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Vigilância geográfica da infecção pelo

Mycobacterium leprae e
Quimioprofilaxia de contatos

Profª Dra. Isabela Maria Bernardes Goulart


Junho-2010
Centro de Referência Nacional em Hansení
Hanseníase
Hospital de Clí
Clínicas – Faculdade de Medicina
Universidade Federal de Uberlândia/MG
Introdução - Epidemiologia

 Apesar das várias estratégias convencionais para o seu


controle, a incidência da hanseníase permanece alta.
 Como não há prevenção primária (vacina específica),
quanto mais cedo um novo caso for identificado: menor
será o período de transmissão e menor o risco de
deficiências e incapacidades no indivíduo.
 Pacientes multibacilares (MB) são, provavelmente, a fonte
mais importante de transmissão do M. leprae.
 Contudo, em muitas áreas, o número de pacientes MB é
pequeno e parece não representar a única fonte de
infecção do bacilo.
Introdução - Epidemiologia

 Estima-se que contatos domiciliares de pacientes MB tem


um risco relativo 5 a 10 vezes maior de desenvolver
hanseníase do que a população de não contatos.
 Há evidencias que a transmissão subclínica possa ocorrer:
onde a hanseníase é endêmica, para muitos pacientes, uma
história de contato próximo com outro paciente de
hanseníase não pode ser estabelecida.
 Ferramentas e marcadores para diagnóstico precoce e
prognóstico, bem como estratégias de monitoramento de
populações de maior risco de adoecer: continua um desafio
para o controle da hanseníase.
Introdução – Marcadores imunológicos

Testes que medem a imunidade humoral detectam


anticorpos circulantes contra o antígeno glicolipídeo-
fenólico 1 (PGL-1), específico do M. leprae.
Infecção pode ser detectada pela presença de títulos
elevados de anticorpos IgM contra o PGL-1 e é diretamente
proporcional à carga bacilar nos doentes MB.
Esses anticorpos são baixos ou ausentes nas formas PB.
Contatos de pacientes com hanseníase que apresentam
sorologia positiva contra antígeno do bacilo (ELISA ou ML-
Flow anti-PGL-1): maior risco de desenvolver hanseníase
quando comparados aos contatos soronegativos, e
desenvolvem formas primariamente MB.
Introdução – Marcadores Moleculares
 Seqüências de DNA do M. leprae têm sido isoladas de
esfregaços nasais e ou bucais de muitos indivíduos que
residem em áreas endêmicas, bem como em sangue
periférico.
 Excreção nasal e bucal do M. leprae de indivíduos
portadores sadios e ou com infecção subclínica pode ter
papel importante na disseminação do bacilo na
comunidade;
 A presença do bacilo em sangue de indivíduos
considerados sadios, é uma ameaça aos planos de controle
da hanseníase.
 Implica na possibilidade da transmissão do M. leprae por
meio de transfusões, além de que estes indivíduos podem
carregar o bacilo para várias localidades, com a migração.
Marcadores Imunológicos e Moleculares:
aplicação na vigilância epidemiológica

Teste sorológicos (ELISA e ML-Flow) e moleculares (DNA) têm


uma abordagem muito limitada em hanseníase, por ser
considerada uma doença negligenciada.
Esses exames laboratoriais modernos poderiam ser aplicados na
rotina dos serviços de saúde da média e alta complexidade em
hanseníase, como tem sido feito para todas as outras doenças
infecciosas.
A experiência clínica acumulada traria respostas sobre a
aplicação precisa dos exames: no diagnóstico precoce, na
quimioprofilaxia para evitar progressão da infecção e
transmissão em contatos, seguimento do tratamento PQT e
detecção precoce de recidivas.
Monitoramento de pacientes e contatos :
CREDESH/ UFU - 2001 a 2008

 Diagnóstico de pacientes com hanseníase, seguimento de


contatos domiciliares e controles no CREDESH/UFU:
 Em pacientes: 65% Elisa e ou 60% ML-Flow positivos; 16%
swab bucal positivos; 39% swab nasal positivo; 22% PCR
para detecção de DNA do M. leprae positivo em sangue;
 Em contatos: 17% Elisa positivos; 11% ML-Flow positivos;
7% swab bucal positivos; 10% swab nasal positivo; 1,2%
PCR para detecção de DNA do M. leprae positivo em
sangue;
 Em controles (doadores de sangue): 3,5% Elisa anti-PGL-
1positivos; 0,3% PCR para detecção de DNA do M. leprae
positivo em sangue.
Fatores de Risco e Proteção em Contatos
Teste ML-Flowa Positivo Negativo Odds ratio (CI95%)
Contato Afetado 11 17
5.58 (2.56 – 12.15)
Contato Sadio 142 1226
Teste de Mitsudab
Contato Afetado 4 24 0.16 (0.05– 0.46)
Contato Sadio 694 674 (6.25x)

Cicatriz vacinal pelo BCGc


Contato Afetado 12 16 0.27 (0.13 – 0.59)
(3.7X)
Contato Sadio 997 371
a ML-Flow : Positivo ≥1, and Negativo = 0;
b Mitsuda: Positivo >7mm, and Negativo ≤7 mm;
c Número de cicatriz por BCG: Positivo ≥1, and Negativo = 0.

Goulart, IMB et al. Risk and Protective Factors for Leprosy Development Determined by
Epidemiological Surveillance of Household Contact. (2008) Clinical Vaccine Immunol. 15: 101–105
Fatores de Risco e Proteção em Contatos

Combinações de Fatores Odds ratio CI (95%)


BCG (-) / Mitsuda (-) / ML-Flow (+) x todas as outras
24.47 9.7 – 61.5
combinações

BCG (-) / ML-Flow (+) x todas as outras combinações 19.16 8.1 – 45.5

Mitsuda (-) / ML-Flow (+) x todas as outras


11.30 5.0 – 25.4
combinações

BCG (-) / Mitsuda (-) x todas as outras combinações 5.76 2.7 – 12.3

BCG (+) / Mitsuda (+) x todas as outras combinações 0.06 (16x) 0.009 – 0.57

a ML-Flow : Positivo ≥1, and Negativo = 0;


b Mitsuda: Positivo >7mm, and Negativo ≤7 mm;
c Número de cicatriz por BCG: Positivo ≥1, and Negativo = 0.

N = 1396 household contacts


Fatores de Risco e Proteção para Contatos
Teste e tipo de
Positivo Negativo OR (CI95%)
contato
qPCR detecção do
DNA ML sangue
Afetado 3 23
17,22 (4,05 - 73,15)
Não afetado 6 792

Teste ELISA a
Afetado 15 11
7,35 (3,29 - 16,46)
Não afetado 106 572

Teste de Mitsudab
Afetado 17 9
0,18 (0,08 - 0,43)
Não afetado 667 65
a b
ELISA anti-PGL-1 positivo= ELISA index ≥ 1.1. Mitsuda positivo ≥ 4
mm (5,55 > proteção).
Projeto DECIT

Analisando o comportamento em nossa área de alta/média


endemia de Uberlândia, ficamos preocupados com as áreas
de hiperendemia.
Projeto DECIT: Aplicação de tecnologias moleculares,
imunológicas e de geoprocessamento para a caracterização
epidemiológica, diagnóstico e monitoramento da hanseníase
em áreas hiperendêmicsa do Estado do Maranhão, Cluster 1,
Brasil.
Intervenção associada: quimioprofilaxia de contatos
Municípios envolvidos no projeto: SES/Maranhão

São Luís

Açailândia

Imperatriz
População de pacientes

População e coeficientes de detecção de hanseníase em três municípios do


Estado do Maranhão a serem estudados neste projeto, 2008.

Detecção em Número de População Detecção em 100.000 em


Município População total
100.000 Casos < 15 anos < 15 anos (no. Absoluto)

São Luis 986.826 52,5 518 266.196 18,4 (49)

Imperatriz 236.311 137,5 325 68.221 44,0 (30)

Açailândia 100.017 150 150 32.762 21,4 (7)

TOTAL 1.323.154 67,5 993 367.179 20,14 (86)

Fonte: SES- MA, 2009


Contatos domiciliares de pacientes
com hanseníase

Levantamento de contatos de pacientes com hanseníase, três municípios


do Estado do Maranhão, 2008.

Contatos % Contatos
Município Nº de Contatos
Examinados examinados

São Luis 2.186 389 17,8

Imperatriz 1.227 409 33,3

Açailândia 849 361 42,5

TOTAL 4.262 1159 31,2

Fonte: SES- MA, 2009


Propostas de pesquisa

 Estabelecer sistema de vigilância geográfica da infecção pelo


Mycobacterium leprae, visando georreferenciar nos mapas dos
municípios, os casos de hanseníase e contatos domiciliares com
infecção subclínica e/ou portador sadio: soropositivos pelo ELISA
anti-PGL1 ou pelo ML-Flow; positividade para detecção do DNA
do M. leprae em swab nasal, bucal e sangue periférico.
 Fazer uma intervenção controlada com quimioprofilaxia em
contatos domiciliares de pacientes com hanseníase;
 Adotar a quimioprofilaxia nos contatos independente do
resultado dos exames moleculares e imunológicos por tempo
indeterminado em Imperatriz e Açailandia, tendo o município de
São Luís como controle, que não receberá a quimioprofilaxia;
 Acompanhar por no mínimo 5 anos depois da quimioprofilaxia,
para monitorar taxas de risco de adoecimento, proteção,
indicadores de tendência, etc.
Justificativa

 Estudos recentes: quimioprofilaxia protege as populações com


maior risco de adoecer de hanseníase, com uma e duas doses de
Rifampicina (Moet & Richards et al., 2004, 2008)
 Nova estratégia global para o controle da doença 2010-2015: OMS
recomenda a quimioprofilaxia para áreas endêmicas de
hanseníase (WHO, 2009).
 Limitações dessa estratégia: a proteção observada parece
diminuir a partir de 2 anos - a quimioprofilaxia evita o
adoecimento ou apenas retarda a eclosão da doença?
 Último trabalho (Oskam et al., em fase de publicação): defende a
proteção pela quimioprofilaxia após 8 anos da intervenção, em
uma comunidade residente numa ilha, quando comparada com à
população controle (relato da Dra. Maria Leide sobre a reunião na Índia).
Dificuldades na efetivação da Vigilância de Contatos:

Problemas operacionais da rede de saúde: baixa cobertura e baixa


qualidade de exames clínicos dos contatos;
Problemas sócio-econômicos: o não comparecimento de contatos
para exames, por falta de transporte, cesta básica, medo de
perder o emprego, etc.
Longo período de incubação e a não percepção de sinais e
sintomas devido a hanseníase ser insidiosa, principalmente nas
formas MB;
Estigma: pacientes escondem a enfermidade de seus familiares e
demoram a procurar atendimento;
Liberação do contato domiciliar do caso índice após a realização
de um único exame dermatoneurológico.
Intervenção associada: quimioprofilaxia de contatos

 Existe um consenso que uma dose única de Rifampicina de


10mg/Kg/dia (600 mg para adultos) consegue matar/inviabilizar
99,9% dos bacilos;
 Poliquimioterapia é composta por 3 drogas: Rifampicina
(bactericida), Clofazimina e Dapsona (bacteriostáticas), sendo de
doses fixas para tratamento padrão dos doentes PB (6 meses) e
dos MB (12 meses).
 O uso do esquema de monoterapia para tratamento do M. leprae
é contraindicado, desde que tem sido reportado não só resistencia
`a dapsona, como também à rifampicina;
 A OMS recomendou um imediato levantamento e vigilância de M.
leprae resistentes à rifampicina, por meio da detecção de uma
mutação no gene rpoB do bacilo;
Razões para o uso do esquema ROM em duas doses
para quimioprofilaxia de contatos

 A combinação de três drogas bactericidas Rifampicina (R), ofloxacina


(O) and minociclina(M), denominado “esquema ROM”,
comprovadamente eficaz para o M. leprae, tem sido recomendado
como esquema alternativo de 24 doses para o tratamento dos casos
de hanseníase MB;
 Concomitante, o M. leprae é um bacilo que faz uma divisão binária,
isto é, se multiplica a cada 12 a 21 dias;
 Foi adotado o esquema ROM para quimioprofilaxia de contatos
domiciliares, em duas doses, com intervalo de 28 dias, o mesmo
intervalo feito na PQT;
 O contato tem uma carga baixa que será inviabilizada na primeria
dose; os 0,1% que persistir com potencial para se multiplicar, na
segunda dose serão mortos;
Quimioprofilaxia: ROM duas doses

 Esquema ROM : fornecido sob supervisão direta, em duas doses com


intervalo de 28 dias, quando o indivíduo voltar para ler o resultado do
teste intradérmico de Mitsuda e aplicar a BCG-ID se necessário (na
ausência de cicatriz vacinal pelo BCG-ID ou se tiver apenas uma cicatriz
pelo BCG-ID).
 Todos os contatos domiciliares dos pacientes de hanseníase registrados
a partir de 2010 até 2015 (5 anos?) nos municípios de Imperatriz e
Açailândia, independente dos resultados dos exames imunológicos e
moleculares, serão convidados a receber tratamento profilático com
esquema ROM (Rifampicina 600mg, sendo 2 cápsulas de 300mg;
Minociclina, 1 comprimido de 100mg e Ofloxacina, 1 comprimido de
400mg) em duas doses com intervalo de 28 dias.
 Crianças receberão uma dose de 10mg/kg de peso:
Rifampicina = 300mg/dose, com duas doses intercaladas por 28 dias
Ofloxacina = 200mg/dose, com duas doses intercaladas por 28 dias
Minociclina = 50 mg/dose, com duas doses intercaladas por 28 dias
Quimioprofilaxia – ROM duas doses

 Somente receberão tratamento quimioprofilático os menores de


idade, se os seus responsáveis legais assinarem o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo CEP;
 Após um ano da segunda dose do tratamento quimioprofilático e
uma vez por ano no seguimento de 5 anos, todos os contatos
deverão ser reavaliados clinicamente e realizarão os testes
sorológicos (ELISA anti-PGL-1) e moleculares (PCR convencional e
em tempo Real);
 Endereços serão conferidos no mapa de geoprocessamento e
controle por software específico.
 O esquema ROM não é recomendado para gestantes e crianças
menores de 6 anos.
Quimioprofilaxia – outros esquemas:

1- Rifampicina isolada em uma ou duas doses;


2- Proposta de se utilizar a Rifampicina associada à Ofloxacina
(RO) em duas doses, também com intervalo de 1 mês.
 Uma nova dose de Rifampicina e Ofloxacina no segundo ano
após a 2ª dose deverá ser implementada (Dra. Maria Leide)
Conclusão

 A implantação de um sistema de vigilância geográfica da infecção


pelo M. leprae permitirá o melhor delineamento das áreas de
risco:
o Poderá orientar a medidas de impacto para o efetivo controle da
hanseníase pelos gestores municipais;
o Poderá indicar novas estratégias de ação para as equipes de
saúde da família, uma tecnologia útil para a detecção precoce de
casos novos.
 Quimioprofilaxia: Espera-se eliminar as fontes de infecção entre
os portadores sadios e infectados subclínicos, que estão
envolvidos na disseminação bacilar em área de hiperendemia;
bloquear a propagação da doença nos mesmos; permitir o
diagnóstico precoce e, por fim, evitar as incapacidades
decorrentes do dano neural e o estigma.
Site CREDESH

WWW.CREDESH.UFU.BR
Obrigada pela atenção!

credsh@hc.ufu.br
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