TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER

1. Obat Yang Bekerja Pada Protein G – Metoprolol

2. Antikanker yang bekerja dengan target tertentu – Nivolumab untuk kanker

Kulit

Disusun oleh:

Dian Islami (162210101102)

FARMASI FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2019
 OBAT YANG BEKERJA PADA PROTEIN G
METOPROLOL

A. INDIKASI :
Metoprolol diindikasikan untuk menangani berbagai macam penyakit yang
berhubungan dengan jantung dan pembuluh darah. Metoprolol adalah obat
golongan beta-blocker dan diindikasikan untuk mengobati hipertensi, angina,
aritmia, dan gangguan tiroid, serta mencegah migraine dan kerusakan jantung
akibat serangan jantung. Selain gangguan kardiovaskular, metoprolol juga untuk
mengobati thyrotoxicosis.[ CITATION Pau86 \l 1033 ]

B. DOSIS :
Dosis dan frekuensi yang digunakan untuk pasien penyakit hipertensi
adalah 100 mg 1 x sehari dan akan ditingkatkan hingga 200 mg per hari. Untuk
pasien angina dosis yang digunakan 50-100 mg 2-3 x sehari. Aritmia dengan
dosis 50 mg 2-3 x sehari dan dapat ditingkatkan menjadi 300 mg per hari. Pada
paien serangan jantung digunakan dosis 50 mg 1x tiap 6 jam. Untuk penderita
migraine dosis yang digunakan 100-200 mg per hari yang akan dibagi ke dalam
beberapa kali konsumsi. Sedangkan pada penderita thyrotoxicosis adalah 50 mg
4 x sehari.[ CITATION Pau86 \l 1033 ]

C. MEKANISME AKSI :
Metoprolol adalah antagonis adrenoseptor selektif β1-mapan yang tidak
memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik. Dengan demikian, dibandingkan
dengan propranolol, ia memiliki efek penghambatan yang lemah pada takikardia
yang dimediasi isoprenalin (isoproterenol), dan mengurangi denyut jantung
olahraga hingga tingkat yang lebih besar daripada β-blocker dengan aktivitas
simpatomimetik intrinsik. Pada subjek hipertensi, metoprolol dengan cepat
mengurangi tekanan darah sistolik, tetapi penurunan maksimal tekanan diastolik
membutuhkan perawatan beberapa minggu. Faktor-faktor yang meramalkan
besarnya efek antihipertensi, dan sifat perubahan hemodinamik jangka panjang,
 adalah subyek perselisihan. Pengurangan permintaan oksigen miokard, melalui
penurunan kerja jantung, merupakan efek penting pada penyakit jantung
iskemik. Pemberian intravena kepada pasien menyebabkan penurunan dosis
terkait tekanan darah, detak jantung dan curah jantung saat istirahat dan selama
berolahraga. Pada pasien dengan dinding anterior, hypokinesia metoprolol
(tetapi tidak pindolol) mengurangi fraksi ejeksi. Kedua obat meningkatkan
pemendekan segmen hipokinetik, tetapi hanya metoprolol yang mengurangi
pemendekan segmen non-hipokinetik kontralateral. Mekanisme aksi metoprolol
dalam infark miokard hanya sebagian dipahami. Beberapa penelitian pada
hewan telah melaporkan bahwa metoprolol mengurangi evolusi miokardium yang
hipoperfusi menjadi jaringan nekrotik. Studi electrophysiological pada hewan dan
manusia telah menunjukkan bahwa metoprolol meningkatkan refrakter miokard.
Pada pasien dengan takikardia paroksismal, injeksi bolus metoprolol
meningkatkan waktu pemulihan simpul sinus dan panjang siklus, atrium kanan
ke bundel waktu konduksi-Nya, dan refraktilitas simpul A-V. [ CITATION Pau86 \l
1033 ]

D. MEKANISME MOLEKULER :
Metoprolol adalah inhibitor reseptor beta-1-adrenergik khusus untuk sel-
sel jantung dengan efek diabaikan pada reseptor beta-2. Penghambatan ini
menurunkan curah jantung dengan menghasilkan efek chronotropic dan inotropik
negatif tanpa menunjukkan aktivitas ke arah stabilisasi membran atau
simpatomimetik intrinsik.[ CITATION Ell88 \l 1033 ]
Pada dosis rendah, metoprolol adalah penghambat selektif reseptor beta-
adrenergik. Seperti propranolol, metoprolol menghambat respons terhadap
rangsangan adrenergik dengan secara kompetitif memblokir reseptor b1-
adrenergik dalam miokardium. Tidak seperti propranolol, bagaimanapun,
metoprolol memblokir reseptor b2-adrenergik dalam otot polos bronkial dan
vaskular hanya dalam dosis tinggi . [ CITATION McE03 \l 1033 ]
Metoprolol melewati metabolisme hepatik first-pass yang signifikan yang
mencakup sekitar 50% dari dosis yang diberikan. Metabolisme metoprolol
 terutama didorong oleh aktivitas CYP2D6 dan pada tingkat yang lebih rendah
karena aktivitas CYP3A4. Metabolisme metoprolol terutama diwakili oleh reaksi
hidroksilasi dan demetilasi-O. Metoprolol tidak menghambat atau meningkatkan
metabolisme sendiri. Tiga metabolit utama obat dibentuk oleh deaminasi
oksidatif, O-dealkilasi dengan oksidasi berikutnya, dan hidroksilasi alifatik; akun
metabolit ini untuk 85% dari total ekskresi metabolit urin. Metabolit tampaknya
tidak memiliki aktivitas farmakologis yang cukup besar. Laju hidroksilasi, yang
menghasilkan alfa-hidroksimetoprolol, ditentukan secara genetik dan tunduk
pada variasi antarindividu yang cukup besar. Hydroxylator metoprolol yang buruk
telah meningkatkan area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma, waktu paruh
eliminasi yang berkepanjangan (sekitar 7,6 jam), konsentrasi urin yang lebih
tinggi dari obat yang tidak berubah, dan konsentrasi alfa-hidroksimetoprolol urin
yang dapat diabaikan dibandingkan dengan hydroxylators yang luas. Blokade
beta-adrenergik dari takikardia yang diinduksi olahraga bertahan selama
setidaknya 24 jam setelah pemberian dosis oral tunggal metoprolol tartrat 200
mg dalam hidroksilator yang buruk. [ CITATION McE03 \l 1033 ]
Studi terkontrol telah menunjukkan bahwa fenotip oksidasi debrisoquine
adalah penentu utama metabolisme, farmakokinetik dan beberapa tindakan
farmakologis dari metoprolol. Fenotip metabolisme yang buruk dikaitkan dengan
peningkatan konsentrasi obat plasma, perpanjangan waktu paruh eliminasi dan
blokade beta yang lebih intens dan berkelanjutan. Perbedaan fenotipik juga telah
diamati dalam farmakokinetik enansiomer metoprolol. Studi in vivo dan in vitro
telah mengidentifikasi beberapa jalur metabolisme yang mengalami cacat, yaitu
alpha-hydroxylation dan O-demethylation. [ CITATION Len86 \l 1033 ]

E. PERSEDIAAN FDA :
Metoprolol tartrate, digunakan sebagai agen penghambat beta adrenergik,
telah disetujui oleh FDA untuk pemasaran di Amerika Serikat 12/84 [ CITATION
Ser89 \l 1033 ].
Produk Obat yang Disetujui dengan Daftar Evaluasi Kesetaraan
Terapeutik mengidentifikasi produk obat yang saat ini dipasarkan, termasuk
 metaprolol, metoprolol tartrat, dan metoprolol yang disetujui berdasarkan
keamanan dan efektivitas oleh FDA di bawah pasal 505 dan 507 dari Undang-
undang Makanan, Obat-obatan, dan Kosmetik Federal. / Metaprolol, metoprolol
tartrate, dan metoprolol suksinat[ CITATION DHH03 \l 1033 ].
Produsen, pengepakan, dan distributor obat-obatan dan produk obat
untuk penggunaan manusia bertanggung jawab untuk mematuhi persyaratan
pelabelan, sertifikasi, dan penggunaan sebagaimana ditentukan oleh Undang-
Undang Makanan, Obat-obatan, dan Kosmetik Federal [ CITATION htt03 \l 1033 ].

F. UJI TOKSISITAS :
Terapi metoprolol telah dikaitkan dengan tingkat peningkatan kadar
aminotransferase serum ringan hingga sedang yang biasanya asimtomatik dan
sementara dan sembuh bahkan dengan kelanjutan terapi. Beberapa contoh
cedera hati akut yang tampak secara klinis yang disebabkan oleh metoprolol
telah dilaporkan. Mengingat penggunaannya yang luas, cedera hati yang
diinduksi metoprolol sangat jarang terjadi. Cedera hati khas yang terkait dengan
beta-blocker memiliki latensi untuk timbulnya 2 hingga 12 minggu dan pola enzim
hati hepatoseluler. Gejala hipersensitivitas (ruam, demam, eosinofilia) dan
pembentukan autoantibodi belum dilaporkan. Kasus yang dilaporkan karena
metoprolol sudah termasuk kasus gagal hati akut, tetapi pada akhirnya semua
sembuh sendiri dan diselesaikan dengan cukup cepat setelah obat dihentikan.
Pemberian metoprolol oral kepada tikus menyajikan LD50 dalam kisaran
3090 hingga 4670 mg / kg. Kasus overdosis melaporkan bradikardia, hipotensi,
bronkospasme, dan gagal jantung. Dalam kasus overdosis, lavage lambung
dianjurkan diikuti dengan pengobatan khusus sesuai dengan gejalanya. [Label
FDA] Metoprolol tidak dilaporkan bersifat karsinogenik, mutagenik, atau
mengganggu kesuburan. Satu-satunya peristiwa yang terdaftar adalah
peningkatan makrofag pada alveoli paru dan hiperplasia bilier ringan. Ketika
metoprolol diberikan untuk jangka waktu lama dengan dosis tertinggi, ada bukti
tumor paru kecil jinak. Drugbank
 Paparan subkronik atau Prekronik / Studi terbaru menunjukkan bahwa
agen penghambat beta adrenergik menjanjikan dalam pengelolaan
kardiomiopati; Namun, peran mereka dalam miokarditis akut tidak diketahui.
Seratus 3 minggu tikus yang terinfeksi virus coxsackie B3 dan diberi metoprolol
(n = 50) atau larutan salin normal (n = 50) secara intraperitoneal selama 10 hari.
Dua puluh tikus dari masing-masing kelompok diamati untuk mortalitas selama
30 hari. Dari 60 tikus yang tersisa, 10 dari masing-masing kelompok dibunuh
pada hari ke 3, 6 atau 10 dan diperiksa untuk titer virus jantung dan perubahan
patologis. Tingkat kematian pada kelompok metoprolol adalah 60% dibandingkan
dengan 0% pada kelompok saline (p <0,005). Titer virus pada hari ke 10 dari
infeksi adalah 10 (2,6 + atau - 0,2) median dosis infektif kultur jaringan untuk
kelompok metoprolol dibandingkan 10 (2,1 + atau - 0,1) untuk kelompok saline (p
<0,05). Sedangkan perubahan patologis pada hari ke 3, 6 dan 10 dari infeksi
adalah serupa pada kedua kelompok, pada hari ke 30 dari infeksi, peradangan,
nekrosis dan skor mineralisasi (rata-rata + atau - standar kesalahan rata-rata)
adalah 1,1 + atau - 0,3, 2,1 + atau - 0,4, 2,2 + atau - 0,5 untuk kelompok
metoprolol versus 0,3 + atau - 0,1, 0,4 + atau - 0,3, 0,4 + atau - 0,3 untuk
masing-masing kelompok saline (p <0,01). Enam tikus yang tidak terinfeksi
menerima metoprolol secara intraperitoneal selama 10 hari; tidak ada kematian
selama 30 hari pengamatan. Sebagai kesimpulan, pemberian metoprolol
memberikan efek merusak pada virus coxsackie akut B3 murine myocarditis
[ CITATION Rez88 \l 1033 ].
Paparan kronis atau Karsinogenisitas / Dalam studi toksisitas kronis,
tumor paru jinak (adenoma kecil) terjadi lebih sering pada tikus albino Swiss
betina yang menerima dosis oral metoprolol tartrate hingga 750 mg / kg setiap
hari selama 21 bulan daripada pada hewan kontrol yang tidak diobati, walaupun
ada tidak ada peningkatan tumor paru-paru ganas atau tumor paru-paru total
(jinak ditambah ganas). Namun, pada tikus CD-1, tidak ada perbedaan yang
diamati antara tikus yang diberi perlakuan dan kontrol dari kedua jenis kelamin
untuk tumor apa pun. Dalam studi 2 tahun pada tikus, tidak ada bukti
peningkatan perkembangan neoplasma jinak atau ganas yang terjadi secara
spontan dengan dosis metoprolol tartrate hingga 800 mg / kg setiap hari. Namun,
pada tikus ini, perubahan histologis termasuk peningkatan insiden akumulasi
fokal ringan makrofag berbusa di ruang alveolar dan sedikit peningkatan
hiperplasia bilier[ CITATION McE03 \l 1033 ].
 NIVOLUMAB SEBAGAI ANTIKANKER PADA KULIT

A. INDIKASI :
Pada pasien yang penyakitnya tidak dapat dihilangkan dengan operasi
atau telah menyebar. Terkadang digunakan dengan ipilimumab.
Pada pasien yang telah menjalani operasi untuk mengangkat melanoma
yang telah menyebar ke kelenjar getah bening atau telah bermetastasis.
Diindikasikan untuk perawatan ajuvan pasien dengan melanoma dengan
keterlibatan kelenjar getah bening atau penyakit metastasis yang telah menjalani
reseksi lengkap.[ CITATION ERS19 \l 1033 ]

B. DOSIS :
240 mg setiap 2 minggu (30 menit infus intravena) atau 480 mg setiap 4
minggu (30 menit infus intravena)
Sampai kambuhnya penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima
hingga 1 tahun.
Suntikan: 40 mg / 4 mL (10 mg / mL), 100 mg / 10 mL (10 mg / mL), dan
240 mg / 24 mL (10 mg / mL) bening untuk opalescent, larutan tidak berwarna
hingga kuning pucat dalam suatu botol dosis tunggal [ CITATION ERS19 \l 1033 ].

C. MEKANISME AKSI DAN MOLEKULER :

Nivolumab adalah antibodi penghambat kematian yang diprogram-1 (PD-
1). Nivolumab adalah imunoglobulin IgG4 kappa yang memiliki massa molekul
terhitung 146 kDa. Ini diekspresikan dalam garis sel Chinese Hamster Ovary
(CHO) rekombinan.[ CITATION ERS19 \l 1033 ]
Pengikatan ligan PD-1, PD-L1 dan PD-L2, ke reseptor PD-1 yang
ditemukan pada sel T, menghambat proliferasi sel T dan produksi sitokin.
Upregulasi ligan PD-1 terjadi pada beberapa tumor dan pensinyalan melalui jalur
ini dapat berkontribusi pada penghambatan pengawasan kekebalan sel-T tumor
secara aktif. Nivolumab adalah antibodi monoklonal imunoglobulin G4 (IgG4)
manusia yang berikatan dengan reseptor PD 1 dan menghalangi interaksinya
 dengan PD-L1 dan PD-L2, melepaskan penghambatan respons imun yang
dimediasi jalur-PD-1, termasuk kekebalan anti-tumor tanggapan. Dalam model
tumor tikus syngeneic, memblokir aktivitas PD-1 menghasilkan penurunan
pertumbuhan tumor[ CITATION ERS19 \l 1033 ].
Kombinasi nivolumab (anti-PD-1) dan ipilimumab (anti-CTLA-4) yang
dimediasi menghasilkan peningkatan fungsi sel-T yang lebih besar daripada efek
dari kedua antibodi itu sendiri, dan menghasilkan peningkatan respons anti-
tumor pada melanoma metastatik dan RCC tingkat lanjut. Pada model tumor
syngeneic murine, blokade ganda dari PD-1 dan CTLA-4 menghasilkan
peningkatan aktivitas anti-tumor[ CITATION ERS19 \l 1033 ].

D. UJI KLINIS
Karsinogenesis, Mutagenesis, Penurunan Kesuburan
Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk menilai potensi nivolumab
untuk karsinogenisitas atau genotoksisitas. Studi kesuburan belum dilakukan
dengan nivolumab. Dalam studi toksikologi dosis-ulang 1 bulan dan 3 bulan pada
monyet, tidak ada efek penting pada organ reproduksi pria dan wanita; Namun,
sebagian besar hewan dalam studi ini tidak matang secara seksual [ CITATION
ERS19 \l 1033 ].

Toksikologi Hewan dan / atau Farmakologi

Pada model hewan, penghambatan pensinyalan PD-1 meningkatkan
keparahan beberapa infeksi dan meningkatkan respons inflamasi. Tikus KO yang
terinfeksi M. tuberkulosis yang terinfeksi TB menunjukkan penurunan
kelangsungan hidup yang nyata dibandingkan dengan kontrol tipe liar, yang
berkorelasi dengan peningkatan proliferasi bakteri dan respons inflamasi pada
hewan ini. Tikus KO PD-1 juga menunjukkan penurunan kelangsungan hidup
setelah infeksi dengan virus choriomeningitis limfositik [ CITATION ERS19 \l 1033 ].

E. PERSEDIAAN FDA:
 FDA memperluas indikasi nivolumab (Opdivo) dari Bristol-Myers Squibb
pada 17 Mei 2016.
Opdivo adalah merk obat yang mengandung nivolumab sekarang dapat
digunakan untuk pengobatan pasien dengan limfoma Hodgkin klasik yang telah
kambuh atau berkembang setelah autologous hematopoietik transplantasi sel
induk dan pasca-transplantasi brentuximab vedotin (Adcetris) terapi.
Obat itu awalnya disetujui pada bulan Desember 2014 untuk pasien
pengobatan dengan melanoma dioperasi atau metastasis yang tidak lagi
menanggapi obat lain. Sejak itu, ia juga telah menerima persetujuan FDA untuk
pengobatan pasien dengan kanker skuamosa metastatik non-kecil paru sel
dengan perkembangan pada atau setelah kemoterapi berbasis platinum [ CITATION
ERS19 \l 1033 ]
 DAFTAR PUSTAKA

al, L. M. (1986). Clin Pharmacokinet, 11 (1): 1-17.

al, R. S., & Coll, J. A. (1988). Cardiol, 12 (2): 412-4.

DHHS/FDA. (2003). Electronic Orange Book-Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence
Evaluations.

E.R. Squibb & Sons, L. (2019, September 18). OPDIVO- nivolumab injection. Retrieved 12 3, 2019, from
DAILYMED: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f570b9c4-6846-4de2-
abfa-4d0a4ae4e394&audience=consumer##

Ellenhorn, M. a. (1988). Medical Toxicology. Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 172.

http://www.ecfr.gov. (2003). National Archives and Records Administration's Electronic Code of Federal
Regulations, 21 CFR 200-299, 300-499, 820, and 860.

McEvoy, G. (. (2003). American Hospital Formulary Service. Drug Information 2003, 1769.

Paul Benfield, S. P. (1986). Metoprolol. In An update review of this pharmacodunamic and

pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in hypertension, ischaemic heart disease
and related cardiovascular disorders (pp. 376-429).

Services, U. D. (FDA. Drug Utilization in the United States: 1989.). Public Health Service. Eleventh Annual
Review, 23.