Referat : Maret 2019

Oleh : dr. Fitria Sholihah

Pembimbing : dr. Hasrayati Agustina, SpPA(K)., MKes
Opponent : dr. Sri Suryanti MS.,Sp.PA (K)

KARSINOMA NASOFARING

I. PENDAHULUAN

Neoplasma dapat berkembang pada nasofaring, dari epithelial ke

mesenkimal, limfoid, dan neuroektodermal. Yang paling sering adalah carcinoma
nasofaring, yang menunjukkan perbedaan geografis yang luar biasa dalam hal
insidensi. Terutama pada ras Cina yang insidensinya tertinggi dibandingkan ras
lainnya.
Diantara berbagai jenis keganasan pada kepala dan leher karsinoma
nasofaring merupakan salah satu jenis yang memiliki prognosis buruk dikarenakan
posisi tumor yang berdekatan dengan dasar tengkorak dan berbagai struktur penting
lain. Ciri dari karsinoma nasofaring dalah pertumbuhan tumor yang invasive,
kesulitan mendeteksi tumor, sehingga menghambat diagnosis dini. Namun demikian
karsinoma nasofaring merupakan suatu jenis tumor yang radiosensitif dan
kemosensitif.
Pada referat ini akan dibahas mengenai epidemiologi, etiologi, patogenesis,
klasifikasi, patologi, dan diagnosis banding dari karsinoma nasofaring.

II. TINJAUAN PUSTAKA

1
II.1 Anatomi dan Histologi
Nasofaring adalah suatu struktur berbentuk tabung yang terletak di
belakang kavum nasi. Pada bagian atap dan superior dari nasofaring terdapat
basi-sfenoid, basi-occiput dan vertebrae cervikalis pertama. Pada bagian
anterior berhubungan dengan kavum nasi melalui koana. Pada bagian lateral
terdapat orificium tuba eustachius yang dilengkapi oleh torus tubarius di bagian
lateral dan posterior. Pada bagian superior dan posterior torus tubarius terdapat
lekukan yang bernama fossa Rusenmuller. Pada bagian inferior menyempit
membentuk orofaring mulai level palatum mole. Nasofaring merupakan bagian
dari cincin Waldeyer.
Nasofaring merupakan conducting portion pada sistem respiratori
manusia selain cavum nasi, laring, bronkus, bronkiolus, dan bronkiolus
terminal.
Secara histologi, nasofaring terdiri atas mukosa yang dilapisi epitel
respirasi (pseudostratified ciliated epithelium), dilapisi pula oleh epitel
gepeng berlapis dalam jumlah yang beragam, yaitu pada bagian yang
menempel pada palatum mole. Lapisan mukosa berinvaginasi membentuk
kripta-kripta yang kadang-kadang diinfiltrasi oleh sel-sel limfoid. Pada
lapisan ini terdapat folikel reaktif. Terdapat pula kelenjer seromukosa tetapi
tidak sebanyak pada kavum nasi. 4

II.2 Klasifikasi Karsinoma Nasofaring

WHO-Hystological Classification of Head and Neck Tumours 2017 membagi
carcinoma nasofaring menjadi:7

2
Carcinomas
Nasopharingeal carcinoma
Non-keratinizing squamous cell carcinoma
Keratinizing squamous cell carcinoma
Basaloid squamous cell carcinoma
Nasopharyngeal papillary adenocarcionoma

TNM Classification of Carcinoma of The Nasopharynx

T – Primary Tumour
TX Primary tumour cannot assessed
T0 No evidence of primary tumour
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumour confined to nasopharynx, or extends to oropharynx and/or
nasal cavity
T2 Tumour with parapharyngeal extension (which denotes
posteroinfiltration of tumour)
T3 Tumour invades bony structures of skull base and/or paranasal
sinuses
T4 Tumour with intracranial extension and/or involvement of cranial
nerves, infratemporal fossa, hypopharynx, orbit, or masticator space

N – Regional Lypmh Nodes (i.e The Cervical Nodes)

NX Regional lymph nodes cannot assessed
T0 No regional lymph node metastasis
N1 Unilateral metastasis in cervical lymph nodes(s), and/or unilateral or

3
 bilateral metastasis in retropharyngeal lymph nodes, ≤ 6 cm in
greatest dimension, above the supraclavicular fossa
N3 Metastasis in cervical lymph node(s), > 6 cm and/or in the
supraclavicular fossa
N3a >6 cm in greatest dimension
N3b In the supraclavicular fossa

M – Distant Metastasis
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis

Stage Grouping
Stage 0 Tis N0 M0
Stage I T1 N0 M0
Stage II T1 N0 M0
T2 N0-1 M0
Stage III T1-2 N2 M0
T3 N0-2 M0
Stage IVA T4 N0-2 M0
Stage IVB Any T N3 M0
Stage IVC Any T Any N M1

II.3 Epidemiologi
Karsinoma nasofaring merupakan karsinoma yang muncul di mukosa
nasofaring yang memperlihatkan struktur diferensiasi skuamosa.

Karsinoma nasofaring merupakan tumor yang jarang diantara ras

Kaukasia dengan insidensi kurang dari 1 : 100.000 populasi. Insidensi

4
 karsinoma nasofaring di Amerika Selatan adalah 0,3 – 0,7 kasus per 100.000
penduduk per tahun. Karsinoma nasofaring lebih banyak ditemukan pada etnis
tertentu seperti Inuilt, Afrika Utara, dan Cina dari Asia Tenggara. Insidensi
kasus yang tinggi ditemukan di Hongkong, Cina pada tahun 2012 dengan
insidensi 12,5 kasus per 100.000 penduduk laki-laki dan 4,1 kasus per 100.000
penduduk perempuan. Insidensi di Cina Utara adalah 15 – 40 kasus per 100.000
penduduk per tahun. Angka kejadiannya lebih ting 2 sampai 3 kali lipat pada
laki-laki dibanding perempuan, biasanya mengenai orang dewasa walaupun
kasus yang jarang dapat ditemukan pada anak-anak.

Pada populasi dengan resiko tinggi, karsinoma nasofaring dapat

muncul pada usia 30 tahun dan puncaknya adalah usia 40-60 tahun. Pada etnis
Cina yang bermigrasi ke Amerika Selatan, angka insidensinya menurun, akan
tetapi tetap lebih tinggi bila dibandingkan dengan insidensi pada keseluruhan
populasi di Amerika Selatan.

II.4 Etiologi dan Patogenesis

Agen karsinogen karsinoma nasofaring belum teridentifikasi
sepenuhnya, akan tetapi rokok tembakau dan konsumsi alcohol merupakan
faktor yang berkontribusi dalam berkembangnya keratinizing squamuous cell
carcinoma, sedangkan konsumsi yang tinggi terhadap makanan yang diasinkan
dan makanan yang difermentasi dengan kandungan nitrosamine yang tinggi
telah berpengaruh terhadap non keratinizing squamuous cell carcinoma pada
populasi dimana tipe ini menjadi endemik. Non keratinizing squamuous cell
carcinoma dari nasofaring mempunyai etiologi yang multifaktor termasuk
faktor kerentanan genetik, infeksi Epstein Barr Virus (EBV) dan juga
kecenderungan untuk mengkonsumsi ikan yang diasinkan.
Ikan yang diasinkan mengandung nitrosamine yang bersifat
karsinogenik sebagai prekursornya sebagaimana juga pada substansi EBV.
Walaupun demikian, terdapat faktor lingkungan lain seperti paparan terhadap

5
 debu kayu, formaldehyde, panas, rokok, debu dan uap kimia yang dicurigai
sebagai faktor yang dapat berkontribusi terhadap karsinoma nasofaring.

II.5 Lokasi
Karsinoma nasofaring paling umum ditemukan pada reses faringeal
(fossa Rosenmuller) dan dinding posterior superior dari nasofaring.

II.6 Patologi
II.6.1 Makroskopis

Karsinoma nasofaring dapat muncul sebagai tonjolan yang halus pada

mukosa, nodul dapat berkembang dengan atau tanpa ulserasi, atau sebagai masa
infiltratif yang jelas terlihat. Pada beberapa kasus, tidak terdapat lesi gross yang
terlihat1. Blind biopsy dari area nasofaring harus dilakukan ketika ada
kecurigaan, terutama biopsy pada area fossa Rosenmuler2.

II.6.2 Mikroskopis

Non-keratinizing Squamuous Cell Carcinoma (NK-NPC)

NK-NPC memperlihatkan pola arsitektur yang bervariasi, sering

bercampur dengan masa tumor yang sama, mulai dari lembaran yang solid
sampai pulau-pulau yang tidak beraturan, trabecular, dan gambaran diskohesif
dari sel-sel ganas disertai dengan sel limfosit dan plasma sel dengan jumlah
yang bervariasi.

Subtipe undifferentiated, dimana subtype ini merupakan yang

tersering, ditandai dengan sel-sel tumor yang besar dengan tampilan sinsitial,
dengan inti yang bulat sampai vesicular, dan nucleoli sentral yang besar dan
eosinofilik. Pada inti mengandung banyak kromatin dibandingkan vesicular,
dan sel-sel neoplastik biasanya mempunyai sitoplasma yang lebih amfofilik
atau eosinofilik, batas sel tidak jelas. Sel-sel ganas dapat terlihat sebagai
gambaran spindle sel dalam rangkaian fasikuler.1,2

6
Dua pola pertumbuhan dari undifferentiated non keratinizing nasopharyngeal
carcinoma dapat terlihat, kadang-kadang dalam bentuk kombinasi. Yang
pertama adalah tipe Regaud, terdiri dari agregrat dari sel epithelial yang
dikelilingi olehjaringan fibrosa dan sel-sel limfoid. Yang kedua adalah tipe
Schmincke, sel-sel epithelial neoplastic tumbuh difus dan berbaur dengan sel-
sel inflamasi. 1,8,10
Subtipe differentiated memperlihatkan gambaran yang bertahap, sering
dengan pertumbuhan flexiform, kadang-kadang dapat terlihat sel-sel berkeratin.
Dibandingkan dengan subtype undifferentiated, sel-sel neoplastik pada subtype
differentiated biasanya lebih kecil, perbandingan nucleus dan sitoplasma (N:C
ratio) lebih rendah, inti sering terlihat kaya akan kromatin, dan anak inti
biasanya kurang menonjol. Jembatan interseluller dapat terlihat. 1,8,10
Walaupun demikian, subklasifikasi carcinoma nasofaring menjadi
undifferentiated dan differentiated tidak bernilai secara klinis maupun
prognosis.
Kepadatan dari sel-sel limfosit dan plasma sel dengan agregrat tumor
sangat bervariasi. Ketika banyak, sel-sel inflamasi memecah tumor menjadi
klaster kecil atau sel-sel tunggal, membuatnya sulit untuk mengenali asal epitel
dari neoplasma. Beberapa kasus memperlihatkan gambaran eosinophil,
neutrophil, dan granuloma epitheloid yang berlimpah. Sekumpulan sel-sel
tumor yang terisolasi dapat terlihat menciut, inti yang berantakan dan
sitoplasma yang ampofilik atau eosinofilik. Pada 10% kasus, dapat diselingi
oleh globul-globul amyloid kecil berbentuk speris, baik pada intraselular
maupun ekstraselullar.
Pada metastasis di kelenjar getah bening leher, sel-sel ganas dengan
lymph nodes dapat terangkai dengan pola yang bervariasi. Pada pola tertentu,
sel-sel ganas dapat tampak seperti gambaran sel Reed-Sternberg dengan latar
sel-sel inflamatori sehingga menyerupai Hodgkin Lymphoma. Tampilan kistik
dari metastasis NK-NPC ke lymph nodes dapat menstimulasi metastasis dari
orofaring.

7
 Keratinizing squamuous cell carcinoma (K-NPC)
K-NPC merupakan sebuah kelompok dari karsinoma yang invasif
yang memperlihatkan diferensiasi skuamosa melalui pembentukan jembatan
interseluler dan atau keratinisasi dalam tingkatan yang bervariasi,
disertaidengan stroma yang desmofilik. K-NPC dapat muncul sekunder
terhadap radioterapi walaupun kasusnya sangat jarang.
Basaloid squamuous cell carcinoma
Tumor ini secara morfologis identik terhadap tumor analog yang
muncul di area lain pada kepala dan leher, dan sangat jarang dilaporkan sebagai
tumor primer dari nasofaring.

II.7 Sitologi

Aspirat metastasis dari K-NPC dan NK-NPC memperlihatkan temuan

yang sama dengan dari lokasi lain. Aspirat sering memperlihatkan latar
belakang dari limfosit dan sel-sel plasma, dengan klaster irregular dari sel-sel
yang besar dengan inti vesicular yang bertumpuk. Sitoplasma dari sel-sel ini
sering rapuh dan jarang terlihat. Banyak terdapat inti yang “telanjang” .
Diagnosis dapat dikomfirmasi dengan immunistaining untuk sitokeratin dan
hibridisasi in situ untuk EBER.1

II.8 Immunohistokimia
NK-NPC terwarna pekat dengan p63, pancytokreatin, dan high-
molekular-weight sitokeratin dengan patchy expressions dari low-molucular-
weight sitokeratin dan EMA, CK7 dan CK20 adalah negatif.1

II.9 Differensial Diagnosis

Differensial diagnosis dari karsinoma nasofaring adalah Non Hodgkin
Lymphoma dan Sinus Histiocytosis.
Gambaran mikroskopis pada Non Hodgkin Lymphoma dapat menyerupai
karsinoma nasofaring yaitu pada subtype undifferentiated nasopharyngeal

8
 carcinoma pada tipe Schmincke. Sedangkan gambaran pada sinus hystiocyticus
terdapat hystiocytic cell dengan inti yang kecil dan rasio inti berbanding
sitoplasma (N : C ratio) yang rendah, hamper tidak pernah ada aktifitas
mitosis.10

II.10 Tatalaksana
Pilihan terapi untuk karsinoma nasofaring adalah radioterapi, dan juga
kombinasi dengan kemoterapi. Pada lebih dari 5000 kasus di Hogkong, 83%
penderita mengalami remisi sempurna dengan 10 year survival rate adalah 43%.
.2

II.11 Prognosis dan Faktor Predisposisi

Faktor prognosis terkuat dari NPC adalah stadium saat ditemukan.
Sebuah penelitian dengan menggunakan TNM staging sytem memperlihatkan
bahwa 5 years survival rate untuk stadium 1 adalah 98%, untuk stadium IIA-B
adalah 95%, stadium III adalah 86%, dan untuk stadium IVA-B adalah 73%. 1
Prognosis juga dipengaruhi oleh faktor lain yaitu umur saat terkena, lokasi atau
region metastasis dimana prognosis untuk metastasis pada region homolateral
lebih baik dibandingkan kontralateral, dan prognosis untuk metastasis di leher
atas lebih baik dibandingkan pada leher bawah2.
Peningkatan volume tumor merupakan faktor prognosis yang negative,
dimana diperkirakan terdapat peningkatan kegagalan local sebesar 1% untuk
setiap penambahan volume tumor sebanyak 1 cm3. 1
Pada tingkat mikroskopik, prognosis untuk keratinizing squamuous cell
nasopharyngeal carcinoma lebih buruk dibandingkan non keratinizing
squamuous cell nasopharyngeal carcinoma.2
Pada non keratinizing squamuous cell nasopharyngeal carcinoma
prognosisnya akan lebih buruk jika ditemukan satu atau lebih dari tampilan
berikut :
1. Ditandai adanya anaplasia dan atau pleomorfism

9
 2. Rasio proliferasi sel yang tinggi, diukur dengan jumlah sel yang
bermitosis atau proliferasi yang berhubungan dengan immunomarkers
3. Kurangnya infiltrasi limfositik
4. Densitas yang tinggi dari sel-sel dendritik S-100 protein positif

III.PEMBAHASAN
Karsinoma nasofaring merupakan keganasan yang biasanya terjadi
pada orang dewasa pada usia 40 – 60 tahun,walaupun tumor ini bisa muncul
pada anak-anak. Gejala umum yang muncul adalah otitis media serosa,
epistaksis, obstruksi nasal, dan masa asimptomatik pada daerah servikal.
Terdapat perubahan klasifikasi karsinoma nasofaring dari WHO, yaitu :
Table Classification of Nasopharyngeal Carcinoma

World Health Organization (1978)

1. Squamuous cell carcinoma
2. Non-keratinizing carcinoma
3. Undifferrentiated carcinoma
World Health Organization (1991)
1. Squamuous cell carcinoma
2. Non-keratinizing carcinoma
A. Differentiated non-keratinizing carcinoma
B. Undifferentiated carcinoma
World Health Organization (2005)
1. Keratinizing squamuous cell carcinoma
2. Non-keratinizing carcinoma
A. Differentiated type
B. Undifferentiated type
3. Basaloid squamuous cell carcinoma
Pada masa lampau istilah lymphoephitelioma dan lymphoephitelial carcinoma
digunakan untuk menggambarkan karsinoma nasofaring, akan tetapi

10
pendekatan anatomik dan histologis dalam mengklasifikasikan karsinoma
nasofaring merupakan klasifikasi paling berguna untuk kebanyakan pathologis,
dokter bedah dan onkologis.
Istilah squamuous cell carcinoma mengacu pada gambaran diferensiasi
skuamosa dengan mikroskop cahaya memperlihatkan adanya intercellular
bridge dan keratinisasi. Tumor tumbuh dalam daerah-daerah yang irregular
dipisahkan dengan stroma desmoplastic dengan sel limfosit, plasma sel,
neutrophil, dan eosinophil dalam jumlah yang beragam. Batas sel tegas,
dipisahkan oleh intercellular bridges. Dapat terlihat area keratinisasi. Inti
biasanya hiperkromatis
Non-keratinizing carcinoma merupakan NPC klasik. Terdapat dua tipe yaitu :
differentiated dan undifferentiated. Berupa lembaran solid dengan gambaran
sinsitial, sel-sel tumor besar berkelompok di daerah-daerah yang tampak
irregular yang berbaur dengan elemen inflamasi. Sel sering terlihat tumpang
tindih. Kromatin inti biasanya vesicular, memperlihatkan anak inti yang
menonjol. Terdapat rasio yang tinggi dari inti dan sitoplasma dengan sitoplasma
yang amphofilic. Kadang-kadang didapatkan daerah dengan gambaran epithel
transisional. Stroma yang desmoplastik jarang terlihat. Ketika komponen
limfoid tampak dominan, maka akan terbayang seperti konsep
“lymphoepithelioma”. Jika didapatkan gambaran pulau-pulau epithelial yang
terdefinisikan baik, maka didapatkan gambaran pola Regaud. Sedangkan pada
pola Schmincke didapatkan gambaran individual cell in ill-defined sheets.
Respon granulomatosa pada tumor dapat memperlihatkan gambaran seperti
Hodgkin Lymphoma. Untuk membedakan klasifikasi non-keratinizing menjadi
tipe differentiated dan undifferentiated merupakan hal yang cukup sulit dan
tidak signifikan baik secara klinis maupun prognosis.
EBV biasanya didapatkan pada tipe non-keratinizing dibandingkan tipe
keratinizing. Hibridisasi insitu atau PCR (polymerase chain reaction) biasanya
diperlukan untuk memperlihatkan adanya EBV. Walaupun demikian EBV
encoded early RNA (EBER) merupakan pemeriksaan yang paling sensitif dan

11
 spesifik yang ada pada saat ini untuk mendeteksi adanya EBV pada karsinoma
nasofaring. Inaktivasi dari p16 tumor suoressor gene pada 9p21 dengan delesi
dan metilasi homozygous merupakan perubahan yang paling umum terjadi pada
tahap molecular dari tumorigenesis NPC. Pada EBER positif, potensi residual /
reccurent tumor lebih besar.
Squamuous cell carcinoma mempunyai survival rate lebih rendah, yaitu 20-
40% dibandingkan dengan pada type undifferentiated, walaupun survival rate
terndah didapatkan pada tipe basaloid (<10%). Prognosis lebih baik terlihat
pada pasien yang lebih muda (<40 tahun) dan pada penderita wanita. Prognosis
yang buruk berhubungan dengan stadium klinik yang tinggi, keterlibatan
cranial nerve, pada type keratinizing dan tidak adanya EBV. Titer EBV
berhubungan dengan survival rate, dimana serum EBV DNA dapat digunakan
untuk memonitoring penyakit. Keratinizing squamuous cell carcinoma
mempunyai kecenderungan untuk pertumbuhan tumor lokal yang mendesak
jaringan sekitarnya, tetapi jarang bemestastasis dibandingkan non-keratinizing
squamuous cell carcinoma.

IV. SIMPULAN

Karsinoma nasofaring merupakan keganasan yang paling sering terjadi

pada nasofaring diantara semua keganasan yang dapat mengenai nasofaring.
Karsinoma nasofaring jarang dijumpai pada ras kaukasia, tetapi umum
terjadi pada ras Cina terutama Cina Selatan dan Afrika Selatan, hali ini
dicuragia erat hubungannya dengan faktor genetik dan juga kebiasaaan
mengkonsumsi ikan yang diasinkan yang mengandung kadar nitrosamine yang
tinggi.
Undifferentiated non keratinizing squamuous cell carcinoma
merupakan type yang tersering diantara semua klasifikasi carcinoma
nasofaring, sedangkan type keratinizing squamuous cell carcinoma mempunyai

12
prognosis lebih buruk dibandingkan type non keratinizing squamuous cell
carcinoma.
Prognosis dari keberhasilan pengobatan karsinoma nasofaring
terutama ditentukan dari stadium saat awal karsinoma nasofaring ditemukan
pada penderita, usia saat penderita mengidap karsinoma nasofaring, dan
metastasis pada kelenjar getah bening servikal homolateral lebih baik
prognosisnya dibandingkan yang bermetastasis ke kontralateral.

DAFTAR PUSTAKA

13
1. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ. WHO
Classification of Head and Neck Tumours. 4th ed. Lyon: IARC; 2017.
2. Rosai J. Nasopharyngeal Carcinoma. In: Rosai J, editor. Rosai and
Ackerman's Surgical Pathology. 11th ed. St. Louis Missouri: Mosby
Elsevier; 2011. p.171 – 174.
3. Eroschenko VP. The Respiratory System. diFiore’s Atlas of Histology
with Functional Correlations. 11th ed. Philadelphia Lippincott Williams
& Wilkins; 2008. p. 333-54.
4. Mescher AL. The Respiratory System. Junqueira’s Basic Histology Text
& Atlas. 14th ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2016. p. 349-52.
5. Thompson LDR, Goldblum JR. Head and Neck Pathology. 2nd ed.
Goldblum JR, editor. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2013.
6. Barnes L. Surgical Pathology of The Head and Neck. 3rd ed. New York:
Informa Healthcare USA; 2009.
7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran pathologic
basis of disease: Elsevier Health Sciences; 2014.
8. Wenig BM. Atlas of head and neck pathology 3rd ed: Elsevier Health
Sciences; 2016.
9. Wheathers. Basic Pathology A Text, Atlas and Review of
Histopathology: Elseviers Health Science. 2011. p.128 – 141
10. Gattuso, Reddy, David. Differential Diagnosis in Surgical Pathology 2nd
ed. : Elsevier Health Sciences; 2010. p. 172 – 173
11. Barnes L, Chiosea S, Seethala R. Head and Neck Pathology Volume 3.
New York : Demos Medical ; 2011.
12. Metka Volavsek. Head and Neck Pathology: Springer Refference ; 2016.

14
15