INTRODUCTION

Hereditary Multiple Exostoses (HME) adalah kondisi genetik bawaan dominan auto-somal
dengan pertumbuhan tulang yang abnormal, terutama mempengaruhi epifisis tulang panjang. Insiden
di populasi Barat adalah 1,5%; insiden yang lebih tinggi ditemukan pada kelompok terisolasi.
Pertumbuhan chondro-osseous yang abnormal (eksostosis) adalah konsekuensi displasia di bagian
perifer dari lempeng pertumbuhan. Eksostosis soliter adalah jenis utama tumor tulang jinak, yang
disebut "osteochondromas" dan umumnya didiagnosis pada usia muda. Mereka terdiri dari komponen
tulang dengan tutup tulang rawan di atasnya.

Selain keluhan kosmetik, penderita HME umumnya melaporkan rasa sakit dan kesulitan
menggerakkan sendi yang terkena. Dalam kasus yang jarang terjadi, eksostosis dapat mengalami
transformasi maligna menjadi kondrosarkoma. Bentuk HME yang tidak kentara juga dapat ditemukan
oleh ahli bedah ortopedi.

PRESENTASI KLINIS

Karena sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala saat lahir, diagnosis dini hanya
dapat dibuat dengan skrining genetik, seperti pada keluarga yang terkena dampak yang terdaftar.
Gejala nyata hanya akan terwujud selama pertumbuhan dan khususnya selama masa kanak-kanak.
Eksostosis mulai tumbuh, terlihat dan menimbulkan keluhan. Karena lesi pada skapula dan tibia
mudah diketahui, ini adalah tulang tempat eksostosis didiagnosis. Lima puluh persen dari semua
pasien dengan HME akan datang dengan gejala klinis yang terlihat pada usia 5 tahun, dan 80% dari
semua pasien adalah didiagnosis pada usia 10 tahun. Kebanyakan pasien datang dengan rata-rata 6
eksostosis, yang luas, ukuran dan bentuknya dapat sangat bervariasi (55). Secara radiografis kita
dapat mendefinisikan dua bentuk yang berbeda dari eksostesis: osteochondroma sessile berbasis
luas dan osteochondroma bertangkai berbasis kecil (45).

Femur distal (90%) dan tibia proksimal (84%) menunjukkan insiden eksostosis yang tinggi.
Penyakit yang mempengaruhi sendi lutut telah dijelaskan di 94% dari semua kasus (53).

Deskripsi dari humerus proksimal yang terkena (Gbr. 3B), ulna dan radius distal, skapula,
tulang rusuk dan korset panggul (Gbr. 5B) ditemukan dalam literatur, serta kasus eksostosis yang
jarang pada tulang belakang, metakarpal, metatarsal dan tulang dada. Secara keseluruhan, hampir
semua sendi atau tulang di tubuh dapat terpengaruh oleh HME. Namun, tulang wajah tidak pernah
terpengaruh. Ini karena tulang wajah tumbuh melalui osifikasi intra-membran, suatu proses yang
berbeda dari pertumbuhan tulang panjang.

Jika eksostosis mempengaruhi tulang panjang, asal mula penyakit terletak di dalam lempeng
pertumbuhan. Saat pasien tumbuh, eksostosis akan bergerak menuju diafisis. Exostosis yang terus
tumbuh setelah penutupan lempeng pertumbuhan dan penghentian pertumbuhan, harus dicurigai
sebagai degenerasi maligna (18).

Meskipun eksostosis adalah tumor jinak, eksostosis dapat menyebabkan berbagai masalah
klinis dan komplikasi. Penderita HME umumnya memiliki tinggi badan yang lebih rendah: 37% pasien
laki-laki dan 44% pasien perempuan lebih rendah dari P5 (65). HME yang parah dapat menyebabkan
kelainan bentuk tulang belakang dan skoliosis. Keterbatasan jangkauan gerak sendi dan kelainan
artikular adalah keluhan yang paling sering dilaporkan oleh pasien.

Anggota tubuh bagian bawah

Tungkai bawah terutama dipengaruhi oleh deformitas valgus yang disebabkan oleh
pemendekan tibia dan fibula yang tidak seimbang (Gbr. 1). Penyakit tentang lutut menyebabkan 33%
pasien mengalami konfigurasi valgus dan dislokasi patela sekunder (50).

Coxa valga dikaitkan dengan eksostosis di dekat trokanter minor dan ditemukan pada 25%
kasus (53) (Gbr. 3A). Eksostosis dan deformasi acetabular pada femur medial jarang ditemukan
(15,34).

A B
Fig. 1. — Radiographs of the R knee : AP (A) and lateral (B) of a 16-year old boy with symptomatic swelling medially due
to prominent exostosis. HME was diagnosed at age 14yrs. Note valgus deformity of the tibia.
 Tubrukan Ischio-femoral telah dijelaskan karena pelebaran femoralis proksimal di HME (64).

Deformitas valgus pada sendi pergelangan kaki ditemukan pada 50% pasien dan dapat
memperburuk subluksasi medial talus (22) (Gbr. 4). Deformitas aksial ini terkadang secara keliru
tidak dianggap sebagai eksostosis; bentuk halus hanya dapat muncul sebagai metafisis yang berubah
bentuk dengan deformitas valgus / varus pada ekstremitas. Deformitas ini mudah diabaikan.

Tubuh bagian atas

Ekstremitas atas terutama terkena pada sendi siku, dengan eksostosis pada siku dijelaskan
pada 40 sampai 74% dari semua pasien dengan HME (21,65,67). Pemendekan ulna yang tidak
seimbang menyebabkan radius lengkung lebih tinggi dan pronasi proksimal terganggu. Pada 25%
dari semua pasien, pemendekan ulna menyebabkan subluksasi atau dislokasi kepala radial (47) (Gbr.
2).

A B

Fig. 2. — Radiographs of right forearm taken at the age of 14 years. Note shortening of the ulna and deformity of the
wrist. Same MHE patient as in fig 1. Radial head can be dislo- cated on examination. The patient presented after a
traumatic incident to the elbow with persistent pain. During this visit in outpatient clinic diagnosis of HME was made for
the first time.
 Deformitas pada siku dijelaskan dalam klasifikasi Masada, dengan Masada I (kejadian 55%)
menjadi eksostosis pada ulna distal dengan artikulasi normal (35). Tangan terkena 30-70% kasus dan
terutama metakarpal ulnaris dan falang proksimal menunjukkan pertumbuhan abnormal (13,67).
Eksostosis pada falang distal jarang dapat menyebabkan jari pseudo-mallet (44).

Keterlibatan tulang belakang dijelaskan dalam 7% dari semua kasus dengan kompresi
sumsum tulang belakang yang jarang mengancam nyawa dan kondisi neurologis (23) (Gambar 5A).

Gambar 3. - Bentuk diam HME pada usia 14 tahun. Gambar 3A menunjukkan pinggul valgus dengan eksostosis yang

A B

menyerupai tuberositas kecil yang kasar. Pasien asimtomatik. Gambar 3B menunjukkan deformitas pada humerus proksimal yang
asimtomatik. Perhatikan aspek cacat dari sambungan korako-klavikula dan sayap skapular, dan klavikula distal yang menonjol. Ini

dapat dideteksi secara klinis, tetapi sama sekali tanpa gejala bagi pasien .

Fig. 4. — Radiograph of left and right ankle joint in patient with HME. Fig. 4A shows ankle
joints at age 11 yrs, when pa- tient was seen in out-patient clinic for mild pain in heel region.
Diagnosis of Weber disease was made. No diagnosis of HME was made until the age of 14. Fig. 4B
shows same right ankle at age 14, which now clearly shows the valgus deformity due to HME.
Komplikasi

Hemotoraks spontan dapat disebabkan oleh eksostosis tulang rusuk (61). Iritasi kronis tendon dan
otot di atas tonjolan tulang dapat menyebabkan pelampiasan, jeratan, dan ruptur tendon. Ketika
eksostosis terletak di situs medial ekstremitas, komplikasi vaskular dan neurologis sering terjadi.
Hingga 22% pasien mengalami kompresi saraf perifer (65). Kompresi saraf peroneal superfisial di
kepala fibula diketahui pada anak-anak dengan HME. Anak-anak ini akan mengalami gangguan
dorsofleksi dan kadang-kadang foot drop dengan tes berjalan tumit positif (11).

Komplikasi vaskular sebagian besar terlihat di ekstremitas bawah (83%). Lebih jarang (10%), tetapi
yang paling mendesak, adalah kompresi vaskular, aneurisma semu dan nyata, serta trombosis arteri
dan vena (63). Komplikasi parah ini, terutama arteri poplitea sebagai pembuluh darah yang terlibat,
harus selalu dicurigai pada HME.

GENETIKA

1. Gen ext

HME adalah kondisi autosom dominan dengan penetrasi yang hampir sempurna (95%) (65). Risiko
anak usia enam tahun tanpa gejala dengan orang tua yang terkena dampak akan mengembangkan
HME adalah sekitar 20%. Saat lahir, risiko ini 50% (53). Lokus genetik yang berbeda dikaitkan dengan
HME. Lokus EXT1 pertama pada kromosom 8 (8q24.1) ditemukan oleh Cook pada tahun 1993 (25).
Kromosom 8 dicurigai sebagai lokus potensial untuk HME karena sudah dikaitkan dengan sindrom
Langer-Giedion. Pada ujung distal 8q, lokus yang bertanggung jawab untuk pembentukan eksostosis
pada kedua kondisi genetik diidentifikasi sebagai EXT1, atau gen eksostosis 1 (33,70). Kemudian gen
baru pada kromosom 11 (11p11-13) diidentifikasi sebagai lokus HME dan diberi nama EXT2, gen
eksostosis 2 (57). Lokus ketiga pada kromosom 19p, yang diduga menyebabkan HME dinamai EXT3,
gen eksostosis 3, tetapi dianggap sebagai kontributor kecil pada pembentukan eksostosis yang
sebenarnya (31).

EXT1 dan EXT2 adalah gen yang sangat mirip yang mengkode protein 80kD yang dapat dimodifikasi
setelah terjemahan. Kesamaan genetik dan molekuler ini menunjukkan fungsi biologis yang serupa
dari kedua gen EXT. Dengan meneliti urutan homolog

dari gen EXT, tiga gen seperti EXTL atau EXT diidentifikasi. Gen EXT dan gen EXTL dianggap sebagai
satu famili dari gen EXT / EXTL dengan fungsi genetik dan molekuler yang sangat mirip (62,66,71).
Namun fungsi ini tetap tidak diketahui sampai studi Loss-Of-Heterozygosity (LOH) dari
kondrosarkoma menunjukkan bahwa EXT1 / 2 terkait dengan kondrosarkoma primer dan degenerasi
maligna dari osteochondroma. Para peneliti menyimpulkan bahwa gen EXT / EXTL berfungsi sebagai
gen penekan tumor (17,40).
Perawatan medis

Perawatan yang menjanjikan dengan agen pemblokir saat ini sedang diselidiki. Sinyalisasi landak
menghambat diferensiasi terminal kondrosit dan mengatur status diferensiasi kondrosit dalam tutup
tulang rawan osteochondroma. Cacat regulasi Hh hadir di

patogenesis seluruh spektrum tumor tulang rawan jinak dan ganas.

Mempertimbangkan temuan sebelumnya, para peneliti berpikir bahwa jalur Hh adalah target
terapeutik utama untuk mengobati tumor tulang rawan. Dalam studi chondrosarcoma pada tikus,
triparanol, agen penghambat landak mampu mengurangi volume tumor, seluleritas dan proliferasi.
Efek ini dicapai dengan menurunkan difusi Ihh dan dengan demikian merangsang diferensiasi
kondrosit.

Agen penghambat landak dapat digunakan dengan cara neo-adjuvan, untuk mengurangi beban
tumor sebelum operasi dan saat ini digunakan dalam beberapa penelitian tentang kanker otak dan
kulit (26).