Jurnal dari

Obat klinis

Ulasan

Gagal Jantung: Diagnosis, Manajemen dan

Pemanfaatan
Arati A. Inamdar 1,2, * dan Ajinkya C. Inamdar 2

1
Pusat Kanker John Theurer, Pusat Medis Universitas Hackensack, Hackensack, NJ 07601, AS Ansicht Scidel Inc., Edison, NJ 08837,
2
AS; ajinkya.inamdar@gmail.com
* Korespondensi: ainamdar@hackensackumc.org ; Tel .: + 1-551-996-2000

Editor Akademik: Salvatore De Rosa

Diterima: 10 Maret 2016; Diterima: 13 Juni 2016; Ditayangkan: 29 Juni 2016

Abstrak: Terlepas dari kemajuan dalam pengobatan, manajemen gagal jantung (HF), yang biasanya muncul sebagai sindrom penyakit, telah
menjadi tantangan bagi penyedia layanan kesehatan. Hal ini tercermin dari tingkat penerimaan ulang yang relatif lebih tinggi seiring dengan
peningkatan mortalitas dan morbiditas yang terkait dengan gagal jantung. Dalam artikel review ini, pertama-tama kami memberikan gambaran
umum tentang jenis patogenesis gagal jantung dan fitur diagnostik dari gagal jantung termasuk peran penting dari olahraga dalam
menentukan tingkat keparahan gagal jantung, efektivitas strategi terapeutik dan morbiditas / mortalitas dari gagal jantung. Kami kemudian
membahas langkah-langkah pengendalian kualitas untuk mencegah peningkatan tingkat penerimaan kembali untuk HF. Kami juga mencoba
menjelaskan uji klinis yang diterbitkan dan sedang berlangsung untuk gagal jantung dalam upaya untuk mengevaluasi pendekatan terapeutik
standar dan baru, termasuk terapi sel induk dan gen, untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas. Terakhir, kami mendiskusikan pemanfaatan
/ dokumentasi yang sesuai dan kode medis berdasarkan tingkat keparahan HF saja dan dengan komorbiditas minor dan mayor. Kami
menganggap bahwa review ini memberikan gambaran luas tentang gagal jantung dalam hal patofisiologi penyakit, manajemen dan
dokumentasi untuk pembaca umum, serta untuk dokter / dokter / rumah sakit.

Kata kunci: biomarker; gagal jantung; ICD 10; pendaftaran kembali; pemanfaatan

1. Perkenalan

1.1. Latar Belakang

Gagal jantung (HF) adalah sindrom klinis yang disebabkan oleh defek struktural dan fungsional pada miokardium yang
mengakibatkan gangguan pengisian ventrikel atau pengeluaran darah. Penyebab tersering HF adalah penurunan fungsi miokard ventrikel
kiri; Namun, disfungsi perikardium, miokardium, endokardium, katup jantung atau pembuluh darah besar sendiri atau dalam kombinasi juga
dikaitkan dengan gagal jantung. Beberapa mekanisme patogenik utama yang menyebabkan gagal jantung adalah peningkatan
hemodinamik yang berlebihan, disfungsi terkait iskemia, remodeling ventrikel, stimulasi neuro-humoral yang berlebihan, siklus kalsium
miosit yang abnormal, proliferasi matriks ekstraseluler yang berlebihan atau tidak memadai, apoptosis yang dipercepat dan mutasi genetik [ 1
].

1.2. Klasifikasi HF

Gagal jantung dapat diklasifikasikan sebagai ventrikel kiri, ventrikel kanan, atau biventrikuler yang dominan berdasarkan lokasi
defisit. Tergantung pada waktu onsetnya, gagal jantung diklasifikasikan sebagai akut atau kronis. Secara klinis, ini biasanya diklasifikasikan
menjadi dua jenis utama berdasarkan status fungsional jantung: gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF) dan gagal
jantung dengan fraksi ejeksi berkurang (HFrEF). Pada pasien dengan HFpEF yang sebagian besar adalah wanita dan orang dewasa yang
lebih tua, EF biasanya lebih dari 50%; volume rongga ventrikel kiri (LV) biasanya normal, tetapi dinding LV menebal dan kaku; oleh karena
itu, rasio massa LV / volume akhir diastolik tinggi [ 2 ]. HFpEF lebih jauh

J. Clin. Med. 2016, 5, 62; doi: 10.3390 / jcm5070062 www.mdpi.com/journal/jcm

J. Clin. Med. 2016, 5, 62 2 dari 28

dikategorikan sebagai HF batas jika EF tetap antara 41% dan 49% dan meningkatkan HF jika EF lebih dari 40% [ 1 ]. Sebaliknya, pada
pasien dengan HFrEF, rongga LV biasanya melebar, dan rasio massa LV / volume akhir diastolik normal atau berkurang. Pada tingkat sel,
baik diameter kardiomiosit dan volume miofril lebih tinggi di HFpEF daripada di HFrEF [ 1 ]. Sejauh menyangkut pengobatan dan hasil,
pasien dengan HFrEF menanggapi dengan baik rejimen pengobatan farmakologis standar dan menunjukkan prognosis yang lebih baik.
Sebaliknya, pasien dengan HFpEF belum terbukti merespon pengobatan farmakologis standar, kecuali nitrat, dan oleh karena itu, memiliki
prognosis yang buruk, terutama selama fase dekompensasi HF [ 2 - 4 ]. Selain itu, berdasarkan curah jantung, gagal jantung juga
diklasifikasikan sebagai gagal keluaran tinggi dan kegagalan keluaran rendah. Kegagalan output tinggi adalah kelainan yang tidak umum
yang ditandai dengan peningkatan indeks jantung istirahat lebih dari

2,5–4,0 L / mnt / m 2 dan resistensi vaskular sistemik yang rendah. Penyebab umum kegagalan output tinggi adalah anemia berat, pirau
vaskular, hipertiroidisme, dan defisiensi vitamin B1. Hal ini terjadi akibat volume dan tekanan darah yang tidak efektif, yang merangsang
sistem saraf simpatis dan sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), menyebabkan pelepasan hormon antidiuretik (ADH), yang
semuanya bersama-sama pada akhirnya menyebabkan pembesaran ventrikel, ventrikel negatif renovasi dan HF. Kegagalan output rendah
jauh lebih umum daripada kegagalan output tinggi dan ditandai dengan curah jantung ke depan yang tidak mencukupi, terutama selama
waktu peningkatan kebutuhan metabolik. Disfungsi ventrikel kiri akibat infark miokard besar, disfungsi ventrikel kanan akibat emboli paru
akut, dan disfungsi biventrikel merupakan penyebab penting kegagalan output rendah. Baru-baru ini, intoleransi olahraga pada HFpEF
diduga disebabkan oleh penurunan pengiriman oksigen ke atau gangguan penggunaan oksigen oleh otot rangka yang berolahraga.
Pemanfaatan oksigen dihitung sebagai oksigen arteri-vena

perbedaan konten (A-VO 2 Diff), daripada penurunan curah jantung (CO) [ 5 , 6 ]. Mempertimbangkan kinetika serapan oksigen yang
melambat di HF bersama dengan gangguan fungsi otot perifer, olahraga
rehabilitasi tampaknya menjadi faktor logis dan penting dalam memperbaiki ketidakseimbangan peradangan, mengurangi tekanan jantung yang
meningkat, memulihkan kapasitas latihan, kualitas hidup dan mengurangi morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan gagal jantung. Oleh
karena itu, latihan olahraga, sebagian besar intensitas tinggi dibandingkan dengan sedang, pada pasien HFpEF telah secara signifikan terbukti
meningkatkan tingkat konsumsi oksigen.
atau VO 2 tanpa mempengaruhi fungsi endotel [ 7 , 8 ].
Klasifikasi fungsional New York Heart Association (NYHA) mendefinisikan empat fungsi
kelas sebagai:

Kelas I: HF tidak menyebabkan batasan pada aktivitas fisik; aktivitas fisik biasa tidak menimbulkan gejala.

Kelas II: HF menyebabkan sedikit batasan pada aktivitas fisik; pasien merasa nyaman saat istirahat, tetapi aktivitas fisik yang biasa
menyebabkan gejala gagal jantung.

Kelas III: HF menyebabkan keterbatasan aktivitas fisik; pasien merasa nyaman saat istirahat, tetapi aktivitas yang kurang dari biasanya
menyebabkan gejala gagal jantung.

Kelas IV: Pasien gagal jantung tidak dapat melakukan aktivitas fisik tanpa gejala gagal jantung atau memiliki gejala saat istirahat.

Sistem pementasan American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) ditentukan oleh empat tahap
berikut:

Stadium A: Risiko tinggi gagal jantung, tetapi tidak ada penyakit jantung struktural atau gejala gagal jantung; Stadium B: Penyakit

jantung struktural, tetapi tidak ada gejala gagal jantung;

Stadium C: penyakit jantung struktural dan gejala gagal jantung; Stadium D: gagal jantung

refraktori yang membutuhkan intervensi khusus.

2. Presentasi Klinis HF

Presentasi klinis HF terdiri dari gejala sesak napas (SOB) / dispnea (sensitivitas 84% -100%, tetapi spesifik 17% -34%); ortopnea /
SOB saat berbaring sendiri (sensitivitas
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 3 dari 28

dari 22% –50% dan spesifik kota 74% –77%); dispnea nokturnal paroksismal (sensitivitas 39% -41%, spesifik dari 80% -84%); kelelahan /
kelemahan / kelesuan (karena kelainan terkait sirkulasi yang diinduksi HF pada otot rangka); edema, distensi abdomen, dan nyeri
hipokondria kanan (kemungkinan besar karena gagal jantung sisi kanan dengan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 23% dan 80%)
[ 9 , 10 ]. Karena mekanisme kompensasi, tahap awal gagal jantung kekurangan tanda-tanda spesifik; namun, stadium akhir gagal jantung
menunjukkan tanda-tanda berikut: takikardia (99% spesifik dan 7% sensitivitas); edema pedal (93% spesifisitas dan 10% sensitivitas);
peningkatan tekanan vena jugularis (JVP) (biasanya

> 6 cm; spesifisitas 92% dan sensitivitas 39%), bunyi paru abnormal (ronki) (spesi fi k 78% dan sensitivitas 60%); S3 gallop (spesifikasinya
99% dan sensitivitas 13%). Tanda-tanda lain, seperti refluks hepatojugular dan asites, tidak sering ditemukan pada gagal jantung, tetapi
memiliki spesifisitas 96% dan 97%, sedangkan sensitivitas masing-masing 24% dan 1% [ 11 , 12 ]. Penelitian terbaru telah mengungkap

disfungsi mikrovaskuler dan penurunan O selanjutnya 2 pasokan atau ketidakcocokan dengan O 2 penawaran vs. permintaan pada pasien
gagal jantung. Strategi terapeutik untuk meningkatkan mikrovaskuler otot dan oksidatif
berfungsi melalui pelatihan olahraga, agen anti-inflamasi dan antioksidan telah diusulkan menjadi penting untuk memberikan toleransi
olahraga yang lebih baik dan kualitas hidup [ 13 ].
HF telah dikenali sebagai penyakit pada populasi lansia (> 60 tahun) dan dilaporkan mempengaruhi sekitar 2% -3% orang di Amerika
Serikat. Dari jumlah tersebut termasuk 10% laki-laki dan 8% perempuan. Sayangnya, angka ini terus meningkat karena prevalensi HF yang
terus berlanjut seiring bertambahnya usia. Di AS sendiri, sekitar lebih dari tiga juta kunjungan dokter per tahun telah dicatat pada pasien
dengan gagal jantung sebagai masalah kesehatan utama. Pada 2013, jumlah total pasien gagal jantung adalah 5,1 juta, dan biaya langsung
setara dengan $ 32 miliar; dan biaya ini diproyeksikan meningkat sekitar tiga kali lipat pada tahun 2030 [ 14 ]. Pada tahun 2011, perkiraan
biaya seumur hidup dari gagal jantung per pasien adalah $ 110.000 / tahun, dengan lebih dari tiga perempat dari biaya ini dikonsumsi oleh
'perawatan di rumah sakit' [ 15 ]. Menariknya, angka kematian lima tahun untuk gagal jantung ditinjau menjadi sekitar 50%, yang secara
signifikan lebih tinggi daripada beberapa jenis kanker [ 16 ]. Di antara pasien Medicare, tingkat kematian 30-hari semua-sebab, risiko-standar
untuk gagal jantung adalah 10% -12%, sementara 30-hari, semua-penyebab, tingkat pengembalian standar risiko setelah keluar dari rumah
sakit adalah 20% -25% [ 17 ]. Memang ada sedikit penurunan pada mortalitas terkait gagal jantung dari tahun 2000 hingga 2014. Angka
kematian terkait HF yang disesuaikan usia adalah 105,4 per tahun.

100.000 penduduk pada tahun 2000 dan mencapai 84,0 per 100.000 pada tahun 2014. Demikian pula, persentase kematian terkait HF di
rumah sakit menurun dari 42,6% pada tahun 2000 menjadi 30% pada tahun 2014 [ 18 ]. Selain itu, meskipun di panti jompo atau fasilitas
perawatan jangka panjang, persentase kematian telah menurun dari 30,1% pada tahun 2000 menjadi 26,7% pada tahun 2014, kematian
tersebut telah meningkat pada pasien di rumah dan di klinik rawat jalan atau perawatan rumah sakit sekitar. 10% dan 7%, masing-masing.
Meskipun prognosis dari kondisi jantung lainnya, seperti sindrom koroner akut (ACS), hipertensi berat, penyakit katup dan jantung bawaan,
telah meningkat selama dekade terakhir, prevalensi gagal jantung telah meningkat secara relatif eksponensial [ 18 ]. Peningkatan prevalensi
kondisi komorbiditas dan faktor risiko, seperti peningkatan indeks massa tubuh (BMI), sindrom metabolik, peningkatan rasio apolipoprotein
B / apolipoprotein A dan merokok, pada populasi ini dengan angka harapan hidup yang relatif meningkat mungkin menjadi beberapa di
antaranya. alasan di balik peningkatan prevalensi HF [ 19 ]. Selain itu, pilihan pengobatan yang tersedia untuk gagal jantung hanya
menawarkan pereda gejala dan kurangnya pengobatan kuratif definitif untuk jantung yang terkena. Sejauh menyangkut rawat inap, gagal
jantung dekompensasi akut (ADHF) adalah bentuk paling umum dari gagal jantung yang menyumbang ~ 80% rawat inap terkait dengan
gagal jantung [ 19 ]. Penyebab umum ADHF termasuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan atau pantangan makanan; hipertensi yang tidak
terkontrol; sindrom / iskemia koroner akut; disritmia / aritmia dan eksaserbasi PPOK; keracunan atau kelebihan alkohol; kondisi tiroid;
kehamilan; dan kondisi iatrogenik lainnya, seperti penggantian cairan pasca operasi atau pemberian steroid atau obat antiinflamasi non
steroid; semua secara langsung atau tidak langsung mengarah pada perkembangan penyakit yang mendasari [ 19 ].

Patogenesis yang mendasari gagal jantung juga melibatkan respon inflamasi diam-diam dan respon regulasi imun, aktivasi yang
masih belum sepenuhnya dipahami. Diusulkan bahwa pada gagal jantung, aktivasi neuroendokrin yang berlebihan menyebabkan aktivasi
neuro-hormon dan
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 4 dari 28

sitokin pro-inflamasi setelah serangan jantung awal. Banyak dari sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi ini dan reseptornya, melepaskan
endotoksin, molekul adhesi, oksida nitrat dan spesies oksigen reaktif telah dikaitkan dengan berbagai aspek patologis HF [ 20 , 21 ]. Sitokin
pro-inflamasi termasuk faktor nekrosis tumor- α ( TNF- α), sTNFR19 (reseptor faktor nekrosis tumor terlarut 1/2), protein Fas terlarut, TNF- α- terkait
ligan penginduksi apoptosis (TRAIL), interleukin 6, aktivin A, myeloperoksidase, pentraxin-3, diatur pada aktivasi, sel T normal
diekspresikan dan disekresikan (RANTES), protein reaktif C, protein kemotaktik monosit 1 (MCP1) dan makrofag dalam protein inflamasi 1- α
( MIP-1- α) [ 22 ]. Banyak dari penanda peradangan ini (seperti IL-6, TNF- α,

CRP) telah ditemukan diregulasi pada pasien HF, terutama pada fase ADHF. Berdasarkan temuan ini, beberapa uji klinis telah dirancang,
dan obat yang menargetkan penanda peradangan, oksida nitrat, dan spesies oksidatif reaktif, seperti etanercept, in iximab, glukokortikoid,
statin, dan anti-oksidan, sedang diuji [ 21 ]. Mekanisme patologis yang lebih baru "hipotesis usus tentang gagal jantung" telah diajukan. Di
sini, penurunan CO terkait HF dan perubahan sirkulasi sistemik yang menyebabkan penurunan perfusi usus dan iskemia mukosa, sehingga
menyebabkan gangguan pada penghalang usus, peningkatan permeabilitas usus, peningkatan translokasi bakteri dan peningkatan
endotoksin yang bersirkulasi. Hal ini pada gilirannya berkontribusi pada peningkatan respons pro-inflamasi yang dilaporkan pada pasien
gagal jantung. Misalnya, plasma puasa trimethylamine- N- oksida (TMAO) dilaporkan meningkat pada pasien gagal jantung dan baru-baru ini
dikaitkan dengan risiko kematian jangka panjang yang lebih tinggi terlepas dari faktor risiko gagal jantung lainnya [ 23 ]. Untuk alasan ini,
beberapa strategi telah dirancang untuk mempertahankan mikro-bioma normal dan mempertahankan homeostasis metabolik pada pasien
HF [ 24 ].

3. Diagnosis HF

Evaluasi gagal jantung dilakukan dengan menggunakan berbagai parameter: pemeriksaan fisik untuk mengetahui adanya gejala
dan tanda klinis, pemeriksaan darah termasuk hitung darah lengkap, urinalisis, profil metabolik lengkap untuk kadar elektrolit serum
(termasuk kalsium dan magnesium), nitrogen urea darah , kreatinin serum, glukosa, profil lipid puasa, tes fungsi hati, dan hormon
perangsang tiroid.

Tes laboratorium khusus HF lainnya (terutama pada pasien dengan kemungkinan tinggi gagal jantung) termasuk brain natriuretic
peptide (BNP) dengan sensitivitas 70% dan 99% spesifitas dan N- terminal proBNP (NT-proBNP) dengan sensitivitas 99% dan spesifitas
85%, pengukuran yang telah direkomendasikan baik di rawat jalan maupun di rumah sakit [ 1 ]. BNP adalah hormon saraf, yang merupakan
bentuk aktif dari proBNP, prekursor polipeptida asam amino 108, disimpan sebagai butiran sekretori di kedua ventrikel dan, pada tingkat
yang lebih rendah, di atrium. Menanggapi ekspansi volume dan kelebihan tekanan, proBNP disekresikan menjadi ventrikel dan dipecah
menjadi dua bentuk terbelahnya, 76-peptida, inert secara biologis. N- fragmen terminal, NT-proBNP, dan 32-peptida, hormon BNP yang aktif
secara biologis. NT-proBNP dan BNP memiliki signifikansi klinis sebagai penanda diagnostik dan prognostik dalam pengelolaan gagal
jantung. Selama diagnosis gagal jantung, pada pasien yang mengalami dispnea akut, kadar BNP kurang dari 100 pg / mL memiliki nilai
prediksi negatif (NPV) 90%, dan nilai lebih dari 500 pg / mL memiliki nilai prediksi positif 81% ( PPV) [ 25 ]. Tingkat BNP adalah prediktor
kuat dari risiko kematian dan kejadian kardiovaskular pada pasien yang sebelumnya didiagnosis dengan gagal jantung atau disfungsi
jantung. Perlu diingat bahwa peningkatan kadar BNP juga dikaitkan dengan gagal ginjal, emboli paru, hipertensi paru, dan hipoksia kronis,
sementara orang yang mengalami obesitas dan kelebihan berat badan memiliki kadar BNP yang relatif lebih rendah. Lebih lanjut, tidak ada
perbedaan yang signifikan secara klinis antara BNP dan NT-proBNP dalam hal nilai diagnostik dan prognostik, kecuali untuk waktu paruh
NT-proBNP yang lebih lama (72 jam) dibandingkan dengan 4 jam untuk BNP dan NT itu. Tingkat -pro-BNP lebih sedikit dipengaruhi oleh
obesitas [ 9 , 26 ]. Review terbaru oleh Simons et al. membahas kriteria dan memotong nilai untuk diagnosis, prognosis dan panduan
pengobatan [ 27 ]. Dengan demikian, pengukuran tunggal peptida natriuretik (BNP ď 100 pg / mL atau NTproBNP ď 300 pg / mL)
menyingkirkan HF secara klinis, sedangkan BNP ě 500 pg / mL atau NTproBNP ě 1800 pg / mL telah diusulkan untuk memiliki tingkat bukti
yang relatif lebih rendah dalam pengaturan klinis. Namun demikian, baik BNP dan NT-proBNP sama-sama membantu dalam pengambilan
keputusan terkait
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 5 dari 28

masuk / keluar dan stratifikasi risiko untuk pasien gagal jantung. Pasien dengan tingkat BNP kurang dari 200 pg / mL saat masuk telah
dikaitkan dengan tingkat kematian 2% dibandingkan dengan tingkat kematian 9% terlihat pada pasien dengan tingkat BNP masuk lebih dari
200 pg / mL [ 28 ]. Tingkat NT-proBNP sama dengan atau lebih tinggi dari 5000 pg / mL saat masuk telah terbukti terkait dengan angka
kematian di rumah sakit sebesar 22,5% dan lama tinggal lebih lama pada pasien yang masih hidup [ 29 ].

Biomarker tidak hanya memberikan informasi berharga tentang patofisiologi penyakit, tetapi juga menjelaskan tingkat keparahan
penyakit yang sedang berlangsung. Sejauh menyangkut biomarker untuk HF, National Academy of Clinical Biochemistry telah menetapkan
tujuan yang sebanding dalam dokumen konsensus yang menyatakan bahwa biomarker di HF idealnya memungkinkan dokter untuk: (i)
mengidentifikasi kemungkinan penyebab yang mendasari (dan berpotensi reversibel) dari HF; (ii) memastikan ada atau tidaknya sindroma
HF; dan (iii) memperkirakan keparahan gagal jantung dan risiko perkembangan penyakit.

Beberapa biomarker telah diklasifikasikan tergantung pada dampak fungsional yang diduga pada miosit jantung dan perubahan
patofisiologis yang dihasilkan pada pasien dengan gagal jantung dan termasuk (a) biomarker peregangan miosit; (b) biomarker nekrosis
miosit; (c) biomarker peradangan sistemik; (d) penanda stres oksidatif; (e) biomarker pergantian matriks ekstraseluler; (f) biomarker
neuro-hormon; dan (g) biomarker dari proses ekstra-jantung, seperti fungsi ginjal. Biomarker spesifik ditunjukkan pada Tabel 1 bersama
dengan mekanisme yang mendasari yang mengarah ke ekspresi mereka pada pasien gagal jantung. Rincian biomarker HF yang umum
digunakan dan biomarker muncul lainnya dijelaskan dalam artikel review lain yang ditulis oleh Ahmad et al., 2012, Gaggin dan Januzzi,
2012, dan van Kimmenade et al., 2013 [ 30 - 32 ].

Tes diagnostik lain untuk gagal jantung termasuk rontgen dada, ekokardiografi transthoracic (TTE), pemindaian tomografi
terkomputerisasi (CT) dan pencitraan resonansi magnetik (MRI). Rontgen dada berguna untuk mengevaluasi ukuran jantung, kongesti paru
dan untuk mendeteksi penyakit jantung paru alternatif yang dapat menyebabkan atau berkontribusi pada gejala pasien. 'Ekokardiogram dua
dimensi dengan Doppler' direkomendasikan untuk evaluasi awal pasien yang mengalami gagal jantung. TTE berguna untuk menilai fungsi
ventrikel, ukuran, ketebalan dinding, gerakan dinding dan fungsi katup. TTE juga membantu menentukan fraksi ejeksi jantung dan dengan
demikian membantu dalam memilih terapi yang tepat. Lebih lanjut, TTE membantu menilai pola aliran katup mitral, pola aliran vena paru,
kecepatan annular mitral untuk secara tepat mengevaluasi pengisian ventrikel kiri dan tekanan atrium kiri jantung yang disfungsional.
Parameter lain termasuk gradien regurgitan katup trikuspid ditambah dengan pengukuran diameter kaval vena inferior dan responnya
selama respirasi, yang memberikan perkiraan tekanan arteri pulmonalis sistolik dan tekanan vena sentral [ 33 ]. Banyak dari kelainan ini
harus dicari karena dianggap penting dari sudut pandang prognostik. Penilaian berulang fungsi ventrikel melalui TTE diperlukan ketika
pasien datang dengan ADHF, tetapi tidak ada perubahan status klinis atau perubahan dalam pengobatan, intervensi tidak diindikasikan [ 9 , 34
]. Pencitraan resonansi magnetik menilai volume LV dan pengukuran EF yang sebanding dengan yang diperoleh dengan ekokardiografi.
Informasi tambahan tentang perfusi miokard, viabilitas, dan fibrosis, yang diperoleh dari MRI, dapat membantu mengidentifikasi etiologi
gagal jantung dan menilai prognosis. Pencitraan resonansi magnetik juga memberikan resolusi anatomi yang tinggi dari semua aspek
jantung dan struktur sekitarnya, yang mengarah ke penggunaan yang direkomendasikan pada penyakit jantung bawaan yang diketahui
atau dicurigai [ 33 ]. CT jantung memberikan penilaian akurat tentang struktur dan fungsi jantung, termasuk arteri koroner [ 35 ]. Namun, CT
jantung dan MRI kehilangan akurasi pada pasien dengan detak jantung tinggi. Terlepas dari pendekatan investigasi ini, penggunaan
kateterisasi jantung dan angiografi koroner juga diperlukan pada pasien dengan onset baru gagal jantung dan gejala angina [ 9 ].
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 6 dari 28

Tabel 1. Biomarker spesifik yang diekspresikan pada pasien gagal jantung (HF) karena terkait dengan mekanisme yang mendasari patogenesis HF dapat digunakan untuk diagnosis dan prognosis HF. Diadaptasi dari Ahmad et

al., 2012 [ 30 ]. APO, antigen apoptosis; GDF, faktor diferensiasi pertumbuhan; ICAM, molekul adhesi antar sel; MMPs, metaloproteinase matriks; NGAL, lipocalin terkait gelatinase neutrofil; sST2, ST2 larut; TIMPs, penghambat

jaringan matriks metaloproteinase.

Matriks dan Seluler Jantung-Jantung

Stres Miokard Cedera Miokard Radang Stres oksidatif Neuro-Hormon Sistem Vaskular
Renovasi Sindroma

Natriuretik Troponin jantung Osteopontin protein C-reaktif LDL teroksidasi Nor-epinefrin Homosistein Kreatinin

Sensitivitas tinggi
peptida Galectin-3 sST2 Myeloperoksidase Renin Molekul adhesi Cystatin C
troponin jantung

Rantai ringan miosin Nekrosis tumor

Pertengahan regional sST2 Biopyrins kemih Angiotensin-II ICAM, P-selectin NGAL
kinase 1 faktor

Asam lemak tipe jantung Urin dan plasma

Pro-adrenomedulin GDF-15 FAS (APO-1) Co-peptin Endotelin Lacak protein
protein pengikat isoprostan

Plasma
Neuregulin Pentraxin 3 MMP GDF-15 Endotelin Adiponektin
malondialdehyde.dll

Natriuretik tipe-C
sST2 TIMP Pentraxin 3
peptida

Kolagen
Adipokin
propeptida
sitokin
Prokalsitonin
Osteoprotegerin
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 7 dari 28

4. Prediktor Hasil Miskin dan Angka Kematian Tinggi

Pada pasien gagal jantung, intoleransi olahraga ditandai dengan penurunan VO puncak 2 / VO 2 kapasitas maksimum

(VO 2 maks adalah asupan oksigen maksimum meskipun peningkatan intensitas latihan) telah dianggap sebagai prediktor utama mortalitas
dan morbiditas [ 13 , 36 ]. Selain itu, usia yang lebih tinggi,
peningkatan nitrogen urea darah, kreatinin dan detak jantung, tekanan sistolik dan natrium serum yang lebih rendah, adanya dispnea saat
istirahat, kurangnya pengobatan jangka panjang dengan a β- blocker, jenis kelamin laki-laki dan indeks massa tubuh bagian bawah dan kadar
hemoglobin telah diidentifikasi sebagai prediktor independen dari kematian. Nilai-nilai berikut telah ditunjukkan untuk memprediksi peningkatan
mortalitas di pengaturan rawat inap / rumah sakit [ 37 - 40 ].

‚ Urea serum> 15 mmol / L

‚ Tekanan darah sistolik <115 mmHg Kreatinin serum> 2,72 mg / dL

‚ (atau 240 µ perempuan jalang)

‚ N- terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP)> 986 pg / mL Fraksi ejeksi ventrikel kiri
‚ <45%

Beberapa prediktor lain dari hasil yang relatif buruk pada gagal jantung kronis [ 9 , 10 , 41 ] diberikan di bawah ini.

‚ Kelas fungsional NYHA tinggi

‚ Mengurangi fraksi ejeksi ventrikel kiri Bunyi jantung

‚ ketiga

‚ Peningkatan tekanan baji kapiler arteri pulmonalis Penurunan indeks

‚ jantung

‚ Diabetes mellitus

‚ Konsentrasi natrium berkurang

‚ Peningkatan konsentrasi katekolamin plasma dan peptida natriuretik

5. Penatalaksanaan Gagal Jantung

Tujuan utama pengobatan gagal jantung adalah (1) untuk memperbaiki prognosis dan mengurangi mortalitas dan (2) untuk
mengurangi gejala dan mengurangi morbiditas dengan membalikkan atau memperlambat disfungsi jantung dan perifer. Untuk pasien rawat
inap, selain tujuan di atas, tujuan terapi lainnya adalah (1) mengurangi lama rawat inap dan selanjutnya masuk kembali (2) untuk
mencegah kerusakan sistem organ dan (3) untuk mengelola komorbiditas yang tepat. dapat berkontribusi pada prognosis yang buruk [ 42 ].

Pedoman terbaru American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) 2013 [ 9 ], 2010 pedoman Heart Failure
Society of America (HFSA) [ 12 ] dan European Society of Cardiology (ESC) [ 43 ] pedoman, dengan berbagai tingkat bukti,
merekomendasikan hal berikut untuk berbagai kategori pasien gagal jantung.

5.1. Manajemen Rawat Inap HF

Penatalaksanaan HF 'rawat inap': Pasien disarankan untuk dirawat di ranjang telemetri atau di ICU dan pengobatan didasarkan
pada poin-poin berikut.

‚ Pantau oksigen, apakah PaO 2 < 60% atau SaO 2 < 90%.

‚ Berikan ventilasi tekanan positif noninvasif (NIPPV) pada beberapa kasus dengan distres pernapasan untuk bantuan pernapasan
untuk menghindari intubasi berikutnya.

‚ Gunakan agen farmakologis berikut tergantung pada faktor pencetus dan gejala / tanda kongesti:

Sebuah Diuretik (tiazid, loop diuretik, dan hemat kalium) (untuk mengurangi edema dengan pengurangan volume darah dan tekanan
vena) dan pembatasan garam (untuk mengurangi cairan
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 8 dari 28

retensi) pada pasien dengan gejala gagal jantung saat ini atau sebelumnya dan pengurangan fraksi ejeksi ventrikel kiri
(LVEF) untuk menghilangkan gejala.

b Penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) atau penghambat reseptor angiotensin (ARB) untuk modifikasi
neuro-hormonal, vasodilatasi dan perbaikan LVEF (gantikan dengan hidralazin dan / atau nitrat pada pasien yang tidak
responsif terhadap ACEI dan ARB). Penghambat beta-adrenergik untuk modifikasi neuro-hormonal, perbaikan gejala dan
c LVEF, manfaat kelangsungan hidup, pencegahan aritmia dan kontrol laju ventrikel. Antagonis aldosteron, sebagai tambahan
untuk obat lain untuk diuresis aditif, pengendalian gejala gagal jantung, peningkatan variabilitas denyut jantung, penurunan
d aritmia ventrikel, penurunan beban kerja jantung, peningkatan LVEF dan peningkatan kelangsungan hidup.

e Digoxin, yang dapat menyebabkan sedikit peningkatan curah jantung, perbaikan gejala gagal jantung dan penurunan angka
rawat inap gagal jantung.

f Antikoagulan, jika ada, untuk menurunkan risiko tromboemboli.

g Agen inotropik untuk mengembalikan perfusi organ dan mengurangi kongesti pada pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi
yang berkurang, sehingga dapat meningkatkan curah jantung dan menurunkan aktivasi neuro-humoral.

h Beberapa agen lain telah dijelaskan dalam uji klinis (Tabel 2 ).

Dalam kasus gagal jantung, terapi ultrafiltrasi digunakan untuk pengurangan cairan untuk pasien yang tidak responsif terhadap
terapi medis [ 9 ]. Pada pasien dengan NYHA Kelas III HF (dan di atasnya) dengan presentasi gangguan pernapasan, hipotensi simtomatik,
gangguan perfusi, perburukan fungsi ginjal dan syok kardiogenik, pemantauan hemodinamik invasif direkomendasikan untuk memandu
terapi dan meningkatkan hasil. FDA menyetujui sistem pemantauan hemodinamik nirkabel pertama yang dapat ditanamkan secara
permanen Sensor CardioMEMS (St. Jude Medical, St. Paul, MN, USA) untuk pasien dengan gagal jantung NYHA Kelas III dengan riwayat
rawat inap untuk gagal jantung dalam tahun sebelumnya berdasarkan studi label terbuka, yang menunjukkan penurunan 30% dalam rawat
inap [ 44 ]. Beberapa pedoman diterbitkan yang menekankan pentingnya pemantauan hemodinamik rawat jalan gagal jantung dan
kelayakan sistem pemantauan rumah ditambah dengan aksesibilitas perawatan kesehatan multidisiplin dan multi-level untuk meningkatkan
status kesehatan dan mengurangi rawat inap gagal jantung [ 45 , 46 ].

Kriteria Kepulangan untuk Pasien HF

Para pasien ADHF siap dipulangkan jika mereka memenuhi kriteria berikut [ 9 , 10 ]:

1. Faktor-faktor yang memperburuk telah ditangani dan dikendalikan

2. Status volume telah dioptimalkan

3. Terapi diuretik telah berhasil dialihkan ke pengobatan oral, dengan penghentian vasodilator IV dan terapi inotropik jika diperlukan
setidaknya selama 24 jam.

4. Terapi oral untuk gagal jantung kronis (HF), termasuk angiotensin convertase enzyme inhibitor (ACEIs) dan beta blocker (untuk
pasien dengan penurunan LVEF), telah ditetapkan dengan status klinis stabil.

5. Pendidikan pasien dan keluarga selesai, termasuk instruksi pemulangan yang jelas

6. Fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) didokumentasikan: ekokardiografi adalah standar emas Berhenti merokok (jika ada) dimulai

7. konseling

8. Kunjungan klinik tindak lanjut dijadwalkan dalam tiga hari setelah pulang, biasanya selama 7-10 hari

Untuk pasien dengan gagal jantung lanjut atau penerimaan berulang untuk gagal jantung, sebelum keluar, berikut ini lebih disukai [ 9 , 10 ]:

1. Regimen pengobatan oral untuk gagal jantung telah ditetapkan selama 24 jam

2. Tidak ada vasodilator intravena atau agen inotropik setidaknya selama 24 jam
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 9 dari 28

3. Ambulasi sebelum dipulangkan untuk mengevaluasi efek menguntungkan dari terapi dan pemulihan kapasitas fungsional

4. Rencana manajemen pasca-pulang untuk mencegah masuk kembali (skala yang ada di rumah, perawat yang berkunjung atau tindak
lanjut telepon umumnya tidak lebih dari tiga hari setelah keluar)

5. Rujukan yang sesuai ke spesialis untuk manajemen penyakit penyebab pencetus jika ada

Rencana pemulangan untuk pasien yang dirawat di rumah sakit harus membahas masalah-masalah berikut [ 9 , 10 ]:

1. Rekonsiliasi pengobatan, rencana tertulis untuk pembatasan natrium makanan dan tingkat aktivitas yang direkomendasikan

2. Tindak lanjut melalui telepon atau kunjungan klinik segera setelah pulang untuk menilai kembali status volume Pengobatan

3. dan kepatuhan diet

4. Pengurangan alkohol dan penghentian merokok

5. Pemantauan berat badan, elektrolit dan fungsi ginjal Pertimbangan rujukan untuk

6. penatalaksanaan penyakit formal

5.2. Manajemen Rawat Jalan HF [ 9 , 10 ]

1. Pendidikan dan konseling komprehensif yang disesuaikan dengan penyakit pasien dan tingkat sosial ekonomi dan pendidikan

2. Pendidikan / promosi perawatan diri, termasuk penyesuaian diri terhadap terapi diuretik pada pasien yang sesuai dengan bantuan
anggota keluarga / pengasuh

3. Perhatian dini terhadap tanda dan gejala kelebihan cairan Penekanan pada

4. strategi perilaku untuk meningkatkan kepatuhan Optimalisasi terapi medis

5.

6. Tindak lanjut yang waspada setelah keluar dari rumah sakit atau setelah periode ketidakstabilan

7. Peningkatan akses ke penyedia atau layanan kesehatan / sosial Bantuan untuk masalah sosial dan

8. keuangan

6. Readmission

Masuk kembali didefinisikan sebagai masuk rumah sakit berikutnya dalam waktu 30 hari setelah masuk awal (atau rawat inap).
Tingkat penerimaan kembali 30 hari secara keseluruhan di seluruh negeri (AS) adalah sekitar 23% –26% [ 47 ]. Di antara pasien Medicare
yang dirawat di rumah sakit untuk HF dari 2008-2010, 67,4% mengalami masuk kembali dan 35,8% meninggal dalam satu tahun indeks
rawat inap. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk menentukan penyebab 30 hari penerimaan kembali [ 8 , 48 - 50 ], dan beberapa
penyebab utamanya meliputi:

(1) Ketidakpatuhan terhadap pengobatan (21% –66%) (2)

Merokok (60%)

(3) Ketidakpatuhan pada diet yang dibatasi natrium dan cairan (30% –44%)

(4) Kegagalan dokumentasi informasi pemulangan dan pendidikan pasien (41%)

(5) Komorbiditas (21% -34%) (hipertensi, diabetes melitus, sindroma metabolik dan
penyakit aterosklerotik, anemia, depresi)

Mengingat pasien HF berulang kali diterima, Undang-Undang Perawatan Terjangkau (ACA) tahun 2010 mewajibkan HHS (Departemen

Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan) untuk menetapkan program pengurangan pendaftaran kembali. Program ini, efektif 1 Oktober 2012,

dirancang untuk memberikan insentif bagi rumah sakit untuk menerapkan strategi untuk mengurangi jumlah penerimaan kembali rumah sakit yang

mahal dan tidak perlu, terutama untuk penyakit kelompok terkait diagnosis Medicare. Di bawah program ini, ACA menerapkan denda finansial hingga

tiga persen dari pembayaran Medicare mereka ke rumah sakit untuk penerimaan ulang yang berlebihan untuk rumah sakit [ 51 ]. Beberapa penelitian

berpendapat bahwa ukuran pendaftaran kembali selama 30 hari gagal menyesuaikan dengan kondisi medis
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 10 dari 28

kompleksitas, kecacatan dan status sosial ekonomi. Lebih lanjut, rumah sakit di wilayah sosial ekonomi yang lebih rendah ditemukan berada
pada status yang tidak menguntungkan dan kemungkinan besar memiliki peningkatan risiko untuk hukuman Medicare. Menurut Rajaram et al.,
2015, diperkirakan 58% variasi nasional dalam tingkat masuk kembali rumah sakit dijelaskan oleh faktor sosial ekonomi daerah [ 52 ]. Pendekatan
HRRP untuk menghitung hukuman rumah sakit perlu perbaikan untuk mencapai tujuan mengurangi pendaftaran kembali tanpa menghukum
rumah sakit secara tidak adil [ 53 ]. Pada saat yang sama, Program Pembelian Berbasis Nilai Rumah Sakit (VBP) telah dilaksanakan sebagai
inisiatif Pusat Layanan Medicare dan Medicaid (CMS) yang memberi penghargaan kepada rumah sakit perawatan akut dengan pembayaran
insentif untuk kualitas perawatan yang mereka berikan kepada orang-orang dengan Medicare. . Beberapa penelitian telah menentukan prediktor
penerimaan ulang [ 54 , 55 ], yang termasuk:

(1) Prediktor medis: keparahan ortopnea, disfungsi ginjal, ketidakstabilan hemodinamik, tinggi
kadar Pro-BNP, hiponatremia dan adanya komorbiditas.

(2) Prediktor demografis: jenis kelamin pria, usia lanjut, masuk sebelumnya dalam enam bulan, pendapatan rata-rata rendah,
kurangnya dukungan psikososial, kepatuhan pengobatan dan kepatuhan untuk kunjungan tindak lanjut.

Berbagai penelitian telah mengimplikasikan strategi yang berbeda untuk menurunkan tingkat penerimaan kembali semua penyebab selama 30

hari [ 45 - 48 , 51 , 56 - 60 ]. Strategi ini meliputi:

‚ Klinik / pusat HF multidisiplin (mengurangi tingkat masuk kembali ke semua penyebab sebesar 50%) Mengunjungi layanan perawat dan spesialis perawat

‚ (mengurangi tingkat masuk kembali semua penyebab sebesar 37%) Program perawatan transisi gagal jantung yang diarahkan oleh dokter (mengurangi tingkat

‚ penerimaan kembali semua penyebab sebesar 21 %)

‚ Pemantauan jarak jauh ke rumah atau panggilan telepon terstruktur (mengurangi tingkat penerimaan kembali semua penyebab sebesar 20%) Tindak lanjut satu minggu

‚ setelah keluar (mengurangi tingkat penerimaan kembali semua penyebab sebesar 10% –15%) Program rumah intervensi perawatan transisi (mengurangi semua-

‚ menyebabkan tingkat penerimaan kembali sebesar 6% –12%)

Strategi ini telah disempurnakan lebih lanjut melalui penggabungan temuan dari uji klinis yang lengkap dan berkelanjutan (misalnya,
manajemen penyakit yang berpusat pada pasien PCDM, pemberdayaan rehabilitasi REACH-HF pada gagal jantung kronis [ 61 , 62 ] dan
Tabel 2 ).

7. Strategi Peningkatan Kualitas untuk HF

Kami telah mencapai kesuksesan besar dalam optimalisasi terapi farmakologis seiring dengan peningkatan relatif dalam ketersediaan pilihan

perawatan kesehatan yang lebih baik. Hal ini menyebabkan penurunan angka kematian dibandingkan dengan yang terlihat pada tahun 1970-an [ 19 ].

Sebaliknya, hal ini menyebabkan peningkatan prevalensi gagal jantung dan peningkatan beban yang proporsional pada sistem perawatan kesehatan,

terutama bila dikaitkan dengan pendaftaran ulang yang diperpanjang dan sering. Tujuan jangka panjang dari pengobatan dan penatalaksanaan gagal

jantung adalah untuk menghindari eksaserbasi gagal jantung dan untuk menurunkan angka masuk kembali ke rumah sakit. Pencapaian tujuan ini

mencakup pendekatan interdisipliner yang melibatkan pasien dan dokter, perawat, keluarga, dan pengasuh mereka. Berbagai laporan telah

membahas strategi untuk meningkatkan kualitas perawatan pasien gagal jantung secara keseluruhan [ 11 , 60 , 63 , 64 ]. Kami telah mencoba merangkum

yang krusial di bawah ini.

1. Pendidikan pasien:

Sebuah pendidikan pasien tentang gagal jantung dan strategi pengobatannya.

b konseling diet tentang natrium (2-3 gram / hari; <2 gram / hari dapat dipertimbangkan pada gagal jantung sedang sampai
berat) dan pembatasan cairan <2 L / hari dipertimbangkan ketika retensi cairan tetap ada dan ketika hiponatremia berat
(serumNa <130 mEq / L) hadir.

c perubahan gaya hidup sehat (diet tinggi serat dengan sayuran; olahraga teratur dalam jumlah yang dapat ditoleransi di
bawah pemantauan program rehabilitasi jantung; mengonsumsi alkohol dalam jumlah sedang dan tidak merokok); terutama,
penelitian terbaru telah menganjurkan pentingnya
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 11 dari 28

latihan untuk pasien gagal jantung melalui perbaikan pada otot rangka O 2 melahirkan, sekaligus mengoreksi efisiensi
mitokondria dan kontraktil. Otot terlokalisasi
pelatihan telah terbukti meningkatkan O konvektif dan difusif 2 transportasi di HF dan, karenanya, berguna untuk pasien
dengan kapasitas cadangan paru minimal; beberapa variabel, seperti olahraga
jenis, durasi, frekuensi, intensitas, dll., perlu dipertimbangkan untuk mendapatkan manfaat terbaik dari pelatihan tersebut [ 56 , 65
, 66 ].

d upaya untuk meningkatkan kepatuhan pasien terhadap rejimen dan intervensi medis, seperti panggilan telepon, pengingat, dan
perawat di rumah, untuk membantu pasien mengingat untuk minum obat. memahami tanda dan gejala yang mengkhawatirkan,

e seperti sesak napas, kelelahan yang berlebihan, kaki / pergelangan kaki bengkak, dll [ 11 ].

f pemantauan berat badan (berat badan harian dan catat: (i) bangun di pagi hari; (ii) kandung kemih kosong; (iii) injak
timbangan dan catat) [ 9 , 11 ].

2. Mengatur perawatan tindak lanjut: Ini termasuk bantuan dalam penjadwalan janji temu tindak lanjut pertama setelah rawat inap
bersama dengan penegakan kembali pentingnya kunjungan tindak lanjut lainnya. Ini juga mencakup dokumentasi tanggal, waktu
dan lokasi kunjungan tindak lanjut pada rencana pemulangan, serta mengirimkan pengingat untuk janji temu berikutnya. Satu studi
baru-baru ini menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk memprediksi penerimaan kembali berdasarkan respon pasien pada
kuesioner tindak lanjut otomatis [ 67 ].

3. Pemantauan jarak jauh di rumah: Ini adalah pendekatan unik di mana transmisi parameter klinis dan gejala pasien HF di rumah ke
penyedia layanan kesehatan mereka, seperti berat badan, tekanan darah, detak jantung, saturasi oksigen, bersama dengan
pertanyaan dan pertanyaan pasien tentang pengobatan dan gejala dan tanda dilakukan, dengan demikian terapi titrasi berdasarkan
gejala dan tanda. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pemantauan jarak jauh di rumah mengurangi mortalitas dan rawat
inap, sementara dalam penelitian lain, pemantauan jarak jauh di rumah ditemukan setara dengan panggilan telepon oleh perawat [ 57
].

4. Program rumah transisi: Ini membantu pasien untuk mendapatkan transisi yang aman ke rumah atau ke tempat perawatan kesehatan lain,
seperti fasilitas perawatan yang terampil, dan mencakup pendidikan pasien dan pengasuh yang menyeluruh, penilaian individual yang
ditingkatkan dari kebutuhan pasca-keluar, komunikasi yang berpusat pada pasien dengan pengasuh dan proses standar untuk pengelolaan
HF lebih lanjut bersama dengan kunjungan tindak lanjut dengan profesional perawatan kesehatan [ 59 , 60 , 68 ].

5. Program jaminan perawat: Program ini memfasilitasi layanan di rumah untuk menindaklanjuti pasien HF [ 58 ].

6. Rujukan khusus atau pusat kesehatan: Ini dirancang untuk memberikan perawatan yang dipersonalisasi kepada pasien gagal
jantung dengan penilaian menyeluruh untuk kebutuhan transplantasi jantung. Rujukan ke program HF terbukti menghasilkan
penurunan frekuensi rawat inap « 50% [ 59 , 68 ].

The schematic diagram summarizing the causes and pathogenesis of HF along with an in-depth description of the management
strategies based on the different phases of the HF in order to meet the recommended goals of the HF management is shown in Figure 1 .
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 12 of 28

J. Clin. Med. 2016, 5, 62 12 of 28

Figure 1. A schematic diagram showing the pathogenic mechanism for heart failure, as well as the im F p ig
ch m em n a d t e ic d d m ia e g a r s a u m
o rut r a e nt 1. re A co s m e res sh soasow
in g
to tm h et teaeh p o rlumr r h e eait ea lu
h h at efan fai is
e g g o e af nt elshiccoem
tho
n r t se.HA
, Nl,laNYswe
r r e t at f m
ewahe
t

Yo i rk m s em
p H o e rt a a r n t t A r ia tsioc en.dedmeasures so as tomeet the goals of the heart failure treatment. NYHA, New
o onc m

York Heart Association.

J. Clin. Med. 2016, 5, 62 13 of 28

8. Standard and Novel Therapies for HF

8.1. Landmark Clinical Trials in the Management of HF

There have been numerous clinical trials all around the world as early as the 1990s CONSENSUS clinical trial, which determined the
efficacy of diuretics for symptomatic HF. Soon, other clinical trials were designed to identify the best possible therapeutic agent to improve
the clinical outcome of HF via pharmacological, non-pharmacological and novel treatment strategies. Table 2 summarizes the landmark
clinical trials in the field of HF where HF was determined to be the primary problem without any other associated comorbidity or additional
diagnosis. Recent clinical trials, such as SHIFT, EMPHASIS-HF and PARADIGM-HF, have focused more on advanced HF considering that
current management of HF often fails to prevent the progression of HF to higher/advanced stages [ 69 – 72 ]. Such patients are also found to
be benefited by ionotropic agents and even ultrafiltration procedures which relieve the congestion in resistant cases [ 73 , 74 ]. Many patients
of HF require an intra-cardiac defibrillator (ICD) with or without chronic resynchronization therapy (CRT), which involves the implantation of
a biventricular pacemaker (BVP) capable of stimulating both ventricles simultaneously so as to maintain the optimal cardiac output (CO) [ 75 ];
however, more trials are needed to understand the utility of ICD with or without CRT for HF [ 76 ]. More recent clinical trials have included
stem cells and gene therapy in their regimen due to the self-renewal and differentiation of stem cells into myocytes. Several clinical trials
involving cell therapy, especially with mesenchymal stem cells (MSCs), demonstrated that not only regeneration of the lost myocardium is
possible, but also showed that the cell therapy can counteract the over-activation of inflammatory and immunological reactions after cardiac
injury and, thus, improve the myocardial performance after the injury, attenuating adverse ventricular remodeling and decreasing myocardial
fibrosis. Implantation of stem cells also improves the left ventricular ejection fraction and the overall quality of life; however, several
conditions, such as area and mode of injection, source, type and number of cells and, more importantly, precise assessment of the end
points are some of the factors that need to be optimized before these therapies can be routinely used for the treatment of HF [ 77 ]. In terms
of gene therapy, overall progress has been slow, and relatively few clinical trials have been published so far for HF [ 78 , 79 ]. Gene therapy
can be an excellent tool in medicine if progress can be made to precisely incorporate the appropriate target gene to reverse the pathological
changes associated with failing heart. We advocate that instead of a single intervention, clinical trials with a combined approach comprised
of pharmacological therapy, gene therapy and stem cell therapy at specific time intervals during the progression of the disease should be
designed to inhibit or reverse the pathological processes causing the deterioration of the failing heart. Genetically-modified stem cells could
be the next tool for the safe and effective application of gene therapy as explained in the next section.
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 14 of 28

Table 2. Pharmacological and Non-Pharmacological Clinical Trials for HF.

Clinical Trial
Drug Class Drugs Condition Phase No. of Patients Date Outcome References
Name

ACEi improved symptoms,

ACE inhibitors Enalapril vs. Severe congestive heart Double-blinded
CONSENSUS 253 1987 reduced HF progression in NYHA IV [ 80 ]
(ACEis) placebo failure multi-center RCT
and mortality

Heart failure with

ejection fractions of 0.35 or less
ACEi in an asymptomatic LV dysfunction
ACE inhibitors Enalapril vs. and on drugs Double-blinded
SOLVD 4228 1992 reduced incidence [ 81 ]
(ACEis) placebo other than an multi-center RCT
and hospitalization for HF
angiotensin-converting
enzyme inhibitor

Spironolactone reduced
Aldosterone Spironolactone vs. Double-blinded hospitalization (35%), mortality
RALES CCF (NYHA III and IV) 1663 1999 [ 82 ]
antagonists placebo multi-center RCT (30%) and symptoms in NYHA
III/IV

All-cause mortality
Bisoprolol vs. HF (NYHA Classes Double-blinded hospitalizations and sudden
CIBIS-II Beta blockers 2647 1999 [ 83 ]
placebo III–IV) multi-center RCT cardiac death were reduced
by 50%.

Multicenter,
Angiotensin double-blinded, Valsartan improved symptoms
Valsartan vs. Heart failure
ValHeFT receptor blockers parallel-group, 5010 2001 and mortality in NYHA II+; no benefit when [ 84 ]
placebo (NYHA II–IV)
(ARBs) placebo-controlled added to ACEi
RCT

Nesiritide improved
Recombinant form Intravenous
hemodynamic function as
of human B-type nesiritide vs. Acute decompensated Randomized,
VMAC 489 2002 assessed by measuring reduced pulmonary [ 85 ]
natriuretic peptide nitroglycerin vs. HF double-blind trial
capillary wedge
Vs nitrates placebo
pressure (PCWP)

Multicenter,
Carvedilol decreased all-cause
Carvedilol vs. Heart failure (EF < 35%; double-blind,
COMET Beta blockers 3029 2003 mortality by 6% as compared [ 86 ]
metoprolol Stage II–IV) parallel-group,
to metoprolol
RCT
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 15 of 28

Table 2. Cont.

Clinical Trial
Drug Class Drugs Condition Phase No. of Patients Date Outcome References
Name

Heart failure
(EF < 40%; Stage II or
CHARM Candesartan reduced death in HF; had added
IV); (EF < 40% on ACEi 4576/2448 for
(includes Angiotensin benefit in the presence of ACEi irrespective of
Candesartan +/́ for added); Double-blinded added/2028 for
CHARM receptor blockers ACEis dose; [ 87 – 89 ]
ACEis vs. placebo (EF < 40% intolerant of ACEi for multi-center RCT alternative/30,233 2003
added/alternative/ (ARBs) no benefit in preserved LV
alternative); for preserved
preserved) dysfunction
EF > 40% for
preserved

Multi-center, Significant benefit on dyspnea, edema, body

double-blind, weight and serum sodium, but no
Vasopressin Tolvaptan vs.
EVEREST Decompensated HF parallel-group, 4133 2007 improvement in cardio-vascular mortality or [ 90 ]
antagonists placebo
randomized controlled HF
trial hospitalization

Endothelin Intravenous Tezosentan failed to improve symptoms or

Randomized,
VERITAS receptor tezosentan vs. Acute HF 1435 2007 clinical outcomes in patients with acute heart [ 91 ]
double-blind trial
antagonist placebo failure

Multicenter,
Congestive Cardiac Rosuvastatin in statin-naive CCF patients
Rosuvastatin vs. double-blind,
CORONA Statin Failure (CCF) 5011 2007 reduced admissions, but [ 92 ]
placebo randomized
(EF < 40%, NYHA II) not mortality
placebo-controlled trial

Device-based Failed to demonstrate reduction in hospitalization

non-specific Celecade vs. Double-blind, or mortality, but proposed to be beneficial for
ACCLAIM NYHA II–IV HF 2426 2008 [ 93 ]
immuno-modulation placebo placebo-controlled study the
therapy (IMT) early stages of HF

Specific inhibitor HF with LVEF 35% or lower Ivabradine reduced CCF

Ivabradine vs. Double-blinded
SHIFT of current in the with heart rate 6558 2010 admissions and deaths, especially [ 69 ]
placebo multi-center RCT
sinoatrial node > 70 in sinus rhythm those with higher HR

Aldosterone Eplerenone vs. CCF (NYHA II and Double-blinded Eplerenone reduced mortality by 7% and
EMPHASIS-HF 2737 2011 [ 70 ]
antagonists placebo EF < 35%) multi-center RCT symptoms in NYHA II

Recombinant form Nesiritide Improved the symptom of dyspnea,

Double-blinded
ASCEND-HF of human B-type infusion vs. HF 7141 2011 but no change in [ 72 ]
multi-center RCT
natriuretic peptide placebo mortality

cGMP-specific Diastolic HF with

Sildenafil vs. Double-blinded No improvement in health outcomes
RELAX phosphodiesterase NYHA II–III 216 2012 [ 94 ]
placebo multi-center RCT and exercise ability
type 5 inhibitor (LVEF > 50%)

Multicenter,
Aliskiren vs. double-blind, No additional benefit from the
ASTRONAUT Renin inhibitor Decompensated HF 1639 2013 [ 95 ]
placebo randomized drug to standard therapy
placebo-controlled trial
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 16 of 28

Table 2. Cont.

No. of
Clinical Trial Name Drug Class Drugs Condition Phase Date Outcome References
Patients

Multicenter,
Omecamtiv double-blind,
Cardiac-specific Safe, but no change in the
ATOMIC-AHF mecarbil vs. ADHF with LVEF ď 40% randomized 614 2013 [ 96 ]
myosin activator dyspnea symptoms
placebo placebo-controlled
trial

Serelaxin,
Randomized, Dyspnea relief and other symptoms of
Vasoactive recombinant
RELAX-AHF Acute HF placebo-controlled 1161 2013 HF, but had no effect on hospital [ 97 ]
peptide hormone human relaxin-2
trial readmissions
vs. placebo

Combination of
Significant reductions in
ARB, valsartan Valsartan/sacubitril NYHA functional Class
Randomized cardiovascular and all-cause
PARADIGM-HF and a neprilysin (LCZ696) vs. II–IV (HFrEF and 8442 2014 [ 72 , 98 ]
study mortality, as well as heart failure
inhibitor prodrug enalapril HFpEF)
hospitalization
sacubitril

SOCRATES, including Oral (cGMP)

Oral cyclic
SOCRATES-RE stimulator
guanosine HF with LVEF ě 45 Double-blinded
for LVEF ď DUCED
45 vericiguat (BAY 456 2014 Study completed, results awaited [ 99 ]
monophosphate and ď 45 multi-center RCT
SOCRATES-PR ě ESERVED 1021189) vs.
(cGMP) stimulator
for LVEF 45 placebo

Increased exercise capacity by increasing

Beet root vs. Heart failure with randomized,
NCT01919177 Inorganic nitrates 17 2015 exercise vasodilatory [3]
placebo normal ejection fraction double-blind,
and cardiac output reserves

Defibrillator-based clinical trials

ICD vs. ICD significantly increased

CCF (NYHA II/III; Double-blinded
SCD-HeFT ICD vs. drug amiodarone vs. 2521 2005 survival by 23%; amiodarone [ 100 ]
LVEF < 35) multi-center RCT
placebo had no effect

CRT (added to ICD) slows the progression of

heart failure in high-risk (QRS ě 130 ms, EF ď
CRT with and HF (NYHA I–II; Double-blinded
MADIT-CRT CRT 1820 2009 3 [ 75 ]
without ICD EF < 30%; QRS > 130 ms) multi-center RCT
0%), mildly symptomatic
patients (NYHA I/II)

Combined heart
failure (HF)
device guided CRT implantable
Observational Identifies patients at a higher risk of HF
PARTNERS HF HF device diagnostic data to cardioverter-defibrillators 1024 2010 [ 101 ]
study hospitalizations
predict clinical in HF patients
deterioration of
HF
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 17 of 28

Table 2. Cont.

No. of
Clinical Trial Name Drug Class Drugs Condition Phase Date Outcome References
Patients

Stem cell-based clinical trials

Improved cardiac function and suppression

intracoronary of NT-proANP and proBNP with BMMC,
Bone
injection of Single-center especially with cells with high functional
TOPCARE-CHD marrow-derived Ischemic HF 121 2007 [ 102 ]
functional BMMC study randomized capacity determined with the colony forming
mononuclear cells
vs. placebo unit assay

Intracoronary
injection of in vitro Significant improvement in
expanded c-Kit+ Ischemic HF with Single-center myocardial performance, scar
SCIPIO Cardiac stem cells 18 2011 [ 103 ]
CSC from LVEF < 40% study tissue reduction and LV systolic
myocardium vs. function
placebo

Trans-endocardial
Randomized, MSCs and BMMC were safe, but MSCs better
injection of Ischemic
MSCs and blinded, for scar reduction
TAC-HFT culture-expanded cardio-myopathy with 65 2011 [ 104 ]
BMMCs placebo-controlled and improved myocardial
MSCs vs. whole LVEF < 50%
study function than BMMCs
BMMC vs. placebo

Randomized
Bone Trans-endocardial Failed to improve LVESV,
Ischemic HF/NYHA double-blind,
FOCUS-CCTRN marrow-derived injection of BMMC 153 2012 maximal oxygen consumption or [ 105 ]
II–III with LVHF < 45% placebo-controlled
mononuclear cells vs. placebo reversibility on SPECT
trial

Allogenic vs. Both allo- and auto-MSCs were safe,

Chronic ischemic left
Mesenchymal autologous Single-center reduced infarct size and
POSEIDON ventricular dysfunction 31 2012 [ 106 ]
stem cells trans-endocardial study improved ventricular
with LVHF < 50%
injection of MSCs remodeling

Safe and decreased scar size, increased

Intracoronary
Ischemic HF, NYHF I with LVEF viable myocardium
Cardiosphere-derived administration of Single-center
CADUCEUS between 25% 17 2012 and improved regional function of infarcted [ 107 ]
cells autologous CDCs vs. study
and 45% myocardium, but no significant improvement
placebo
in EF

Improved left ventricular

Non-ischemic
Bone function, decreased N- terminal
Trans-endocardial cardiomyopathy with Single-center
NOGA-DCM marrow-derived 33 2014 pro-BNP and better exercise capacity with [ 108 ]
CD34+ vs. placebo NYHA III and study randomized
CD34+ cells infusion of a high
LVHF < 40%
number of cells
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 18 of 28

Table 2. Cont.

Clinical Trial No. of

Drug Class Drugs Condition Phase Date Outcome References
Name Patients

Scar reduction, improvement in myocardial

Intra-myocardial Chronic ischemic
Mesenchymal Single-center perfusion, regional
PROMETHEUS injection of autologous cardiomyopathy 6 2014 [ 109 ]
stem cells study function and LVEF in patients
MSCs undergoing CABG
undergoing CABG

bone marrow-derived
Randomized,
Cardiopoietic and lineage-directed
CHART-1 Ischemic HF sham-controlled 240 2015 Under progress [ 110 ]
stem cells autologous cardiopoietic
multicenter study
stem cells

Gene therapy-based clinical trials

Antegrade epicardial
Safe and improvement in various
coronary artery infusion
Advanced HF - NYHF Single-center parameters, such as exercise tolerance,
CUPID-Phase I Gene therapy of gene SERCA2a via an 9 2008 [ 78 ]
III/IV (LVEF ď 30%) study LVEF, reduction of
adeno-associated viral
BNP levels
(AAV) vector

Intracoronary
Improvement in various
adeno-associated virus Randomized,
Advanced HF-NYHF parameters, such as exercise tolerance,
CUPID-Phase II Gene therapy type 1/sarcoplasmic double-blind, 39 2011 [ 79 ]
III/IV (LVEF ď 30%) LVEF, reduction of
reticulum Ca 2+- ATPase placebo-controlled
BNP levels
vs. placebo
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 19 of 28

8.2. Role of Cardiac Rejuvenation Therapy in the Management of HF

Current medical management for heart failure only alleviates symptoms, delays deterioration and prolongs life modestly. As the
science has progressed by leaps and bounds, the idea of rejuvenation of the failing myocardium has begun to seem feasible when the
accumulating evidence from preclinical studies demonstrated that rejuvenating the myocardium at the molecular and cellular level can be
achieved by gene therapy and stem cell transplantation [ 111 ].

Stem cells are the population of cells that have self-renewal properties and the potential to generate daughter cells capable of
differentiating into specific cell lineages [ 112 ]. Stem cells have shown promise to treat several human diseases due to their regenerative
properties, and the idea of regeneration of myocardial damage or replacement of lost or damaged myocardial tissue by implanting stem
cells has revolutionized the prospects in medicine. As far as heart failure (HF) is concerned, stem cells from both autologous and
non-autologous sources are seen as feasible and efficient potential therapeutic agents. Several clinical trials using both autologous and
allogenic stem cells have proven beneficial to patients of ischemic and non-ischemic heart failure in various clinical trials ([ 113 – 115 ] and
references in Table 2 ). Stem cells can be isolated from various sources viz. human-derived myoblast, cardiosphere, mesenchymal,
embryonic and menstrual blood.

The stem cell applications should be preferably undertaken in cases of acute injury. For example, the background pathophysiology is
significantly different between chronic ischemic heart failure and acute myocardial infarction. This scenario is especially beneficial in acute
myocardial infarction where the injured heart tissue secretes the inflammatory cytokines, which may even help in the homing of the infused
stem cells to the injured tissue by the mechanism of chemotaxis. Thus, it will be easier for the stem cells to impact their beneficial effect,
thus enhancing grafting and minimizing the degenerative remodeling, if the therapy is provided immediately after the myocardial injury. In
hearts associated with acute myocardial infarction, the tissue is freshly injured and has not undergone remodeling which is often the case in
chronic ischemic HF. Once cardiac remodeling has already taken place, the stem cells may not have a homing signal to graft into the
infarcted site at the heart. Repeated injections of modified stem cells may also be an important aspect that has not been explored in the
clinical application of stem cells. For patients of chronic ischemic heart disease, elective procedures to inject stem cells via epicardial or
endocardial catheter have shown benefits. It has been seen that direct intramyocardial injections allow a greater myocardial retention of
applied stem cells compared to that of intracoronary or systemic administration of stem cells [ 116 ].

Besides stem cell therapy, gene therapy equally holds promise in the field of HF. The success of gene therapy depends on the
specific genes, types of vector and routes of application. For the successful application of gene therapy, the vectors should satisfy the
criteria of efficient myocardium-specific transduction (specificity), high frequency of transduction (frequency) and long-term transgene
expression (duration). The clinical outcomes of gene therapy have been limited due to obstacles like the development of neutralizing
antibodies, cellular immunity against the viral vectors, immunity against the genetically-modified implanted cells and the low level of gene
expression or transduction [ 117 ]. For example, the adenoviral vectors are not desirable due to their high inflammatory response. The
adeno-associated viruses (AAV) are excellent vectors for cardiac gene therapy, not only because they satisfy these criteria, but also lack
the immunogenic epitopes [ 118 ]. Cardiotrophic AAV serotypes have also been validated for cardiac-directed use, which makes AAV an
attractive choice of vector. Lentiviruses present another serious alternative to AAV. Lentiviruses provide a high frequency of cardiac
transduction and provide long-term expression; however, their use must be evaluated against the potential risk of insertional mutagenesis.
Intravenous delivery of vectors may not be the best approach for cardiac gene therapy, because the sufficient amount of vector may not
reach the myocardium. While selecting the route of delivery for cardiac gene therapy, direct intra-myocardial injection may be the choice of
delivery to provide guaranteed localized transduction, as it can be delivered at the time of cardiac surgery [ 118 , 119 ].
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 20 of 28

The molecular targets of cardiac gene therapy can be well defined based on the participation of the gene in a specific function [ 120 ].
The angiogenic proteins, like vascular endothelial growth factor (VEGF) and fibroblast growth factor (FGF) helpwith improving perfusion by
collateral vessel formation by increaseing angiogenesis. Such angiogenic gene therapy could be useful in the treatment of acute coronary
syndrome and peripheral vascular disease [ 121 ]. The second group of genes important in cardiac gene therapy is comprised of proteins
that affect the Ca 2+ handling andmyocardial contractility, such as adenylyl-cyclase 6 (AC6) and sarcoplasmic reticulumCa 2+ ATPase
(SERCA2a), where SERCA2a is shown to be an inhibitor of ventricular remodeling [ 122 ]. Independent of the etiology of heart failure, the
decreased SERCA2a level is partly responsible for heart failure. It also causes muscle relaxation by lowering the cytosolic calcium and
restores the level of calcium in the sarcoplasmic reticulum, which is necessary for muscle contraction. AC6 triggers the conversion of ATP
to cAMP, leading to phosphorylation of phospholamban (PLN). PLN is an inhibitor of SERCA2a, and its phosphorylation stops the inhibition
of SERCA2a, making SERCA2a available for pumping the Ca 2+ ions back to sarcoplasmic reticulum, reducing the cytoplasmic
concentration of Ca 2+ and allowing myofilament relaxation. Another important mention about cardiac gene therapy is Beta 2 adrenergic
receptor therapy [ 123 ]. In animal models, the β- 2 adrenergic receptor gene ( β- 2 AR) therapy has been shown to improve left ventricular
systolic function and contractility response to isoproterenol. It has also been shown that overexpression of β- 2 AR enhances VEGF
production and increases endothelial cell proliferation and migration in animal models of ischemic limb [ 123 ]. In summary, a slow, but
steady progress has been made in this field, and we hope to see gene therapy as a legitimate medical alternative in the physician’s arsenal
in the coming decade [ 124 ].

9. Utilization and Medical Coding

In addition to having the knowledge of the pathophysiology of the HF and its management with the help of established and novel
therapies, it is important for a physician to understand how to document the therapy so as to satisfy the reimbursement requirements. The
utilization process ensures the appropriateness of the incurred healthcare costs by reviewing inpatient and outpatient services and
comparing them against medical necessity guidelines. Usually the “clinical documentation improvement” (CDI) team facilitates the
appropriate coding of the disease according to the guidelines and documents the codes in the International Classification of Diseases,
Clinical Modification Version 10 (ICD-10-CM) mode. ICD-10 contains codes for human diseases, signs and symptoms, abnormal findings,
social scenarios, external causes of injury or diseases and ‘diagnostic and procedure codes’ associatedwith inpatient, outpatient and
physician office utilization in the United States [ 125 ]. Some of the ICD-10-CM for HF include I50—heart failure, I50.1—left ventricular failure,
I50.2—systolic (congestive) heart failure, I50.3—diastolic (congestive) heart failure, I50.4—combined systolic (congestive) and diastolic
(congestive) heart failure and I50.9—heart failure, unspecified [ 125 ].

The Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) implemented the National Correct Coding Initiative (NCCI) to promote
correct coding methodologies and to control improper coding leading to inappropriate payment for the hospitalized patients. HF is classified
under the Diagnosis-Related Group (DRG), which is a statistical system of classifying possible diagnoses into more than 20 major body
systems and subdividing them into roughly 500 groups for the purpose of Medicare reimbursement. Factors used to determine the DRG
payment amount include the involved diagnosis, as well as the hospital resources necessary to treat the condition. Based on the absence
or presence of co-morbidity, DRGs are further sub-classified as ‘DRG with no complication/comorbidity’ (labeled as Non-CC); ‘DRGs with
complication/comorbidity’ (CC) and ‘DRGs with major complication/comorbidity’ (MCC, where the presence of additional co-morbid
conditions results in increased hospital resource utilization and impacts the MS-DRG payment to a major extent). The DRG codes for HF
are categorized based on the severity, associated co-morbid conditions and reflect the level of utilization of hospital resources along with
the payment reimbursement [ 126 ]. The following DRG codes are assigned for these categories: DRG 293 for
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 21 of 28

HF without any comorbidity; DRG 292 for HF with comorbidity; and DRG 291 for HF with major comorbidity. Accordingly, ICM-10-CM has
assigned the geometric length of stay (GLOS) for each DRG, which determines the average period of hospitalization required for
improvement in the disease condition. GLOS determines the payment or reimbursement the hospital will receive for providing the care for
the assigned period of stay. The GLOS for DRG 293, 292 and 291 is 2.6. LOS (length of stay) defines the actual period for which the patient
remained in the hospital and is usually more than GLOS [ 126 ]. Each DRG has been assigned a weight, which is used to adjust for the fact
that different types of patients consume different resources and have different costs. The diseases that require more resources have been
assigned a higher weight than those that require fewer resources. Weights are updated annually to reflect the changes in medical practice
patterns, the use of hospital resources, diagnostic and procedural definitions and DRG assignment criteria. Typically, reimbursement
received by any hospital for a particular DRG is the hospital’s base rate determined by CMS multiplied by the DRG weight [ 126 ]. Physicians
must be very specific when documenting the type of heart failure that has been diagnosed during hospital admission or a previous episode
of care to get credit for a higher severity of illness and the corresponding payment increase [ 51 ]. For example, instead of documenting acute
heart failure, based on the signs and symptoms, documentation should include the precise type of heart failure, such as acute systolic heart
failure, or acute on chronic systolic heart failure, or acute diastolic heart failure, or possible chronic systolic heart failure, etc. Secondary
diagnosis should also be as precise as possible. In addition, CPT codes, developed, maintained and copyrighted by the AMA (American
Medical Association), are numbers assigned to ‘every task and service’ a medical practitioner provides to a patient, including medical,
surgical and diagnostic services, and are used by insurance companies to determine the amount of reimbursement that a practitioner will
receive for his/her service.

In summary, healthcare professionals should work with teammembers of the case-management department so as to provide precise
documentation of the procedures needed for accurate prediction of the patient’s condition and diagnosis along with comorbid conditions, so
as to receive the maximum reimbursement of payments.

10. Conclusions

Heart failure indeed is a complex disease and so far has been a major cause of morbidity and mortality in developing and developed
countries. A standardized medical therapy has been successful in the early stages of HF. Advanced stages of HF require frequent
hospitalization due to the presence of severe HF and or associated co-morbid conditions, which require strict implementation of an
appropriately individualized multidisciplinary approach and quality measures to reduce re-admissions. While pharmacological management
has a limited role in advanced cases of HF, novel therapeutic agents, such as regenerative and gene therapy, are in the developmental
stages and need further refinement before their approval for the treatment of HF. Despite the appropriate measures, hospitalization in HF as
a DRG has been a great challenge, especially since the adoption of the financial penalty program for excessive readmissions related to HF.
In addition to the appropriate management of cases, healthcare professionals also need to provide precise and complete medical codes for
procedures and diagnosis to help hospitals to receive the maximum reimbursement for the services provided to such patients.

Author Contributions: A.A.I. conceived of the idea and drafted the manuscript. A.C.I. contributed to important sections of the manuscript and provided
critical comments on the manuscript.

Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest.

References

1. Dassanayaka, S.; Jones, S.P. Recent Developments in Heart Failure. Circ. Res. 2015, 117, e58–e63. [ CrossRef ] [ PubMed ]
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 22 of 28

2. Ohtani, T.; Mohammed, S.F.; Yamamoto, K. Diastolic stiffness as assessed by diastolic wall strain is associated with adverse remodeling and poor

outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. Eur. Heart J.

2012, 33, 1742–1749. [ CrossRef ] [ PubMed ]

3. Zamani, P.; Rawat, D.; Shiva-Kumar, P.; Geraci, S.; Bhuva, R.; Konda, P.; Doulias, P.T.; Ischiropoulos, H.; Townsend, R.R.; Margulies, K.B.; et al.

Effect of inorganic nitrate on exercise capacity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2015, 131, 371–380. [ CrossRef ] [ PubMed ]

4. Glean, A.A.; Ferguson, S.K.; Holdsworth, C.T.; Colburn, T.D.; Wright, J.L.; Fees, A.J.; Hageman, K.S.; Poole, D.C.; Musch, T.I. Effects of nitrite

infusion on skeletal muscle vascular control during exercise in rats with chronic heart failure. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2015, 309, H1354–H1360.

[ CrossRef ] [ PubMed ] Maeder, M.T.; Thompson, B.R.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Kaye, D.M. Hemodynamic basis of exercise limitation in patients with

5. heart failure and normal ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2010, 56, 855–863. [ CrossRef ] [ PubMed ]

6. Bhella, P.S.; Prasad, A.; Heinicke, K.; Hastings, J.L.; Arbab-Zadeh, A.; Adams-Huet, B.; Pacini, E.L.; Shibata, S.; Palmer, M.D.; Newcomer, B.R.; et

al. Abnormal haemodynamic response to exercise in heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2011, 13, 1296–1304. [ CrossRef ]

[ PubMed ]

7. Angadi, S.S.; Mookadam, F.; Lee, C.D.; Tucker, W.J.; Haykowsky, M.J.; Gaesser, G.A. High-intensity interval training vs. moderate-intensity

continuous exercise training in heart failure with preserved ejection fraction: A pilot study. J. Appl. Physiol. (1985) 2015, 119, 753–758. [ CrossRef ] [ PubMed

8. Paulus, W.J.; Tschöpe, C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: Comorbidities drive myocardial dysfunction and

remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation.

J. Am. Coll. Cardiol. 2013, 62, 263–271. [ CrossRef ] [ PubMed ]

9. Yancy, C.W.; Jessup, M.; Bozkurt, B.; Butler, J.; Casey, D.E., Jr.; Drazner, M.H.; Fonarow, G.C.; Geraci, S.A.; Horwich, T.; Januzzi, J.L.; et al. 2013

ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2013, 62, e147–e239. [ CrossRef ] [ PubMed ]

10. Watson, R.D.; Gibbs, C.R.; Lip, G.Y. ABC of heart failure. Clinical features and complications. BMJ Br. Med. J.

2000, 320, 236–239. [ CrossRef ]

11. Lindenfeld, J.; Albert, N.M.; Boehmer, J.P.; Collins, S.P.; Ezekowitz, J.A.; Givertz, M.M.; Katz, S.D.; Klapholz, M.; Moser, D.K.; Rogers, J.G.; et al.

HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline.

J. Card. Fail. 2010, 16, e1–e194. [ PubMed ]

12. Marti, C.N.; Georgiopoulou, V.V.; Kalogeropoulos, A.P. Acute heart failure: Patient characteristics and pathophysiology. Curr. Heart Fail. Rep. 2013, 10,

427–433. [ CrossRef ] [ PubMed ]

13. Poole, D.C.; Hirai, D.M.; Copp, S.W.; Musch, T.I. Muscle oxygen transport and utilization in heart failure: Implications for exercise (in)tolerance. Am.

J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2012, 302, H1050–H1063. [ CrossRef ] Heidenreich, P.A.; Albert, N.M.; Allen, L.A.; Bluemke, D.A.; Butler, J.; Fonarow,
14. G.C.; Ikonomidis, J.S.; Khavjou, O.; Konstam, M.A.; Maddox, T.M.; et al. Forecasting the impact of heart failure in the United States: A policy

statement from the American Heart Association. Circ. Heart Fail. 2013, 3, 606–619. [ CrossRef ] Dunlay, S.M.; Shah, N.D.; Shi, Q.; Morlan, B.;

VanHouten, H.; Long, K.H.; Roger, V.L. Lifetime costs of medical care after heart failure diagnosis. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 2011, 4, 68–75.

15. [ CrossRef ] Askoxylakis, V.; Thieke, C.; Pleger, S.T. Long-term survival of cancer patients compared to heart failure and stroke: A systematic review. BMC

Cancer 2010, 10, 105. [ CrossRef ] [ PubMed ]

16.

17. Krumholz, H.M.; Lin, Z.; Keenan, P.S.; Chen, J.; Ross, J.S.; Drye, E.E.; Bernheim, S.M.; Wang, Y.; Bradley, E.H.; Han, L.F.; et al. Normand SL.

Relationship between hospital readmission and mortality rates for patients hospitalized with acute myocardial infarction, heart failure, or pneumonia. JAMA

J. Am. Med. Assoc. 2013,

309, 587–589. [ CrossRef ] [ PubMed ]
18. Ni, H.; Xu, J. Recent trends in heart failure-related mortality: United States, 2000–2014. NCHS Data Brief, 231;

National Center for Health Statistics: Hyattsville, MD, USA, 2015. Available online: http://www.cdc.gov/ nchs/data/databriefs/db231.htm (accessed on

4 January 2016).

19. Roger, V.L. Epidemiology of heart failure. Circ. Res. 2013, 113, 646–659. [ CrossRef ] [ PubMed ] Anker, S.D.; von Haehling, S. Inflammatory mediators

20. in chronic heart failure: An overview. Heart 2004, 90,

464–470. [ CrossRef ] [ PubMed ]

21. Hofmann, U.; Frantz, S. How can we cure a heart “in flame”? A translational view on inflammation in heart failure. Basic Res. Cardiol. 2013, 108, 356.

[ CrossRef ] [ PubMed ]
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 23 of 28

22. Oikonomou, E.; Tousoulis, D.; Siasos, G.; Zaromitidou, M.; Papavassiliou, A.G.; Stefanadis, C. The role of inflammation in heart failure: New

therapeutic approaches. Hell. J. Cardiol. 2011, 52, 30–40.

23. Tang, W.H.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of elevated levels of intestinal

microbe-generated metabolite trimethylamine- N- oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914.

[ CrossRef ] [ PubMed ] Nagatomo, Y.; Tang, W.H. Intersections between Microbiome and Heart Failure: Revisiting the Gut Hypothesis. J. Card. Fail. 2015,

24. 21, 973–980. [ CrossRef ] [ PubMed ]

25. Maries, L.; Manitiu, I. Diagnostic and prognostic values of B-type natriuretic peptides (BNP) and N- terminal fragment brain natriuretic peptides

(NT-pro-BNP). Cardiovasc. J. Afr. 2013, 24, 286–289. [ CrossRef ] [ PubMed ] Pfister, R.; Scholz, M.; Wielckens, K.; Erdmann, E.; Schneider, C.A. Use

26. of NT-proBNP in routine testing and comparison to BNP. Eur. J. Heart Fail. 2004, 6, 289–293. [ CrossRef ] [ PubMed ]

27. Simons, J.E.; Don-Wauchope, A.C. Evaluation of natriuretic peptide recommendations in heart failure clinical practice guidelines. Clin. Biochem. 2016,

49, 8–15. [ CrossRef ] [ PubMed ]

28. Maisel, A.; Hollander, J.E.; Guss, D.; McCullough, P.; Nowak, R.; Green, G.; Saltzberg, M.; Ellison, S.R.; Bhalla, M.A.; Bhalla, V.; et al. Primary

results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). A multicenter study of B-type natriuretic peptide levels,

emergency department decision making, and outcomes in patients presenting with shortness of breath. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 15,

1328–1333. [ CrossRef ] [ PubMed ]

29. Murtagh, G.; Canniffe, C.; Mahgoub, M.; Blake, L.; McCarroll, N.; Crowley, V.; Bennett, K.; Silke, B. Introduction of an NT-proBNP assay to an acute

admission unit—A 2-year audit. Eur. J. Intern. Med.

2009, 20, 58–62. [ CrossRef ] [ PubMed ]

30. Ahmad, T.; Fiuzat, M.; Felker, G.M.; O’Connor, C. Novel biomarkers in chronic heart failure. Nat. Rev. Cardiol. 2012, 9, 347–359. [ CrossRef ] [ PubMed

31. Gaggin, H.K.; Januzzi, J.L., Jr. Biomarkers and diagnostics in heart failure. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832,

2442–2450. [ CrossRef ] [ PubMed ]

32. van Kimmenade, R.R.; Januzzi, J.L., Jr. Emerging biomarkers in heart failure. Clin. Chem. 2012, 58, 127–138. [ CrossRef ] [ PubMed ]

33. Paterson, I.; Mielniczuk, L.M.; O’Meara, E.; So, A.; White, J.A. Imaging heart failure: Current and future applications. Can. J. Cardiol. 2013, 29, 317–328.

[ CrossRef ] [ PubMed ]

34. Morbach, C.; Lin, B.A.; Sugeng, L. Clinical application of three-dimensional echocardiography. Prog. Cardiovasc. Dis. 2014, 57, 19–31. [ CrossRef ] [ PubMed

35. Butler, J. The emerging role of multi-detector computed tomography in heart failure. J. Card. Fail. 2007, 13,

215–226. [ CrossRef ] [ PubMed ]

36. Upadhya, B.; Haykowsky, M.J.; Eggebeen, J.; Kitzman, D.W. Exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction: More than a heart

problem. J. Geriatr. Cardiol. 2015, 12, 294–304. [ PubMed ] Fonarow, G.C.; Yancy, C.W.; Heywood, J.T.; ADHERE Scientific Advisory Committee,

37. Study Group, Investigators. Adherence to heart failure quality-of-care indicators in US hospitals: Analysis of the ADHERE Registry. Arch. Intern. Med.

2005, 165, 1469–1477. [ CrossRef ] [ PubMed ]

38. Januzzi, J.L., Jr.; Sakhuja, R.; O’donoghue, M.; Baggish, A.L.; Anwaruddin, S.; Chae, C.U.; Cameron, R.; Krauser, D.G.; Tung, R.; Camargo, C.A.,

Jr.; et al. Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide testing for prediction of 1-year mortality in patients with dyspnea treated in the

emergency department.

Arch. Intern. Med. 2006, 166, 315–320. [ CrossRef ] [ PubMed ]

39. West, R.; Liang, L.; Fonarow, G.C.; Kociol, R.; Mills, R.M.; O’Connor, C.M.; Hernandez, A.F. Characterization of heart failure patients with preserved

ejection fraction: A comparison between ADHERE-US registry and ADHERE-International registry. Eur. J. Heart Fail. 2011, 13, 945–952. [ CrossRef ] [ PubMed

40. Ouwerkerk, W.; Voors, A.A.; Zwinderman, A.H. Factors influencing the predictive power of models for predicting mortality and/or heart failure

hospitalization in patients with heart failure. JACC Heart Fail. 2014,

2, 429–436. [ CrossRef ] [ PubMed ]

41. Pocock, S.J.; Wang, D.; Pfeffer, M.A.; Yusuf, S.; McMurray, J.J.; Swedberg, K.B.; Ostergren, J.; Michelson, E.L.; Pieper, K.S.; Granger, C.B.

Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure.

Eur. Heart J. 2006, 27, 65–75. [ CrossRef ] [ PubMed ]

42. Tamargo, J.; López-Sendón, J. Novel therapeutic targets for the treatment of heart failure. Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 536–555. [ CrossRef ] [ PubMed

]
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 24 of 28

43. Dickstein, K.; Cohen-Solal, A.; Filippatos, G.; McMurray, J.J.; Ponikowski, P.; Poole-Wilson, P.A.; Strömberg, A.; van Veldhuisen, D.J.; Atar, D.;

Hoes, A.W.; et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: The Task Force for the diagnosis and

treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure

Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur. J. Heart Fail. 2008, 10, 933–989. [ PubMed

44. Abraham, W.T.; Adamson, P.B.; Bourge, R.C.; Aaron, M.F.; Costanzo, M.R.; Stevenson, L.W.; Strickland, W.; Neelagaru, S.; Raval, N.; Krueger, S.;

et al. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: A randomised controlled trial. Lancet 2011, 377, 658–666. [ CrossRef

] Bui, A.L.; Fonarow, G.C. Home monitoring for heart failure management. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 59,

45.

97–104. [ CrossRef ] [ PubMed ]

46. Guidi, G.; Pollonini, L.; Dacso, C.C.; Iadanza, E. A multi-layer monitoring system for clinical management of Congestive Heart Failure. BMC Med.

Inform. Decis. Mak. 2015, 15 ( Suppl. S3), S5. [ CrossRef ] [ PubMed ] Dharmarajan, K.; Hsieh, A.F.; Lin, Z.; Bueno, H.; Ross, J.S.; Horwitz, L.I.;
47. Barreto-Filho, J.A.; Kim, N.; Bernheim, S.M.; Suter, L.G.; et al. Diagnoses and Timing of 30-Day Readmissions After Hospitalization for Heart Failure,

Acute Myocardial Infarction, or Pneumonia. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2013, 309, 355–363. [ CrossRef ] [ PubMed ]

48. VanSuch, M.; Naessens, J.M.; Stroebel, R.J.; Huddleston, J.M.; Williams, A.R. Effect of discharge instructions on readmission of hospitalised patients

with heart failure: Do all of the Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations heart failure core measures reflect better care? Qual.

Saf. Health Care 2006, 15,

414–417. [ CrossRef ] [ PubMed ]

49. Donzé, J.; Lipsitz, S.; Bates, D.W.; Schnipper, J.L. Causes and patterns of readmissions in patients with common comorbidities: Retrospective cohort

study. BMJ 2013, 347, f7171. [ CrossRef ] [ PubMed ] Desai, A.S. The three-phase terrain of heart failure readmissions. Circ. Heart Fail. 2012, 5, 398–400.

50. [ CrossRef ] Center for Medicare andMedicaid Services. Available online: www.CMS.gov (accessed on 22 February 2016). Rajaram, R.; Chung, J.W.;

51. Kinnier, C.V.; Barnard, C.; Mohanty, S.; Pavey, E.S.; McHugh, M.C.; Bilimoria, K.Y. Hospital Characteristics Associated With Penalties in the Centers

52. for Medicare & Medicaid Services Hospital-Acquired Condition Reduction Program. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2015, 314, 375–383.

53. Barlas, S. Hospitals Prepare for Medicare Cuts: The Need to Reduce the Federal Deficit Puts Seniors and Providers on Notice. Pharm. Ther. 2013, 38,

92–95.

54. Desai, A.S.; Stevenson, L.W. Rehospitalization for heart failure: Predict or prevent? Circulation 2012, 126,

501–506. [ CrossRef ] [ PubMed ]

55. Hernandez, M.B.; Schwartz, R.S.; Asher, C.R.; Navas, E.V.; Totfalusi, V.; Buitrago, I.; Lahoti, A.; Novaro, G.M. Predictors of 30-day readmission in

patients hospitalized with decompensated heart failure. Clin. Cardiol.

2013, 36, 542–547. [ CrossRef ] [ PubMed ]

56. Jolly, K.; Taylor, R.S.; Lip, G.Y.; Davies, M.; Davis, R.; Mant, J.; Singh, S.; Greenfield, S.; Ingram, J.; Stubley, J.; et al. A randomized trial of the

addition of home-based exercise to specialist heart failure nurse care: The Birmingham Rehabilitation Uptake Maximisation study for patients with

Congestive Heart Failure (BRUM-HF) study. Eur. J. Heart Fail. 2009, 11, 205–213. [ CrossRef ] [ PubMed ]

57. Inglis, S.C.; Clark, R.A.; McAlister, F.A.; Ball, J.; Lewinter, C.; Cullington, D.; Stewart, S.; Cleland, J.G. Structured telephone support or telemonitoring

programmes for patients with chronic heart failure. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 8, CD007228. [ PubMed ]

58. Butler, J.; Kalogeropoulos, A. Hospital strategies to reduce heart failure readmissions: Where is the evidence?

J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 615–617. [ CrossRef ] [ PubMed ]

59. Ota, K.S.; Beutler, D.S.; Gerkin, R.D.; Weiss, J.L.; Loli, A.I. Physician-directed heart failure transitional care program: A retrospective case review. J.

Clin. Med. Res. 2013, 5, 335–342. [ CrossRef ] [ PubMed ]

60. Feltner, C.; Jones, C.D.; Cené, C.W.; Zheng, Z.J.; Sueta, C.A.; Coker-Schwimmer, E.J.; Arvanitis, M.; Lohr, K.N.; Middleton, J.C.; Jonas, D.E.

Transitional care interventions to prevent readmissions for persons with heart failure: A systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2014,

160, 774–784. [ CrossRef ] [ PubMed ] Bekelman, D.B.; Plomondon, M.E.; Carey, E.P.; Sullivan, M.D.; Nelson, K.M.; Hattler, B.; McBryde, C.F.;
61. Lehmann, K.G.; Gianola, K.; Heidenreich, P.A.; et al. Primary Results of the Patient-Centered Disease Management (PCDM) for Heart Failure Study:

A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 2015, 175,

725–732. [ CrossRef ] [ PubMed ]

J. Clin. Med. 2016, 5, 62 25 of 28

62. Taylor, R.S.; Hayward, C.; Eyre, V.; Austin, J.; Davies, R.; Doherty, P.; Jolly, K.; Wingham, J.; Van Lingen, R.; Abraham, C.; et al. Clinical

effectiveness and cost-effectiveness of the Rehabilitation Enablement in Chronic Heart Failure (REACH-HF) facilitated self-care rehabilitation

intervention in heart failure patients and caregivers: Rationale and protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open 2015, 5, e009994.

[ PubMed ]

63. Giamouzis, G.; Kalogeropoulos, A.; Georgiopoulou, V.; Laskar, S.; Smith, A.L.; Dunbar, S.; Triposkiadis, F.; Butler, J. Hospitalization epidemic in

patients with heart failure: Risk factors, risk prediction, knowledge gaps, and future directions. J. Card. Fail. 2011, 17, 54–75. [ CrossRef ] [ PubMed ]

64. Scalvini, S.; Giordano, A. Heart failure. Optimal postdischarge management of chronic HF. Nat. Rev. Cardiol.

2013, 10, 9–10. [ CrossRef ] [ PubMed ]

65. Fleg, J.L.; Cooper, L.S.; Borlaug, B.A.; Haykowsky, M.J.; Kraus, W.E.; Levine, B.D.; Pfeffer, M.A.; Piña, I.L.; Poole, D.C.; Reeves, G.R.; et al.

Exercise training as therapy for heart failure: Current status and future directions. Circ. Heart Fail. 2015, 8, 209–220. [ CrossRef ] [ PubMed ]

66. Hirai, D.M.; Musch, T.I.; Poole, D.C. Exercise training in chronic heart failure: Improving skeletal muscle O2 transport and utilization. Am. J. Physiol.

Heart Circ. Physiol. 2015, 309, H1419–H1439. [ CrossRef ] [ PubMed ] Inouye, S.; Bouras, V.; Shouldis, E.; Johnstone, A.; Silverzweig, Z.; Kosuri, P.
67. Predicting readmission of heart failure patients using automated follow-up calls. BMC Med. Inform. Decis. Mak. 2015, 15, 22. [ CrossRef ] [ PubMed ]

68. Thomas, R.; Huntley, A.; Mann, M.; Huws, D.; Paranjothy, S.; Elwyn, G.; Purdy, S. Specialist clinics for reducing emergency admissions in patients

with heart failure: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2013, 99, 233–239. [ CrossRef ] [ PubMed ]

69. Swedberg, K.; Komajda, M.; Böhm, M.; Borer, J.S.; Ford, I.; Dubost-Brama, A.; Lerebours, G.; Tavazzi, L.; SHIFT Investigators.

Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): A randomised

placebo-controlled study. Lancet 2010, 376, 875–885. [ CrossRef ]

70. Zannad, F.; McMurray, J.J.; Krum, H.; van Veldhuisen, D.J.; Swedberg, K.; Shi, H.; Vincent, J.; Pocock, S.J.; Pitt, B.; EMPHASIS-HF Study Group.

Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms.

N. Engl. J. Med. 2011, 364, 11–21. [ CrossRef ] [ PubMed ]

71. O’Connor, C.M.; Starling, R.C.; Hernandez, A.F.; Armstrong, P.W.; Dickstein, K.; Hasselblad, V.; Heizer, G.M.; Komajda, M.; Massie, B.M.;

McMurray, J.J.; et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 32–43. [ CrossRef ] [ PubMed ]

72. McMurray, J.J.; Packer, M.; Desai, A.S.; Gong, J.; Lefkowitz, M.; Rizkala, A.R.; Rouleau, J.L.; Shi, V.C.; Solomon, S.D.; Swedberg, K.; et al. Baseline

characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart

failure trial (PARADIGM-HF). Eur. J. Heart Fail. 2014, 16, 817–825. [ CrossRef ] [ PubMed ]

73. Goldhaber, J.I.; Hamilton, M.A. Role of inotropic agents in the treatment of heart failure. Circulation 2010,

121, 1655–1660. [ CrossRef ] [ PubMed ]

74. Krishnamoorthy, A.; Felker, G.M. Fluid removal in acute heart failure: Diuretics versus devices. Curr. Opin. Crit. Care 2014, 20, 478–483. [ CrossRef ] [ PubMed

75. Moss, A.J.; Hall, W.J.; Cannom, D.S.; Klein, H.; Brown, M.W.; Daubert, J.P.; Estes, N.A., 3rd; Foster, E.; Greenberg, H.; Higgins, S.L.; et al.

Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1329–1338. [ CrossRef ] [ PubMed ]

76. Cleland, J.G.; Mareev, Y. CRT for Heart Failure and ESRD: More Trials or More Thought Needed? J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 66, 2630–2632. [ CrossRef

] [ PubMed ]

77. Huang, Y.; Mai, L.; Cai, X.; Hu, Y.; Mai, W. Stem cell therapy for heart disease-Meta-analysis may be misleading. Int. J. Cardiol. 2016, 203, 351–352.

[ CrossRef ] [ PubMed ]

78. Jaski, B.E.; Jessup, M.L.; Mancini, D.M.; Cappola, T.P.; Pauly, D.F.; Greenberg, B.; Borow, K.; Dittrich, H.; Zsebo, K.M.; Hajjar, R.J. Calcium

upregulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease (CUPID Trial), a first-in-human phase 1/2 clinical trial. J. Card. Fail. 2009,

15, 171–181. [ CrossRef ] [ PubMed ]

79. Jessup, M.; Greenberg, B.; Mancini, D.; Cappola, T.; Pauly, D.F.; Jaski, B.; Yaroshinsky, A.; Zsebo, K.M.; Dittrich, H.; Hajjar, R.J.; et al. Calcium

Upregulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease (CUPID): A phase 2 trial of intracoronary gene therapy of

sarcoplasmic reticulum Ca 2+- ATPase in patients with advanced heart failure. Circulation 2011, 124, 304–313. [ CrossRef ] [ PubMed ]
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 26 of 28

80. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian

Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med. 1987, 316,

1429–1435.

81. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular

ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992, 327, 685–691. Pitt, B.; Zannad, F.; Remme, W.J.; Cody, R.; Castaigne, A.; Perez, A.; Palensky, J.; Wittes, J.

82. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N.

Engl. J. Med. 1999, 341, 709–717. [ CrossRef ] [ PubMed ] Anonymous. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): A randomised trial. Lancet
1999, 353,

83.

9–13.

84. Cohn, J.N.; Tognoni, G.; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart

failure. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1667–1675. [ CrossRef ] [ PubMed ]

85. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Management of Acute HF). Intravenous nesiritide vs. nitroglycerin for

treatment of decompensated congestive heart failure: A randomized controlled trial. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 1531–1540.

86. Poole-Wilson, P.A.; Swedberg, K.; Cleland, J.G.; Di Lenarda, A.; Hanrath, P.; Komajda, M.; Lubsen, J.; Lutiger, B.; Metra, M.; Remme, W.J.; et al.

Carvedilol Or Metoprolol European Trial Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart

failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): Randomised controlled trial. Lancet 2003, 362, 7–13. [ CrossRef ]

87. McMurray, J.J.; Ostergren, J.; Swedberg, K.; Granger, C.B.; Held, P.; Michelson, E.L.; Olofsson, B.; Yusuf, S.; Pfeffer, M.A.; CHARM Investigators

and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking

angiotensin-converting-enzyme inhibitors: The CHARM-Added trial. Lancet 2003, 362, 767–771. [ CrossRef ]

88. Granger, C.B.; McMurray, J.J.; Yusuf, S.; Held, P.; Michelson, E.L.; Olofsson, B.; Ostergren, J.; Pfeffer, M.A.; Swedberg, K.; CHARM Investigators

and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to

angiotensin-converting-enzyme inhibitors: The CHARM-Alternative trial. Lancet 2003, 362, 772–776. [ CrossRef ]

89. Yusuf, S.; Pfeffer, M.A.; Swedberg, K.; Granger, C.B.; Held, P.; McMurray, J.J.; Michelson, E.L.; Olofsson, B.; Ostergren, J.; CHARM Investigators

and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: The CHARM-Preserved

Trial. Lancet 2003, 362,

777–781. [ CrossRef ]

90. Konstam, M.A.; Gheorghiade, M.; Burnett, J.C., Jr.; Grinfeld, L.; Maggioni, A.P.; Swedberg, K.; Udelson, J.E.; Zannad, F.; Cook, T.; Ouyang, J.; et al.

Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) Investigators. Effects of oral tolvaptan in patients

hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST Outcome Trial. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2007, 297, 1319–1331. [ CrossRef ] [ PubMed ]

91. McMurray, J.J.; Teerlink, J.R.; Cotter, G.; Bourge, R.C.; Cleland, J.G.; Jondeau, G.; Krum, H.; Metra, M.; O’Connor, C.M.; Parker, J.D.; et al.

VERITAS Investigators. Effects of tezosentan on symptoms and clinical outcomes in patients with acute heart failure: The VERITAS randomized

controlled trials. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2007, 298, 2009–2019. [ CrossRef ] [ PubMed ]

92. Kjekshus, J.; Apetrei, E.; Barrios, V.; Böhm, M.; Cleland, J.G.; Cornel, J.H.; Dunselman, P.; Fonseca, C.; Goudev, A.; Grande, P.; et al. Rosuvastatin

in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2007,

357, 2248–2261. [ CrossRef ] [ PubMed ]

93. Torre-Amione, G.; Anker, S.D.; Bourge, R.C.; Colucci, W.S.; Greenberg, B.H.; Hildebrandt, P.; Keren, A.; Motro, M.; Moyé, L.A.; Otterstad, J.E.; et al.

Results of a non-specific immunomodulation therapy in chronic heart failure (ACCLAIM trial): A placebo-controlled randomised trial. Lancet 2008, 371,

228–236. [ CrossRef ] Redfield, M.M.; Borlaug, B.A.; Lewis, G.D.; Mohammed, S.F.; Semigran, M.J.; Lewinter, M.M.; Deswal, A.; Hernandez, A.F.;

94. Lee, K.L.; Braunwald, E.; et al. PhosphdiesteRasE-5 Inhibition to Improve CLinical Status and EXercise Capacity in Diastolic Heart Failure (RELAX)

trial: Rationale and design. Circ. Heart Fail. 2012,

5, 653–659. [ CrossRef ] [ PubMed ]

J. Clin. Med. 2016, 5, 62 27 of 28

95. Gheorghiade, M.; Böhm, M.; Greene, S.J.; Fonarow, G.C.; Lewis, E.F.; Zannad, F.; Solomon, S.D.; Baschiera, F.; Botha, J.; Hua, T.A.; et al. Effect of

aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: The ASTRONAUT randomized trial. JAMA

J. Am. Med. Assoc. 2013,

309, 1125–1135. [ CrossRef ] [ PubMed ]
96. Study to Evaulate the Safety and Efficacy of IV Infusion Treatment with Omecamtiv Mecarbil in Subjects with Left Ventricular Systolic Dysfunction

Hospitalised for Acute Heart Failure (ATOMIC-AHF). Available online: www.Clinicaltrials.gov (accessed on 25 February 2016).

97. Felker, G.M.; Teerlink, J.R.; Butler, J.; Hernandez, A.F.; Miller, A.B.; Cotter, G.; Davison, B.A.; Filippatos, G.; Greenberg, B.H.; Ponikowski, P.; et al.

Effect of serelaxin on mode of death in acute heart failure: Results from the RELAX-AHF study. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1591–1598. [ CrossRef ]

[ PubMed ]

98. McMurray, J.J.; Packer, M.; Desai, A.S.; Gong, J.; Lefkowitz, M.P.; Rizkala, A.R.; Rouleau, J.L.; Shi, V.C.; Solomon, S.D.; Swedberg, K.; et al.

Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N. Engl. J. Med. 2014, 371, 993–1004. [ CrossRef ] [ PubMed ]

99. Pieske, B.; Butler, J.; Filippatos, G.; Lam, C.; Maggioni, A.P.; Ponikowski, P.; Shah, S.; Solomon, S.; Kraigher-Krainer, E.; Samano, E.T. Rationale

and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES). Eur. J. Heart Fail. 2014, 16, 1026–1038. [ CrossRef ] [ PubMed

100. Bardy, G.H.; Lee, K.L.; Mark, D.B.; Poole, J.E.; Packer, D.L.; Boineau, R.; Domanski, M.; Troutman, C.; Anderson, J.; Johnson, G.; et al. Amiodarone

or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 225–237. [ CrossRef ] [ PubMed ]

101. Whellan, D.J.; Ousdigian, K.T.; Al-Khatib, S.M.; Pu, W.; Sarkar, S.; Porter, C.B.; Pavri, B.B.; O’Connor, C.M.; PARTNERS Study Investigators.

Combined heart failure device diagnostics identify patients at higher risk of subsequent heart failure hospitalizations: Results from PARTNERS HF

(Program to Access and Review Trending Information and Evaluate Correlation to Symptoms in Patients with Heart Failure) study. J. Am. Coll.

Cardiol. 2010, 55, 1803–1810. [ PubMed ]

102. Assmus, B.; Fischer-Rasokat, U.; Honold, J.; Seeger, F.H.; Fichtlscherer, S.; Tonn, T.; Seifried, E.; Schächinger, V.; Dimmeler, S.; Zeiher, A.M.

Transcoronary transplantation of functionally competent BMCs is associated with a decrease in natriuretic peptide serum levels and improved survival

of patients with chronic postinfarction heart failure: Results of the TOPCARE-CHD Registry. Circ. Res. 2007, 100, 1234–1241. [ CrossRef ] [ PubMed ]

Bolli, R.; Chugh, A.R.; D’Amario, D.; Loughran, J.H.; Stoddard, M.F.; Ikram, S.; Beache, G.M.; Wagner, S.G.; Leri, A.; Hosoda, T.; et al. Cardiac stem

103. cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): Initial results of a randomised phase 1 trial. Lancet 2011, 378, 1847–1857. [ CrossRef ]

104. Trachtenberg, B.; Velazquez, D.L.; Williams, A.R.; McNiece, I.; Fishman, J.; Nguyen, K.; Rouy, D.; Altman, P.; Schwarz, R.; Mendizabal, A.; et al.

Rationale and design of the Transendocardial Injection of Autologous Human Cells (bone marrow or mesenchymal) in Chronic Ischemic Left

Ventricular Dysfunction and Heart Failure Secondary toMyocardial Infarction (TAC-HFT) trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of

safety and efficacy. Am. Heart J. 2011, 161, 487–493. [ PubMed ]

105. Perin, E.C.; Willerson, J.T.; Pepine, C.J.; Henry, T.D.; Ellis, S.G.; Zhao, D.X.; Silva, G.V.; Lai, D.; Thomas, J.D.; Kronenberg, M.W.; et al. Effect of

transendocardial delivery of autologous bone marrowmononuclear cells on functional capacity, left ventricular function, and perfusion in chronic heart

failure: The FOCUS-CCTRN trial. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2012, 307, 1717–1726. [ CrossRef ] [ PubMed ]

106. Hare, J.M.; Fishman, J.E.; Gerstenblith, G.; DiFede Velazquez, D.L.; Zambrano, J.P.; Suncion, V.Y.; Tracy, M.; Ghersin, E.; Johnston, P.V.; Brinker,

J.A.; et al. Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow–derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients

with ischemic cardiomyopathy: The POSEIDON randomized trial. JAMA J. Am. Med. Assoc. 2012, 308, 2369–2379. [ CrossRef ] [ PubMed ] Makkar,

R.R.; Smith, R.R.; Cheng, K.; Malliaras, K.; Thomson, L.E.; Berman, D.; Czer, L.S.; Marbán, L.; Mendizabal, A.; Johnston, P.V.; et al. Intracoronary

107. cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): A prospective, randomised phase 1 trial. Lancet 2012, 379,

895–904. [ CrossRef ]

108. Vrtovec, B.; Poglajen, G.; Lezaic, L.; Sever, M.; Socan, A.; Domanovic, D.; Cernelc, P.; Torre-Amione, G.; Haddad, F.; Wu, J.C. Comparison of

transendocardial and intracoronary CD34+ cell transplantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Circulation 2013, 128, S42–S49.

[ CrossRef ] [ PubMed ]
J. Clin. Med. 2016, 5, 62 28 of 28

109. Karantalis, V.; DiFede, D.L.; Gerstenblith, G.; Pham, S.; Symes, J.; Zambrano, J.P.; Fishman, J.; Pattany, P.; McNiece, I.; Conte, J.; et al. Autologous

mesenchymal stem cells produce concordant improvements in regional function, tissue perfusion, and fibrotic burden when administered to patients

undergoing coronary artery bypass grafting: The Prospective Randomized Study of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Patients Undergoing Cardiac

Surgery (PROMETHEUS) trial. Circ. Res. 2014, 114, 1302–1310. [ PubMed ]

110. Bartunek, J.; Davison, B.; Sherman, W.; Povsic, T.; Henry, T.D.; Gersh, B.; Metra, M.; Filippatos, G.; Hajjar, R.; Behfar, A.; et al. Congestive Heart

Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy (CHART-1) trial design.

Eur. J. Heart Fail. 2016, 18, 160–168. [ CrossRef ] [ PubMed ]

111. Alrefai, M.T.; Murali, D.; Paul, A.; Ridwan, K.M.; Connell, J.M.; Shum-Tim, D. Cardiac tissue engineering and regeneration using cell-based therapy. Stem

Cells Cloning 2015, 8, 81–101. [ PubMed ]

112. Blau, H.M.; Brazelton, T.R.; Weimann, J.M. The evolving concept of a stem cell: Entity or function? Cell 2001,

105, 829–841. [ CrossRef ]

113. Dib, N.; Dinsmore, J.; Lababidi, Z.; White, B.; Moravec, S.; Campbell, A.; Rosenbaum, A.; Seyedmadani, K.; Jaber, W.A.; Rizenhour, C.S.; et al.

One-year follow-up of feasibility and safety of the first U.S., randomized, controlled study using 3-dimensional guided catheter-based delivery of

autologous skeletal myoblasts for ischemic cardiomyopathy (CAuSMIC study). JACC Cardiovasc. Interv. 2009, 2, 9–16. [ CrossRef ] [ PubMed ] Patel,

A.N.; Geffner, L.; Vina, R.F.; Saslavsky, J.; Urschel, H.C., Jr.; Kormos, R.; Benetti, F. Surgical treatment for congestive heart failure with autologous

114. adult stem cell transplantation: A prospective randomized study. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005, 130, 1631–1638. [ CrossRef ] [ PubMed ]

115. Heldman, A.W.; DiFede, D.L.; Fishman, J.E.; Zambrano, J.P.; Trachtenberg, B.H.; Karantalis, V.; Mushtaq, M.; Williams, A.R.; Suncion, V.Y.;

McNiece, I.K.; et al. Transendocardial mesenchymal stemcells andmononuclear bone marrow cells for ischemic cardiomyopathy: The TAC-HFT

randomized trial. JAMA J. Am. Med. Assoc.

2014, 311, 62–73. [ CrossRef ] [ PubMed ]

116. Freyman, T.; Polin, G.; Osman, H.; Crary, J.; Lu, M.; Cheng, L.; Palasis, M.; Wilensky, R.L. A quantitative, randomized study evaluating three

methods of mesenchymal stem cell delivery following myocardial infarction. Eur. Heart J. 2006, 27, 1114–1122. [ CrossRef ] [ PubMed ] Moss, J.A.

Gene therapy review. Radiol. Technol. 2014, 86, 155–180. [ PubMed ]

117.

118. Williams, M.L.; Koch, W.J. Viral-based myocardial gene therapy approaches to alter cardiac function.

Annu. Rev. Physiol. 2004, 66, 49–75. [ CrossRef ] [ PubMed ]

119. Chira, S.; Jackson, C.S.; Oprea, I.; Ozturk, F.; Pepper, M.S.; Diaconu, I.; Braicu, C.; Raduly, L.Z.; Calin, G.A.; Berindan-Neagoe, I. Progresses

towards safe and efficient gene therapy vectors. Oncotarget 2015, 6,

30675–30703. [ PubMed ]

120. Svensson, E.C.; Marshall, D.J.; Woodard, K.; Lin, H.; Jiang, F.; Chu, L.; Leiden, J.M. Efficient and stable transduction of cardiomyocytes after

intramyocardial injection or intracoronary perfusion with recombinant adeno-associated virus vectors. Circulation 1999, 99, 201–205. [ CrossRef ] [ PubMed

121. Giacca, M.; Zacchigna, S. VEGF gene therapy: Therapeutic angiogenesis in the clinic and beyond. Gene Ther.

2012, 19, 622–629. [ CrossRef ] [ PubMed ]

122. Beeri, R.; Chaput, M.; Guerrero, J.L.; Kawase, Y.; Yosefy, C.; Abedat, S.; Karakikes, I.; Morel, C.; Tisosky, A.; Sullivan, S.; et al. Gene delivery of

sarcoplasmic reticulum calcium ATPase inhibits ventricular remodeling in ischemic mitral regurgitation. Circ. Heart Fail. 2010, 3, 627–634. [ CrossRef ]

[ PubMed ] Cannavo, A.; Liccardo, D.; Koch, W.J. Targeting cardiac β- adrenergic signaling via GRK2 inhibition for heart failure therapy. Front. Physiol. 2013,

123. 4, 264. [ CrossRef ] [ PubMed ]

124. Raake, P.W.; Tscheschner, H.; Reinkober, J.; Ritterhoff, J.; Katu, H.A.; Koch, W.J.; Most, P. Gene therapy targets in heart failure: The path to

translation. Clin. Pharmacol. Ther. 2011, 90, 542–553. [ CrossRef ] [ PubMed ] World Health Organization. ICD-10 Second Edition Volume 2. Available

125. online: http://www.who.int/ classifications/icd/ICD-10_2nd_ed_volume2.pdf (accessed on 24 February 2016).

126. Hale, D. ACP Hospitalist: Billing and Coding. 2009. Available online: http://www.acphospitalist.org/ archives/2009/01/coding.htm#sb1 (accessed on 24

February 2016).

© 2016 by the authors; licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms

and conditions of the Creative Commons Attribution (CC-BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).