Referat : September 2020

Oleh : dr. Fitria Sholihah

Pembimbing : dr. Birgitta M Dewayani, SpPA(K)., MKes.
Opponent : dr. Herry Yulianti, Sp.PA (K)., MKes.

PAPILLARY THYROID CARCINOMA

I. PENDAHULUAN

Papillary thyroid carcinoma (PTC) merupakan tumor epithelial ganas yang

memperlihatkan diferensiasi sel folikular thyroid dan gambaran inti yang khas. 1 PTC

biasanya invasif, merupakan bentuk predominan dari keganasan thyroid pada dewasa

sebanyak 80% dan anak sebanyak 90%. PTC meliputi 65% kasus di Irlandia, 66% di

USA, dan 93% di Jepang dan Republik Korea.1,2 Usia rata-rata pasien saat diagnosis

adalah 50 tahun.2 Di Indonesia keganasan pada thyroid menempati urutan 9 dari 10

keganasan thyroid yang sering ditemukan.3

Insidensi PTC meningkat dalam tiga dekade terakhir, dan hal ini diduga karena

penggunaan pencitraan yang luas dalam deteksi dini PTC termasuk pengunaan

ultrasonografi thyroid.1 Walaupun demikian, PTC termasuk keganasan thyroid

1,2
dengan prognosis yang baik. Diperlukan pendekatan teknis diagnosis yang tepat

dalam menegakkan diagnosis PTC.

Pada referat ini akan dibahas mengenai klasifikasi PTC menurut Ackerman dan

WHO, gambaran FNA dan frozen section dari PTC.

II. TINJAUAN PUSTAKA

1
II.1 Anatomi dan Histologi

Kelenjar thyroid berlokasi di leher, tepat di bawah laring. Terdiri dari dua

lobus, masing-masing berukuran 5 cm, berada di lateral dari trachea dan

dihubungkan pada bagian anterior oleh isthmus. Thyroid merupakan kelenjar

endokrin terbesar dengan berat antara 20 – 25 gram. 2,4,5

Thyroid menerima aliran darah yang banyak melalui cabang thyroid superior

dari arteri carotid eksterna dan sepasang cabang thyroid inferior dari arteri

subklavia. Aliran darah balik melalui sepasang vena thyroid superior dan

medial yang melewati vena jugularis interna dan vena thyroid inferior ke vena

brachiocephalic. Pembuluh limfe pada thyroid akan bersatu pada region

subkapsular yang akan mengalir ke kelenjar getah bening berikut : 1)

perikapsular, 2) jugularis interna, 3) pretracheal, paratracheal, dan prelaryngeal,

4) jalur saraf laryngeal terdekat, 5) retrofaringeal dan retroesofageal. 2,4

Secara histologis, kelenjar thyroid terdiri dari folikel-folikel berbentuk bulat

atau oval dengan ukuran bervariasi, dengan ukuran rata-rata 200µm. Folikel

tersebut dilapisi selapis sel-sel folikular dengan bentuk pipih / mendatar sampai

kolumnar, tergantung dari derajat aktivitasnya. Sitoplasmanya terwarna

eosinofilik pucat atau amfofilik, semakin aktif sel folikel, semakin banyak

jumlah sitoplasmanya. Sel folikular dengan sitoplasma banyak dan granular

mengacu kepada sel Hurthle, sel Askanazy, sel oxifilik, atau onkosit. Secara

ultrastruktur, granularitas sel tersebut disebabkan karena mitokondria. Aktifitas

folikel thyroid dipengaruhi oleh umur, sangat tinggi pada usia prenatal, dan

2
paling rendah pada usia dewasa. Dalam lumen folikel thyroid ditemukan koloid

yang terwarna pucat, dengan tepian bergerigi pada folikel yang aktif, dan akan

terwarna sangat eosinofilik pada folikel yang tidak aktif. Kumpulan folikel-

folikel kecil yang menonjol ke dalam lumen folikel yang lebih besar sering

terlihat pada kelenjar thyroid yang aktif, disebut sebagai Sanderson polster dan

menjadi sangat menonjol pada kondisi hiperplastik. 2,5

Secara Imunohistokimia, banyak penanda yang didokumentasikan pada sel

folikel normal, dan banyak dari penanda tersebut juga terekspresikan pada

tumor thyroid yang berdiferensiasi baik, yaitu : 2

1) Thyroglobulin, thyroid peroxidase (TPO), triiodothyrinine (T3), dan

thyroxine (T4), dapat ditemukan baik pada koloid maupun sitoplasma dari

sel folikular.

2) Sodium iodise symporter (NIS)

3) Thyroid transcription factor-1 (TTF-1), akan terekspresi di sel folikular dan

parafolikular normal. Merupakan penanda imunohistokimia yang sangat

bermanfaat untuk semua tipe tumor thyroid baik primer maupun metastasis

tumor thyroid kecuali pada karsinoma anaplastik. TTF-1 tidak akan

terekspresikan pada thyroid normal, hiperplastik atau jaringan parathyroid.

4) Low-molecular-weight keratins : CK7, CK18, dan CK8 serta CK19.

5) EMA (epithelial membrane antigen), MUC1.

6) Vimentin.

7) Reseptor estrogen dan progesterone

8) Antigen golongan darah.

3
 9) Metal-binding proteins : ceruloplasmin, lactoferin, transferrin,

metallothionein.

10) Ocludin dan berbagai varian claudin.

11) Laminin dan kolagen tipe IV.6

II.2 Epidemiologi

Papillary thyroid carcinoma (PTC) lebih banyak mengenai wanita

dibandingkan pria.1,2,6 Dapat muncul pada berbagai usia, usia rata-rata saat

diagnosis awal adalah 40 – 50 tahun. PTC merupakan keganasan thyroid

terbanyak pada anak, mencakup 90% dari seluruh keganasan thyroid pada anak.

Pada hampir 5% dari seluruh kasus, didapatkan riwayat eksposur radiasi

terhadap area leher, sebagai hasilnya akan terjadi penyimpangan pada kelenjar

yang awalnya non neoplastik. Hal ini mejelaskan adanya peningkatan insidensi

papillary carcinoma pada thyroiditis Hashimoto.2 Prevalensi PTC secara

menyeluruh meningkat dikarenakan adanya peningkatan deteksi PTC yang

masih berukuran kecil melalui pemeriksaan ultrasound pada leher. Dengan

pemeriksaan ultrasound, PTC biasanya tampak solid, hipoechoic, dengan batas

yang mikrolobulasi, mikrokalsifikasi, dan bentuk yang lebih meninggi

dibandingkan melebar.2,6

II.3 Etiologi dan Patogenesis

Faktor resiko terjadinya PTC yang disebabkan lingkungan adalah paparan

terhadap radiasi ion. Faktor resiko yang lain diantaranya faktor reproduktif,

4
 obesitas, diabetes, merokok, konsumsi alcohol, diet nitrat, diet iodin berlebih,

dan faktor genetik. Walaupun demikian, hubungan faktor-faktor resiko tersebut

terhadap terjadinya PTC belum sepenuhnya jelas.2,7

Kebanyakan PTC muncul sporadik, tetapi dapat juga terkait dengan beberapa

sindrom seperti sindrom Gardner, sindrom Cowden, dan ataxia telangiectasia. 6

II.4 Lokasi

PTC dapat mengenai lobus thyroid maupun isthmus, baik pada kelenjar thyroid

yang berlokasi normal maupun pada jaringan thyroid ektopik, seperti pada kista

thyroglosus, kelenjar adrenal, trachea, maupun struma ovarii. 2,6

II.5 Klasifikasi

Menurut WHO 2017, klasifikasi tumor pada kelenjar thyroid adalah sebagai

berikut 1:

Follicular adenoma 8330/0

Hyalinizing trabecular tumor 8336/1
Other encapsulated follicular-patterned thyroid tumours
Follicular tumour of uncertain malignant potential 8335/1
Well-differentiated tumour of uncertain malignant 8348/1
potential
Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary- 8349/1
like nuclear features
Papillary thyroid carcinoma (PTC)
Papillary carcinoma 8260/3
Follicular variant of PTC 8340/3
Encapsulated variant of PTC 8343/3
Papillary microcarcinoma 8341/3
Columnar cell variant of PTC 8344/3
Oncocytic variant of PTC 8342/3
Follicular thyroid carcinoma (FTC), NOS 8330/3
FTC, minimally invasive 8335/3
FTC, encapsulated angioinvasive 8339/3

5
 FTC, widely invasive 8330/3
Hurtle (oncocytic) cell tumours
Hurtle cell adenoma 8290/0
Hurtle cell carcinoma 8290/3
Poorly differentiated thyroid carcinoma 8020/3
Anaplastic thyroid carcinoma 8070/3
Squamous cell carcinoma 8070/3
Medullary thyroid carcinoma 8345/3
Mixed medullary and follicular thyroid carcinoma 8346/3
Mucoepidermoid carcinoma 8430/3
Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia 8430/3
Mucinous carcinoma 8480/3
Ectopic thymoma 8580/3
Spindle epithelial tumour with thymus-like differentiation 8588/3
Intrathyroid thymic carcinoma 8589/3
Paraganglion and mesenchymal / stromal tumours
Haemolymphoid tumours
Germ cell tumour
Secondary tumours

Sedangkan menurut Rosai dan Ackerman, dalam Surgical Pathology tahun

2018, klasifikasi dan varian PTC adalah sebagai berikut2 :

Papillary microcarcinoma
Encapsulated variant
Follicular variant
Diffuse sclerosing variant
Oncocytic (Oxyphilic, Warthin-Like) variant
Tall Cell Carcinoma
Columnar Cell Carcinoma
Cribriform-Morular variant
Hobnail variant
Papillary Carcinoma with Exuberant Fibromatosisi / Fascitis-Like
Stroma

II.6 Patologi

6
II.6.1Makroskopis

Ukuran dari tumor primer PTC bervariasi dari yang hanya terlihat secara

mikroskopik sampai ke yang ukurannya sangat besar. Proporsi yang sangat

besar dari kanker thyroid berukuran kurang dari 1 cm merupakan suatu PTC.

Secara gross, kebanyakan PTC merupakan suatu tumor yang solid, berwarna

keputihan, lunak, dan sangat invasive, sekitar 10 – 20% dari PTC dikelilingi

oleh kapsul yang intak. Dapat terlihat perubahan kistik pada 10% dari kasus.

Kadang-kadang formasi papilifer dapat terlihat oleh mata telanjang. 1,2,3

II.6.2Mikroskopis

a. Gambaran Umum Mikroskopis

Terdapat dua gambaran utama dari PTC konvensional yaitu struktur papilari
1
dan perubahan inti sel. Secara mikroskopis, PTC terdiri dari struktur

berbentuk papilifer. Papila tersebut biasanya komplek, bercabang, berorientasi

acak dengan inti fibrovaskuler dan atau dilapisi sel kuboid yang berstratifikasi,

dan beberapa dapat memperlihatkan gambaran hobnail. 1,2 Stroma di sekitarnya

dapat berdegenerasi hialin, udematus, atau dapat berisi limfosit, foamy

macrophage, hemosiderin, atau kadang-kadang jaringan lemak. Ditemukan

pula struktur folikel. Perbandingan antara kedua struktur tersebut dapat

beragam. Folikel yang terbentuk dapat berbentuk ireguler, sering berbentuk

1,2,6
tubular dan bercabang. Tumor dengan kombinasi struktur folikular dan

7
papilari secara biologis mempunyai karakterikstik sebagai PTC dan oleh karena

itu harus diklasifikasikan sebagai PTC dibandingkan karsinoma campuran. 2

Sel-sel pada PTC mempunyai karakterisktik inti sel khusus, dan diagnosis PTC

lebih ditentukan oleh gambaran dari inti sel tersebut dibandingkan arsitekturnya

yang papilifer, yang kadang-kadang hanya terlihat sedikit atau tidak ada sama
1,2
sekali. Terdapat tiga kategori perubahan pada inti sel PTC yaitu : perubahan

pada ukuran dan bentuk, iregularitas dari membrane, dan karakteristik

kromatin. 1

Gambaran inti dari PTC terdiri dari 2:

1) Inti ground glass atau terlihat jernih, yang biaanya akan terlihat sangat besar

dan saling bertumpuk. Anak inti biasanya tidak jelas dan terdorong ke

membrane inti yang akan tampak menebal.

2) Nuclear pseudoinclusions, direpresentasikan sebagai invaginasi sitoplasma

dan terlihat sebagai vakuola bentuk bulat asidofilik yang berbatas tegas dan

menempel pada membrane inti. Sebagai kontras pada gambaran ground

glass, pseudoinclusions dapat terlihat pada sediaan frozen sections dan

aspirasi. Walau demikian harus dibedakan dengan nuclear bubbles yang

disebabkan oleh artifak pada saat proses pembuatan slide.

3) Nuclear grooves, biasanya muncul pada inti yang berbentuk oval atau

spindle dan biasanya terbentuk pada aksis terpanjang dari inti, dan

merepresentasikan ekspresi dari pelipatan membrane inti yang berlebihan.

8
4) Nuclear microfilaments, pada beberapa kasus dideskripsikan sebagai

nuclear clearing yang disebabkan akumulasi dari fibril yang berbentuk

seperti benang.

Mitosis biasanya sangat jarang atau tidakditemukan pada PTC. 2,6 Lebih dari

setengah kasus PTC akan memperlihatkan fibrosis luas, biasanya dalam

bentuk pita-pita yang berbatas tegas dan melintasi tumor, bervariasi dari

sclerohyaline sampai sangat seluler. Jaringan elastis sering terlihat lebih

banyak pada stroma tumor. Psammoma bodies dapat ditemukan pada

hampir setengah kasus PTC.2

b. Varian Histologi dari PTC

Menurut Ackerman, 2018, varian histologi dari PTC adalah2 :

Papillary Microcarcinoma

Didefinisikan sebagai PTC yang berukuran 1 cm atau kurang pada

diameternya. Kebanyakan kasus memiliki konfigurasi stelat dan dulu

disebut sebagai occult sclerosing carcinoma atau nonencapsulated

sclerosing tumor, dimana beberapa kasus dari varian ini menunjukkan

enkapsulasi parsial atau hampir total, dengan atau tanpa tumor di luar

kapsul. Kadang kapsul fibrosa tersebut sangan tebal dan dapat

berkalsifikasi. Secara mikroskopis gambarannya tidak berbeda dengan PTC

pada umumnya dan terdapat mutasi pada BRAF p.V600E serta RET/PTC.

Papillary microcarcinoma biasanya suatu penemuan yang tidak disengaja

9
pada thyroid, lebih banyak ditemukan pada pria, dan dapat berhubungan

dengan metastasis pada kelenjar getah bening. Prognosis dari varian ini

sangat baik.

Encapsulated variant

Varian ini didefinisakn sebagai karsinoma papilari yang secara total

dikelilingi oleh kapsul, masih dapat bermetastasis ke kelenjar getah bening,

tetapi insidensi metastasis langsung atau kasus kematian pada varian ini

hampir tidak ada. Gambaran sitoarsitektural dan nuklearnya sama dengan

tipe konvensional PTC. Lesi ini harus dibedakan dengan nodul hiperplastik

dengan degenerasi kistik sentral dan lipatan papilari atau pseudopapilari

pada dindingnya.

Follicular Variant

Varian PTC ini secara keseluruhan atau hampir keseluruhan memiliki

arsitektur folikular dan juga merujuk kepada tumor Lindsay. Diagnosis

ditegakkan berdasarkan adanya gambaran inti tipe PTC. Sifat tumor in

ketika infiltrative dan tidak berkapsul analog dengan PTC konvensional.

Berdasarkan batas tumor ini ketika tumbuh pada jaringan sekitar yang

neoplastic terbagi menjadi dua kelompok yaitu infiltrative follicular variant

papillary carcinoma dan encapsulated follicular variant dan non invasive

follicular thyroid neoplasm with papillary like nuclear features.

Infiltrative follicular variant papillary carcinoma ditandai dengan

pertumbuhan sel tumor pada batas tumor yang infiltrative menyebar ke

parenkim thyroid dengan pola dan kelompokkan sel yang irregular yang

10
terdiri dari folikel neoplastic, biasanya tanpa kapsul jaringan ikat. Hanya

sebagian sisa kapsul kadang-kadang dapat teridentifikasi.

Encapsulated follicular variant dan noninvasive follicular thyroid

neoplasma with papillary like nuclear features secara keseluruhan akan

dilapisi oleh kapsul jaringan ikat, mempunyai pola pertumbuhan folikular

dengan atau tanpa papillae dan gambaran inti sel PTC. Encapsulated

follicular variant telah memicu beberapa kontroversi. Untuk membuat

diagnosis ini, perubahan pada inti harus tampak jelas, dan beberapa

gambaran pendukung lain harus ada, yaitu : pita fibrohyalin yang berbatas

tegas intratumoral, folikel yang bercabang dan berkelok, abortive follicles,

koloid eosinofilik yang pekat. Kadang-kadang bias didapatkan gambaran

focus folikel yang sangat kecil dengan gambaran inti PTC yang tersebar

dengan latar belakang folikrl thyroid normal, diketahui sebagai “sprinkling”

sign dari folicullar variant papillary carcinoma.

Untuk menghindari adanya diagnosis berlebih dan tatalaksana berlebih,

Endocrine Pathology Society telah mengevaluasi ulang kasus-kasus

encapsulated follicular variant papillary carcinoma dan mengemukakan

terminology “noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like

nuclear features” atau disingkat menjadi NIFTP. Kriteria diagnosis NIFTP

adalah :

1. Encapsulated atau adanya batas yang jelas dari jaringan thyroid sekitar.

2. Terdapat pola pertumbuhan folikular dengan

< 1% papilla

11
 Tidak ada psammoma bodies

< 30% pola pertumbuhan solid / trabecular / insular

3. Perubahan inti sesuai gambaran inti PTC dengan skor 2-3

4. Tidak ada invasi kapsuler maupun vaskular

5. Tidak ada nekrosis tumor

6. Tidak ada aktifitas mitosis yang tinggi (<3 mitosis / 10 HPF)

Sebagai kontras, jika ada invasi ke kapsul tumor atau pembuluh darah,

penelitian menunjukkan adanya rekurensi, metastasis, kematian yang

berhubungan dengan tumor pada 12% pasien setelah pengamatan lanjut

selama rata-rata 3,5 tahun. Pada kasus-kasus ini, penggunaan kata

“kanker” telah betul-betul ditegakkan, dan tumor tersebut harus

didiagnosis sebagai encapsulated follicular variant of papillary

carcinoma dengan invasi kapsular dan/atau vaskular. Jika setelah

pemeriksaan yang lebih teliti, gambaran invasive dari tumor masih

dipertanyakan, maka terminologi WDT-UMP lebih sesuai untuk

menghindari diagnosis berlebih.

Solid variant sering didapatkan pada anak-anak, berkembang ketika

proliferasi lebih mendominasi dibandingkan sekresi. Ditandai dengan

adanya gambaran pulau-pulau tumor solid yang biasanya berbentuk

bulat dan erlihat sebagai folikel yang terisi penuh. Varian ini dibedakan

dengan insular carcinoma dan bentuk lain dari poorly differentiated

carcinoma karena gambaran intinya berupa gambaran inti dari PTC.

12
Macrofolicular variant merupakan varian yang tidak umum, ditandai

dengan keterlibatan menyeluruh pada salah satu atau kedua lobus

thyroid disertai sceloris yang tebal, banyak psammoma bodies, focus

solid ekstensif, mataplasia skuamosa, infiltrasi limfosit berat, dan invasi

ke pembuluh limfa. Secara klinis mungkin akan salah didiagnosis

sebagai Hashimoto thyroiditis. Metastasis pada kelenjar getah bening

hampir selalu ditemukan, sering metastasis ke paru, otak, sehingga

kesintasan terhadap penyakit ini lebih rendah dibandingan konvensional

PTC.

Oncocytic (Oxyphilic, Warthin-Like) Variant

Varian ini memiliki gambaran inti sel sesuai dengan PTC, tetapi

sitoplasmanya banyak dan oxyfilik sesrta granuler. Pola

pertumbuhannya dapat papilari maupun folikular, dan tumor dapat

dilapisi kapsul maupun invasive. Kombinasi dari tumor yang memiliki

arsitektur papilifer, gambaran inti yang khas, sitoplasma yang onkositik

dan infiltrate limfosit berat pada stroma dapat menyerupai tumor

Warthin pada kelnjar liur. Varian ini memperlihatkan adanya mutasi

pada BRAF p.V600E. Prognosis dari oncocytic variant ini secara

keseluruhan sangat baik sesuai dengan konvensional PTC pada

umumnya. Varian ini harus dibedakan dengan tall cell variant papillary

carcinoma.

Tall Cell Carcinoma

13
Ditandai dengan gambaran papilla dilapisi selapis sel-sel tinggi dimana

tingginya dua atau tiga kali lipat dari lebar dan memiliki sitoplasma

acidofilik / onkositoid yang banyak. Pola pertumbuhannya sangat

papilifer, dimana papilanya berkelok-kelok, menyerupai pita dan

berjalan bersampingan menyerupai jalur trem. Nuclear pseudoinclusion

biasanya terlihat cukup prominen. Dapat ditemukan infiltrasi limfosit

pada stroma. Varian ini biasanya lebih banyak mengenai pasien dengan

usia tua, sering mengadakan ekstensi ekstrathyroidal dan secara klinis

lebih agresif dibandingkan dengan PTC konvensional. Diagnosis tall

cell carcinoma diberikan bila gambaran sel-sel tinggi ini meliputi lebih

dari 30% sel tumor.

Columnar Cell Carcinoma

Variasi yang jarang ini ditandai dengan papilla tipis atau menyerupai

kelenjar yang dilapisi epitel dengan stratifikasi inti yang terlihat jelas

dengan sitoplasma yang jernih. Kadang-kadang bias ditemukan

vakuolisasi subnuklear sehingga menyerupai kelenkar endometrium

pada fase awal sekretori. Dapat ditemukan morula skuamoid atau whorl.

Inti sel biasanya sedikit memiliki gambaran jernih, grooves, dan

pseudoinclusion dibandingkan dengan varian lain dari PTC, karena itu,

columnar cell carcinoma masih diperdebatkan sebagai sebuah varian

dari PTC. Columnar cell carcinoma harus dibedakan dengan metastasis

dari adenokarsinoma kolon, karena memberikan imunoreaktifitas positif

pada CDX2.

14
Cribriform Morular Variant

Sesuai dengan namanya, varian ini ditandai dengan pola pertumbuhan

berbentuk cribriform dan morular. Tumor ini sangat jarang, dengan

insidensi sekitar 0,16% dari seluruh varian PTC di Jepang. Varian ini

berkembang dengan sebagai bentuk sporadik atau sebagai bagian dari

familial adenomatous polyposis syndrome sebagai manifestasi klinisny,

dan secara khusus hampir seluruhnya mengenai pasien wanita. Varian

ini sering berkapsul dengan pola pertumbuhan campuran cribriform,

folikular, papilari, trabecular, dan solid. Morular skuamoid berbentuk

bulat merupakan struktur khas yang ditemukan pada varian ini, koloid

intraluminal biasanya samar terlihat atau sepenuhnya tidak ditemukan.

Invasi kapsular atau pada pembuluh darah sering ditemukan. Pada kasus

sporadik, tumor biasanya soliter, sedangkan pada falimial adenomatous

polyposis sering ditemukan multifokal. Sel neoplastik tidak sepenuhnya

jelas ditemukan tetapi dapat ditemukan nuclear grooves dan

pseudoinclusion dengan jumlah bervariasi.

Hobnail Variant

Merupakan varin yang jarang, ditandai dengan pembentukan struktur

papilari, mikropapilari, dan folikular dilapisi sel epitel neoplastic

dengan sitoplasma eosinofilik, perubahan ratio inti sitoplasma, dan inti

yang terletak apical sehingga membentuk gambaran hobnail. Anak inti

biasanya jelas, terdapat kehilangan kohesi seluler dan nekrosis dapat

ditemukan. Invasi ke pembuluh limfovaskular dan ekstensi ke

15
 ekstrathyroid sering ditemukan. Tumor ini agresif dengan metastasis ke

kelenjar getah bening dan organ jauh. Untuk mendiagnosis hobnail

variant of PTC diperlukan presentasi sel hobnail setidaknya sebesar

30% dari seluruh sel tumor.

Papillary Carcinoma with Exuberant Fibromatosis/Fascitis-Like

Stroma

Pada varian ini, gambaran reaksi stroma dari tumor dapat mengaburkan

komponen epithelial yang neoplastik. Sebagai hasilnya, pada biopsy

dapat disalahinterpretasikan sebagai nodular fasciitis, fibromatosis, atau

beberapa kondisi stromal yang berproliferasi lainnya. Pada beberapa

focus, gambaran stromanya dapat menyerupai fibroadenoma. Terdapat

mutasi exon 3 dari gen B-catenin (CTNNB1 p.S45P) dengan akumulasi

inti dari B-catenin, sebuah karakteristik yang terlihat pada fibromatosis,

dan terlihat pada komponen mesenkimal tumor varian ini, tetapi tidak

terwarna di epithelial. Hal ini merepresentasikan bahwa varian ini

merupakan neoplasma bifasik.

c. Frozen sections

Indikasi klinis dari frozen sections pada thyroid adalah untuk memberikan

diagnosis yang kuat dan membimbing klinisi dalam hal jangkauan operasi

eksisi yang mungkin memerlukan operasi tambahan seperti total

thyroidektomi, pengambilan jaringan kelenjar getah bening, atau diseksi

16
 leher. 10 Gambaran histologi frozen sections pada PTC akan dijelaskan pada

pembahasan.

d. Fine Needle Aspiration (FNA)

Spesimen FNA dari PTC konvensional biasanya memperlihatkan struktur

papilari, lembaran monolayer, dan grup tiga dimensi dengan latarbelakang

seperti berair atau ropy colloid, adanya debris inti atau kalsifikasi,

makrofag, dan fragmen stroma. Sel tumor individual biasanya membesar,

berkelok atau oval, dengan sitoplasma eosinofilik. Inti sel memanjang

dengan membrane inti menebal, tampak chromatin clearing dan grooves,

juga pseudoinclusions. Anak inti biasanya kecil dan terletak eksentrik. 1,9

Interpretasi Folicullar variant of PTC dapat menantang dikarenakan tidak

adanya gambaran inti yang khas. Tumor ini biasanya memperlihatkan

gambaran sel-sel folikular yang membesar dan tersusun monolayer serta

dalam bentuk kelompokkan folikular dengan latar belakang koloid tipis dan

tebal. Nuclear groove pada varian ini biasanya ringan dan tidak melewati

seluruh panjang dari inti, walaupun demikian intranuclear pseudoinclusion

1,9
sangat jarang ditemukan. Pada tall cell variant terdiri dari sel yang

memanjang dengan batas sitoplasma yang tegas, granular dan terwarna

eosinofilik, dengan ukuran inti bervariasi. Gambaran inti dari PTC dapat

mudah ditemukan pada varian ini. Intranuclear pseudoinclusion yang

ditemukan bisa multiple pada satu nucleus sehingga memperlihatkan

gambaran seperti busa sabun.1,9 Gambaran aspirat FNA pada difuse

17
 sclerosing variant memperlihatkan sel tumor dengan gambaran inti PTC

yang tersusun pada sarang-sarang dan banyak psammoma bodies atau

kalsifikasi kasar. Beberapa dapat memperlihatkan infiltrat limfosit di sekitar

kelompokan sel tumor dan pada latar belakang. Metaplasia skuamosa sering

terlihat pada diffuse sclerosing variant. Pada varian columnar cell of PTC

memperlihatkan fragmen sel dengan arsitektur papilari yang menonjol. Sel

tumor terlihat dengan bentuk columnar, dengan sitoplasma pucat yang

berkumpul pada salah satu ujung. Palisading inti dan stratifikasi dapat

ditemukan cukup menonjol pada fragmen papilari. Intranuclear grooves dan

pseudoinclusion jarang ditemukan.1,9 Dikarenakan gambaran inti dari PTC

sulit ditemukan, aspirat dari columnar cell variant of PTC sering disalah

interpretasikan sebagai medullary carcinoma atau metastasis dari karsinoma

kolon. 1

II.7 Gejala Klinis

PTC biasanya muncul sebagai massa thyroid yang tidak nyeri, dengan atau
1
tanpa pembesaran kelenjar getah bening leher. Suara serak dan gangguan

menelan muncul pada 20% dari kasus, menandakan adanya keterlibatan saraf

laryngeal disertai paralisis pita suara atau kompresi trakea.1,2 Metastasis kelenjar

getah bening pada leher lateral dilaporkan merupakan salah satu gejala pada

27% pasien dan sering berasal dari tumor pada thyroid ipsilateralnya.1

II.8 Pemeriksaan Penunjang

18
 Pencitraan CT Scan pada PTC biasanya muncul berupa nodul dingin

(hipofungsi thyroid), tetapi juga dapat muncul berupa nodul hangat (hiperfungsi
1,2
thyroid). Penggunaan USG untuk merupakan pilihan utama pada pencitraan

thyroid.2,7 Sonografi memberikan gambaran solid nodul hipoekoik atau isoekoik

dengan batas yang ireguler disertai mikrokalsifikasi, bentuk taller-than-wide,

dan intra tumor vaskularitas yang tidak teratur. Penemuan ultrasound juga

sangat membantu untuk memandu biopsy aspirasi jarum halus pada nodul yang

abnormal. Modalitas pencitraan yang lain seperti FGD-PET/CT mungkin

diperlukan untuk menilai keberadaan ekstensi ekstrathyroidal, untuk

mengevaluasi masa substernal, mendeteksi rekurensi tumor, dan meningkatkan

keakuratan pada karsinoma thyroid dengan iodin negative. 2

II.9 Differensial Diagnosis

Beberapa diagnosis banding PTC secara umum adalah papillary hyperplasia

pada Graves disease dan adenomatous goiter, follicular adenoma dan

carcinoma, serta medullary carcinoma. 6,8

II.10 Imunohistokimia

Sel PTC akan imunoreaktif terhadap thyroglobulin, TTF 1, PAX8, dan

sitokeratin yaitu pansitokeratin, CK7, CAM5.2, dan AE1/AE3. PTC akan negative

terhadap CK20, calcitonin, dan penanda neuroendokrin.2 Penanda lain yang

bermanfaat dalam mengkonfirmasi diagnosis PTC adalah HBME-1, CK19, galectin-3

dan CITED1.6

19
II.11 Stadium1

Menurut WHO 2017, klasifiksi TNM pada tumor kelenjar thyroid adalah

sebagai berikut :

T- Tumor Primer
Tx Tumor primer tidak dapat dinilai
T0 Tidak ada bukti adanya tumor
T1 Tumor berukuran 2 cm atau kurang pada dimensi terbesar, terbatas pada

thyroid
T2 Tumor berukuran lebih dari 2 cm tetapi tidak lebih dari 4 cm apda

dimensi terbesar, terbatas pada thyroid

T3 Tumor lebih dari 4 cm pada dimensi terbesar, terbatas pada thyroid atau

ekstensi ke ekstrathyroid yang jelas terlihat secara gros.

T4a Tumor melewati kapsul thyroid dan menginvasi salah satu dari : jarinak

lunak subkutan, laring, trakea, esophagus,nervis laryngeal rekuren.

T4b Tumor menginvasi fascia prevertebral atau pembuluh darah mediastinal

atau mengakses arteri carotid

N – Kelenjar Getah Bening Regional
Nx Kelenjar getah bening tidak dapat dinilai
N0 Tidak terdapat metastasis ke kelenjar getah bening regional
N1 Terdapat metastasis ke kelenjar getah bening regional
N1a Metastasis pada level VI (pretacheal, paratracheal, dan paralaryngeal /

Delphian lymphnodes) atau kelenjar getah bening mediastinum superior

N1b Metastasis pada unilateral yang lain, bilateral atau servikal kontralateral

(Level I, II, III, IV, atau V) atau kelenjar getah bening retrofaringeal.
M – Metastasis Langsung
M0 Tidak ada metastasis langsung
M1 Metastasis langsung

20
 Staging

Papillary dan Follicular < 55 Tahun

Stage I Setiap T Setiap N M0
Stage II Setiap T Setiap N M1

Papillary dan Follicular > 55 Tahun

Stage I T1, T2 N0 M0
Stage II T3 N0 M0
T1, T2, T3 N1 M0
Stage III T4a Setiap N M0
Stage IVA T4b Setiap N M0
Stage IVB Setiap T Setiap N M1

II.12 Therapi

PTC ditatalaksana dengan thyroidektomi dan pengangkatan kelenjar getah

bening yang terlibat. Radioaktif iodin dapat bermanfaat untuk mengikis sisa
tumor termasuk pada tempat metastasisnya.6
Total thyroidektomi dilakukan karena beberapa pertimbangan, diantaranya
yaitu : karsinoma bilateral sering ditemukan (30% sampai 80%), rekurensi dan
penyakit pada lobus kontralateral tidak jarang ditemukan (4,7% sampai 24%),
kesintasan meningkat jika dilakukan total thyroidektomi jika lesi yang
ditemukan berukuran > 1,5 cm, nilai serum thyroglobulin akan menjadi
oenanda postoperative yang bermanfaat hanya pada pasien yang dilakukan total
thyroidektomi, operasi thyroid ulang akan meningkatkan resiko dari
komplikasi.10
II.13 Penyebaran dan Metastasis

Sebanyak 20% dari PTC merupakan tumor multifocal. PTC yang multifocal
biasanya merupakan tumor yang terpisah, walaupun demikian masih
memungkinkan adanya metastasis intraglandular melalui pembuluh limfe.
Ekstensi ekstrathyroidal pada jaringan lunak sekitar leher dapat ditemukan
pada seperempat kasus, dengan penyebaran pada kelenjar parathyroid.
Keterlibatan kelenjar getah bening leher sangat umum ditemukan terutama
pada pasien yang berusia muda, dan terkdang dapat merupakan suatu

21
 manifestasi awal dari keganasan ini. Metastasis pada kelenjar getah bening
dapat megalami perubahan kistik.2 Metastasis ini secara klinis mungkin saja
tidak terlihat karena ukurannya yang kecil dan konsistensinya mungkin tidak
2,6
berbeda dengan kelenjar getah bening normal. Metastasis melalui jalur
peredaran darah lebih jarang ditemukan pada PTC, jika ada biasanya PTC
akan bermetastasis ke paru, tulang, jaringan lunak, sistem saraf pusat,
payudara, dan organ lainnya.1,2,6 Metastasis pada paru dapat berupa pola
mikronodular, atau membulat membentuk makronodular.2,6 Adanya mutasi
pada TERT promoter berperan dalam mekanime metastasis jauh pada PTC. 2

II.14 Prognosis

Kesintasan umum pasien dengan PTC cukup baik, angka kesintasan 5 tahun

adalah 96%, 10 tahun adalah 93% dan lebih dari 90% angka kesintasan 20

tahun. 1,2,7 Secara umum, angka mortalitas untuk PTC adalah 1 – 6,5%.1 Adapun

faktor-faktor yang dapat mempengaruhi prognosis adalah sebagai berikut1,2,6,7 :

1. Staging. Semakin tinggi staging, maka prognosisnya semakin buruk. Angka

kesintasan 10 tahun untuk PTC stadium I adalah 99.8%, sedangkan untuk

stadium 4 adalah 41%.

2. Usia. Jika tumor bermanifest pada usia lebih tua, yaitu di atas 40 tahun,

maka kesintasannya lebih buruk .

3. Jenis kelamin. Pasien wanita memiliki prognosis lebih baik dibandingkan

laki-laki.

4. Ekstensi ke ekstrathyroidal akan memberikan prognosis yang lebih buruk

terhadap pasien.

5. Varian mikroskopis.

22
 6. Riwayat iradiasi sebelumnya.

7. Ukuran tumor. Kematian karena PTC berhubungan dengan ukuran tumor

yang melebihi 3 – 4 cm.

8. Kapsul dan batas tumor. Tumor yang berkapsul dan atau mempunyai

pushing margin memiliki luaran yang lebih baik.

9. Multicentricity. Pada tumor yang multisentral, kemungkinan metastasis

lebih besar dan kesintasannya akan lebih rendah.

10. Metastasis ke kelenjar getah bening.

11. Metastasis langsung. Metastasis pada paru mempunyai pengaruh yang

buruk terhadap prognosis.

12. Fokus tumor yang berdiferensiasi buruk, focus skuamosa atau anaplastic

berpengaruh lebih buruk terhadap prognosis.

13. Grading

14. Mutasi promoter TERT

15. Mutasi BRAF p.V600E, walaupun masih kontroversial, beberapa penelitian

menunjukkan terdapat hubungan antara mutasi gen tersebut dengan

prognosis yang lebih buruk pada PTC.

16. Eksisi bedah yang inkomplit.

Terdapat beberapa system skoring yang diajukan untuk menilai faktor

resiko, termasuk AMES, AGES, dan MACIS.

III. PEMBAHASAN

23
Pada FNA, PTC dapat terbagi menjadi salah satu dari tiga grup dari algoritma FNA

secara umum : predominan epithelial, kistik, atau predominan koloid. 9 Kriteria

diagnosis untuk pada FNA thyroid meliputi :

Gambaran pada pembesaran rendah, aspirat pada PTC bisanya merupakan specimen
1,9
yang seluler dan kaya akan epithel. Struktur tiga dimensi dari papilari, termasuk

pusat fibrovaskular jarang ditemukan. Papila yang intak sering terlalu besar untuk

memasuki jarum halus atau hancur ketika dilakukan smear pada preparat. Sebagai

gantinya, fragmen dari epithelium yang tersusun selapis menutupi struktur

fibrovaskular akan terlihat berjejer pada papilla dan terlihat sebagai lembaran

selapis.9 Kebanyakan fragmen epithelial biasanya besar, berupa lembaran selapis

yang datar dengan luaran yang ireguler dan terdiri dari sel-sel tanpa batas yang jelas.

Pada ujung dari beberapa lembaran, struktur tiga dimensi yang menyerupai ujung

epithelial dari papilla tanpa inti fibrovaskular dapat terlihat. Pada susunan selapis

ini, inti sel sering tidak terorganisir, memadat, dan tumpang tindih. 1,9 Dapat

ditemukan area-area dimana sel-sel PTC dapat terlihat banyak, dengan sitoplasma

tebal dan “waxy”, menyerupai sel skuamous (“squamoid cytoplasm”). 9 Inti sel pada

PTC yang terlihat pada sediaan FNA sesuai dengan yang terlihat pada preparat

biopsy dengan pewarnaan HE, dimana intinya oval, membesar jika dibandingkan

dengan inti sel folikel thyroid normal. Perkecualian pada varian folikular dari PTC

dimana ukurannya bisa lebih kecil dari init PTC konvensional. 1,9 Kromatin pada

PTC memberikan gambaran khas dan merupakan suatu gambaran diagnostic yang

penting. Pada pewarnaan Papanicolau, kromatin akan terlihat pucat, dengan tekstur

24
halus dan terdistribusi merata. Gambaran ini sesuai sesuai dengan yang disebut

sebagai optically clear “Orphan Annie eye” pada sediaan histologi dengan

pewarnaan HE.9 Anak inti pada PTC kecil dan terletak eksentrik. 1.9 Adanya suatu

nuclear grooves merupakan gambaran yang umum ditemukan apda PTC,

disebabkan oleh pelipatan dari membrane inti, dan sering terlihat pararel dengan

aksis terpanjang dari inti yang berbentuk oval sehingga meberikan gambaran seperti

biji kopi (coffee bean). Sebagai suatu hal yang memungkinkan untuk menentukan

bahwa nuclear groove sebenarnya merupakan dua buah garis pararel, yang

merepresentasikan suatu invaginasi, lebih seperti melihat lembah dari atas. 9 Adanya

nuclear grooves sendiri tidak spesifik untuk PTC dan dapat merupakan variasi dari

sel neoplastic maupun non neoplastic, temasuk makrofag dan dan sel folikular jinak.
9,10
Walaupun demikian, nuclear grooves akan menjadi suatu gambaran diagnostic

yang penting jika disertai dengan gambaran inti oval yang membesar dengan

kromatin yang halus. Nuclear grooves lebih mudah terlihat dengan pewarnaan

Papanicolau dibandingkan dengan pewarnaan Diff-Quick. Adanya nuclear

pseudoinclusion memberikan kecurigaan yang besar akan suatu PTC terutama jika

dikombinasikan dengan karakteristik lain dari inti sel pada PTC. Nuclear

pseudoinclusion merupakan representasi dari invaginasi sitoplasma pada inti yang

berbentuk seperti jari. Merupakan hal yang sangat penting untuk menggunakan

kriteria yang tegas dalam mengidentifikasi sebuah nuclear pseudoinclusin, karena

harus dibedakan dengan artifak yang mungkin didapatkan pada saat proses

pembuatan preparat.9 Tedapat empat kriteria yang bermanfaat untuk

mengkonfirmasi nuclear inclusion yang sebenarnya pada PTC, yaitu : harus

25
ditentukan dahulu bahwa sel yang dinilai adalah sel epithelial, nuclear

pseudoinclusion pada PTC biasanya besar, meliputi minimal seperepat bagian

bahkan 50% atau lebih dari area inti sel, lebih jernih dibandingkan kromatin di

sekitarnya dan muncul menyerupai sitoplasma sel PTC, dibatasi oleh membrane

yang tegas seperti membrane inti pada sel PTC, kriteria lain adalah dikelilingi oleh

material kental yg tipis dari material kromatin yang terwarna basofilik.9 Gambaran

lain yang mungkin ditemukan pada preparat FNA pada PTC adalah multinucleated

giant cell yang berasal dari histiosit, buble gum colloid, psammoma bodies dengan

lapisan konsentrik.1,9

Diagnosis banding dan pitfalls dari gambaran PTC pada FNA diantaranya meliputi

Hashimoto’s thyroiditis, Hurthle cell lesions, dan Grave’s disease. 9 Pada Hurtle cell

lesion yang diantaranya bias dilihat pada Hashimoto Thyroiditis, inti sel nya

biasanya bulat dibandingkan oval, dan mengandung anak inti yang terletak di

tengah. Sitoplasmanya banyak dan granular sehingga bias menjadi sebuah pitfall

terutama pada oncocytic variant of PTC. Pada Graves disease, didapatkan

pembesaran inti dengan nuclear grooves, tetapi intinya lebih bulat dan dikelilingi

oleh sitoplasma yang berisi vakuola sekretori dan “fire flares” ekstraseluler.

Makrofag yang berasal dari histiosit dengan inti yang memanjang juga dapat

memiliki nuclear grooves.9

Secara umum, frozen section pada lesi thyroid tidak diindikasikan jika lesi sudah

dapat dengan pasti didiagnosis sebagai keganasan melalui fine needle aspiration

(FNA).10 Walaupun demikian, beberapa operator memilih untuk tetap melaksanakan

frozen section untuk meminimalisir adanya suatu positif palsu pada FNA. Frozen

26
section juga dapat membantu operator dalam hal membimbing jangakauan operasi

pada keganasan thyroid. PTC pada frozen section ditentukan dari kriteria sitologinya

dengan atau tanpa pembentukan papilla, oleh karena itu evaluasi sitology

merupakan hal yang sangat kritis. Pada beberapa kasus, adanya artifak beku dapat

dengn mudah diinterpretasikan sebagai nuclear clearing dan nuclear

pseudoinclusion dan dipertimbangkan sebagai suatu tanda dari keganasan.

Diagnosis PTC pada frozen section harus diberikan berdasarkan kumpulan dari

gambaran sitologi dan histologi yang meyakinkan. Frozen section harus

menyertakan jaringan lesi yang predominan dan kapsul, walau demikian juga perlu

disertakan parenkim thyroid non lesi terdekat yang dapat digunakan sebagai kontrol

internal untuk perbandingan.10

Preparat sitologi intra operatif seperti touch prep dan scrap imprint untuk

melengkapi frozen section pada PTC sangat bernilai, dan kombinasi ini dapat secara

signifikan meningkatkan ketepatan diagnosis. Pada PTC didapatkan gambaran yang

seluler dan terkadang struktur papilari. Gambaran sitologinya meliputi nuclear

clearing, nuclear grooves, membrane inti yang ireguler, memadat dan bertumpang

tindih, nuclear pseudoinclusion, dan psammoma bodies.10

Pada frozen section PTC konvensional akan memperlihatkan gambaran papilari.

PTC terkadang muncul sebagai lesi kistik dengan pembentukan tonjolan-tonjolan

tumor pada tingkatan mikroskopisnya, dan memperlihatkan pola kistik serta

gambaran khas PTC pada sitologinya. Karena itulah, ketika secara gross didapatkan

lesi kistik, harus dipastikan mendapatkan sampling dengan baik.10,11

27
IV. SIMPULAN

PTC merupakan keganasan thyroid terbanyak pada orang dewasa dan anak-

anak. PTC lebih banyak mengenai wanita dibandingkan pria, dan memiliki

prognosis yang baik. Insidensi PTC meningkat pada beberapa dekade terakhir

diduga dikarenakan adanya penggunaan ultrasonografi thyroid sebagai deteksi

dini secara luas, sehingga mampu mendeteksi adanya kecurigaan terhadap lesi

neoplastik pada thyroid.

Kriteria diagnosis untuk pada FNA thyroid meliputi selularitas pada

pembesaran rendah, pada arsitekturalnya didapatkan gambaran papilari atau

monolayer dengan tepi yang ireguler. Secara sitologi didapatkan gambaran khas

dari inti PTC yairu nuclear clearing, nuclear grooves, dan nuclear

pseudoinclusion.

Secara umum, frozen section pada lesi thyroid tidak diindikasikan jika lesi

sudah dapat dengan pasti didiagnosis sebagai keganasan melalui fine needle

aspiration (FNA). Diagnosis PTC pada frozen section harus diberikan

berdasarkan kumpulan dari gambaran sitologi dan histologi yang meyakinkan.

Preparat sitologi intra operatif seperti touch prep dan scrap imprint untuk

melengkapi frozen section pada PTC sangat bernilai.

28
 DAFTAR PUSTAKA

1. Lyod RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours of

Endocrine Organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017.p.81 - 91.

2. Tallini G, Giordano TJ. Thyroid Gland. In: Rosai J, editor. Rosai and Ackerman's

Surgical Pathology. 11th ed. St. Louis Missouri: Mosby Elsevier; 2011. p.278 –

334.

3. Parura Y, Pontoh V, Marselius M. Pola kanker thyroid periode Juli 2013 – Juni

2016 di RSUP Prof. Dr.RD Kandou Manado. In : Journal e-Clinic. Vol 4. No.2.

July 2016.

4. Van De Graaff KM. Thyroid and Parathyroid Gland. In : Human Anatomy. 6th

ed: The McGraw-Hill Companies; 2001. p.466 - 8

29
5. Eroschenko VP. Endocrine System. diFiore’s Atlas of Histology with Functional

Correlations. 12th ed. Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins; 2013. p. 451-

75.

6. Erickson LA. Papillary Thyroid Carcinoma. In : Atlas of Endocrine Pathology.

New York : Springer; 2014. p.31 – 48.

7. Kim WB. Closer Look at Papillary Thyroid Carcinoma. In : Endocrinol Metab.

March 2015; 30 (1). p. 1 – 6.

8. Gattuso P, Reddy VB, David O, Spitz DJ, Haber MH. Differential Diagnosis in

Surgical Pathology. 3rd ed. Philadelphia : Elsevier. p. 126 -7.

9. Boerner S, Asa SL. Papillary Lessions. In : Cagle PT. Biopsy Interpretasion of

The Thyroid. 2nd ed. Philadelphia : Wolters Kluwer ; 2017. p. 155 – 237.

10. Zhai Q, Casler J, Gupta N, Wilson K, Steward D. Thyroid Gland. In : Frozen

Section Library Endocrine Organs. New York : Springer Science – Verlag ;

2014. p. 1 – 93.

11. Argani P, Mathews AC. Consultan Pathology : Intraoperative Frozen Section

Diagnostic Pitfalls. Demos Medical Publishing ; 2014. p. 37 – 39.

30