55
plimiento de la norma ISO dentes del exterior.
14644-I). Versión del proyecto 2. Propósito de una
El riesgo de contaminación
final. planta de HVAC
cruzada debe ser necesaria-
mente evaluado para diseñar
- ISO 14644-3: “Metrology and correctamente la planta de
test method” (Metrología y mé- En una instalación farmacéuti- HVAC. En caso de no existir
todo de prueba). Versión del ca deben considerarse tres as- riesgo o de que los productos
proyecto del Comité. pectos principales: la protec- puedan tolerar este tipo de
ción del producto, la protec- contaminación cruzada con
- ISO 14644-4: “Design, cons- ción del personal y la protec-
truction and start-up” (Diseño, otros productos, la planta de
ción del medio ambiente. recirculación de aire debe dise-
construcción y puesta en mar-
cha). Versión del borrador fi- ñarse con un sistema de filtra-
nal. La planta de HVAC debe ser di- ción adecuado.
señada teniendo en cuenta es-
- ISO 14644-5: “Operations” tos tres aspectos: a continua- Si los productos no muestran
(Operaciones). Borrador. ción se incluyen tres tablas que tolerancia a la contaminación
explican el papel que desem- cruzada con otros productos, el
- ISO 14644-6: “Terms and defi- peña la planta de HVAC. aire no debe retornar a estos
nitions” (Términos y definicio- espacios, aunque tengan filtros
nes). Borrador. En todos los sistemas de acon- tipo HEPA; la planta de HVAC
dicionamiento de aire, el siste- debe considerar un aire total-
- ISO 14644-7: “Enhanced cle- ma de filtración a seleccionar, mente fresco.
an devices” (Dispositivos de debe prever la retención apro-
limpieza). Borrador.
piada de las partículas proce- El sistema HVAC deberá ser de
evacuación total en caso de
Tabla I.Protección del producto: propósito de la planta HVAC que en la misma sala se mani-
pulen dos o más tipos de pro-
ductos diferentes, y en distintas
Control de la conta-
Contaminación debi- campañas. El sistema de eva-
minación debida al
Contaminación de la Contaminación da al producto en el cuación total evita así la posibi-
operador y de otras
superficie interna desde el exterior proceso (contamina- lidad de contaminación cruza-
fuentes contaminan-
ción cruzada)(2) da del producto que se está
tes internas
manipulando con el polvo del
producto manipulado con ante-
Control de flujo de aire
(evitar cualquier retro-
rioridad.
ceso de caudal de aire Control de la configura-
desde el suelo al techo ción del flujo de aire En caso de salas con distintos
Control de la presión Control del modelo de
o por las paredes en (1)Flujo de aire local niveles de temperatura, por re-
de la sala flujo de aire (1)
vertical debida, p.ej., a unidireccional querimientos del proceso, la
corrientes de aire (LAF) a 0,45 m/s planta de HVAC debe subdivi-
caliente de tipo dirse en sistemas más peque-
convectivo) ños.
56
la columna de la izquierda) y
Tabla II. Protección del operador: Propósito de la planta de HVAC
las medidas apropiadas para
reducir al mínimo su impacto
Evitar cualquier concentra- (en la de la derecha).
ción peligrosa de gases que Contaminación debida al
Contaminación debida al
pudiera causar graves pro- producto (desde el punto de
producto 2.2. Conceptos de control
blemas para la salud del vista del mantenimiento)
de la contaminación
operador
–––––––––––––––––––––––––––––
Prever un sistema de seguridad
Tipo de planta de HVAC (recir- Control de la dirección del flujo
para cambiar los componentes
culación o directa) de aire Para seleccionar la técnica
del sistema HVAC
apropiada en caso de un deter-
Control de la fuente de conta-
Cálculo de dilución del contami- minado problema de control
minación local posicionando la
nante en la sala para mantener de la contaminación, las figuras
campana de aspiración conec-
una concentración inferior a 1 y 2 muestran varios concep-
tada al sistema de evacuación
TLV-TWA tos distintos de control de la
de polvo.
Barrera física entre el operador contaminación que deben ser
y el lugar de trabajo: los aisla- considerados. La transferencia
dores. de contaminantes a una zona
de protección de un proceso
y/o de personal puede evitarse
utilizando medidas de tipo ae-
explicar los conceptos de “Per- lencias en las proximidades de rodinámico.
turbación del flujo de aire uni- los lugares donde se desarrolla
direccional”, y “control de la una actividad sensible a la con- Si es necesario, debe conside-
contaminación”. taminación. rarse igualmente la evacuación
de las zonas de proceso para
2.1. Perturbación del flujo La figura 1 muestra la influen- evitar la contaminación del me-
de aire unidireccional cia de los obstáculos físicos (en dio ambiente exterior.
–––––––––––––––––––––––––––––
Figura 1
En las salas limpias con flujo Influencia del
personal y de
de aire unidireccional, deben los objetos
considerarse requisitos aerodi- sobre el flujo
námicos básicos en el diseño de aire
unidireccional
de los obstáculos físicos, como
son los equipos de proceso,
los procedimientos de trabajo,
movimientos del personal y
manipulación de los produc-
tos, a fin de evitar serias turbu-
marzo/abril 00
57
Simposio R3 celebrado en
1989).
58
Cuando hablamos de norma, te-
Tabla IV.
nemos que segregar la norma
válida para la industria farma-
PAÍS NORMA AÑO ∆p, Pa céutica, conocida como “Buenas
Prácticas de Fabricación”, de la
EE.UU. 209 B 1973 12 norma generalmente válida para
209 D 1988 --- cualquier tipo de sala limpia,
209 E 1992 --- que es la FS 209E, y la ISO
IES-RP-CC012.1 1993 12 14644 para salas limpias.
FDA-GMP 1987 12
(reimpresa en 1991) Las normas existentes para ins-
talaciones farmacéuticas se re-
REINO UNIDO BS 5295 1989 15-25 fieren casi exclusivamente al
proceso de los formas estériles,
ALEMANIA VDI 2083: parte 2 1991 12 en lugar de serlo para el proce-
so de otros productos no estéri-
EUROPA EEC-GMP 1997 10(15Pa les, convirtiéndose en una pres-
Anexo 1 cripción importante basada en
la experiencia acumulada por
tuando la sala más crítica a ma- - A: coeficiente de descarga, los técnologos farmacéuticos;
yor presión que la otra. 0,87 los criterios para las formas no
estériles fueron válidos hasta
En las salas consideradas críti- Como valor de referencia para que el ISPE, con los comentarios
cas, se prevé un sistema de la fuga de aire a través de una de la FDA, desarrolló las líneas a
control de presión con registros puerta con una diferencia de seguir para instalaciones farma-
automáticos: esto es necesario presión de 15 Pa se consideran céuticas no estériles, forma de
cuando se instalan en la vía de 35 m3/h por grieta lineal de dosificación de productos sóli-
evacuación filtros cerrados con puerta. dos de administración oral. Este
la rejilla de retorno/ evacua- tipo de líneas a seguir no cons-
ción. En caso de manipular un pro- tituyen una norma, aunque en la
ducto tóxico, es necesario con- primera parte de las mismas se
El valor de referencia del gra- siderar un concepto de presión dice que se sugiere encarecida-
diente de presión ha sido asen- distinto: en lugar de un gra- mente seguir los criterios expli-
tido y reflejado en las normas diente de presión desde la sala cados para facilitar así la apro-
para salas limpias como se indi- de inferior clase a las zonas cir- bación de la FDA.
ca a continuación, en la Tabla cundantes; la EEC-GMP, anexo
IV. 1 dice así en el punto 29: “De- Volviendo a los productos esté-
be prestarse particular aten- riles, la gran diferencia entre la
La presurización de una sala se ción a la protección de la zona norma europea y la FDA es que
realiza equilibrando los cauda- de mayor riesgo, es decir, al en- la norma europea hace referen-
les de aire de suministro y re- torno ambiental inmediato al cia a los productos estériles, en
torno para que haya una sobre- que están expuestos un produc- forma finalmente estéril y asép-
presión o una infrapresión; la to y los componentes limpios tica, mientras que la FDA se re-
diferencia entre los caudales de que entran en contacto con él. fiere sólo a la forma aséptica.
aire de suministro y retorno Las distintas recomendaciones Además, la norma europea con-
constituye la fuga encontrada relativas a los suministros de sidera las dos posibles condicio-
en la sala. Esta fuga tiene lugar aire y a las diferencias de pre- nes de ocupación, en reposo y
por las puertas, escotillas u sión pueden requerir modifica- en trabajo, a diferencia de la
otras aberturas (la boca del tú- ción cuando se hace necesario FDA que considera únicamente
nel de esterilización, o abertu- almacenar algunos materiales, la condición operacional.
ras en las cintas transportado- por ejemplo, materiales o pro-
ras); se puede estimar el caudal ductos patógenos, muy tóxicos, A continuación en la Tabla V, se
de fugas aplicando la siguiente radiactivos, peligrosos para la muestra una tabla comparativa
fórmula: salud o bacterianos”. entre las GMP’s europeas y esta-
dounidenses.
Q = A . a√Ap 4. Norma
En la Tabla VI se muestra un
siendo: ejemplo de las actividades far-
El diseño de la planta de HVAC macéuticas que se llevan a cabo
- Q: caudal de fuga, m3/s impone conocer la norma exis- en salas con distintos grados de
- A: área de fuga, m2 tente que regula una planta far- limpieza para EEC-GMP y FDA
- (p: presión diferencial, Pa macéutica. GMP.
marzo/abril 00
59
Tabla V. Comparación entre EEC-GMP 1997 y FDA-GMP 1987 (Rev. 1)
En reposo En operación
- calidad aceptable de las Cl. 100 a ≥ 0,5 µm 3.500/m3 a ≥ 0,5 µm 3.500/m3 a ≥
partículas φ a ≥ 5,0 µm φ a ≥ 5,0 µm
60
Tabla VI. EEC-GMP
Las dos grandes novedades de
que se informa en la norma eu-
ropea es el concepto de aislador Grado Productos estériles Grado Proceso aséptico
(“isolator”) y las tecnologías de Ejemplo de operación Ejemplo de operación
llenado/cierre y soplado.
A Llenado del producto, A Preparación llenado y aséptica
Además hay algunos cambios de en caso de riesgo accidental
los que se ha informado en la C Preparación de soluciones, B Acción de llenado
revisión de 1997 de EEC-GMP en caso de riesgo accidental
sobre la revisión previa de 1992, C Llenado de productos C Preparación de la solución a filtrar
a saber: D Preparación de soluciones D Manipulación de componentes des-
componentes para posterior pués del lavado
- El valor fijo de 20 v/h de las re- llenado
novaciones de aire por hora ha
sido sustituido por una expre- Actualmente la ISO 14644-1 es que inmediatamente se aprecia
sión más flexible: “Para alcanzar la única ya publicada. es que en la norma ISO clase
los grados de aire B, C y D, el ISO 5 se permite un contaje de
número de renovaciones de aire Está dedicada a especificar el 29 partículas de 5 µm, en tanto
debe estar relacionado con la di- valor límite de la posible con- que en la EEC-GMP se indica ø:
centración de partículas en sus- esto tiene sentido porque la
mensión de la sala y los equipos
pensión para una determinada norma ISO considera que estas
y personal presentes en ella; el clase de limpieza del aire. Se co- partículas grandes tienden a
sistema de aire debe tener filtros rresponde con la FS209E. En la depositarse a lo largo de la su-
apropiados como los HEPA para Tabla VIII se muestra una com- perficie interna de la tubería y,
los grados A, B y C”. El filtro paración entre la ISO 14644-1 y por tanto, podrían liberarse en
HEPA no se menciona para el la FS209E. caso de movimientos bruscos
grado D. de ésta. Además, el muestreo
de determinación del ø de las
Tabla VII. FDA-GMP
partículas requiere un período
muy largo y es razonable la du-
Areas críticas Operación: manipulación de materiales/productos da que se suscita sobre la ne-
estériles antes y durante las operaciones cerra cesidad real de hacer este es-
das/de llenado. fuerzo adicional para obtener
información sobre partículas
Areas controladas Operación: preparación de productos no estériles, tan grandes. En relación con
en materiales de proceso y contenedores. este punto, ya ha mostrado al-
gunas dudas la Asociación de
Medicamentos Parenterales
Al realizar una comparación (PDA) (Anon.: Comentarios de
entre las dos tablas, FS209E e la PDA sobre la “Guía de la UE
- La clasificación del grado de ISO 14644-1 y la tabla EEC-
limpieza del aire es objeto de re- para la buenas prácticas de fa-
GMP, se observa que mientras bricación”; Anexo sobre la fa-
ferencia no sólo en FS209E, sino la EEC-GMP prevé una contaje
también en la nueva norma ISO bricación de productos médicos
de ø de partículas de 5,0 µm en estériles. Journal of Pharma-
14644-1: clarificación de la lim-
la clase 100 (M 3,5), la FS209E ceutical Science & Technology
pieza del aire.
señala “no aplicable”, y la ISO de la PDA, 50 (1996) 3, 138-
- La velocidad del aire en caso de 14644-1 prevé 29 partículas. Lo 143).
flujo unidireccional es 0,45 m/s
(20% sin distinción alguna entre
Tabla VIII.
flujo horizontal o vertical.
- La clase de limpieza en condi- US FS 209E 0,5 µm 5,0 µm ISO 14644-1 0,5 µm 5,0 µm
ciones de reposo debe alcanzar- Clase de limpieza Clase de limpieza
se en un período corto de lim- del aire del aire
pieza de 15 a 20 minutos.
100 M 3,5 3.530 * n.a. ISO 5 3.520 29
Por lo que respecta a la norma
generalmente válida para todo ti- 10.000 M 5,5 35.300 2.470 ISO 7 352.000 2.930
po de salas limpias, la organiza-
ción ISO ha decidido preparar la
100.000 M 6.5 3.530.000 24.700 ISO 8 3.520.000 29.300
norma internacional para salas
limpias.
* n.a. = no aplicable
marzo/abril 00
61
En el capitulo “Flujo de aire al- bajen (por ejemplo, en la sala
5. Criterios de diseño rededor del edificio” del manual limpia el operador usará ropa
de la planta de HVAC “FUNDAMENTALS” de ASHRAE muy ajustada y, por tanto, debe-
se explica un método para cal- rá haber en ella una temperatu-
cular la dispersión del contami- ra menor que en las zonas ge-
En esta parte se señalan algunos nante, y se estima el valor C pa- nerales donde los trabajadores
aspectos prácticos para el dise- ra compararlo con el permitido. llevan ropa ligera).
ño de una planta de HVAC.
En este capitulo del manual de Para el personal que realiza tra-
5.1. Condiciones externas ASHRAE se hacen algunas suge- bajos ligeros y lleva prendas co-
––––––––––––––––––––––––––––– rencias para colocar el sistema mo batas o protectores del cal-
de evacuación y la admisión de zado, es común una temperatu-
Cuando se nos solicita que di- aire fresco considerando el efec- ra de 20° a 25°C. Cuando se re-
señemos una planta de HVAC to del viento sobre el edificio. quieren prendas especiales suel-
para una instalación farmacéu- tas en la sala limpia, incluidas
tica, tenemos necesariamente Otro parámetro importante es la las coberturas de la cabeza y de
que considerar las condiciones presión que ejerce el viento so- los pies, la temperatura especifi-
externas, en cuanto a tempera- bre el edificio; esta presión po- cada se reduce frecuentemente
tura, H.R., viento, etc., para dis- dría influir en los caudales de a un valor entre 18° y 22°C.
poner de una planta de HVAC entrada y salida de aire y, con-
que pueda mantener las condi- secuentemente, sobre la presión Para la comodidad del personal
ciones interiores (temperatura, que ejerce en la sala si las aber- suele ser aceptable una hume-
H.R., presión, contaminación) turas de entrada/evacuación de dad de entre el 30% y el 55%.
la planta de HVAC no estuvieran Los niveles de baja humedad
cualesquiera que sean las exter-
correctamente situadas. pueden presentar riesgo de des-
nas.
hidratación del personal. La co-
En la Tabla IX que sigue se dan modidad de éste depende del
Por lo que respecta a la tempe- algunas cifras para mostrar las nivel de temperatura y del de
ratura y la humedad relativa., es fuerzas del viento (normalmente trabajo sin olvidar los buenos
mejor, generalmente, conside- no se tienen en cuenta en el di- métodos utilizados. Además, de-
rar los datos ASHRAE con las seño). berán seleccionarse las condi-
frecuencias de 1% en verano y ciones termohigrométricas de
99% en invierno para que el ni- Estos valores se derivan de la modo que se tengan en cuenta
vel de riesgos sea mínimo (los norma australiana AS 2252 para los requisitos del proceso; este
porcentajes se refieren a las ho- “Biohazard Benches”, así como tipo de criterio es especialmente
ras durante el invierno y el ve- de la AS 1170 Parte 2. válido para el control de la hu-
rano en que las condiciones ex- medad. El proceso del producto
ternas son más severas que las podría requerir las condiciones
indicadas). 5.2. Condiciones internas interiores apropiadas para un
–––––––––––––––––––––––––––– proceso en seco, pero esto no
La localización de los puntos de puede adecuarse a la comodi-
admisión y evacuación del aire La planta de HVAC se diseñará dad del trabajo, como la baja
tiene que diseñarse consideran- para alcanzar la temperatura y humedad relativa (25÷30%) para
do la dirección del viento y la humedad relativa necesarias pa- la fabricación de productos hi-
dilución de los contaminantes ra asegurar la comodidad del groscópicos. Por otra parte, hay
evacuados a fin de evitar cual- personal, considerando que éste que considerar que en una sala
quier recirculación de estos úl- llevará diferentes tipos de ropa limpia pueden proliferar rápida-
timos. según los lugares en los que tra- mente organismos perjudiciales
62
si se permite que la humedad te fórmula para calcular la canti- como blusas o batas de labora-
relativa sea superior al 55%. Una dad de flujo de aire que mantie- torio generan una media aproxi-
humedad insuficiente en el aire ne bajo el límite de clase la con- mada de 2 x 106 partículas de
puede también ser causa de centración de partículas en sus- 0,5 µm/min, unas 300.000 partí-
electricidad estática; normal- pensión: culas de 5,0 µm/min y aproxi-
mente, la humedad se mantiene madamente 160 partículas trans-
por encima del 25% para limitar La fórmula que se aplica es la si- portadoras de bacterias por mi-
sus efectos. guiente: nuto.
G
C = Coe-Rt + ––––– -Rt
VR (1-e )
5.3. Cantidad de flujo de Si las personas usan ropa bien
aire diseñada (batas, botas hasta la
––––––––––––––––––––––––––– Siendo: rodilla, capuchas, etc.) hechas
de tejido fuerte, la reducción de
Antes de explicar el concepto - G: relación de partículas gene- partículas ≥ 0,5 µm, ≥ 5,0 µm y
implícito en la definición de radas: partículas/min. de las transportadoras de bacte-
cantidad de flujo de aire, de las - V: volumen de la sala: m3 rias será aproximadamente del
renovaciones de aire por hora, - R: cambios de aire: V/min. 50%, 88% y 92%, respectivamen-
es necesario hacer una breve in- - T: tiempo : min. te. No es mucha la información
troducción sobre la configura- - Co: concentración inicial: par- de que se dispone sobre la ge-
ción del flujo de aire. El flujo de tículas/m3 neración de partículas desde los
aire en una sala limpia se des- - C: concentración final: partícu- equipos utilizados en la sala lim-
cribe muy frecuentemente por las/m3 pia, pero pueden representar
el tipo de modelo empleado. La cientos de millones de partículas
selección de una configuración Esta fórmula proporciona dos ≥ 0,5 µm por minuto.
de flujo de aire debe basarse en clases de información:
los requisitos de limpieza y en la
6. Conclusión
disposición de los equipos del a) El tiempo de recuperación
proceso. La configuración del (que es el requerido por la ins-
flujo de aire en una sala limpia talación para pasar de una de- En la introducción se ha dicho
puede ser unidireccional, no terminada concentración de par- que la exposición se iba a orien-
unidireccional o mixta. La confi- tículas en suspensión a otra más tar hacia la planta de HVAC:
guración del flujo de aire en una limpia) y: después de esta presentación
sala limpia clase M3.5 (Clase técnica, parece evidente la im-
100) – ISO 5 (según ISO-14644- b) El nivel de clase de la sala en portancia que tiene esta planta
1) o más limpia es típicamente condiciones constantes, después de HVAC. Es posible llegar a un
unidireccional, en tanto que en de transcurrido totalmente el grado de acabado muy bueno
salas limpias clase M4.5 (Clase tiempo de recuperación. Esta se- de la sala utilizando materiales
1000) – ISO 6 (según ISO-14644- gunda información se obtiene excelentes, pero si el equipo de
1) o menos limpias se utiliza un haciendo t muy largo (infinito) HVAC no puede mantener los
flujo de aire no unidireccional y con lo que la fórmula se trans- parámetros críticos (presión,
mixto. forma en la siguiente: caudal, clase de contaminación,
En el flujo de aire unidireccio- G temperatura y humedad relati-
C = ––––
nal, la velocidad de éste es 0,45 VR va) no se alcanzará el propósito
m/s +/- 20%; en el no unidirec- pretendido. Para ello, es funda-
Las fórmulas anteriores se refie-
cional, la cantidad de flujo de ai- mental la experiencia del inge-
ren al caso de mezclas de aire
re se calcula según la experien- niero y su conocimiento de la
perfectas, lo que no es real. Pa-
cia. El valor mínimo es 20 V/h. actual GMP y de las normas. Es-
ra el caso real hay que aplicar
un factor corrector, que depen- te primer aspecto es esencial si
Establecida la clase de limpieza se considera que no basta el
requerida, deben definirse los de de la posición de los disposi-
tivos de alimentación y retorno, simple conocimiento si no se
cambios de aire teniendo en traslada a una solución práctica.
cuenta la fuente de contamina- y que varía entre 0,85 y 6.
ción, que son el personal y los
equipos. Volviendo a las fórmulas, pode-
mos ver que la limpieza depen-
En caso de que se conozca la de de la generación de contami-
proporción de contaminantes nantes en la sala, es decir, de los
generados en la sala limpia, y en equipos farmacéuticos y del
el caso realista de que no se in- personal.
troduzcan contaminantes desde
la planta de HVAC (debido al fil- Las personas que se mueven
tro HEPA) se utilizará la siguien- por la sala limpia con prendas
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