Juga dikenal sebagai Toto,[2] Di Natale lahir di Naples pada tanggal 13 Oktober

1977 dari Salvatore, seorang pelukis profesional, dan Giovanna. Dia memiliki dua
saudara, Paolo dan Carmine, dan dua saudara perempuan, Michela dan Anna. Saat
bermain untuk Empoli, pada usia 19, Di Natale bertemu dengan calon istrinya, Ilenia
Betti, yang dinikahinya pada tanggal 15 Juni 2002; pasangan ini memiliki dua anak
masing-masing, Filippo dan Diletta.[3] Pada bulan Agustus 2010, ia menolak transfer
ke tim raksasa Italia Juventus karena anak-anaknya dibesarkan di Udine dan
keluarganya menetap dan menikmati tinggal di sana