KLASIFIKASI, PREVALENSI, DAN KELUARAN PADA

KARDIOTOKSISITAS YANG DIINDUKSI OLEH TERAPI ANTI-

KANKER : REGISTRI CARDIOTOX

1. Pendahuluan

Kardiotoksisitas (CTox) telah dikenal sebagai efek samping utama dalam

pemberian kemoterapi pada pasien dengan kanker. Terapi dan beberapa jenis

radioterapi baru, yang lebih efektif juga memiliki efek sekunder yang beragam

pada sistem kardiovaskular (CV), khususnya, disfungsi ventrikel kiri (LVD) dan

gagal jantung (HF). Diagnosis dan pengobatan dini pada gagal jantung

meningkatkan kemungkinan pemulihan fungsi ventrikel kiri secara sempurna,

menyoroti relevansi pengembangan teknik baru dan protokol untuk manajemen

awal disfungsi ventrikel kiri yang dipicu oleh terapi kanker, biasa disebut CTox,

dan pendekatan klinis multidisiplin selama proses kanker. Terdapat beberapa

definisi Ctox telah diusulkan, namun definisi tersebut berbeda dengan definisi

standar LVD dan HF dalam pedoman.

Untuk lebih memahami hubungan antara kanker, terapi kanker, dan

penyakit kardiovaskular, kami melakukan pembuatan registri multisenter yang

prospektif (CARDIOvascular TOXicity induced by cancer-related therapies;

Registri CARDIOTOX). Tujuan utama dari registri ini adalah penilaian risiko dan

diagnosis dini dari CTox. Tujuan dari studi ini adalah untuk menentukan (i)

prevalensi dari parameter klinis yang umum, parameter biokimia, dan parameter
ekokardiografi (ECHO) yang saat ini diterima sebagai indikasi CTox dan

diidentifikasi setelah memulai terapi kanker dan (ii) hubungannya dengan kriteria

gagal jantung dan rekomendasi terapi dalam pedoman saat ini.

Sampel pasien

Untuk meningkatkan presisi dari definisi CTox, pasien yang sebelumnya

memiliki gagal jantung simtomatik atau ejeksi fraksi ventrikel kiri (LVEF) <40%,

pasien yang pemeriksaan biomarker awal dan/atau data ekokardiografi awalnya

tidak lengkap dan mereka yang meninggal sebelum 3 bulan telah dieksklusi.

Sebanyak 865 pasien dipertimbangkan untuk analisis ini. Data klinis, sampel

darah, dan parameter ekokardiografi dikumpulkan secara prospektif sesuai dengan

protokol, pada awal sebelum terapi kanker dan kemudian pada minggu ke-3,

bulan ke-3, bulan ke-6, 1 tahun, 1,5 tahun, dan 2 tahun setelah terapi kanker

dimulai.

Sampel darah untuk menentukan kadar plasma troponin T sensitivitas

tinggi (hs-cTnT) dan N-terminal natriuretic pro-peptide (NTproBNP) diproses di

laboratorium pusat (Rumah Sakit La Paz) menggunakan metode standar. Batas

atas dari nilai normal untuk hs-cTnT adalah Persentil ke-99 (wanita 9 pg/mL; pria

16 pg/mL). Untuk NT-proBNP, batas normal atas adalah 125 pg/mL, menurut

Pedoman gagal jantung European Society of Cardiology (ESC )19; Namun,

karena konsentrasi NT-proBNP berkorelasi kuat dengan usia, untuk pasien yang

berusia lebih dari 75 tahun, nilai ini dianggap sebagai 450 pg/mL.
 2. Klasifikasi derajat disfungsi/cedera miokardium

Cedera / disfungsi miokardium didefinisikan sebagai adanya nilai-nilai

biomarker jantung yang abnormal, parameter fungsi ventrikel kiri yang abnormal,

atau gejala klinis gagal jantung. Beberapa derajat cedera/disfungsi miokardium

yang mungkin memerlukan rekomendasi terapi yang berbeda-beda menurut

pedoman praktik klinis didefinisikan pada Gambar 1.

Normal

Tidak terdapat bukti disfungsi/cedera miokardium. Pasien asimtomatik dengan

parameter biomarker dan fungsi ventrikel kiri yang normal.

Ringan

Pasien asimtomatik dengan ejeksi fraksi ventrikel kiri (LVEF) ≥50% dengan

peningkatan biomarker atau minimal 1 parameter ekokardiografi abnormal

(peningkatan LVESV, LAA >30 cm2, penurunan LVEF 10% menjadi LVEF

<53%, rata-rata E/E/ >14, strain longitudinal global (GLS) lebih dari -18%,

penurunan relatif dari GLS sebesar 15% dari baseline).

Sedang

Pasien asimtomatik dengan LVEF ≥40% dan <50% dengan atau tanpa

peningkatan biomarker atau abnormalitas fungsi ventrikel kiri lainnya.

Berat
Pasien dengan LVEF <40% asimtomatik atau gejala klinis gagal jantung. Gagal

jantung didefinisikan sebagai: gagal jantung dengan penurunan ejeksi fraksi

(HFrEF): tanda/gejala gagal jantung dan LVEF <40%; gagal jantung dengan

ejeksi fraksi menengah (HFmrEF): tanda/gejala gagal jantung dengan peningkatan

NT-proBNP LVEF 40-49% dan minimal 1 kriteria tambahan (pembesaran atrium

kiri, hipertrofi ventrikel kiri, atau parameter fungsi diastolik lainnya yang

relevan); dan gagal jantung dengan ejeksi fraksi yang dipertahankan (HFpEF):

tanda/gejala gagal jantung, peningkatan NT-proBNP, LVEF ≥50%, dan minimal 1

kriteria tambahan (pembesaran atrium kiri, hipertrofi ventrikel kiri, atau parameter

fungsi diastolik lainnya yang relevan).

Gambar 1. Cedera miokardium/disfungsi ventrikel kiri progresif dan perawatan
berbasis bukti yang direkomendasikan dalam pedoman praktik klinis. CTox,
kardiotoksisitas didefinisikan sebagai keadaan baru atau perburukan dari
cedera/disfungsi miokard: dari normal menjadi ringan-sedang atau berat, ringan
ke sedang atau berat, atau sedang hingga berat. CV, kardiovaskular; HF, gagal
jantung; HFmrEF, gagal jantung dengan LVEF mid-range; HFpEF, gagal jantung
dengan LVEF dipertahankan (preserved); HFrEF, gagal jantung dengan
pengurangan LVEF (reduced); LV, ventrikel kiri; LVEF, ejeksi fraksi ventrikel
kiri; LVF, fungsi ventrikel kiri. LVEF lainnya kelainan: peningkatan LVESV,
area atrium kiri> 30 cm2, penurunan LVEF 10%dan LVEF <53%, rata-rata E/E />
14, regangan longitudinal global lebih lanjut dari -18%, dan pengurangan relatif
15% dari strain longitudinal global.

3. Definisi dan klasifikasi derajat kardiotoksisitas

Kardiotoksisitas didefinisikan sebagai keadaan baru atau perburukan dari

kerusakan/disfungsi miokardium selama follow-up, dari normal ke ringan-sedang

atau berat, ringan hingga sedang atau berat, atau sedang hingga berat.

Kardiotoksisitas diklasifikasikan sebagai ringan, sedang, atau berat menurut

cedera/disfungsi miokardium terburuk yang diamati selama follow-up.

Selain definisi dan klasifikasi baru dari CTox, kami mengeksplorasi

prevalensi biomarker dan parameter LVD yang abnormal menggunakan

klasifikasi yang baru diterbitkan, berdasarkan pengalaman konsultan

kardioonkologi di Rumah Sakit Royal Brompton. Secara singkat, mereka

mengusulkan strategi klinis praktis yang bertujuan untuk meningkatkan prognosis

kardiovaskular dan melanjutkan pengobatan kanker pada pasien berisiko tinggi.

Mereka mendeskripsikan 6 kategori risiko CTox yang berbeda: (i) kardiotoksisitas

biokimia awal: peningkatan baru BNP atau troponin-I tetapi dengan pencitraan

jantung yang normal; (ii) kardiotoksisitas fungsional dini: penurunan baru GLS

atau disfungsi diastolik derajat III-IV dan biomarker normal; (iii) kardiotoksisitas

campuran awal: LVEF normal dengan biomarker abnormal dan GLS/disfungsi

diastolik; (iv) HFpEF simtomatik; (v) LVD asimtomatik: penurunan baru LVEF

menjadi <50%, atau pengurangan LVEF > 10% menjadi LVEF <55%, dan (vi)
LVD simtomatik: penurunan simtomatik dari LVEF <50% atau penurunan LVEF

>10% menjadi LVEF <55%.

Titik akhir kardiotoksisitas

Secara umum dijelaskan sebagai titik akhir komposit dari morbiditas / mortalitas

percobaan gagal jantung, didefinisikan oleh semua penyebab kematian, kematian

akibat CV, atau pasien gagal jantung rawat inap yang menerima diuretik intravena

atau terapi gagal jantung intravena lainnya.

4. Hasil

Terapi kanker dan obat-obatan terkait gagal selama follow up adalah

sebagai berikut. Secara total, 731 pasien (84,5%) menerima antrasiklin, 177

pasien (20,5%) menerima terapi anti-HER2, dan 140 pasien (16,2%) menerima

pemberian kedua obat. Sekitar 27,3% menerima radioterapi payudara kiri dan

2,7% radioterapi mediastinum.

Abnormalitas biomarker dan parameter ekokardiografi selama follow-up

Banyak biomarker dan kelainan parameter ekokardiografi bersifat

sementara, dengan puncak sekitar follow-up 6 bulan. Nilai-nilai abnormal

biomarker pada setiap titik waktu selama follow-up ditemukan pada 78,4% pasien;

Kelainan ekokardiografi 2 dimensi (2D) pada 64,6%; kelainan parameter

ekokardiografi lanjut di 79,5%.

Disfungsi miokardium dan kardiotoksisitas selama follow-up

Prevalensi dan derajat gangguan miokardium selama penelitian ini dirinci

sebagai berikut. Enam belas pasien (1,8%, 95% CI: 1,1-3%) tidak menunjukkan

kelainan klinis, analitik, atau ekokardiografi selama follow-up; 792 pasien (91,6%,

95% CI: 89,5– 93,2%) hanya menunjukkan kerusakan miokardium ringan; 30

pasien (3,5%, 95% CI: 2,4–4,9%) sedang; dan 27 pasien (3,1%, 95% CI: 2,2–

4,5%) kerusakan miokard berat saat follow-up.

Kardiotoksisitas didefinisikan sebagai perburukan kerusakan miokardium,

541 (62,2%, 95% CI 59,3-65,7%) tidak mengalami gangguan selama follow-up

(Tidak Ada CTox); 273 (31,6%, 95% CI 28,6-34,7%) memenuhi kriteria untuk

CTox ringan; 24 (2,8%, 95% CI 1,9-4,1%) CTox sedang; dan 27 (3,1%, 95% CI

2,2-4,5%) CTox berat.

5. Diskusi

Insidensi kardiotoksisitas

Menggunakan definisi baru CTox, kami menemukan insiden tinggi

(37,5%) pada pasien dengan fungsi ventrikel yang memburuk selama kemoterapi

risiko tinggi. Namun, kelainan fungsional dianggap sebagai target yang jelas

untuk rekomendasi terapi berbasis bukti untuk gagal jantung jauh lebih jarang;

CTox berat dengan LVEF <40% asimtomatik hanya ditemukan pada 6 pasien
(0,7%) dan hanya 21 pasien (2,4%) yang memenuhi kriteria klinis gagal jantung

menurut ESC.

Prevalensi CTox berat yang relatif rendah pada populasi studi yang

berisiko sedang/tinggi ini dapat dijelaskan sebagian karena dilakukan eksklusi

pada pasien dengan gagal jantung sebelumnya dan disfungsi ventrikel kiri yang

parah. Selain itu, manajemen dan follow-up pada pasien kanker yang berisiko

untuk mengalami CTox dalam konteks pelayanan kardio-onkologi terintegrasi

dapat meningkatkan keluaran klinis. Indentifikasi dan terapi dini untuk faktor

risiko CV serta bentuk asimtomatik CTox yang lebih ringan cukup jelas dapat

menunda penurunan fungsi ventrikel yang lebih lanjut dan CTox berat mungkin

lebih tinggi dengan periode follow-up yang lebih lama, tetapi sebagian besar

kelainan fungsi ventrikel diidentifikasi pada bulan-bulan pertama setelah

dimulainya kemoterapi, seperti pada penelitian lainnya. Sayangnya, sifat registri

ini tidak memungkinkan menentukan nilai terapi gagal jantung yang digunakan

selama follow-up.

Identifikasi disfungsi dan kerusakan miokardium

Semua variabel cedera/disfungsi miokardium yang digunakan telah

diterapkan dalam studi kontemporer dan diusulkan dalam pedoman. Nilai

abnormal troponin jantung berhubungan dengan prognosis buruk pada pasien

kanker. Parameter ekokardiografi yang digunakan dalam penelitian ini juga telah

dikaitkan dengan prognosis pada keadaan gagal jantung yang berbeda, termasuk

kanker.
 Pernyataan konsensus terbaru dalam kardio-onkologi merekomendasikan

pemantauan LVEF dengan ekokardiografi secara serial dengan metode terbaik

untuk mengidentifikasi perubahan fungsi ventrikel kiri yang mengarah ke

keputusan terapi selanjutnya. 2DE LVEF memiliki sensitivitas rendah untuk

mendeteksi perubahan kecil pada fungsi LV, dan variabilitas tinggi pada uji-uji

ulang dan, pada tangan yang berpengalaman, ekokardiografi 3 dimensi (3D)

adalah teknik yang disukai untuk pemantauan longitudinal pada pasien kanker

karena kurangnya ketersediaan pencitraan resonansi magnetik (MRI) jantung di

luar pusat akademik.

Semakin banyak literatur yang mendukung penggunaan analisis deformasi

miokardium pada pasien yang menerima terapi kanker untuk deteksi dini

kerusakan miokardium sepanjang proses kanker. Teknologi seperti speckle

tracking memberikan informasi yang akurat pada fase awal penyakit miokardium

dengan mengukur GLS dan proses standarisasi industri baru-baru ini membantu

meminimalkan perbedaan intervendor, yang mengarah ke perbedaan yang tidak

signifikan antara vendor GE dan Philips.

Klasifikasi derajat kardiotoksisitas dan prognosis

Kardiotoksisitas didefinisikasn sebagai keadaan baru atau perburukan dari

kerusakan miokardium atau parameter fungsional setelah pemberian kemoterapi

dan kami menyarankan klasifikasi definisi Ctox yang sederhana berdasarkan

pedoman klasifikasi gagal jantung saat ini.

Kardiotoksisitas berat
CTox berat yang didefinisikan dalam studi ini berkaitan dengan semua penyebab

mortalitas, dengan peningkatan 10x pada mortalitas total dibandingkan dengan

pasien tanpa CTox atau dengan bentuk CTox yang lebih ringan. LVEF <40%

dengan atau tanpa gangguan biomarker merupakan parameter fungsi ventrikel

yang buruk namun sudah menjadi baku emas untuk memilih pasien untuk

percobaan klinis. Karena alasan ini, kami memasukkan gagal jantung simtomatik

dan LVEF <40% asimtomatik termasuk kedalam CTox berat.

Kardiotoksisitas sedang

Ejeksi fraksi ventrikel kiri ≥40% dan <50% (dengan atau tanpa adanya nilai

abnormal pada parameter fungsi ventrikel kiri lainnya) berkaitan dengan

perkembangan disfungsi ventrikel kiri dan gagal jantung yang parah dan

berpotensi ireversibel; Namun, kami tidak dapat menemukan hubungan antara

CTox sedang dan keluaran. Meskipun lebih banyak informasi diperlukan di

daerah ini kenyataan bahwa banyak dari pasien ini menerima pengobatan gagal

jantung dapat mencegah kerusakan lebih lanjut pada fungsi ventrikel.

Kardiotoksisitas ringan

Tingkat kerusakan miokard lain dapat diwakili oleh nilai biomarker yang

abnormal dengan LVEF normal (≥50%) dengan atau tanpa kelainan fungsi LV

lainnya. Kami menilai troponin, NTproBNP, dan beberapa parameter

ekokardiologi lanjutan; Namun, kami tidak menemukan adanya hubungan dengan

keluaran yang buruk pada follow-up 2 tahun di pasien yang tetap dalam tahap ini.

Namun demikian, identifikasi bentuk CTox yang ringan sangat penting untuk
follow-up jangka panjang pada penderita kanker. Cardinale et al membuktikan

bahwa pasien yang mengalami peningkatan troponin jantung yang persisten

selama terapi memiliki risiko tinggi mengalami LVD lebih lanjut pada follow-up

jangka panjang dan pengobatan awal dipandu-troponin dengan enalapril

mengubah riwayat alami CTox dan meminimalkan risiko ini. Meskipun peptida

natriuretik dianggap sangat bermanfaat dalam diagnosis dan menentukan

prognosis gagal jantung, nilai ambang yang berkaitan dengan disfungsi ventrikel

berikutnya yang signifikan belum ditentukan pada pasien kanker dan peningkatan

yang lebih kecil dalam populasi kami mungkin tidak relevan.

Pertanyaan klinis penting lainnya adalah apakah manajemen dipandu-GLS

akan mencegah penurunan LVEF berikutnya. Meskipun beberapa penelitian kecil

telah menunjukkan beberapa manfaat dalam pencegahan LVD, randomized trial

yang lebih besar diperlukan sebelumnya menggabungkan strategi ini dalam

pedoman klinis. Baru-baru ini, Santoro et al. mengikuti 116 pasien dengan kanker

payudara yang menerima Epirubisin yang mengalami penurunan GLS > 15% atau

pengurangan LVEF di bawah 50%.

6. Kesimpulan

Sejumlah besar pasien yang menerima terapi kanker berisiko tinggi

menyajikan data objektif terjadinya cedera miokardium atau LVD. Namun,

jumlah pasien dengan CTox berat relatif sangat rendah tetapi sangat terkait

dengan semua penyebab kematian. Bentuk yang lebih ringan yang diinduksi
disfungsi ventrikel tidak ditemukan terkait dengan prognosis tetapi merupakan

peringatan penting untuk mempertimbangkan follow-up yang lebih dekat, inisiasi

perawatan klasik gagal jantung, atau bahkan menghentikan kemoterapi secara

individual terlepas dari data berbasis bukti yang kuat.

Masalah ini masih kontroversial, dan pemantauan kardiovaskular yang

komprehensif sangat penting untuk mengidentifikasi dan mengobati faktor risiko

gagal jantung dan disfungsi ventrikel kiri pra-klinis saat dibutuhkan. Fakta ini

dapat menjelaskan rendahnya persentase kardiotoksisitas titik akhir yang sulit

dalam daftar ini dan kebutuhan mendesak untuk melibatkan ahli jantung dalam

desain dan pemantauan uji onkologis.