
yang sebelumnya telah dilakukan terbatas pada
efikasi golongan TKIs secara keseluruhan,
oleh karena itu, review ini diharapkan dapat
menambah ilmu pengetahuan dan menjadi
salah satu referensi bagi tenaga medis atau
pemangku kebijakan dalam pemilihan terapi
pada pasien NSCLC dengan mutasi EGFR.
Simpulan
Afatinib dan gefitinib memberikan efikasi
yang lebih baik dibandingkan kemoterapi.
Akan tetapi, afatinib memiliki efikasi yang
lebih unggul dibandingkan gefitinib dalam
pengobatan lini pertama pada pasien non-
small cell lung cancer dengan mutasi EGFR.
298
Pendanaan
Penelitian ini dilakukan tanpa bantuan atau
hibah dari manapun
Konflik Kepentingan
Seluruh penulis menyatakan tidak terdapat
potensi konflik kepentingan dengan penelitian,
kepenulisan (authorship), dan atau publikasi
artikel ini.
Daftar Pustaka
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser
S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer
incidence and mortality worldwide:
Sources, methods and major patterns in
GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;
136(5):E359–86. doi: 10.1002/ijc.29210.
2. Chouaid C, Dujon C, Do P, Monnet I,
Madroszyk A, Le Caer H, et al. Feasibility
and clinical impact of re-biopsy in
advanced non small-cell lung cancer: A
prospective multicenter study in a real-
world setting (GFPC study 12-01). Lung
Cancer. 2014;86(2):170–3. doi: 10.1016/j.
lungcan.2014.08.016.
3. Shi Y, Li J, Zhang S, Wang M, Yang S,
Li N, et al. Molecular epidemiology of
egfr mutations in asian patients with
advanced non-small-cell lung cancer
of adenocarcinoma histology–mainland
China subset analysis of the pioneer study.
Chai KX, editor. PLOS ONE. 2015;10
(11): e0143515. doi: 10.1371/journal.pon
e.0143515.
4. Ettinger DS, Govindan R, Martins R.
NCCN Guidelines. 2017.
5. Chi A, Remick S, Tse W. EGFR inhibition
in non-small cell lung cancer: current
evidence and future directions. Biomark
Res, 2013 [diunduh 30 April 2019].
Tersedia dari: https://biomarkerres.biome
dcentral.com/articles/10.1186/2050-777
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019
1-1-2
6. Solca F, Dahl G, Zoephel A, Bader G,
Sanderson M, Klein C, et al. Target
binding properties and cellular activity
of afatinib (BIBW 2992), an irreversible
ErbB family blocker. J Pharmacol Exp
Ther. 2012;343(2):342–50. doi: 10.1124/
jpet.112.197756.
7. Ellis PM, Coakley N, Feld R, Kuruvilla
S, Ung YC. Use of the epidermal growth
factor receptor inhibitors gefitinib, erlotinib,
afatinib, dacomitinib, and icotinib in the
treatment of non-small-cell lung cancer:
A systematic review. Curr Oncol. 2015;
22(3):e183–215. doi: 10.3747/co.22.2566.
8. Zhang WQ, Li T, Li H. Efficacy of
EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-
small-cell lung cancer patients with/
without EGFR-mutation: Evidence based
on recent phase III randomized trials.
Med Sci Monit. 2014;20:2666–76. doi:
10.12659/MSM.892476
9. Jadad AR, Moore RA, Carroll D,
Jenkinson C, Reynolds DJM, Gavaghan
DJ, et al. Assessing the quality of
reports of randomized clinical trials: Is
blinding necessary? Control Clin Trials.
1996;17(1):1–12. doi: 10.1016/0197-245
6(95)00134-4
10. Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, Yang
C-H, Chu D-T, Saijo N, et al.Gefitinib
or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;
361(10):947–57. doi: 10.1056/NEJMoa0
810699.
11. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro
S, Okamoto I, Tsurutani J, et al. Gefitinib
versus cisplatin plus docetaxel in
patients with non-small-cell lung cancer
harbouring mutations of the epidermal
growth factor receptor (WJTOG3405):
An open label, randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2010;11(2):121–8. doi: 10.
1016/S1470-2045(09)70364-X.
12. Han JY, Park K, Kim SW, Lee DH,
299
Kim HY, Kim HT, et al. First-SIGNAL:
First-line single-agent iressa versus
gemcitabine and cisplatin trial in never-
smokers with adenocarcinoma of the
lung. 2012;30(10):1122–8. doi: 10.1200/J
CO.2011.36.8456.
13. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M,
Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al.
Updated overall survival results from
a randomized phase III trial comparing
gefitinib with carboplatin–paclitaxel for
chemo-naïve non-small cell lung cancer
with sensitive EGFR gene mutations
(NEJ002). Ann Oncol. 2013;24(1):54–9.
doi: 10.1093/annonc/mds214
14. Patil VM, Noronha V, Joshi A, Choughule
AB, Bhattacharjee A, Kumar R, et al.
Phase III study of gefitinib or pemetrexed
with carboplatin in EGFR-mutated
advanced lung adenocarcinoma. ESMO
Open. 2017;2(1):000168. doi: 10.1136/es
moo pen-2017-000168
15. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S,
Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin
plus gemcitabine for first-line treatment
of Asian patients with advanced non-
small-cell lung cancer harbouring EGFR
mutations (LUX-Lung 6): An open-label,
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.
2014;15(2):213–22. doi: 10.1016/S1470-
2045(13)70604-1.
16. Park K, Tan E-H, O’Byrne K, Zhang L,
Boyer M, Mok T, et al. Afatinib versus
gefitinib as first-line treatment of patients
with EGFR mutation-positive non-small-
cell lung cancer (LUX-Lung 7): A phase
2B, open-label, randomised controlled
trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577–89.
doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
17. Paz-Ares L, Tan E-H, O’Byrne K, Zhang
L, Hirsh V, Boyer M, et al. Afatinib versus
gefitinib in patients with EGFR mutation-
positive advanced non-small-cell lung
cancer: Overall survival data from the
phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol.
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 8, Nomor 4, Desember 2019

2017;28(2):270–7. doi: 10.1093/annonc/ Pharm. 2018;10(4):476–80. doi: 10.5530/

mdw611.
18. Park JO, Kim SW, Ahn JS, Suh C, Lee
JS, Jang JS, et al. Phase III trial of two
versus four additional cycles in patients
who are nonprogressive after two cycles
of platinum-based chemotherapy in non
small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
2007;25(33):5233–9. doi: 10.1200/JCO.2
007.10.8134
19. Lima JP da SN, Santos LV dos, Sasse
EC, Sasse AD. Optimal duration of first-
line chemotherapy for advanced non-
small cell lung cancer: A systematic
review with meta-analysis. Eur J Cancer.
2009;45(4):601–7. doi: 10.1016/j.ejca.20
08.11.006.
20. Silva DI, Ceccato M das GB, Silveira MR,
Miranda SS, Maria Gomes R, Haddad
JPA, et al. Predictors of mortality among
individuals with tuberculosis and human
immunodeficiency virus coinfection at a
reference center in southeastern brazil:
A retrospective cohort study. J Young
jyp.2018.10.103
21. Singh H, Paramjeet Singh R, Singh B,
Kaur Tiwana K. Exploring troublesome
symptom and problems experienced by
cancer patients undergoing chemotherapy.
J Young Pharm. 2016;8(3):220–4. doi: 10.
5530/jyp.2016.3.9
22. Sunil Bellare P, Ashwin K, Prakash PU
S, Vinaykumar S, Kb R. A retrospective
evaluation of adverse drug reactions due
to cancer chemotherapy in a tertiary care
hospital in south india. J Young Pharm.
2016;8(3):251–4. doi: 10.5530/jyp.2016.
3.14
23. Noviyani R, Suwiyoga K, Puspa I,
Budiana N, Tunas K. Evaluasi nilai antigen
squamous cell carcinoma pasien kanker
serviks sel skuamosa stadium II B–III b
yang menerima kemoterapi bleomisin,
oncovin®, mitomisin, dan cisplatin.
Indones J Clin Pharm. 2015;4(2):106–12.
doi: 10.15416/ijcp.2015.4.2.106

© 2019 Sari et al. The full terms of this license incorporate the Creative Common Attribution-Non Commercial License (https://creative
commons.org/licenses/by-nc/4.0/). By accessing the work you hereby accept the terms. Non-commercial use of the work are permitted without
any further permission, provided the work is properly attributed.

300