MAKALAH

KIMIA MEDISINAL
“STRUCTURE BASED DRUG DESIGN
(SBDD)”

DISUSUN OLEH :

1. NUR WAHIDAH (52019050081)

2. MELISSA DESY P (52019050082)
3. FIKA TRI WULANDARI (52019050083)

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH KUDUS

PROGRAM STUDI S1 FARMASI
TAHUN AJARAN 2019/2020
KATA PENGANTAR
 BAB I
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Proses penemuan dan mendesain obat baru merupakan proses panjang dan
kompleks yang dapat memakan waktu bertahun-tahun, secara rata-rata 10-15 tahun dan
biaya yang tinggi sebelum mencapai ke konsumen. Hal ini menjadi tantangan bagi
peneliti dalam strategi dan upaya efektif dan ekonomis dalam penemuan obat. Akhir-
akhir ini penemuan dan pengembangan obat menggunakan teknik komputasi telah
meningkat kegunaanya untuk meningkatkan efisiensi obat.
Metode in vitro dan in vivo lazim digunakan dalam proses penemuan obat.
Metode terbantukan computer (Computer-Assisted Drug Design, CADD) atau desain
molekuler terbantukan (Computer-Assisted Molecular Design, CAMD) sudah tidak
langka lagi bagi para peneliti dalam riset industry farmasi. Computer menawarkan
metode in silico, suatu metode yang menggunakan kemampuan komputer dalam
perancangan obat sebagai komplemen dari in vitro dan in vivo. Kemampuan komputasi
yang meningkat secara eksponensial merupakan peluang mengembangkan simulasi dan
kalkulasi dalam merancang obat baru. IUPAC memberikan pengertian kimia komputasi
sebagai disiplin ilmu yang menggunakan metode matematika untuk menghitung sifat
molekuler atau untuk menstimulasi kelakuan system molekuler. Perancangan CAMD
atau CADD atau in silico digunakan untuk mempercepat dan mempermudah identifikasi.
Seleksi hit-to-lead mengoptimalkan absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi,
profil toksisitas, dan menghindari masalah keamanan efek samping obat. Tujuan dari
CADD adalah untuk mengidentifikasi dan merancang molekul kecil yang memiliki efek
terapi klinik dan efisien dan efektif. Berbagai metode komputasi telah dievaluasi sebagai
strategi yanag menjajikan tergantung kegunaan dan system yang diinginkan sehingga
pendekatan CADD digunakan secara luas dalam mengakselerasi proses penemuan dan
pengembangan yang murah dan cepat. CADD merupakan metode terbaru yang
merupakan kombinasi terbaru model matematika dan simulasi menggunakan perangkat
lunak simulasi sebagai kesatuan dalam system. Molekul mekanik (MM) dan mekanika
kuantum (QM) merupaka metode popular yang digunakan dalam CADD. QM dan MM
digunakan untuk menghitung interaksi antara ligan protein dalam CADD. Aplikasi dari
 kombinasi QM-MM merupaka perangkat lunak yang sangat berguna untuk menguraikan
fenomena antar muka antara disiplin kimia dan biologis dalam komputasi. Akhir-akhir ini
penambahan molekuler sangat dominan penggunaanya dalam CADD untuk
mengidentifikasi dan merancang molekul kecil dan memprediksi interaksi pada sisi aktif
selama proses penemuan obat menggunakan QM/MM. Stimulasi dinamika molekuler
(MD) merupakan perangkat yang paling sering untuk mensimulasi proses dinamika suatu
molekul kompleks yang terjadi pada system biologi seperti rekognisi molekul dalam
kompleks obat-reseptor dan memprediksi energy bebas ikatan obat-reseptor. Ada 4
metode yang sering digunakan untuk menemukan senyawa pemandu dalam CADD, yaitu
penapisan acak, ligan-based drug design (LBDD), structur-based drug design, de novo
design (SBDD) dan blind design. Jika struktur protein tidak diketahui namun ligan
diketahui, maka metode yang digunakan adalah LBDD, seperti Hubungan Kuantitatif
Structur dan aktivitas (HKSA) dan pemodelan farmakofor.
B. TUJUAN
C. RUMUSAN MASALAH
 BAB II

PEMBAHASAN

A. STRUCTURE BASE DRUG DESIGN (SBDD)

Desain obat atau biasa disebut rancangan obat rasional atau hanya desain
Rasional, adalah proses inventif menemukan obat baru yang didasarkan pada
pengetahuan tentang sasaran biologis. Obat ini paling sering merupakan organic
molekul kecil yang mengaktifkan atau menghambat fungsi dari biomolekul seperti
protein, yang pada gilirannya hasil dalam terapi bermanfaat bagi pasien. Dalam arti yang
paling dasar, desain obat melibatkan desain molekul kecil yang saling melengkapi dalam
bentuk dan bertanggung jawab terhadap target biomolekuler yang mereka berinteraksi
dan karena itu akan mengikat untuk itu. Desain obat sering tetapi belum tentu
bergantung pada model komputer teknik. Jenis model sering disebut sebagai desain
obat-dibantu komputer. Akhirnya, desain obat yang bergantung pada pengetahuan
struktur tiga dimensi dari target biomolekuler dikenal sebagai berbasis-struktur desain
obat. Ada dua jenis utama dari desain obat. Yang pertama disebut sebagai desain
obat berbasis ligan dan yang kedua, berbasis struktur desain obat (structure base drug
design / SBDD).
Desain obat-struktur berbasis (atau desain obat langsung) bergantung pada
pengetahuan tentang struktur tiga dimensi dari target biologis yang diperoleh melalui
metode sepertikristalografi sinar-x atau spektroskopi NMR .Jika struktur eksperimental
target tidak tersedia, dimungkinkan untuk membuat model yang homolog dari target
berdasarkan struktur eksperimental dari protein terkait. Menggunakan struktur target
biologis, obat kandidat yang diperkirakan untuk mengikat dengan tinggi afinitas
danselektivitas untuk target dapat dirancang menggunakan grafis interaktif dan
intuisi dari ahli kimia obat . Atau berbagai prosedur komputasi otomatis dapat
digunakan untuk menyarankan calon obat baru.
Struktur 3D target biomolekuler diperoleh dari kristalografi sinar-X dan NMR.
Secara paralel, informasi tentang dinamika struktural dan sifat elektronik tentang ligan
yang diperoleh dari perhitungan. Hal ini telah mendorong perkembangan pesat dari
desain obat berbasis struktur. Metode saat ini untuk berbasis struktur desain obat dapat
 dibagi secara kasar menjadi dua kategori. Kategori pertama adalah tentang "Temuan"
ligan untuk reseptor tertentu,yang biasanya disebut sebagai database pencarian. Dalam
hal ini, sejumlah besar molekul ligan potensial disaring untuk menemukan orang yang
cocok dengan saku mengikat reseptor. Metode ini biasanya disebut sebagai desain obat
berbasis
ligan. Keuntungan utama dari basis data pencarian adalah bahwa hal itu menghemat
upaya sintetis untuk mendapatkan senyawa timbal baru.

B. SITUS IDENTIFIKASI AKTIF

Situs identifikasi aktif adalah langkah pertama dalam program ini. Ini menganalisis
protein untuk menemukan saku mengikat, berasal situs interaksi kunci dalam saku
mengikat, dan kemudian menyiapkan data yang diperlukan untuk link fragmen Ligan.
Masukan dasar untuk langkah ini adalah struktur 3D dari protein dan ligan pra-merapat
dalam format PDB, serta sifat atom mereka. Kedua atom ligan dan protein perlu
diklasifikasikan dan sifat atom mereka harus didefinisikan, pada dasarnya, menjadi
empat jenis atom:
1. Atom hidrofobik: Semua karbon dalam rantai hidrokarbon atau dalam kelompok
aromatik.
2. Donor H-bond: Oksigen dan nitrogen atom terikat atom hydrogen.
3. Akseptor H-bond: Oksigen dan sp2 atau sp hibridisasi atom nitrogen dengan pasangan
elektron tunggal.
4. Atom Polar: Oksigen dan nitrogen atom yang tidak donor H-obligasi atau
akseptor H-obligasi, sulfur, fosfor, halogen, logam, dan atom karbon berikatan
dengan hetero-atom.
Ruang dalam ligan mengikat daerah akan dipelajari dengan atom penyelidikan maya
dari empat jenis di atas sehingga lingkungan kimia semua tempat di wilayah mengikat
ligan dapat diketahui.Oleh karena itu kita jelas apa jenis fragmen kimia dapat
dimasukkan ke dalam tempat yang sesuai mereka di wilayah mengikat ligan reseptor.
C. LANSKAP DARI PENEMUAN OBAT MODERN
Secara historis, ligan endogen bioaktif diidentifikasi sebelum reseptor
biomolekuler dapat diisolasi dan sebelum struktur kimianya didirikan. Awal informasi
pada struktur ligan kimia adalah dasar dan langka dibandingkan dengan banyak detail
yang disediakan oleh eksperimen yang modern kimia dan fungsi gelombang dihitung.
Namun, itu awal informasi sering terbukti cukup untuk menyimpulkan pengetahuan
dan mengembangkan hipotesis pada relevansi fisiologis ligan ini, bahkan meskipun
mekanisme fisiologis yang mendasari tidak diketahui.
Saat penemuan obat didorong oleh target biologis, penelitian genetik, model
hewan transgenik, biologi molekuler, teknologi gen, dan ilmu protein. Oleh karena itu,
struktur molekul target kepentingan praktis dari besar. Dengansynchrotrons dan
komputer, desainer obat dapat memvisualisasikan ligan terikat target mereka
menyediakan kekayaan rincian tentang interaksi non-terikat yang mengontrol proses
pengikatan (Van der Waals, Hidrogen-obligasi, jembatan garam, dan mediasi oleh
molekul air dan ion). Berbagai teknik komputasi (visualisasi, docking, simulasi
molekul, kimia kuantum, de novo desain) telahdirancang untuk mencetak interaksi
ligan-protein, termasuk upaya untuk memperkirakan afinitas pengikatan entitas
molekul novel dengan aktivitas farmakologi.
Sebagai tanggapan, banyak kelompok penelitian di seluruh dunia memiliki dedikasi
terhadap struktur berbasis desain obat (SBDD) dan skrining ligan virtual (VLS), sebagai
yang paling ilmiah menjanjikan pendekatan untuk mengidentifikasi ligan untuk target
farmasi. SBDD memberikan wawasan dalam interaksi protein-ligan pasangan tertentu,
yang memungkinkan ahli kimia obat untuk merancang modifikasi kimia yang
sangat akurat sekitar perancah ligan, sedangkan kekuatan dan fleksibilitas dari VLS
yang jelas karena dapat digunakan untuk menyaring senyawa yang akan diuji
didasarkan pada alasan yang dapat dinyatakan dalam hal sifat molekul
(pharmacophores dan / atau deskripsi fisika- kimia). SBDD menawarkan keuntungan
tersendiri dibanding dengan teknik berbasis ligan klasik seperti perbandingan analisis
molekuler lapangan (CoMFA)
dan teknik berbasis pharmacophore, berdasarkan informasi hanya ligan, yang
memiliki keterbatasan terkenal. Keuntungan penting lainnya adalah bahwa
perpustakaan elektronik dapat mencakup senyawa yang sudah ada serta senyawa yang
belum disintesis belum tapi secara kimiawi relevan.
SBDD dapat secara luas dilihat sebagai salah satu komponen intrinsik dari
pendekatan rasional berdasarkan skrining tes yang lebih disesuaikan dengan
penemuan obat dari HTS. Misalnya, desain obat berbasis fragmen (FBDD) telah muncul
sebagai alat yang sangat kuat untuk membalikkan paradigma probabilitas HTS dengan
memanfaatkan fragmen molekul dengan berat molekul <150-250. Fragmen ini dapat
dipilih berdasarkan sifat fisiko-kimia yang memadai, dikumpulkan di perpustakaan,
diuji dan, dengan menggunakan informasi SBDD diturunkan, disusun kembali
menjadi molekul yang lebih besar dengan peningkatan obat seperti karakteristik
[25-27]. FBDD adalah cabang asli rancangan obat rasional yang semua prinsip yang
kita bahas dalam minireview ini adalah valid dan dapat digunakan. Kita lihat
pembaca untuk ulasan baru pada
FBDD.
SBDD dapat mengungkapkan informasi penting tentang hubungan aktivitas
struktur dari serangkaian kimia, terutama pada fase optimasi memimpin, ketika
modifikasi yang sangat akurat yang diperlukan untuk menyesuaikan profil ADME / tox
tetap menjaga afinitas mengikat.
Pendekatan berbasis ligan (misalnya, CoMFA dan metode berbasis
pharmacophore) dimaksudkan untuk menangkap dan / atau memanfaatkan pola yang
luar biasa terdeteksi terutama dari superposisi empiris satu set pengikat dan non-pengikat
senyawa eksperimental diidentifikasi. Dengan teknik ini skrining perpustakaan maya
cenderung untuk mengambil set besar senyawa (ratusan hingga ribuan) yang
biasanya lebih disaring berdasarkan pertimbangan empiris, termasuk senyawa obat
dan mengandalkan 'keberuntungan' untuk mengidentifikasi baru pengikat dalam
senyawa yang tersisa.
Sebaliknya SBDD bertujuan untuk memberikan gambaran yang lebih kaya dari
interaksi reseptor ligan. Namun, SBDD telah berkembang lebih lambat. Banyak
struktur X-ray target farmasi co-mengkristal dengan ligan dan / atau inhibitor alami
mereka tersedia secara publik, namun masih banyak lagi yang telah diselesaikan
oleh industri farmasi tanpa diterbitkan. Dengan demikian, sulit untuk memperkirakan
sejauh mana data ini telah memberikan kontribusi dalam hamil obat baru. Situasi
ini telah menghambat evaluasi yang adil dari potensi sesungguhnya dari SBDD oleh
komunitas ilmiah dan kebaikan SBDD mungkin tidak tampak seperti banyak dipuji
sebagai teknik berbasis ligan. Dalam banyak kasus, pada konferensi dan selama
diskusi informal antara para ahli, manfaat SBDD dalam desain obat tetap menjadi
isu kontroversial. Bagi banyak desainer obat, kurangnya keandalan dalam memprediksi
afinitas merupakan apa yang bisa disebut sebagai 'missing link' yang merusak efektif
SBDD. Tapi, jika kita benar-benar percaya bahwa masalahnya maka kita hanya harus
mengundurkan diri
desainer obat yang rasional karena tidak ada cara yang jelas kesenjangan akurasiakan
dijembatani.
Meskipun kemajuan yang dicapai dalam struktur berbasis screening ligan virtual
dan desain obat-dibantu komputer, prediksi yang handal dan praktis afinitas
mengikat tetap menjadi grail suci sulit dipahami. Bahkan ketika mengetahui modus
pengikatan ligan untuk reseptor, afinitas mengikat tidak dapat disimpulkan andal
meskipun, secara paradoks, dapat diukur sangat akurat dengan titrasi kalorimetri dan
permukaan plasmon resonansi.
Afinitas ligan untuk reseptor yang ditentukan tidak hanya oleh kontribusi
enthalpic timbul dari jarak dekat interaksi fisik (interaksi Van Der Waals, ikatan
hidrogen, pasangan ion), tetapi juga oleh kontribusi entropi yang merupakan ukuran
dari gangguan sistem secara keseluruhan. Dalam biologi meskipun, konsep sistem
teratur sulit untuk memahami dan kadang-kadang kontra intuitif, sebagai ligan
terikat dengan reseptornya mungkin tampak inheren negara lebih teratur daripada
ligan terikat dan reseptor ketika hal ini tidak selalu terjadi. Memang, hukuman
entropi yang dihasilkan hanya dari pengurangan translasi tubuh secara keseluruhan dan
kebebasan rotasi ligan dan reseptor dapat berjumlah sampai 15 kkal/ mol sedangkan
hukuman entropi karena pengurangan kebebasan rotasi diperkirakan ca. 0,6 kkal/mol
per obligasi diputar. Setelah mengikat, interaksi yang menguntungkan dengan reseptor
bersaing dengan istilah-istilah energi tidak menguntungkan. Selain itu, gangguan cluster
memerintahkan molekul air di sekitar ligan gugus hidrofobik, suatu proses yang
menyebabkan keuntungan dari gangguan dalam pelarut, memberikan kontribusi
positif terhadap stabilitas asosiasi ligan-reseptor.
Pengukuran eksperimental menunjukkan bahwa peningkatan luas permukaan
nonpolar alkohol alifatik dengan memasukkan kelompok CH2 memiliki kontribusi
entropis tidak menguntungkan dari 1,7 kcal.mol-1 dengan energi bebas transfer dalam
larutan air, yang hanya sebagian dikompensasi oleh kontribusi enthalpic dari -1,3
kcal.mol-1. Hasilnya adalah dalam energi bebas yang tidak menguntungkan secara
keseluruhan 0,4 kcal.mol-1. Jika tidak diimbangi dengan efek lain, perubahan sebesar
ini di energetika hidrasi ligan sesuai dengan peningkatan dengan faktor 2 di afinitas
pengikatan yang diukur (IC50); dan kita tahu bahwa optimasi timbal sering beroperasi
di kisaran kurang dari 1,4 kkal mol-1 (yaitu, kurang dari faktor 10 di IC50s).
Meningkatkan hidrofobisitas ligan adalah strategi sering digunakan dalam penemuan
obat.
Ada sejumlah besar struktur X-ray kompleks reseptor-ligan untuk target
obat, termasuk protease, reverse transcriptase HIV, reseptor nuklir (NR), protein kinase
(PK), dan target bahkan RNA. Struktur juga mulai menjadi tersedia untuk beberapa G-
protein coupled receptors (GPCR). Beberapa reseptor ini sudah target istimewa untuk
SBDD (misalnya, NR, PK) dan beberapa orang lain mungkin juga menyediakan cara lain
untuk SBDD pada waktunya (misalnya, GPCR, RNA). Kekayaan informasi struktural
akan terus meningkat, juga sebagai akibat dari struktur genomik inisiatif.
Ketika memanfaatkan informasi struktural, desainer obat dihadapkan dengan
situasi yang menanggung kemiripan dalam kelas yang sama dari target. Hal ini
menimbulkan apa yang kita sebut sebagai prototipe situasi pengakuan ligan-reseptor,
tetapi tidak hanya 'situasi rutin' karena setiap proyek membutuhkan perkembangan logis
sendiri. Berbagai jenis reseptor memiliki tantangan yang unik untuk SBDD.
Studi akurat yang dilakukan docking dapat digunakan sangat efisien untuk
melengkapi teknik QSAR seperti CoMFA dan analisis indeks kesamaan molekuler
komparatif (CoMSIA) yang krusial bergantung pada bagaimana senyawa overlay.
Namun, validitas metodologi docking harus ditetapkan dengan berhasil mereproduksi
mode mengikat beberapa ligan milik set derivatif dipelajari dan yang struktur X-ray
yang tersedia di PDB. Senyawa-senyawa yang tersisa merapat mengikuti docking
protokol yang sama. Tujuan dari docking adalah untuk memberikan rasional berasal
keselarasan struktural (superposisi spasial) dari himpunan dipelajari senyawa, yang
pada gilirannya dapat digunakan untuk mendapatkan model QSAR prediksi
berdasarkan deskriptor molekul termasuk sterik, elektrostatik, hidrofobik, dan bidang
donor ikatan hidrogen serta PKA dan logP.
Kita melihat bagaimana pendekatan multi-stage dan penggunaan dua metode
komputasi dapat saling melengkapi dan mengimbangi kelemahan masing- masing
metode, sehingga menciptakan sinergi di SBDD. Skor docking yang bisa diandalkan,
dan sebagian besar teknik QSAR tidak dapat diterapkan tanpa baik pengetahuan
atau hipotesis yang kuat dari konformasi terikat ligan dan keselarasan spasial.
Tetapi jika modus mengikat disukai senyawa kimia yang terkait dapat disimpulkan,
docking dapat memberikan konformasi ligan yang benar dan keselarasan struktural
yang akurat yang dibutuhkan untuk membangun prediksi sebuah model QSAR.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Anonymous, 2013. Desain Obat. Tersedia Online di http://translate.google.com/translate?

hl=id&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_design&prev=search [diakses tanggal
17 November 2014]
2. Valère Lounnas , Tina Ritschel, Jan Kelder, Ross McGuire, Robert P. Bywater, Nicolas
Foloppe. 2013. Computational And Structural Biotechnology Journal. Current Progress
In Structure-Based Rational Drug Design Marks A New Mindset In Drug Discovery.
3. Hert, J., Willett, P., Wilton, D.J., 2006. New Methods for Ligand-Based Virtual
Screening: Use of Data Fusion and Machine Learning to Enhance the Effectiveness of
Similarity Searching. J. Chem. Inf. Model. 46, 462-470.
4. Ghosh, A.K., dan Gemma, S., 2014. Structure-Based Design of Drugs and Other
Bioactive Molecules. Wiley-VCH, Verlag GmbH & Co. KGaA., Boschstr. 12, 69469,
Weinheim, Germany.
5. Joseph-McCarthy, D., Campbell, A.J., Kern, G., Moustakas, D., 2014, Fragment-Based
Lead Discovery and Design. Journal of Chemical Information and Modeling. Vol. 54.
Hal. 693-704.
6. Lee, C-H., Huang, H-C., Juan, H-F., 2011. Reviewing ligand-Based Rational Drug
Design: The Search for an ATP Synthase Inhibitor. Internatinal Journal Molecular
Sciences. 12, 5304-5328