Animal - En.id

Akses Publik HHS
Naskah penulis
Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.
Author Manuscript
Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
Hipertensi. 2019 Juni ; 73(6): e87–e120. doi:10.1161/HYP.00000000000000090.
Model Hewan Hipertensi:

Pernyataan Ilmiah Dari American Heart Association
Lilach O. Lerman, MD, PhD, FAHA [Ketua], Theodore W. Kurtz, MD, FAHA, Rhian M. Touyz, BSc,
MBCch, MSc, PhD, FAHA, David H. Ellison, MD, FAHA, Alejandro R. Chade, MD, FAHA, Steven D.
Crowley, MD, FAHA, David L. Mattson, PhD, FAHA, John J. Mullins, PhD, FRSE, Jeffrey Osborn,
PhD, FAHA, Alfonso Eirin, MD, Jane F. Reckelhoff, PhD, FAHA, Costantino Iadecola, MD, Thomas
M. Coffman, MD, FAHA [Co-Chair] American Heart Association Council on Hypertension and
Author Manuscript
Council on Clinical Cardiology
Abstrak
Hipertensi adalah penyakit kronis yang paling umum di dunia, namun penyebab pasti dari
peningkatan tekanan darah seringkali tidak dapat ditentukan. Model hewan telah berguna untuk
mengungkap patogenesis hipertensi dan untuk menguji strategi terapi baru. Kegunaan model hewan
untuk meningkatkan pemahaman tentang patogenesis, pencegahan, dan pengobatan hipertensi dan
komorbiditasnya tergantung pada validitasnya untuk mewakili bentuk hipertensi manusia, termasuk
respons terhadap terapi, dan pada kualitas studi pada model tersebut (seperti reproduktifitas dan
desain eksperimental). Kebutuhan penting yang tidak terpenuhi di bidang ini termasuk
pengembangan model yang meniru sindrom hipertensi diskrit yang sekarang mengisi klinik, resolusi
kontroversi yang sedang berlangsung dalam patogenesis hipertensi, dan pengembangan cara baru
Author Manuscript
untuk mencegah dan mengobati hipertensi dan komplikasinya. Model hewan mungkin memang
berguna untuk mengatasi kebutuhan yang tidak terpenuhi ini.
Kata kunci
Pernyataan Ilmiah AHA; tekanan darah; hipertensi; model, hewan
Hipertensi adalah penyakit kronis yang paling umum di dunia dan menghasilkan morbiditas dan
mortalitas yang substansial. Namun, pada sebagian besar individu, penyebab pasti dari
Izin: Beberapa salinan, modifikasi, perubahan, peningkatan, dan/atau distribusi dokumen ini tidak diizinkan tanpa izin
Author Manuscript
tegas dari American Heart Association. Petunjuk untuk mendapatkan izin ada dihttps://www.heart.org/ izin. Tautan ke
"Formulir Permintaan Izin Hak Cipta" muncul di paragraf kedua (https://www.heart.org/en/aboutus/statements-and-
policies/copyright-request-form).
American Heart Association melakukan segala upaya untuk menghindari konflik kepentingan aktual atau potensial yang mungkin timbul sebagai akibat dari
hubungan luar atau kepentingan pribadi, profesional, atau bisnis dari anggota panel penulis. Secara khusus, semua anggota kelompok penulis diwajibkan untuk
melengkapi dan menyerahkan Kuesioner Pengungkapan yang menunjukkan semua hubungan semacam itu yang mungkin dianggap sebagai konflik kepentingan
yang nyata atau potensial.
Pernyataan ini telah disetujui oleh Komite Penasihat dan Koordinasi Ilmu Asosiasi Jantung Amerika pada tanggal 15 November.
2018, dan Komite Eksekutif American Heart Association pada 27 November 2018. Salinan dokumen tersedia di
https://professional.heart.org/statements dengan menggunakan baik "Cari Pedoman & Pernyataan" atau "Jelajahi berdasarkan Topik". Untuk
membeli cetakan ulang tambahan, hubungi 843-216-2533 atau kelle.ramsay@wolterskluwer.com.
Tinjauan sejawat ahli dari dokumen yang ditugaskan AHA (misalnya, pernyataan ilmiah, pedoman praktik klinis, tinjauan sistematis)
dilakukan oleh AHA Office of Science Operations. Untuk lebih lanjut tentang pernyataan AHA dan pengembangan pedoman, kunjungi
https://professional.heart.org/statements. Pilih menu tarik-turun “Pedoman & Pernyataan”, lalu klik “Pengembangan Publikasi.”
Lerman dkk. Halaman 2
tekanan darah tinggi (BP) tidak dapat ditentukan. Faktor risiko hipertensi primer (sebelumnya disebut
Author Manuscript
esensial) termasuk usia lanjut, obesitas, konsumsi makanan tinggi NaCl, dan asupan kalium makanan
rendah, meskipun ini tampaknya berkontribusi, tetapi tidak menyebabkan, hipertensi. Profil renin-
natrium telah digunakan untuk mengklasifikasikan hipertensi primer, menunjukkan bahwa fenotipe
sangat bervariasi, tetapi pengobatan sebagian besar tetap empiris dan dipengaruhi oleh ras dan
penyakit penyerta.
Sejumlah subtipe hipertensi juga ada, dan meskipun mereka mungkin hanya merupakan
sebagian kecil dari kasus hipertensi, mereka tetap dapat menjadi relatif umum, mengingat
prevalensi hipertensi itu sendiri yang luas. Hipertensi maligna berhubungan dengan, tetapi secara
patofisiologis berbeda dari, hipertensi primer, seperti sindrom preeklamsia. Penyebab sekunder
mungkin melibatkan pembuluh darah ginjal, organ endokrin, dan ginjal dan mungkin terlibat
dalam hingga 20% kasus hipertensi resisten. Akhirnya, semakin banyak obat yang digunakan
untuk mengobati kanker dan kondisi lain sekarang diakui sebagai penyebab hipertensi, yang
Author Manuscript
seringkali parah. Bentuk genetik hipertensi dengan pewarisan mendelian jarang terjadi tetapi
telah membantu untuk mengidentifikasi jalur penting yang mengatur tekanan darah. Selama 20
tahun terakhir, beberapa terobosan ilmiah yang paling penting telah muncul dari penemuan
dasar dari subtipe langka hipertensi manusia. Di antaranya adalah solusi dari hampir semua
penyebab monogenik hipertensi; identifikasi mutasi somatik diskrit yang menyebabkan
aldosteronisme primer; penemuan bahwa polimorfisme dalam
APOL1 gen mendasari beberapa perbedaan ras pada penyakit ginjal hipertensi; penemuan bahwa
insufisiensi plasenta menghasilkan faktor pertumbuhan plasenta dan sFlt-1 (tirosin kinase-1 mirip fms
yang larut), faktor-faktor yang menandai dan berkontribusi terhadap preeklamsia; dan akhirnya,
pengakuan bahwa obat antikanker tertentu umumnya menyebabkan hipertensi dengan merusak
fungsi endotel vaskular dan glomerulus.
Author Manuscript
Model hewan awal hipertensi untuk dikembangkan melibatkan penyempitan arteri

ginjal (Goldblatt ginjal) atau parenkim (Page ginjal); patofisiologi sangat mirip dengan
analog manusia mereka. Namun, hipertensi renovaskular dan ginjal Page hanya
mewakili sebagian kecil dari hipertensi manusia. Sebagian besar studi eksperimental
hipertensi menggunakan hewan karena itu berfokus pada pemahaman mekanisme
hipertensi primer.
Meskipun model hewan yang sangat baik dengan kesetiaan manusia yang baik telah dikembangkan
untuk banyak penyebab hipertensi yang jarang ini,1,2 model hipertensi primer lebih sulit untuk
dikembangkan, terutama karena penyebab gangguan manusia tidak jelas. Dari penelitian hipertensi
yang disponsori oleh National Institutes of Health, penelitian yang menggunakan infus Ang II
(angiotensin II) merupakan bagian yang tidak proporsional (hampir 50%).3 Hanya 4% studi yang
berfokus pada penuaan dan 4% fokus pada DOCA (deoxycorticosterone acetate) – hipertensi garam
Author Manuscript
(yang tidak memodelkan aldosteronisme primer). Jadi, kebutuhan penting yang tidak terpenuhi adalah
mengembangkan model hewan yang lebih baik yang lebih mirip dengan sindrom hipertensi diskrit yang
sekarang mengisi klinik seperti aldosteronisme primer. Akibat wajarnya adalah bahwa portofolio
penelitian hipertensi mungkin lebih mirip dengan spektrum hipertensi manusia.

Lerman dkk. halaman 3
Kebutuhan penting kedua yang tidak terpenuhi adalah menyelesaikan kontroversi yang sedang berlangsung
Author Manuscript
mengenai patogenesis. Pendukung jalur individu, termasuk keunggulan sistem saraf, ginjal, dan pembuluh
darah dalam perkembangan hipertensi, biasanya berfokus pada pandangan dan minat mereka sendiri,
seringkali secara independen dari pertimbangan heritabilitas, paparan lingkungan, dan program
perkembangan. Meskipun >50 tahun bekerja, tidak ada konsensus yang mengintegrasikan berbagai faktor
penyebab yang berkontribusi ini. Kurangnya konvergensi yang terus-menerus ini memperlambat kemajuan
yang dapat dipercaya dan dapat membatasi dampak lapangan. Mengatasi kebutuhan yang tidak terpenuhi ini
akan mengharuskan kita menyatukan tim yang beragam dengan pandangan bersaing yang berkomitmen untuk
tujuan bersama ini.
Utilitas dan Validitas Model Hewan Hipertensi

Di berbagai penyakit manusia, termasuk hipertensi, model hewan telah berguna untuk mengungkap
patogenesis penyakit dengan memberikan strategi eksperimental tajam yang tidak mungkin dilakukan dalam
Author Manuscript
penelitian pada manusia. Dalam hipertensi, kegunaan model hewan untuk meningkatkan pemahaman tentang
patogenesis, pencegahan, dan pengobatan hipertensi dan komorbiditasnya tergantung pada validitasnya untuk
mewakili bentuk hipertensi manusia, termasuk respons terhadap terapi, dan kualitas studi dalam model
tersebut. Baru-baru ini, kegunaan studi hewan dalam penelitian medis translasi telah mendapat sorotan yang
meningkat karena reproduktifitas studi yang rendah dan masalah seperti bias, desain dan pelaksanaan
eksperimen yang buruk, kesalahan analitis dan logis, dan pelaporan yang tidak lengkap.4–8 Rekomendasi yang
diterbitkan tentang cara untuk mengurangi masalah ini harus dipertimbangkan untuk setiap penelitian yang
menggunakan model hewan. Perlu dicatat bahwa >1000 jurnal ilmiah telah mendukung pedoman yang
dirancang untuk meningkatkan pelaporan eksperimen hewan. Meskipun demikian, pedoman ini harus
diterapkan dengan hati-hati karena regulasi yang berlebihan juga dapat menghambat penelitian pada hewan.
Author Manuscript
Berbagai kriteria telah digunakan untuk menilai kegunaan model hewan dalam penelitian medis
translasi, termasuk validitas wajah, validitas konstruk, dan validitas prediktif.9 Menurut definisi
konvensional, setiap model hewan hipertensi memiliki setidaknya beberapa derajat dasar validitas
wajah yang masing-masing menunjukkan fitur diagnostik utama, peningkatan BP dibandingkan
dengan tingkat yang dianggap normal. Namun, beberapa model mungkin memiliki validitas wajah
yang lebih besar daripada yang lain sehubungan dengan aspek fenotipik hipertensi lainnya seperti
usia saat onset, perjalanan temporal, keparahan, variabilitas, dan komorbiditas terkait. Mengingat
pentingnya klinis kerusakan organ target terkait hipertensi, perlu dicatat bahwa model juga
tersedia menunjukkan validitas wajah sehubungan dengan risiko gangguan terkait hipertensi
seperti hipertrofi ventrikel kiri (LVH), kelainan metabolisme, gagal jantung, kerusakan ginjal, dan
stroke (misalnya, tikus hipertensi spontan [SHRs], tikus Dahl saltsensitive [DSS]).10–16 Namun,
Author Manuscript
kondisi terkait hipertensi lainnya seperti perkembangan spontan aterosklerosis atau infark
miokard akut biasanya tidak diamati dalam model saat ini.
Meskipun semua model hewan khas secara seragam menunjukkan peningkatan BP, model sangat
bervariasi sehubungan dengan validitas konstruk, yang ditentukan oleh seberapa setia mereka
merekapitulasi fitur utama hipertensi manusia seperti pemicu genetik dan lingkungan atau mekanisme
patofisiologis utama. Seperti di bidang lain, tidak ada model hewan manusia yang ideal

hipertensi; semua memiliki keterbatasan yang melekat dalam validitas konstruk. Misalnya, ada
perbedaan mencolok antara manusia dan hewan sehubungan dengan faktor-faktor yang
Author Manuscript
mempengaruhi BP, termasuk genetika, fisiologi, anatomi, perilaku, kondisi lingkungan, dan
pemicu. Sifat dari perbedaan ini, terutama antara manusia dan hewan pengerat, telah memotivasi
upaya untuk mempelajari hipertensi dan gangguan terkait pada hewan yang lebih besar dan
primata bukan manusia. Selain itu, harus ditekankan bahwa validitas atau kegunaan studi BP pada
model hewan dapat dikompromikan dengan penggunaan teknik pengukuran BP yang melibatkan
anestesi atau bentuk lain dari stres atau yang tidak memungkinkan penilaian BP yang memadai
selama 24 jam dan fitur utama dari bentuk gelombang BP, termasuk BP sistolik dan diastolik,17–19
Validitas Prediktif dan Alasan Utama Menggunakan Model Hewan dalam Penelitian
Hipertensi
Author Manuscript
Tujuan utama mempelajari model hewan hipertensi adalah untuk membantu mengembangkan
pendekatan yang lebih baik untuk mencegah dan mengobati tekanan darah tinggi dan komplikasinya.
Oleh karena itu, dari perspektif praktis, aspek terpenting dari model semacam itu adalah validitas
prediktif, yang ditentukan oleh nilainya untuk memandu pengembangan intervensi pencegahan atau
terapeutik yang efektif pada manusia. Hal ini menimbulkan beberapa akibat wajar. Apa kendala utama
dan kebutuhan yang tidak terpenuhi untuk mencegah dan mengobati hipertensi secara efektif dan
komplikasinya? Seberapa bergunakah penelitian pada model hewan tertentu dari hipertensi untuk
mengatasi kebutuhan yang tidak terpenuhi ini? Beberapa hambatan untuk mencapai kontrol BP yang
efektif dan pengurangan risiko kardiovaskular terkait terkait dengan masalah perilaku yang mengarah
pada kepatuhan yang buruk terhadap terapi atau tindakan pencegahan,
Di sisi lain, masalah hipertensi resisten adalah area di mana model hewan dapat memiliki utilitas
Author Manuscript
yang signifikan. Bahkan pada pasien yang dianggap menggunakan obat antihipertensi yang
diperlukan sesuai resep, prevalensi hipertensi yang resistan terhadap pengobatan diperkirakan
berkisar antara 10% sampai 15%.20 Meskipun ini mungkin terlalu berlebihan, banyak individu
masih dapat memperoleh manfaat dari ketersediaan terapi baru, terutama karena kelompok
pasien ini berisiko tinggi mengalami komplikasi hipertensi. Pengembangan vaksin yang berhasil
atau terapi berbasis perangkat dapat sangat membantu untuk meningkatkan kontrol tekanan
darah pada pasien yang tekanan darahnya tidak dapat dikontrol dengan terapi konvensional, pada
mereka yang tidak patuh pada pengobatan antihipertensi, atau pada terapi suboptimal yang
diresepkan. Juga dapat dibayangkan bahwa terapi antihipertensi baru dapat mengurangi risiko
kardiovaskular yang cukup besar yang bertahan pada pasien yang diobati dengan hipertensi
dengan kontrol BP yang tampaknya baik dan penentu penyakit kardiovaskular lainnya.21
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan sejauh mana risiko residual tersebut terkait
Author Manuscript
dengan kontrol BP yang tidak memadai atau dengan beberapa mekanisme yang mendasari
hipertensi yang memberikan peningkatan risiko kardiovaskular di luar efek peningkatan BP.
Meskipun pendekatan yang lebih baik untuk mengatasi masalah kontrol BP suboptimal
diperlukan, ada kebutuhan penting yang belum terpenuhi untuk mengembangkan cara baru
untuk mengobati hipertensi dan komplikasinya.19–22 Model hewan mungkin memang berguna
untuk mengatasi kebutuhan yang tidak terpenuhi ini.

Nilai Prediktif Model Hewan untuk Meningkatkan Manajemen Hipertensi

Author Manuscript
Utilitas model hewan untuk mengembangkan pendekatan yang lebih baik untuk pencegahan dan
pengobatan penyakit manusia telah kontroversial. Kekhawatiran utama adalah tingkat keberhasilan
yang buruk untuk obat baru yang maju ke uji klinis berdasarkan studi praklinis pada model hewan.
9 Di sisi lain, model hewan memiliki rekam jejak yang terverifikasi dalam beberapa gangguan
manusia, termasuk hipertensi, di mana semua obat antihipertensi yang efektif secara klinis
menurunkan tekanan darah.9 Dalam hal ini, semua kelas utama obat antihipertensi yang
digunakan saat ini telah terbukti secara substansial mengurangi tekanan darah pada 1 dari model
hewan hipertensi yang paling umum digunakan (SHR, tikus DSS, stenosis arteri ginjal, model
garam mineralokortikoid).10,22 Misalnya, SHR menanggapi efek antihipertensi dari hampir semua
kelas obat yang disetujui untuk pengobatan hipertensi. Karena hipertensi adalah gangguan
heterogen multifaktorial dan karena variabel farmakokinetik/farmakodinamik juga dapat
bervariasi di antara model, besarnya respons BP terhadap pengobatan antihipertensi yang
diberikan dapat sangat bervariasi di antara model hewan, seperti di antara subkelompok pasien
Author Manuscript
yang berbeda. Ketersediaan berbagai model hewan menguntungkan untuk menghasilkan

hipotesis tentang patogenesis, pencegahan, dan pengobatan berbagai bentuk tekanan darah
tinggi pada manusia. Meskipun demikian, beberapa pendekatan untuk menurunkan tekanan
darah tampaknya pertama kali diuji pada manusia (misalnya, ablasi saraf simpatik, terapi diet,
penurunan berat badan, suplemen kalium, dan berbagai obat).23
Akhirnya, karena tujuan utama pengobatan hipertensi adalah mengurangi risiko komplikasi kardiovaskular
yang menghancurkan, orang dapat berargumen bahwa model hewan yang paling berharga harus
memberikan wawasan tentang pencegahan dan pengobatan komplikasi ini.
Karena patogenesis hipertensi manusia tetap tidak jelas, upaya untuk menggeneralisasi pengamatan
studi dari model hewan tunggal ke keadaan manusia harus dilihat dengan skeptisisme yang cukup
besar. Idealnya, studi dalam beberapa model mungkin paling membantu dalam memberikan
Author Manuscript
pandangan yang lebih lengkap tentang relevansi klinis potensial dari mekanisme dan respons terapeutik
yang diamati dalam studi eksperimental hipertensi dan dalam merangsang hipotesis tentang respons
pada subset manusia dengan hipertensi. Namun demikian, studi pada model hewan hipertensi telah
berhasil menguji hipotesis penting yang relevan dengan hipertensi manusia dan telah memotivasi studi
penelitian klinis, yang mengarah ke perbaikan yang signifikan dalam manajemen klinis dan hasil seperti
aplikasi kunci dari penghambat enzim pengubah angiotensin,24,25 penghambat saluran kalsium
dihidropiridin, penghambat reseptor angiotensin, dan penghambat renin untuk pengobatan hipertensi.
Sejarah perkembangan renin inhibitor menggambarkan baik nilai dan potensi jebakan menggunakan
model hewan hipertensi untuk memprediksi efek penurunan tekanan darah dari molekul baru pada
manusia dengan hipertensi. Karena perbedaan spesies dalam farmakokinetik obat dan dalam urutan
asam amino renin, terutama pada hewan pengerat, hasil baik model nonprimata dan primata sangat
penting untuk menentukan aplikasi agen ini pada manusia.26–28 Secara keseluruhan, penelitian translasi
Author Manuscript
pada model hewan hipertensi sebagian besar telah menjadi kisah sukses dalam pengobatan modern.
Kami menyarankan bahwa penggunaan model tersebut secara bijaksana akan terus memandu
keberhasilan identifikasi dan kemajuan intervensi.

Model Hewan Besar Versus Kecil Hipertensi

Author Manuscript
Dalam pemilihan model hipertensi yang paling tepat, salah satu keputusan pertama yang dihadapi
peneliti adalah pilihan antara model hewan kecil dan besar. Beberapa faktor harus dipertimbangkan,
termasuk ruang lingkup dan tujuan penelitian, sumber daya kelembagaan, biaya percobaan,
kesejahteraan hewan, dan kesesuaian praktis. Pro dan kontra dari model-model ini perlu dievaluasi
secara menyeluruh untuk memilih model terbaik untuk memenuhi tujuan penelitian tertentu.
Model hewan kecil paling sering digunakan untuk mempelajari hipertensi, memberikan wawasan yang
berguna. Misalnya, model ini dapat menargetkan faktor spesifik yang terlibat dalam patogenesis
hipertensi manusia, termasuk sensitivitas garam, aktivasi sistem reninangiotensin-aldosteron (RAAS),
dan faktor genetik. Tikus dan mencit menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan model hewan
yang lebih besar, seperti efektivitas biaya, periode kehamilan yang singkat, dan kemudahan untuk
Author Manuscript
manipulasi genetik. Namun, pengukuran tekanan darah yang andal menantang pada hewan kecil,
prosedur pembedahan secara teknis sulit, dan jumlah sampel yang tersedia, terutama plasma dan urin,
mungkin terbatas. Namun demikian, kemajuan terbaru dalam pencitraan dan intervensi bedah telah
mengatasi beberapa masalah ini dan telah sangat merampingkan penilaian kerusakan organ target.29
Salah satu keuntungan paling signifikan dari model hewan pengerat adalah ketersediaan teknik untuk perubahan genetik yang tepat melalui
penghapusan gen seluruh tubuh atau sel spesifik (knockout) atau pengeditan gen, memungkinkan studi mekanistik untuk menjelaskan
mekanisme molekuler dan untuk mengidentifikasi target baru untuk terapi. , yang selanjutnya ditingkatkan oleh ketersediaan antibodi spesifik
yang relatif lebih besar untuk studi molekuler dibandingkan dengan hewan besar. Satu keuntungan besar dari tikus adalah adanya banyak
galur genetik yang menunjukkan fenotipe hipertensi spontan yang kuat pada awal atau melalui induksi oleh kondisi lingkungan. Selain itu,
tikus mudah dan hemat biaya untuk dipelihara, dikandangkan, dan berkembang biak namun cukup besar untuk sebagian besar studi analitis,
Author Manuscript
termasuk studi jangka panjang, pemantauan kardiovaskular dinamis, dan pengambilan sampel darah dan jaringan. Karena model tikus ini
menunjukkan banyak karakteristik fenotipik yang diamati pada hipertensi manusia, model tersebut telah digunakan secara luas untuk
memeriksa dasar genetik dan mekanistik hipertensi. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak dari teknik pemantauan fisiologis ini telah
diadaptasi untuk tikus, yang menanggung biaya percobaan dan pemeliharaan yang lebih rendah dibandingkan dengan tikus. Selain itu,
berbagai antibodi spesifik yang sangat luas tersedia secara komersial untuk tikus yang dapat digunakan untuk pemantauan dan studi
pengobatan in vivo. yang menanggung biaya percobaan dan pemeliharaan yang lebih rendah dibandingkan dengan tikus. Selain itu, berbagai
antibodi spesifik yang sangat luas tersedia secara komersial untuk tikus yang dapat digunakan untuk pemantauan dan studi pengobatan in
vivo. yang menanggung biaya percobaan dan pemeliharaan yang lebih rendah dibandingkan dengan tikus. Selain itu, berbagai antibodi
spesifik yang sangat luas tersedia secara komersial untuk tikus yang dapat digunakan untuk pemantauan dan studi pengobatan in vivo.
Keuntungan utama dari model hewan besar seperti babi dan primata adalah kesamaan anatomi, fisiologis,
dan hemodinamiknya dengan manusia, dikombinasikan dengan patofisiologi perkembangan secara umum
Author Manuscript
dan hipertensi secara khusus, yang mungkin juga lebih mirip manusia dibandingkan dengan model hewan
kecil. Mereka juga sangat cocok untuk studi linier konsekuensi hemodinamik dari peningkatan tekanan darah
jangka panjang, dengan keuntungan tambahan dari peluang untuk pengambilan sampel berulang dari
plasma dan jaringan yang melimpah di mana untuk mengukur dan sering mengikuti cedera fungsional dan
struktural pada organ target in vivo dan ex vivo. Oleh karena itu, data longitudinal terintegrasi dapat
diperoleh pada hewan yang sama. Kerugian utama, bagaimanapun, adalah terbatasnya ketersediaan hewan
besar yang dimodifikasi secara genetik

model hipertensi dibandingkan dengan luasnya hewan pengerat yang dimodifikasi secara genetik. Hal ini
Author Manuscript
sebagian besar terkait dengan biaya pemeliharaan yang lebih tinggi, siklus reproduksi yang lebih lama, dan
eksperimen padat karya pada hewan besar. Seiring dengan kurangnya reagen lain seperti antibodi spesifik, ini
membatasi kedalaman mekanistik dari beberapa penelitian yang menggunakan hewan besar. Akhirnya,
masalah etika telah diangkat untuk studi menggunakan primata non-manusia.
Hewan besar yang paling sering digunakan untuk studi hipertensi adalah babi, primata bukan manusia,
domba, dan, pada tingkat yang menurun, anjing. Cara untuk menginduksi hipertensi umumnya
memerlukan pendekatan farmakologis atau bedah. Intervensi farmakologis menggunakan infus jangka
panjang Ang II, glukokortikoid, atau DOCA (dengan dan tanpa diet tinggi garam) pada babi atau anjing30–
33 lebih jarang digunakan daripada pada hewan yang lebih kecil, sebagian karena tingginya biaya dosis
obat yang dititrasi ukuran tubuh yang diperlukan selama periode waktu yang lama. Di sisi lain, induksi
bedah hipertensi relatif sederhana, banyak digunakan, dan ditoleransi dengan baik dan membawa risiko
rendah untuk kematian terkait pembedahan. Intervensi ini termasuk penyempitan aorta oleh pita
Author Manuscript
ekstravaskular,34 oklusif yang dapat disesuaikan untuk ditanamkan di aorta suprarenal35,36 atau arteri
ginjal,37,38 atau perangkat intravaskular di arteri ginjal.39 Metode ini memberikan model hipertensi kronis
yang dapat diandalkan terutama yang berasal dari renovaskular. Penggunaan oklusif yang dapat
disesuaikan untuk membatasi aliran darah memungkinkan tingkat gangguan yang mengarah ke
hipertensi dikendalikan, yang memberikan peluang untuk menentukan tingkat peningkatan tekanan
darah yang diperlukan untuk memicu cedera organ target dan memahami bagaimana proses kerusakan
organ akhir terungkap. Perangkat intra-arteri seperti kumparan39,40 yang menginduksi penyempitan
progresif lumen arteri ginjal dapat mencerminkan peran obstruktif plak pada stenosis arteri ginjal
manusia dan dengan demikian lebih dekat merekapitulasi patofisiologi kondisi klinis yang
terdokumentasi dengan baik ini. Tidak seperti oklusi yang dapat diatur, derajat obstruksi dan cedera
organ target yang dihasilkan oleh alat intravaskular seringkali bervariasi, sekali lagi meniru perjalanan
klinis perkembangan penyakit. Terakhir, data terbaru menunjukkan potensi kera hijau Afrika sebagai
Author Manuscript
model hipertensi spontan.41 Hipertensi dalam model ini tampaknya berkembang tanpa memerlukan
intervensi eksternal, memperburuk dengan penuaan, dan berhubungan dengan cedera organ target,
yang mungkin menawarkan jalan baru untuk penelitian hipertensi translasi.
Platform Hipertensi Eksperimental: Genetik

Model Genetik Tikus Hipertensi
Sifat kompleks fenotipe hipertensi dalam kombinasi dengan mode poligenik pewarisan
hipertensi memerlukan model yang sesuai untuk dipelajari. Wawasan besar telah
diperoleh dari studi genetik hipertensi manusia dan dari studi mekanistik pada model
hewan percobaan hipertensi, diringkas dalam bagian lain dalam pernyataan ini.
Author Manuscript
Sejumlah model genetik tikus hipertensi telah digunakan dalam studi genetik,
(pato)fisiologis, dan farmakologis.42–46 Strain tikus yang menunjukkan hipertensi genetik
termasuk tikus SHR, tikus DSS, tikus hipertensi fawn-hooded (FHH), strain hipertensi Milan,
tikus hipertensi Lyon, tikus hipertensi Sabra, tikus hipertensi genetik, dan hipertensi arteri
yang diinduksi stres bawaan. model tikus. Dari jumlah tersebut, yang paling umum
dipelajari adalah SHR. Dalam 10 tahun terakhir, >4500 artikel diindeks di PubMed (https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) di bawah istilah secara spontan

tikus hipertensi. Sebaliknya, model yang paling sering dikutip berikutnya, tikus DSS, diindeks 585
kali selama rentang waktu yang sama, dan galur tikus genetik lainnya diindeks lebih jarang. Selain
Author Manuscript
strain inbrida yang dijelaskan di atas, sejumlah hewan kongenik dan transgenik menunjukkan
fenotipe hipertensi. Meskipun terlalu banyak untuk dicantumkan dengan mudah di ruang ini,
galur lain ini biasanya didasarkan pada latar belakang genetik galur utama yang tercantum di
atas. Bagian berikut memberikan gambaran singkat tentang asal usul sejumlah galur ini, aplikasi
eksperimental umum mereka, pertimbangan untuk memilih model genetik tikus hipertensi, dan
kelebihan dan keterbatasan model tikus.
Strain yang Biasa Digunakan—Sebagian besar tikus yang secara genetik hipertensi diturunkan dari
bibit unggul Wistar atau Sprague-Dawley (SD) dengan seleksi untuk sifat-sifat yang berhubungan
dengan hipertensi. Model-model ini memberikan fenotipe yang andal dan dapat direproduksi yang
sering mewakili pengamatan klinis. Tingkat keparahan hipertensi dan fenotipe terkait berbeda di
antara strain dan dapat menjadi pertimbangan ketika hewan dipilih untuk dipelajari; sejumlah ulasan
Author Manuscript
dan sumber daya memberikan informasi yang komprehensif.42–46
Selain itu, perbandingan langsung fenotipe hipertensi dan karakteristik tubuh umum dari
beberapa galur genetik memberikan wawasan tentang berbagai derajat penyakit yang dicapai
dalam kondisi yang sama.
Ketegangan SHR—Strain SHR berasal dari Kyoto, Jepang, dari persilangan tikus jantan Wistar outbred,
yang menunjukkan peningkatan BP secara spontan, dan betina dengan sedikit peningkatan BP.47
Perkawinan saudara-saudari selanjutnya dilanjutkan dengan seleksi untuk hewan dengan tekanan darah
sistolik >150 mm Hg. Strain inbrida kemudian didirikan di Amerika Serikat pada akhir 1960-an setelah 20
generasi perkawinan sedarah di National Institutes of Health48 dan secara spontan mengembangkan
hipertensi sebagai hewan dewasa. SHR secara luas digunakan dalam penelitian yang berbeda sebagai
model tikus hipertensi primer atau esensial. Strain atau sub-strain ini seperti SHR . yang rawan stroke
Author Manuscript
49,50 telah terbukti berguna dalam studi stroke, fungsi vaskular, regulasi otonom, fungsi ginjal,
intervensi terapeutik, dan genetika hipertensi primer.
Tikus DSS—Tikus DSS dikembangkan oleh Lewis Dahl, yang mengamati efek menguntungkan dari diet rendah
natrium pada 1950-an.51 dan meneliti pengaruh diet garam yang berbeda pada tekanan darah pada tikus SD
outbred. Pemuliaan selektif dari tikus yang diberi makan garam tinggi yang mengembangkan hipertensi
menyebabkan tikus DSS inbrida, yang sering digunakan dalam percobaan yang memeriksa ginjal, pembuluh
darah, dan genetika pada hipertensi.51 Pemuliaan selektif tikus tahan terhadap garam-sensitif hipertensi
menyebabkan tikus tahan garam Dahl inbrida.
Tikus FHH—Model FHH diturunkan dengan perkawinan sedarah (inbreeding) tikus berkerudung rusa (atau
Author Manuscript
berkepala rusa) yang awalnya dicirikan karena kelainan pendarahannya.52 Tikus-tikus yang dikawinkan terbukti
memiliki tekanan arteri rata-rata yang lebih tinggi dibandingkan dengan tikus-tikus Wistar dan kemudian
dikawinkan dengan Provoost dan De Keijzer53 untuk menghasilkan 2 galur yang ditunjuk sebagai FHH
hipertensi dan tikus berkerudung rusa normotensif (juga dikenal sebagai FHL). Tikus FHH telah berguna dalam
mengatasi genetika hipertensi dan penyakit ginjal kronis.
Strain Hipertensi Milan—Tikus galur hipertensi Milan berasal dari tikus Wistar yang diamati
memiliki peningkatan BP54,55; tikus-tikus itu dikawinkan selama beberapa generasi

untuk menetapkan strain yang secara spontan mengembangkan hipertensi segera setelah penyapihan dan
Author Manuscript
dataran tinggi pada usia 7 sampai 8 minggu. Tikus strain hipertensi Milan telah digunakan untuk mempelajari
hipertensi primer. Strain normotensif Milan juga baru-baru ini terbukti berguna untuk menyelidiki mekanisme
genetik yang memediasi gangguan respons miogenik dan kerentanan terhadap perkembangan proteinuria dan
cedera ginjal.56
Tikus Hipertensi Lyon—Pada akhir 1960-an, sebuah kelompok di Prancis memilih tikus SD yang
dikembangbiakkan untuk peningkatan, normal, atau penurunan tekanan darah yang kemudian dikawinkan
selama beberapa generasi menjadi strain dengan tekanan darah rendah, normal, atau tinggi.57,58 Pemisahan BP
antara strain terbukti pada usia yang relatif dini (5 minggu) dan kemudian dipertahankan. Strain ini telah
digunakan untuk studi ginjal, metabolisme, otonom, jantung, dan genetik.59
Tikus Sabra Hipertensi—Tikus Sabra hipertensi awalnya berasal dari tikus Sabra kawin dengan
saudara-saudara perempuan dan seleksi untuk BP tinggi setelah nefrektomi unilateral dan
Author Manuscript
pengobatan dengan DOCA dan diet natrium klorida.60 Putaran sekunder perkawinan sedarah
baru-baru ini menghasilkan kembali model tikus Sabra yang rentan hipertensi dan resisten, yang
juga sensitif atau resisten terhadap pengobatan garam DOCA.62 Tikus Sabra hipertensi karena
itu berguna untuk studi genetik memeriksa interaksi lingkungan pada BP.
Penggunaan dan Pertimbangan Eksperimental—Keuntungan yang paling berbeda dari tikus

model genetik hipertensi adalah kesamaan fenotipe BP/hipertensi dengan yang diamati
pada pasien dan dasar genetik perkembangan penyakit yang terjadi pada hewan tersebut.
Selain itu, karena biaya yang relatif rendah terkait dengan pemeliharaan koloni tikus,
kemudahan studi eksperimental, dan pertumbuhan dan tingkat reproduksi yang relatif
cepat, model genetik tikus telah populer untuk studi eksperimental hipertensi.
Author Manuscript
Genetika Hipertensi—Tikus genetik inbrida telah berfungsi sebagai sistem model yang berguna untuk
mengidentifikasi lokus sifat kuantitatif BP (QTL), wilayah pada genom yang berkontribusi pada
peningkatan BP. Dengan pengembangan dan penerapan penanda mikrosatelit polimorfik untuk
mengidentifikasi BP QTL, pendekatan pemetaan hubungan digunakan secara luas untuk mempelajari
pewarisan hipertensi pada model tikus. Studi selanjutnya untuk memvalidasi QTL ini dilakukan melalui
generasi strain kongenik atau consomic.46,63 Identifikasi gen selanjutnya dalam QTL ini bergantung pada
pendekatan komplementer, termasuk analisis transkriptomik dan pendekatan pengurutan gen dan
pengeditan gen. Mungkin pertanyaan terakhir yang terkait dengan penggunaan model genetik tikus
adalah penerapan temuan untuk hipertensi manusia. Yang menggembirakan, strategi pemetaan
komparatif telah mengidentifikasi tumpang tindih QTL yang terdeteksi dalam studi hubungan tikus dan
manusia,64 menunjukkan bahwa temuan pada model tikus hipertensi dapat diterjemahkan ke penyakit
manusia.
Author Manuscript
Fenotipe dan Mekanisme Hipertensi—Dalam 10 tahun terakhir, jurusan

terobosan teknologi terjadi dengan penggunaan teknologi penyuntingan gen untuk
memanipulasi genom tikus. Metodologi zinc finger nuclease (ZFN) untuk manipulasi gen,
dipelopori oleh Geurts et al,65 telah mengizinkan penilaian fungsi gen yang diidentifikasi
dalam studi asosiasi manusia pada hewan dengan latar belakang genetik hipertensi.45,66
Pendekatan ini telah memungkinkan penjelasan fungsi sejumlah gen yang terkait dengan
hipertensi dalam studi asosiasi genom manusia (GWASs). Sebagai catatan,

kepentingan fungsional dari berbagai produk gen dengan fungsi yang sebelumnya tidak diketahui
Author Manuscript
dalam regulasi BP (misalnya, protein sambungan adherens, protein pensinyalan imun, metalloproteinase
yang disekresikan) telah diungkapkan melalui penggunaan teknologi ini pada tikus yang secara genetik
mengalami hipertensi. Studi serupa juga sedang dilakukan menggunakan metode manipulasi gen yang
lebih baru dikembangkan yang melibatkan teknologi berbasis sistem berbasis sistem CRISPR (CRISPR) /
Cas.
Pertimbangan—Pertimbangan penting untuk dipertimbangkan dengan penggunaan model tikus

genetik termasuk pilihan model yang sesuai untuk pertanyaan penelitian tertentu, kebutuhan
untuk memastikan latar belakang genetik yang sesuai dari tikus percobaan dan kontrol, dan
persyaratan untuk lingkungan yang terkendali. Perlu dicatat bahwa arsitektur genetik dasar SHR,
dan galur inbrida lain di mana hewan-hewan itu homozigot di hampir semua lokus, sangat
berbeda dari arsitektur genetik manusia. Berbagai galur tikus genetik dapat digunakan sebagai
model hipertensi primer yang berkembang lambat,48,67,68
Author Manuscript
hipertensi remaja,69,70 hipertensi akibat garam,51 dan hipertensi yang berhubungan dengan
kerusakan organ akhir.56 Namun, memahami komposisi genetik dari strain hipertensi dan
memilih strain kontrol yang tepat adalah penting.66 Perbandingan langsung dari 2 galur tikus DSS
yang umum digunakan menunjukkan >1,3 juta pasangan basa yang berbeda (bps) antara galur
dan perbedaan yang signifikan dalam tekanan darah ketika tikus diberi diet tinggi garam.
45 Perbedaangenetik antara strain kontrol juga harus dipertimbangkan. Kurtz dan Morris48
menunjukkan bahwa tikus Wistar Kyoto, kontrol genetik umum untuk SHR, memiliki perbedaan
besar dalam fenotipe (tingkat pertumbuhan dan BP) ketika diperoleh dari pemasok komersial
yang berbeda. Selain itu, semua galur kontrol harus dibatasi tanpa adanya pemahaman yang
lengkap tentang perbedaan genetik antara galur kontrol dan hipertensi. Contoh-contoh ini
menekankan pentingnya identifikasi yang cermat dan penggunaan strain yang konsisten saat
melakukan eksperimen. Sama pentingnya adalah pengaruh lingkungan pada fenotipe. Pada tikus
Author Manuscript
DSS inbrida, substitusi sederhana dari komponen diet yang tidak bergantung natrium dapat
sangat mengubah fenotipe hipertensi yang sensitif terhadap garam dan kerusakan ginjal.71
Singkatnya, model tikus genetik telah menunjukkan kegunaan yang besar dan memberikan wawasan yang
luar biasa tentang genetika dan patofisiologi hipertensi. Seorang peneliti yang tertarik untuk menggunakan
model tersebut harus hati-hati mempertimbangkan ciri-ciri penyakit dari strain yang berbeda dan kontrol
genetik yang tepat dan memberikan perhatian yang cermat untuk mengendalikan lingkungan.
Model Transgenik Hipertensi

Konstruksi peta genetik komparatif kepadatan tinggi antara tikus, tikus, dan manusia72
memperkuat persamaan (dan perbedaan) antara spesies ini. Proyek Genom Milenium untuk
Author Manuscript
Hipertensi73 dinyatakan sebagai tujuannya identifikasi gen dan jalur kerentanan hipertensi
dengan pendekatan gen kandidat ganda sistemik. Gen kandidat yang diidentifikasi sebagai
kontributor yang mungkin dengan skrining GWAS dapat diinterogasi pada model hewan dengan
transgenesis, yaitu pengenalan modifikasi yang stabil ke dalam genom.

Penambahan gen, menghasilkan ekspresi berlebih dari gen tertentu yang diminati, secara klasik
dicapai dengan injeksi mikro DNA ke dalam embrio sel tunggal dan pemantauan ekspresi
Author Manuscript
selanjutnya dan efek fenotipik pada tikus.74,75 dan selanjutnya pada tikus dan spesies lainnya.
Sebagai alternatif, penggunaan kromosom buatan bakteri, yang menggabungkan ratusan
kilobase DNA, varian kromagranin manusia telah dianalisis pada model tikus, karena
kemampuannya untuk mengurangi risiko hipertensi.76,77 Penargetan gen, yang mengakibatkan
hilangnya fungsi gen, juga dicapai pada awalnya pada tikus setelah pengembangan sel induk
embrionik (ESC). Konstruksi penargetan gen diperkenalkan dengan transfeksi atau elektroporasi
ke dalam ESC, dan sel-sel yang telah ditargetkan dengan benar oleh rekombinasi homolog dipilih
dan disuntikkan ke dalam blastokista. Chimera yang dihasilkan kemudian dibiakkan, dan
keturunannya disaring untuk dimasukkan ke dalam modifikasi genetik.
Teknologi ESC menyebabkan supremasi tikus untuk menghasilkan pemodelan hewan baru dari
penyakit manusia selama 25 tahun berikutnya. Banyak perkembangan, perbaikan, dan
Author Manuscript
penyempurnaan dalam penargetan gen selama ini memungkinkan peneliti untuk memperkenalkan
perubahan genetik yang tepat dan lebih cerdik (Tabel 1).
Kaset ekspresi gen dapat ditargetkan ke tempat yang aman seperti lokus ROSA26.110.111
Reporter fluoresen, yang diekspresikan sebagai pengganti gen yang diinginkan tetapi di bawah promotor
endogennya, menyoroti pola ekspresi spesifik jaringan atau perkembangan. Dalam beberapa kasus, KO gen
mungkin terbukti mematikan embrio karena berkontribusi pada tahap kritis dalam perkembangan. Dengan
mengapit ekson kunci dari gen dengan situs loxP dan menyilangkan hewan transgenik dengan hewan yang
mengekspresikan enzim Cre recombinase dengan cara spesifik jaringan atau perkembangan, peneliti dapat
melumpuhkan gen tersebut di kemudian hari dalam perkembangannya. Atau, ekspresi transgen dapat
didorong oleh promotor yang dapat diinduksi, sehingga ekspresinya berada di bawah kendali peneliti.
Author Manuscript
Sebelum 2008, KO gen pada tikus atau kelinci mengandalkan mutagenesis acak dengan N-ethylN-
nitrosurea, sistem berbasis transposon seperti Sleeping Beauty, atau penargetan sel induk
spermatagonial. Setelah identifikasi jalur pensinyalan yang mengontrol pembaruan diri dan
diferensiasi ESC, ditemukan bahwa penggabungan inhibitor tertentu dalam media pertumbuhan
ESC tikus cukup untuk mempertahankannya dalam pembaruan diri, status pluripoten,112.113
dan berbagai spesies sekarang dapat ditargetkan melalui rute ESC. Oleh karena itu, semua teknik yang
dikembangkan pada tikus berpotensi berlaku untuk spesies lain seperti:APOE knockout pada kelinci.103
Baru-baru ini, generasi hewan transgenik telah diubah oleh pengenalan teknologi pengeditan gen
menggunakan nuklease spesifik urutan. Yang pertama, penargetan ZFN, membutuhkan 2 ZFN untuk
mengikat hulu dan hilir dari situs target, yang mengakibatkan pemutusan untai ganda di situs target. Sel
Author Manuscript
memperbaiki kerusakan, tetapi sering kali menghasilkan pengenalan penghapusan kecil atau penyisipan.
Jika situs target berada di dalam ekson, maka perubahan semacam itu dapat menyebabkan mutasi yang
salah atau tidak masuk akal, yang secara efektif melumpuhkan gen target.114 Atau, oligo untai tunggal
atau plasmid dapat ditambahkan untuk mengarahkan perubahan urutan yang diinginkan atau
penyisipan di situs target. Geurt dkk,65 Geurt dan Moreno,115 dan Jacob dkk116 menggunakan ZFN (dan
selanjutnya CRISPR/Cas9) untuk secara sistematis melumpuhkan a

jumlah gen terkait penyakit kardiovaskular kandidat GWAS104 melalui program

PhysGen Knockout.
Author Manuscript
Nuklease efektor seperti aktivator transkripsi adalah nuklease kelas kedua yang juga mengikat hulu
dan hilir dari situs target dan membutuhkan jarak dekat dari fokSaya monomer untuk memperkenalkan
istirahat untai ganda. Tidak seperti ZFN, nuklease efektor seperti aktivator transkripsi yang
menargetkan urutan tertentu dapat dengan mudah dibuat dari perpustakaan domain, yang masing-
masing mengenali 1 nukleotida, membuatnya dapat diakses secara luas dan relatif murah. Baru-baru
ini, nuklease efektor seperti aktivator transkripsi digunakan untuk menghasilkan 2 garis tikus
phosphodiesterase 1A-null, yang mengungkapkan peran fosfodiesterase 1 dalam regulasi BP selain
patogenesis ginjal.105
Kelas nuklease ketiga dan paling mudah tersedia adalah sistem CRISPR/Cas9 yang berasal dari sistem
kekebalan bakteri Streptococcus pyogenes. Meskipun sistem CRISPR/Cas9 rentan terhadap kejadian di
Author Manuscript
luar target, sistem ini telah membuktikan nilainya dalam menghasilkan model knockout di berbagai
spesies. Yang perlu diperhatikan adalah knockout yang ditargetkan CRISPR/Cas9 baru-baru ini dan knock-
in berikutnya dari polimorfisme indel 19-bp dalam RNA noncoding panjang tikus (Rfflinc1).106 Kemajuan
terbaru dalam teknologi CRISPR termasuk generasi turunan Cas9 dengan spesifisitas yang meningkat
117.118 dan mengubah urutan pengenalan motif protospacer yang berdekatan119 dan pengembangan
CRISPR lain dari sumber bakteri alternatif.120
Fleksibilitas nuklease meluas ke generasi penghapusan skala besar98 dan

penyisipan,99 yang memungkinkan humanisasi model hewan.
Pengurangan gen atau knockout juga telah dicapai dengan siRNA (RNA pengganggu kecil). Untuk
mencegah degradasi cepat in vivo, miRNA (microRNA) meniru atau oligonukleotida anti-miR
memerlukan modifikasi kimia seperti modifikasi asam nukleat terkunci. Anti-miR yang
dimodifikasi asam nukleat yang dikunci terbukti efektif dalam menargetkan miR-29b, yang
Author Manuscript
memengaruhi ekspresi gen kolagen di medula ginjal pada tikus DSS.109 Modifikasi genetik dapat
dicapai dengan lentiviral rekombinan atau pengiriman yang dimediasi virus terkait adeno. Reaksi
yang merugikan terhadap kendaraan pengiriman perlu ditangani, selain spesifisitas target dan
serapan seluler.121
Ablasi sel adalah teknik transgenik dengan berbagai aplikasi potensial. Secara klasik, toksin difteri
A digunakan untuk mencapai ablasi sel.122 Baru-baru ini, gen nitroreduktase, bersama dengan
pengobatan farmakologis dengan prodrug, Metronidazol, atau KillerRed, protein fluoresen merah
jauh, yang fototoksik pada sel pada paparan sinar laser yang sesuai, telah digunakan.123 Ablasi sel
optogenetik dapat dikontrol dengan ketat baik secara spasial maupun temporal, memungkinkan
sel tunggal untuk diablasi.124
Author Manuscript
Penerapan Transgenesis pada Penelitian Hipertensi—Kegunaan dari

model transgenik untuk menginvestasikan peran gen spesifik dalam hipertensi mungkin
termasuk (1) menjelaskan fungsi dasarnya, (2) memahami keterlibatannya secara mekanis dalam
jalur tertentu, (3) menentukan kontribusinya terhadap hipertensi primer, dan (4) memodelkan
dengan tepat. patogenesis hipertensi manusia, dengan maksud untuk mengidentifikasi target
terapi baru dan perawatan obat.

Banyak kandidat gen untuk hipertensi manusia yang diidentifikasi oleh GWAS telah ditemukan
secara individual hanya memberikan kontribusi kecil terhadap BP (<1 mm Hg), menunjukkan
Author Manuscript
bahwa tidak ada varian gen umum dengan efek besar untuk mempromosikan hipertensi primer.
125–127 Meskipun pengetahuan dasar yang cukup tentang kompleksitas kontrol BP homeostatik
telah diperoleh dari studi ini, kurangnya target terapi yang relevan secara klinis muncul dari
pekerjaan ini mengecewakan. Baru-baru ini, polimorfisme nukleotida tunggal di intron ketiga
PHACTR1 gen, diidentifikasi melalui GWASs, telah terbukti meningkatkan ekspresi ET-1 (endothelin
1) dalam pembuluh darah.128 Ini adalah contoh varian noncoding umum yang berkontribusi
terhadap penyakit vaskular dan hipertensi. Demikian pula, Ji et al129 menemukan bahwa varian
gen langka dalam 3 gen, Na+-K+−2Cl- pengangkut (NKCC)-2, ROMK dan NCC,
menyebabkan sindrom mendelian yang langka dengan pewarisan resesif, secara mengejutkan umum
terjadi, dengan 1 dari 64 subjek dalam kohort Framingham Heart Study membawa mutasi semacam itu.129
Varian langka seperti itu tidak dapat dideteksi oleh GWAS, yang menunjukkan bahwa sekuensing seluruh
genom mungkin menjadi sumber varian gen langka yang lebih bermanfaat atau modifikasi epigenetik yang
Author Manuscript
berpotensi berkontribusi pada kecenderungan individu untuk hipertensi. Model transgenik yang relevan
kemudian dapat dirancang untuk mengkonfirmasi efek varian tersebut pada BP dan untuk menyediakan test
bed yang berharga untuk pengembangan terapeutik. Meskipun relevansi klinis dari model tertentu merupakan
pertimbangan penting, memajukan pemahaman kita tentang mekanisme dasar hipertensi juga bernilai dan
tidak bertentangan dengan tujuan translasi jangka panjang.
Dengan banyaknya alat penargetan gen, terutama untuk tikus, pemahaman dasar yang substansial
tentang gangguan mendelian langka yang terkait dengan perubahan tekanan darah dan penanganan
natrium ginjal telah diperoleh. Model tikus dari sindrom Liddle2 mengandung kodon stop gain-
offunction di -saluran natrium epitel (mencerminkan mutasi manusia) menunjukkan BP normal kecuali
ditempatkan pada diet tinggi garam, yang menyebabkan tikus untuk mengembangkan hipertensi dan
hipokalemia. Hipervolemia yang ditunjukkan oleh peningkatan reabsorpsi natrium dan rendahnya
Author Manuscript
aldosteron pada diet garam normal, bersama dengan sensitivitas garam, mereplikasi sindrom manusia.
Mekanisme dasar modulator positif dari perdagangan atau ekspresi saluran natrium epitel seperti:Sgk1
dan Af17 dan pengubah negatif seperti Nedd4–2
semuanya telah terungkap dengan model KO hewan masing-masing.
Tikus kurang NKCC2, yang merupakan model sindrom Bartter, meninggal karena dehidrasi sebelum
disapih karena poliuria yang tidak terkompensasi.85 Sindrom Bartter juga dapat dimodelkan dengan
knockout of ROMK,84 dengan hewan yang menunjukkan hipotensi. NCC knockout, meskipun fitur
rekapitulasi dari sindrom Gitelman seperti hipokalsiuria, tidak menyebabkan penurunan tekanan
darah kecuali hewan diberi diet rendah garam.83 KO ginjal dari Nedd4–282 menyebabkan hipertensi
sensitif garam dengan peningkatan NCC fosforilasi. NCC juga diaktifkan pada sindrom Gordon melalui
mutasi pada WNK4,81 menyebabkan hipertensi dan hiperkalemia.
Author Manuscript
Kondisi langka seperti sindrom kelebihan mineralokortikoid, di mana defisiensi Hsd

(hidroksisteroid dehidrogenase) 11b2 memungkinkan reseptor mineralokortikoid diaktifkan
secara ilegal oleh glukokortikoid, telah dimodelkan pada kedua tikus.86–88 dan tikus114
model. KO tikus global87 mereplikasi sindrom manusia dengan hipertensi dan hipokalemia, dan
hewan heterozigot menunjukkan sensitivitas garam.86 Baru-baru ini, KO spesifik ginjal tikus
Hsd11b2 ditemukan cukup untuk menyebabkan hipertensi sensitif garam yang dikaitkan dengan
saluran natrium epitel dan NCC pengaktifan.88

Renin KO di kedua mouse92,94 dan tikus93 menyebabkan hipotensi yang signifikan. Knockout dari
gen renin yang diduplikasi,Ren2, tidak berpengaruh pada BP pada mouse,94 tetapi ekspresinya
Author Manuscript
yang berlebihan pada tikus SD menyebabkan hipertensi ekstrem.130 Persilangan transgen

berikutnya ke galur tikus inbrida yang rentan (F344) atau resisten (Lewis) terhadap hipertensi
maligna memungkinkan identifikasi enzim pengubah angiotensin sebagai pengubah kerusakan
endorgan.131 Model telah ditingkatkan lebih lanjut dengan menempatkan ekspresi gen renin tikus
di bawah inducible (Cyp1a1) promotor.80 Waktu dan tingkat keparahan hipertensi di Cyp1a1(Ren2)
tikus transgenik dengan demikian di bawah kendali peneliti.
Aksi Ang II di tubulus proksimal ditentukan dalam reseptor angiotensin (AT1A)-

tikus yang kekurangan. Ekspresi ginjal dari AT1A diperlukan untuk hipertensi yang bergantung pada Ang II, dan
pengangkatan spesifik79,95 atau ekspresi berlebihan79 di tubulus proksimal menyebabkan hipotensi atau
hipertensi, masing-masing, pada diet garam normal. Sementara itu, hewan yang tidak memiliki ketiga reseptor Ang II
mengungkapkan bahwa Ang II mengontrol tekanan darah dengan bertindak hanya melalui reseptor ini.132
Author Manuscript
Humanisasi tikus dan tikus dengan gen renin dan angiotensin manusia96,97 telah berguna
untuk menetapkan spesifisitas spesies RAAS, tetapi yang lebih penting, transgenik tersebut
berguna untuk menyelidiki fungsi berbagai haplotipe dan penghambatan RAAS spesifik
spesies.
KO bersyarat telah digunakan untuk menyelidiki peran ET-1 dan reseptornya, ETSEBUAH
(endotelin A). Knockout spesifik ET-1 di saluran pengumpul menyebabkan hipertensi dan
retensi natrium,100 sedangkan knockout dari ETSEBUAH reseptor di saluran pengumpul mencegah
retensi cairan terkait antagonis reseptor.101
Knockdown gen adalah strategi terapi potensial. Ketika adenovirus digunakan untuk mengarahkan
anti-miR melawan AT1A reseptor ke inti paraventrikular SHR, hipertensi dilemahkan.107

Demikian juga, siRNA terhadap NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide
Author Manuscript
fosfat) oksidase (Nox) 2 atau Nox4 telah digunakan untuk melemahkan BP dalam model tikus
aldosteron-garam.108 Teknologi transgenik telah digunakan untuk memastikan gen penyebab
dalam beberapa model hipertensi primer dan sensitif garam. Misalnya, melumpuhkan Nox4 atau
subunit p67phox pada latar belakang DSS secara signifikan memperbaiki sensitivitas garam dan
albuminuria.89,90 Daftar ekstensif model transgenik yang menunjukkan hipertensi peka garam
diberikan dalam tinjauan American Heart Association baru-baru ini.78
Ukuran mouse terkadang dapat menghalangi penggunaannya dalam studi di mana pengambilan sampel yang
substansial atau multipel diperlukan. Meskipun instrumentasi bedah adalah rutin (misalnya, perangkat
telemetri), mungkin ada kendala waktu di mana, misalnya, masa pakai baterai terbatas. Secara historis, tikus
telah menjadi model pilihan dalam industri farmasi, sehingga ada banyak pengetahuan fisiologis yang terkait
dengan spesies ini.133 Dengan pengembangan protokol untuk isolasi ESC dan pengeditan gen, tikus, kelinci, dan
Author Manuscript
hewan yang lebih besar sekarang lebih mungkin dianggap sebagai sistem model genetik yang berguna. Dengan
jangkauan jaringan dan kontrol spatiotemporal yang berkembang pesat yang dapat ditempatkan pada gen yang
diinginkan dan dengan kemungkinan untuk beberapa penargetan atau humanisasi, model hewan sekarang
dapat dirancang untuk menjawab pertanyaan yang semakin kompleks yang berkaitan dengan penyakit manusia.

Ada peringatan untuk penggunaan pemodelan transgenik, dan peringatan ini harus dipertimbangkan
berdasarkan kasus per kasus. Urutan vektor dapat menyebabkan ekspresi abnormal reporter, seperti yang
Author Manuscript
dilaporkan dalam pembuluh darah ikan zebra fli1:EGFP (enhanced green fluorescent protein).134
Profil farmakologis tikus dan tikus mungkin berbeda dari manusia, dicontohkan oleh: TRPA1
saluran.135 Homolog dengan gen manusia mungkin tidak ada pada model hewan atau
sebaliknya. Akhirnya, mungkin juga ada perbedaan spesifik spesies dalam mekanisme genetik
dari perkembangan penyakit atau kerusakan organ akhir.136
Ikan zebra yang jernih secara optik telah sangat berhasil dalam menginformasikan pemahaman dasar tentang
perkembangan atau fungsi organ.137.138 Keuntungan pengembangan ex vivo, bersama dengan kejernihan
optik, memfasilitasi penggunaan teknik optik dan pencitraan yang tak tertandingi seperti mikroskop iluminasi
bidang selektif, optogenetika, dan teknik ablasi optik. Meskipun ikan zebra adalah spesies yang relatif baru
dalam ilmu kardiovaskular, penggunaannya dalam studi perkembangan dan fungsi jantung dan sumbu
kardiorenal, dikombinasikan dengan kemampuan dan kegunaan genetiknya yang mudah untuk penyaringan
Author Manuscript
obat dan molekul kecil dengan hasil tinggi, memposisikannya sebagai kemungkinan penting. spesies dalam
studi translasi masa depan.
Singkatnya, teknologi transgenik memberikan banyak ruang untuk generasi model hewan yang
informatif, mulai dari identifikasi fungsi gen hingga humanisasi. Polimorfisme nukleotida tunggal,
yang diduga terkait dengan penyakit, dapat diselidiki secara in vivo, dan strategi terapi potensial
dapat diuji. Selain itu, dengan perkembangan terbaru dalam teknologi sel punca dan pengeditan
genom, pilihan spesies tidak lagi terbatas pada hewan pengerat kecil.
Model Genetika Hewan Besar

Model hewan besar dari hipertensi spontan telah dikenali dan dikembangkan selama 50 tahun terakhir.
Author Manuscript
Peningkatan spontan (atau primer) BP telah dilaporkan pada berbagai spesies hewan besar, termasuk
ayam, kalkun,139 kelinci,140 babi,141 anjing,142 dan primata bukan manusia.41 Pada spesies unggas,
peningkatan tekanan darah kemungkinan tidak menunjukkan hipertensi yang sebenarnya karena
perbedaan tekanan darah merupakan karakteristik perbandingan dengan spesies lain daripada variasi
intraspesies. Model hewan besar lainnya menunjukkan variasi intraspesies dalam tekanan darah oleh
individu, indikasi hipertensi dan serupa dengan yang diamati pada manusia. Semua spesies tersebut
menunjukkan korelasi genetik yang jelas di antara individu-individu dengan derajat heritabilitas yang
kuat. Mirip dengan SHR, pembiakan selektif kelinci Selandia Baru dan kelinci putih Belanda
menghasilkan salah satu model hewan besar paling awal dari hipertensi.140 Hewan hipertensi
cenderung menunjukkan berbagai tingkat patologi ginjal, mungkin mencerminkan penyebab atau
konsekuensi dari hipertensi.
Author Manuscript
Model hewan besar dari hipertensi spontan pada anjing dan babi menunjukkan peningkatan tekanan
darah yang signifikan yang spontan dan dapat diperluas dengan pembiakan selektif. Kedua anjing142.143
dan babi141 model hipertensi spontan juga memiliki LVH, salah satu komplikasi kardiovaskular paling
umum dari hipertensi manusia yang menandakan risiko signifikan terhadap morbiditas dan mortalitas.
Model anjing berasal dari diagnosis hipertensi primer pada seekor Siberian husky betina yang dibiakkan
secara selektif selama periode 5 tahun dengan jantan normotensif. Keturunannya menghasilkan koloni
hewan hipertensi dengan heritabilitas dominan. Mirip dengan model kelinci, himpunan bagian dari babi
mini Guizhou dan Sichuan

babi domestik menunjukkan penyakit ginjal dengan fibrosis ginjal ringan, yang mungkin sebagian bertanggung
Author Manuscript
jawab untuk hipertensi.141 Dalam model hipertensi sistemik spontan ini, denervasi ginjal bilateral menormalkan
tekanan darah.144 Model babi juga menunjukkan hipertensi spontan, yang dihasilkan dari mekanisme
neurogenik yang berpotensi terkait dengan peningkatan aliran simpatis ginjal. Namun, tidak seperti model
primata bukan manusia, babi mini biasanya tidak mengalami peningkatan detak jantung.
Model primata bukan manusia dari hipertensi sistemik pertama kali dilaporkan pada sejumlah kecil
individu monyet hijau atau vervet Afrika.145 Temuan ini baru-baru ini telah diperluas secara ekstensif
melalui fenotip hampir 400 hewan dengan plethysmography lengan bawah.41 Dalam model ini,
mekanismenya kemungkinan berasal dari neurologis berdasarkan korelasi langsung antara BP dan
peningkatan denyut jantung. Meskipun komponen RAAS tidak berubah, monyet-monyet ini
mengembangkan patologi ginjal yang signifikan di glomeruli dan pembuluh darah kecil, menyerupai
manusia dengan hipertensi primer. Genom vervet sekarang telah sepenuhnya diurutkan dan anotasi
Author Manuscript
dasar telah diterbitkan,146 sehingga mendefinisikan mekanisme genomik yang mendasari

perkembangan hipertensi spontan dimungkinkan. Dengan demikian, model primata bukan manusia ini
mungkin memiliki kegunaan substansial untuk penelitian translasi atas dasar genetik hipertensi primer
manusia.
Platform Hipertensi Eksperimental: Diinduksi

renovaskular
Karya perintis oleh Goldblatt et al37 dan kemudian Halaman147 pada tahun 1930-an menanam
benih untuk pengembangan model hipertensi yang diinduksi pembedahan dan membuka babak
baru untuk penelitian hipertensi. Pekerjaan mereka memposisikan ginjal dan arteri ginjal pada
peta kompleks patofisiologi hipertensi dan mengungkapkan hubungan unik antara ginjal dan
Author Manuscript
kontrol BP yang juga mendorong pengembangan berbagai intervensi terapeutik. Induksi bedah
hipertensi dengan mengurangi aliran darah di aorta suprarenal atau arteri ginjal utama dengan
dan tanpa pengangkatan massa ginjal, menginduksi kompresi parenkim ginjal, nefrektomi
subtotal, atau denervasi baroreseptor sinoaortik berlaku untuk model hewan kecil dan besar
dengan hasil yang serupa , menggarisbawahi mekanisme patofisiologi hipertensi yang
kemungkinan dilestarikan di seluruh spesies.
Sebuah fitur patofisiologi umum yang dimiliki oleh model hipertensi renovaskular adalah pendorong
hipertensi dan kerusakan organ target: penurunan aliran darah ke ginjal, mengakibatkan penurunan
tekanan perfusi dan mengaktifkan RAAS, menyebabkan vasokonstriksi dan retensi garam dan air,
dengan hipertensi sistemik berkembang dalam hitungan hari. Hipertensi sistemik menginduksi
disfungsi endotel progresif, regangan, dan kerusakan organ, sedangkan penurunan jangka panjang
Author Manuscript
aliran darah ke ginjal menyebabkan iskemia jaringan dan selanjutnya pelepasan faktor yang diaktifkan
hipoksia dan stres oksidatif yang mengaktifkan peradangan. Proses ini pada gilirannya menginduksi
remodeling mikrovaskular, fibrosis, dan hilangnya fungsi ginjal, yang kemungkinan memainkan peran
ganda dengan mempertahankan hipertensi dan meningkatkan cedera organ target.
Pendekatan alternatif untuk hipertensi yang diinduksi pembedahan, meskipun kurang banyak
digunakan, termasuk kerusakan langsung parenkim ginjal melalui kompresi,148 ginjal

mikroembolisasi,149 dan obstruksi ureter,150.151 yang sering juga mengaktifkan RAAS dan menimbulkan
Author Manuscript
peradangan, fibrosis ginjal, dan hilangnya fungsi ginjal selanjutnya. Keterbatasan potensial dari
pendekatan ini adalah kesulitan dalam mengendalikan tingkat kerusakan ginjal; dengan demikian,
perkembangan dan keparahan hipertensi kurang dapat diprediksi. Keterbatasan potensial lainnya
adalah relevansi klinis; hipertensi yang disebabkan oleh kompresi parenkim jarang terjadi pada manusia.
Namun demikian, hipertensi dapat diamati pada manusia dengan massa ginjal seperti hematoma
subkapsular dan tumor. Kompresi parenkim juga telah terlibat dalam pengembangan hipertensi terkait
dengan obesitas,152 sehingga berpotensi memberikan signifikansi untuk model bedah hipertensi ini.
Ringkasan: Rekomendasi untuk Menggunakan Hewan
Model Hipertensi Renovaskular: Meskipun pengurangan aliran darah ke ginjal dan

induksi cedera parenkim mewakili <10% dari kasus hipertensi klinis, cedera organ target
Author Manuscript
berkembang dalam pola yang mirip dengan hipertensi primer. Namun, model hipertensi
sekunder mungkin lebih cocok untuk menilai cedera organ target dan mengembangkan
intervensi terapeutik daripada untuk memahami patogenesis hipertensi primer manusia.
Selain itu, keterlibatan RAAS yang menonjol dalam banyak model ini dapat membedakan
hipertensi sekunder dari beberapa bentuk hipertensi renin rendah.
Model hewan besar dari hipertensi renovaskular mungkin memiliki beberapa keuntungan di luar
kesamaan anatomi, fisiologis, dan patofisiologisnya dengan manusia. Misalnya, mereka mungkin
lebih dapat diterima daripada hewan pengerat untuk studi hipertensi stabil kronis,
memungkinkan kuantifikasi longitudinal parameter hemodinamik dan biokimia yang relevan yang
mencirikan perkembangan hipertensi, cedera organ target, dan respons terhadap intervensi
terapeutik secara translasi.153 Di sisi lain, intervensi yang ditargetkan untuk menyelesaikan oklusi
Author Manuscript
vaskular154–158 sekarang layak dalam model hewan kecil dan besar. Dengan demikian, kedua jenis
model dapat digunakan untuk mengetahui kekuatan pendorong yang memicu hipertensi,
mempelajari potensi reversibilitas cedera organ target, dan mengidentifikasi mekanisme
kerusakan organ yang mungkin independen dari hipertensi.
Kemampuan untuk menginduksi hipertensi renovaskular pada hewan pengerat yang dimodifikasi secara
genetik menawarkan peluang unik untuk penjelasan mendalam tentang mekanisme patofisiologis,
membuka kemungkinan untuk pemahaman yang lebih komprehensif tentang konsekuensi hipertensi.
Akhirnya, baik model hewan besar dan kecil dari hipertensi renovaskular menawarkan kemungkinan
memaksakan komorbiditas lain seperti gangguan metabolisme dan menentukan kontribusi mereka
terhadap kerusakan organ target,40.159.160 sehingga secara realistis meniru populasi klinis pasien lanjut
usia dengan hipertensi di mana beberapa faktor risiko kardiovaskular sering hidup berdampingan.
Author Manuscript
Ang II–Hipertensi Dependen

RAAS memainkan peran mendasar dalam homeostasis natrium dan air normal. Oleh karena itu, salah
satu model hipertensi praklinis yang paling banyak digunakan, terutama pada hewan pengerat, adalah
infus Ang II subkutan jangka panjang. Kegunaan model ini diperoleh sebagian dari menyerupai
beberapa bentuk hipertensi manusia. RAAS diaktifkan secara luas pada manusia

hipertensi primer, dan tingkat elevasi BP yang dicapai dengan dosis Ang II yang umum digunakan pada tikus
Author Manuscript
setara dengan yang terlihat pada hipertensi stadium 2 yang tidak terkontrol. Setelah 4 minggu infus Ang II
jangka panjang pada strain hewan pengerat yang rentan, kerusakan organ target sangat mirip dengan yang
terlihat pada pasien manusia dengan peningkatan tekanan darah yang berkelanjutan, termasuk hipertrofi
jantung, remodeling vaskular, dan penyakit ginjal kronis.161-164 Namun demikian, karena vasokonstriksi ginjal
yang disebabkan oleh Ang II dapat menginduksi iskemia, terutama pada dosis yang lebih tinggi, infus Ang II
jangka panjang lebih dekat dengan model cedera ginjal yang timbul dari iskemia ginjal kronis pada hipertensi
manusia dibandingkan dengan barotrauma.165
Model infus Ang II digunakan dalam studi anjing awal yang mencirikan fungsi RAAS166.167 tetapi diadaptasi
untuk infus subkutan jangka panjang pada hewan pengerat. Di antara hewan pengerat, tikus mengembangkan
cedera organ target sebagai respons terhadap Ang II lebih mudah daripada tikus dan dapat lebih mudah
diimplementasikan secara pembedahan dengan perangkat pemantauan BP. Di sisi lain, tikus berkembang biak
lebih cepat, memiliki onset hipertensi yang cepat, dan dapat menerima penargetan gen bahkan dalam garis
Author Manuscript
keturunan sel yang dipilih. Di antara galur tikus, tikus C57LB/6 lebih tahan terhadap cedera ginjal dan tidak
sensitif terhadap garam, membuat galur ini ideal untuk menyelidiki hipertensi yang bergantung pada RAAS
tanpa adanya 2 kondisi ini.168.169 Sebaliknya, tikus 129SVE sensitif terhadap garam, lebih rentan terhadap
cedera ginjal, dan menunjukkan tingkat peningkatan tekanan darah yang lebih besar pada dosis Ang II yang
sama dibandingkan tikus C57BL/6.95 Tikus dari strain FVB mengalami cedera yang nyata di beberapa
kompartemen di dalam ginjal selama infus Ang II, terutama bila dikombinasikan dengan nefrektomi unilateral.
170 Dengan demikian, pilihan spesies dan strain merupakan pertimbangan utama dalam desain eksperimen
menggunakan infus Ang II jangka panjang.
Dalam studi tikus, beberapa dosis Ang II telah digunakan untuk menginduksi dan menganalisis
hipertensi dengan berbagai tingkat keparahan. Dosis penekan lambat 400 ng·kg1·min1 Ang II dapat
Author Manuscript
meniru onset bertahap hipertensi pada manusia dengan hipertensi primer.171 Dosis menengah 490
hingga 500 ng·kg1·min1 paling banyak digunakan dalam beberapa tahun terakhir.162 SEBUAH
dosis lebih tinggi dari 1000 ng·kg1·min1 Ang II digunakan untuk membedah fungsi AT1 reseptor di kumpulan
jaringan yang berbeda selama hipertensi dan, dalam hubungannya dengan modifikasi lain, dapat
memprovokasi kerusakan ginjal yang terukur pada strain yang rentan.163 Bahkan dosis yang lebih tinggi
digunakan, meskipun lebih jarang, untuk memprovokasi fibrosis jantung.172 Khususnya, dosis ini jauh melebihi
tingkat Ang II yang diamati secara alami pada manusia dengan hipertensi.
Durasi infus dapat disesuaikan berdasarkan pusat kontrol kardiovaskular yang dipelajari. Efek
BP langsung dari Ang II dapat diapresiasi dalam hitungan detik hingga menit,173
sedangkan dengan infus subkutan jangka panjang 500 ng·kg1·min1 Ang II, peningkatan BP muncul
dalam 24 jam pertama.161 Remodeling vaskular yang dihasilkan dari Ang II terbukti dalam 2 minggu,162
dan hipertrofi jantung dapat terlihat pada 2 sampai 4 minggu.161.174 Cedera ginjal dapat direproduksi
Author Manuscript
pada 4 minggu pada strain yang rentan163.175 tetapi jauh lebih kuat setelah 8 minggu.
170 Dengan demikian, peneliti harus mentitrasi dosis Ang II dan durasi studi berdasarkan
pertanyaan eksperimental.
Metodologi mutakhir saat ini untuk mengukur tekanan darah selama infus Ang II jangka panjang adalah
radiotelemetri.176 Dengan metode plethysmography manset ekor yang lebih tua, tingkat vasokonstriksi
dengan Ang II dosis tinggi sangat mendalam.165.169 yang mengekstrapolasi BP dari

kecepatan aliran darah melalui sirkulasi ekor mungkin menyesatkan. Radiotelemetri juga
Author Manuscript
memungkinkan pengukuran detak jantung dan aritmia yang akurat.
Beberapa modifikasi pada infus Ang II murine dapat meningkatkan penerapannya pada studi cedera dan
sensitivitas garam. Nefrektomi unilateral, diet tinggi garam, dan periode infus yang diperpanjang (8 minggu)
dapat menghasilkan kerusakan ginjal yang lebih parah pada tikus.163.170 Karena Ang II meningkatkan retensi
natrium, diet rendah garam dapat ditambahkan ke Ang II jangka panjang untuk memahami sejauh mana
peningkatan tekanan darah yang terlihat selama Ang II diperoleh dari kapasitasnya untuk meningkatkan retensi
natrium.164
Ringkasan dan Pertimbangan Masa Depan—Meskipun tantangan farmakologis

agresif untuk menginduksi hipertensi memiliki keterbatasan yang jelas, dalam
beberapa keadaan, infus Ang II jangka panjang menawarkan keuntungan yang
berbeda. Pertama, ini adalah pendekatan paling langsung untuk menyelidiki aksi in
Author Manuscript
vivo reseptor angiotensin dan kaskade pensinyalan hilirnya. Kedua, memasangkan

infus Ang II subkutan jangka panjang dengan infus intravena jangka pendek
memungkinkan profil komprehensif fungsi vaskular dan ginjal protein selama aktivasi
RAAS. Ketiga, model ini dapat direproduksi di seluruh spesies. Akhirnya, infus Ang II
jangka panjang melibatkan semua pusat kontrol kardiovaskular dalam patogenesis,
memungkinkan penilaian in vivo interaksi antara aktivasi simpatik dan imun,
vasokonstriksi sistemik dan ginjal, dan transportasi natrium ginjal. Jadi,
Hipertensi Mineralokortikoid-Garam
Pemberian mineralokortikoid bersamaan dengan diet tinggi garam dapat menyebabkan
hipertensi pada hewan besar dan kecil. Pada hewan dengan asupan garam tinggi, pemberian
Author Manuscript
deoxycorticosterone, biasanya dalam bentuk DOCA, telah menjadi pendekatan yang paling
banyak digunakan untuk menginduksi hipertensi garam mineralokortikoid. Deoxycorticosterone
tampaknya memiliki sifat glukokortikoid dan mineralokortikoid, tetapi kecenderungannya untuk
menyebabkan retensi natrium muncul sebagai pusat model garam DOCA. Namun, potensi
mineralokortikoidnya kurang dari aldosteron itu sendiri. Meskipun peningkatan kadar
deoxycorticosterone dapat berkontribusi pada beberapa bentuk hipertensi manusia yang langka,
bentuk manusia yang paling umum dari hipertensi yang bergantung pada mineralokortikoid
melibatkan hiperaldosteronisme. Jadi,177 Baru-baru ini, misalnya, model tikus hipertensi
aldosteron-garam dikembangkan dengan mengekspresikan gen manusia untuk aldosteron
sintase secara transgenik di bawah kendali promotor manusia untuk pengkodean gen 11β
hidroksilase.178
Author Manuscript
Studi awal menunjukkan bahwa efek mineralokortikoid seperti DOCA sangat meningkat pada hewan
yang peka terhadap tindakannya dengan asupan garam yang tinggi (biasanya 0,6% -1% NaCl dalam air
minum) dan seringkali dengan uninefrektomi.179 Meskipun studi awal menekankan perlunya dosis
DOCA yang sangat tinggi, dosis yang lebih rendah dapat menginduksi hipertensi; dosis biasanya saat ini
berkisar antara 20 sampai 50 mg/kg (pada tikus).180 Khususnya, menggunakan larutan air garam tanpa
akses ke air gratis menimbulkan tekanan nonfisiologis pada hewan yang dapat mempengaruhi hasil;
selanjutnya, model sering menjadi hipokalemia, dan beberapa

Oleh karena itu peneliti telah melengkapi kalium. Meskipun tikus yang paling sering digunakan untuk
Author Manuscript
model ini, telah berhasil digunakan dengan banyak spesies yang berbeda, termasuk tikus, anjing, domba,
dan babi. Model tersebut menunjukkan aktivitas renin plasma yang rendah (dan Ang II yang bersirkulasi
rendah), sehingga memiliki beberapa kesamaan dengan bentuk umum dari hipertensi manusia primer,
hipertensi renin rendah.
Model garam DOCA tampaknya memiliki komponen yang bergantung pada volume, vaskular, dan
neurogenik. Mineralokortikoid, pemuatan garam makanan, dan uninefrektomi masing-masing
diharapkan dapat meningkatkan volume cairan ekstraseluler, dan dengan demikian tidak mengherankan
bahwa keseimbangan garam dan air dapat menjadi positif, terutama pada awal pemberian garam
mineralokortikoid. Volume plasma dan volume cairan ekstraselular meningkat,181 dan efek ini mungkin
tampak berkelanjutan.182 Namun, sejauh mana diet tinggi garam menyebabkan retensi natrium dan
ekspansi volume yang lebih besar pada hewan yang diobati dengan deoxycorticosterone atau
aldosterone daripada pada kontrol yang tidak diberi garam masih kontroversial.183 Meskipun model
Author Manuscript
klasik hipertensi mineralokortikoid-garam biasanya melibatkan ekspansi volume darah dan volume
cairan ekstraseluler, hipertensi dapat terjadi bahkan ketika ekspansi volume yang menonjol tidak terjadi,
seperti dalam pengaturan diet garam normal.182 Perlu dicatat bahwa pemberian mineralokortikoid pada
hewan yang diberi diet rendah garam biasanya memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada tekanan
darah.
Tak lama setelah hipertensi DOCA-garam dijelaskan, itu diakui memiliki komponen
neurogenik substansial. Hewan garam DOCA biasanya menunjukkan hiperaktivitas simpatis,
mungkin sebagian disebabkan oleh peningkatan osmolalitas plasma, yang mengatur
aktivitas saraf simpatis lumbal. DOCA telah didalilkan untuk membuat otak peka terhadap
garam dan osmolalitas.184 Hiperaktivitas simpatis meningkatkan vasokonstriksi pada
arteriol dan sirkulasi vena. Pentingnya efek ini telah didukung oleh laporan bahwa lesi di
Author Manuscript
area postrema, ventrikel ketiga anterolateral, dan nukleus paraventrikular hipotalamus

melemahkan hipertensi.185
Meskipun hipertensi DOCA-garam ditandai dengan aktivitas renin plasma yang ditekan, konsentrasi Ang II di
otak sebenarnya dapat meningkat, kemungkinan berkontribusi terhadap gangguan simpatis.
aktivasi dan retensi garam dan air melalui efek pada otak AT1 reseptor.186 Ada juga
bukti untuk peran reseptor prorenin dalam proses ini karena blokadenya
mengurangi BP pada hewan DOCA-garam.187 Sebaliknya, RAAS intrarenal tampaknya tidak memainkan
peran utama. Studi awal Selye dan rekan188 menunjukkan bahwa hewan garam DOCA menunjukkan
peradangan sistemik yang substansial. Baru-baru ini, minat pada kontribusi kekebalan terhadap
hipertensi umumnya muncul kembali. Guzik dan rekan162 telah menunjukkan bahwa sel T penting untuk
efek penuh DOCA-garam untuk meningkatkan BP dan untuk meningkatkan produksi superoksida, jelas
melibatkan peran sel T dalam model.
Author Manuscript
Singkatnya, kombinasi pengobatan mineralokortikoid dan asupan garam tinggi, kadang-kadang dengan
uninefrektomi, memberikan model hewan yang dapat diandalkan yang dapat mengembangkan hipertensi berat
dengan beberapa fitur hipertensi rendah renin manusia. Studi model tersebut dapat memberikan wawasan
tentang efek menguntungkan dari blokade reseptor mineralokortikoid dalam pengaturan hipertensi resisten,
bahkan pada pasien tanpa hiperaldosteronisme yang nyata. Dengan demikian, model garam mineralokortikoid
mungkin memiliki penerapan yang luas untuk pasien dengan

hipertensi di antaranya mengendalikan BP menghadirkan tantangan. Model tersebut juga dapat memiliki nilai
Author Manuscript
untuk memahami mengapa risiko kardiovaskular mungkin lebih tinggi pada manusia dengan aldosteronisme
primer dibandingkan pada individu dengan tingkat tekanan darah yang sama dan hipertensi yang tidak diketahui
asalnya.
Hipertensi Renopriva
Prevalensi hipertensi di antara pasien dengan penyakit ginjal menyoroti relevansi model
renoprival dengan hipertensi manusia; >90% pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir
menderita hipertensi. Model renoprival praklinis sesuai persis dengan fenotipe di klinik nefrologi
yang menjadi perhatian: pasien dengan hipertensi yang telah mengembangkan penyakit ginjal
kronis. Fitur lain yang menonjol dari model renoprival adalah penurunan ekskresi garam yang
timbul dari berkurangnya massa nefron, memungkinkan seseorang untuk mempelajari
sensitivitas garam yang menimpa sekitar setengah dari pasien manusia dengan hipertensi.
Author Manuscript
Model ginjal sisa dikembangkan pada tikus untuk mengeksplorasi efek adaptif pengurangan massa
ginjal pada nefron yang tersisa.189 Dengan demikian, penggunaan model ini mengungkapkan
konsekuensi yang merugikan dari hiperfiltrasi glomerulus dan manfaat dari menurunkan tekanan
glomerulus melalui penghambatan RAAS. Ekstrapolasi dari model tikus ini memberikan beberapa alasan
penggunaan RAAS blocker pada pasien dengan penyakit ginjal dan hipertensi. Infark dua pertiga dari 1
ginjal tikus menyebabkan peningkatan tekanan darah, sedangkan dua pertiga nefrektomi bersama
dengan nefrektomi kontralateral total, model nefrektomi subtotal modern, menghasilkan hipertensi dan
glomerulosklerosis. Pada tikus, dua pertiga nefrektomi biasanya dilakukan pada ginjal kiri dan dicapai
melalui ligasi cabang posterior dan segmen inferior arteri ginjal.190 Adaptasi pada tikus, biasanya sebagai
nephrectomy tiga perempat (1 nephrectomy ditambah reseksi setengah ginjal kontralateral), secara
teknis menantang tetapi telah dilakukan dengan ligasi segmen arteri ginjal seperti pada tikus191 atau
dengan eksisi langsung setengah ginjal dengan elektrokauter atau lem yang digunakan untuk mencapai
Author Manuscript
hemostasis.192 Hipertensi berkembang secara universal pada tikus ginjal sisa. Sebaliknya, nephrectomy
subtotal pada tikus menginduksi hipertensi pada strain sensitif garam 129SVE tetapi tidak pada strain
C57BL/6, yang relatif tahan garam.191.193.194 Hipertensi dan penyakit ginjal berkembang lebih lambat
dan tidak terlalu parah dalam model ini dibandingkan dengan model hipertensi farmakologis yang lebih
agresif, dengan penelitian yang melaporkan beberapa bulan data pada tikus dan tikus.193.194 Pada tikus,
plethysmography manset ekor mungkin cukup untuk mendeteksi kenaikan tekanan darah, tetapi
mengingat variabilitas respons pada tikus, radiotelemetri direkomendasikan untuk pemantauan tekanan
darah pada tikus.
Ringkasan dan Pertimbangan Masa Depan—Di masa depan, nefrektomi subtotal kemungkinan akan
tetap menjadi model hipertensi yang berguna yang relevan untuk pasien dengan CKD lanjut dan
Author Manuscript
progresif. Sensitivitas garam pada model ginjal sisa yang terlihat pada tikus atau mencit 129SVE
meningkatkan relevansinya dengan subpopulasi manusia seperti kulit hitam, yang rentan terhadap
sensitivitas garam. Abnormalitas pada morfologi dan fungsi jantung seperti LVH dan perubahan relaksasi
diastolik yang terlihat dengan nefrektomi subtotal akan memberikan model sindrom kardiorenal yang
tepat waktu.190.192 Glomerulosklerosis terlihat terutama pada model tikus meniru glomerulosklerosis
segmental fokal sekunder yang berkembang setelah beberapa tahun hipertensi yang tidak terkontrol.
Peningkatan BP secara bertahap dalam model ini meniru BP

lintasan yang terlihat pada hipertensi primer manusia lebih lancar daripada induksi tiba-tiba hipertensi melalui
Author Manuscript
gangguan farmakologis. Namun demikian, model hibrida pengurangan massa ginjal sekarang digunakan
untuk meningkatkan cedera atau untuk mempersingkat waktu yang dibutuhkan untuk pembacaan. Misalnya,
ketika aktivasi RAAS yang kuat diperlukan, nefrektomi unilateral yang dikombinasikan dengan infus Ang II
menghasilkan kerusakan glomerulus dan tubulus yang kuat setelah 8 minggu atau setelah 4 minggu ketika
diet tinggi garam diberikan.163.170 Sebagai alternatif, infus Ang II yang dikombinasikan dengan nefrektomi
subtotal sejati pada galur tikus tahan garam seperti C57BL/6 dapat mengatasi resistensi terhadap hipertensi
pada galur ini.194 Jadi, di institusi dengan personel bedah yang terampil, model ginjal sisa saja atau dalam
kombinasi dengan pendekatan lain akan terus menghasilkan data yang relevan untuk pasien manusia dengan
hipertensi dan CKD.
Sistem Oksida Nitrat
Nitric oxide (NO) dikatalisis oleh eNOS (endotel NO sintase), dan pelepasan lokalnya terjadi secara terus-
Author Manuscript
menerus, sehingga memodulasi efek vasokonstriktor lokal dan sistemik dan fine-tuning BP dan aliran
darah organ. Atas dasar premis bahwa penghambatan NO akan menyebabkan dominasi vasokonstriktor
dan peningkatan tekanan darah, para peneliti mulai mengeksplorasi kemungkinan bahwa
penghambatan sintase NO akan menyebabkan hipertensi pada model hewan. Pada tahun 1990,
Gardiner dkk195 menunjukkan bahwa pengobatan jangka pendek tikus Brattelboro dengan L-NMMA (
tidakG-monometil-L-arginin), turunan metil dari arginin dan inhibitor NO sintase, menyebabkan
peningkatan tekanan darah. Ribeiro dkk196 menindaklanjuti studi ini dan menunjukkan bahwa
pengobatan jangka panjang tikus Wistar dengan inhibitor NO LNAME (tidak-nitro-L-arginin), turunan
nitro dari L-arginin, peningkatan TD sistolik >60 mm Hg. Tikus yang diobati dengan L-NAME juga
menunjukkan vasokonstriksi ginjal dan hipoperfusi.195–197
Seiring perkembangan penyakit, penyakit ini ditandai dengan disfungsi ginjal; mikroangiopati
hipertensi ginjal; fibrosis jantung, pembuluh darah, dan ginjal; dan ciri-ciri hipertensi maligna. Studi-
Author Manuscript
studi ini mendefinisikan model baru hipertensi yang diinduksi oleh penghambatan NO jangka panjang
dan memberikan komunitas hipertensi model eksperimental yang kuat dari hipertensi berat/ganas
dengan bukti kerusakan organ target.
Mekanisme yang mendasari hipertensi yang diinduksi L-NAME tampaknya melibatkan proses di luar
penghambatan NO yang diturunkan dari endotel karena infus L-arginin, yang mengaktifkan eNOS untuk
menghasilkan NO, tidak sepenuhnya membalikkan hipertensi. Penghambatan jangka panjang NO
kemungkinan memiliki dampak pada sistem regulasi BP di luar efek langsung pada vasodilatasi dan
tonus pembuluh darah. Secara khusus, penghambatan terus-menerus dari biosintesis NO dengan
LNAME dikaitkan dengan vasokonstriksi yang mendalam, aktivasi sistem saraf simpatik dan RAAS, stres
oksidatif, kerusakan ginjal, dan perubahan struktural dinding pembuluh darah. Karena inhibitor RAAS
gagal untuk sepenuhnya memperbaiki hipertensi yang diinduksi L-NAME, faktor humoral lain seperti
ET-1 juga terlibat.197
Author Manuscript
Seperti semua model eksperimental penyakit manusia, ada kekuatan dan keterbatasan yang
perlu dipertimbangkan untuk model penghambatan NO jangka panjang hipertensi.
Kekuatan model farmakologi hipertensi ini termasuk pendekatan teknis yang relatif
sederhana, reproduktifitas model, pengembangan hipertensi sistemik, sifat kuat dari
hipertensi berat, bukti kerusakan organ target, dan reversibilitas hipertensi denganL-arginin
dan berbagai obat antihipertensi yang umum digunakan.198 Namun,

mekanisme yang mendasari L-NAME kemungkinan melibatkan proses di luar penghambatan NO

Author Manuscript
sintase, dan yang lebih penting, peran patofisiologi dari penurunan biosintesis NO pada hipertensi
manusia masih belum jelas. Selain itu, peningkatan tekanan darah pada hipertensi defisiensi NO terjadi
dengan cepat, biasanya dalam beberapa jam infus L-NAME atau L-NMMA, sedangkan perkembangan
hipertensi pada manusia terjadi secara perlahan dan menjadi mapan setelah bertahun-tahun. Oleh
karena itu, meskipun tikus L-NAME/LNMMA adalah model yang sangat baik dari kerusakan organ target
yang diinduksi hipertensi yang meniru banyak komplikasi yang diamati pada hipertensi manusia, ini
mungkin bukan model yang tepat untuk hipertensi primer, yang memiliki onset lambat yang
berkembang selama seumur hidup, dan kehati-hatian perlu dilakukan ketika temuan dari model ini
diekstrapolasi ke klinik.199 Di sisi lain, melapiskan model LNAME ke strain tikus diabetes konvensional
mempercepat cedera ginjal, merekapitulasi banyak fitur nefropati diabetik manusia.200,201
Ringkasan dan Arah Masa Depan—Apa yang telah kita pelajari dari model penghambatan
Author Manuscript
sintase NO jangka panjang adalah bahwa NO adalah faktor penting yang terlibat dalam regulasi
fisiologis fungsi kardiovaskular dan homeostasis dan merupakan molekul pengatur kunci yang
terlibat dalam berbagai fungsi, termasuk tonus pembuluh darah, fungsi ginjal, garam-
homeostasis volume, dan sekresi renin. Oleh karena itu, ini adalah target terapi yang berpotensi
menarik. Meskipun nitrat organik telah digunakan untuk mengobati angina sejak tahun 1800-an,
senyawa ini memiliki waktu paruh yang pendek dengan sedikit manfaat pada hipertensi kronis.
Oleh karena itu, sekarang ada minat yang meningkat pada efek antihipertensi nitrat anorganik
dalam makanan dan dalam pengembangan modulator NO yang stabil dan yang akan
mengantarkan NO dengan cara spesifik jaringan dan lokasi.
Beberapa bentuk tambahan hipertensi yang mungkin berkembang pada model hewan kurang
Author Manuscript
umum dan tidak dijelaskan di sini. Ini termasuk model hipertensi yang disebabkan oleh
infeksi, logam berat, stres (misalnya, jet udara, psikososial, dingin induced), obat-obatan dan
suplemen herbal (misalnya, acetaminophen, obat anti-inflamasi nonsteroid, licorice),
hipotiroidisme, hiperparatiroidisme, dan lain-lain, yang telah dijelaskan di tempat lain.
Kegemukan
Kegemukan dan obesitas berkontribusi hingga 75% dari risiko hipertensi primer dan sebagian
besar kasus hipertensi yang resistan terhadap pengobatan. Meskipun mekanisme fisiologis dan
molekuler hipertensi terkait obesitas masih belum jelas, retensi natrium, aktivasi RAAS,
peningkatan aktivitas simpatis, resistensi leptin, dan disfungsi endotel telah terlibat. Menjelaskan
mekanisme yang bertanggung jawab untuk hipertensi terkait obesitas memungkinkan
pengembangan strategi baru untuk merawat pasien ini.
Author Manuscript
Secara keseluruhan, model hewan yang menunjukkan obesitas dan hipertensi secara bersamaan
dapat dibagi menjadi 2 kategori berbeda: model obesitas yang secara spontan mengembangkan
hipertensi dan model hipertensi dengan obesitas yang tumpang tindih. Meskipun patogenesisnya
berbeda, kedua jenis model memungkinkan eksplorasi peran obesitas dalam perkembangan dan
progresi hipertensi. Meskipun model obesitas primer memungkinkan mengevaluasi

mekanisme dimana obesitas mempengaruhi hipertensi, model hipertensi memungkinkan mempelajari

Author Manuscript
bagaimana obesitas mengubah jalannya.
Beberapa model obesitas eksperimental secara spontan mengembangkan hipertensi saat mereka menambah
berat badan. Model obesitas yang diinduksi secara genetik yang mengembangkan hipertensi termasuk tikus
Zucker yang obesitas, tikus ZSF1, tikus berlemak Wistar, dan tikus ob/ob, yang dihasilkan dari mutasi yang
mengganggu pensinyalan dan transduksi leptin. Model-model ini adalah yang paling umum digunakan dan
menawarkan keuntungan meminimalkan dampak faktor perancu, memungkinkan studi mekanistik untuk
menyelidiki peran gen spesifik dalam hipertensi yang diinduksi obesitas. Obesitas-hipertensi yang diinduksi
secara genetik juga dapat dicapai pada model hewan besar. Misalnya, transposisi DNA dari cDNA gain-of-fungsi
D374Y dari simpanse proprotein convertase subtilisin/kexin tipe-9 dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah.
202 Namun, obesitas dan hipertensi yang terjadi bersamaan merupakan hasil dari kombinasi faktor epigenetik
genetik dan lingkungan. Dengan demikian, model obesitas yang diinduksi secara genetik mungkin tidak
sepenuhnya memenuhi kebutuhan ini.

Author Manuscript
Diet kaya lemak jenuh dan karbohidrat olahan menginduksi penambahan berat badan dan perubahan
komposisi tubuh dan seluleritas jaringan adiposa pada kedua hewan pengerat203.204 dan beberapa hewan
besar, termasuk anjing,205 kelinci,206 dan babi.207 Tikus mungkin menjadi model hewan kecil yang optimal
untuk hipertensi yang diinduksi diet karena ukuran dan kecenderungannya untuk mengembangkan
hipertensi lebih cepat daripada tikus. Diet tinggi karbohidrat, sendiri atau dalam kombinasi dengan diet tinggi
lemak, telah terbukti menyebabkan obesitas, hipertensi, hiperlipidemia, dan intoleransi glukosa pada
beberapa jenis tikus, termasuk tikus SD dan Wistar, hanya dalam waktu 3 minggu.208.209
Namun, tikus C57BL/6 yang diberi diet tinggi lemak/tinggi karbohidrat yang dilengkapi dengan NaCl
mungkin memerlukan waktu hingga 3 bulan untuk mengembangkan hipertensi.203 Tidak seperti hewan
pengerat, perkembangan hipertensi relatif serupa di antara model obesitas hewan besar, mulai dari 5
minggu pada anjing210 sampai 12 sampai 16 minggu pada babi.207 Meskipun campuran chow dan lemak
Author Manuscript
tambahan mungkin cukup untuk mengembangkan obesitas-hipertensi, diet bahan murni adalah pilihan
yang lebih disukai karena variabilitas batch-to-batch yang rendah dan kurangnya fitokimia yang berasal
dari tumbuhan, yang dapat mengubah perkembangan penyakit.211 Diet murni mengandung karbohidrat
tingkat tinggi, yang sangat diperlukan untuk mencapai beberapa ciri sindrom metabolik, terutama
hipertensi. Babi yang diberi diet tinggi lemak saja ditandai dengan dislipidemia dan disfungsi vaskular
tetapi tidak mengalami peningkatan kadar BP.212 Sebaliknya, makan babi domestik diet yang
mengandung tingkat tinggi karbohidrat, lemak, dan kolesterol lebih dari 16 minggu menginduksi
hipertensi spontan.207 Meskipun diet tinggi fruktosa tampaknya lebih efektif dalam menginduksi
sindrom metabolik dibandingkan dengan diet tinggi sukrosa, peningkatan kadar BP yang disebabkan
oleh diet sebanding.213
Terakhir, bahan kimia (misalnya, monosodium glutamat) yang digunakan terutama untuk
menginduksi obesitas dapat menyebabkan hipertensi spontan.214 Namun, hubungan antara obesitas
Author Manuscript
dan hipertensi dalam model ini seringkali lemah.
Selain model obesitas primer, model hipertensi konkuren yang dicapai secara mandiri sangat penting untuk
menjawab pertanyaan mendasar apakah obesitas memperburuk hipertensi yang ada. Misalnya, pemuatan
lemak pada tikus DSS memperburuk tekanan darah dan kerusakan ginjal akibat garam, didahului oleh
penambahan berat badan, akumulasi lemak visceral, dan resistensi insulin.215 Demikian pula, penelitian pada
babi Ossabaw dengan obesitas yang hidup bersama dan arteri ginjal

stenosis menunjukkan bahwa obesitas memperkuat cedera ginjal dan jantung, namun tingkat
BP tetap tidak berubah.216.217 Pengamatan ini menunjukkan bahwa mekanisme utama yang
Author Manuscript
terlibat dalam perkembangan hipertensi merupakan penentu penting dari efek obesitas.
Meskipun obesitas memperburuk sensitivitas garam BP, efek hipertensi dapat dipisahkan dari
obesitas pada model hipertensi yang diinduksi pembedahan.
Atau, dampak obesitas pada hipertensi dapat dipelajari dengan manipulasi genetik atau diet. Pada tikus
yang mengalami hipertensi spontan (Koletsky), hipertensi dan obesitas diinduksi oleh mutasi genetik
independen.218 Tingkat BP sebanding dengan tikus dengan hipertensi sensitif garam, menunjukkan
bahwa obesitas yang disebabkan oleh mutasi ini tidak memperburuk hipertensi yang diinduksi secara
genetik. Sebaliknya, pengobatan DOCA-garam tikus Zucker obesitas meningkatkan BP hanya dalam 4
hari.219 Oleh karena itu, model ini cocok untuk mengeksplorasi apakah obesitas meningkatkan
sensitivitas hewan terhadap hipertensi yang diinduksi secara eksperimental. Agaknya, keterlibatan
RAAS, stres oksidatif, atau mekanisme lain dapat menentukan sensitivitas model untuk hidup
Author Manuscript
berdampingan dengan obesitas dan hipertensi.
Pilihan antara model hewan kecil atau besar dari obesitas-hipertensi harus mempertimbangkan
beberapa elemen. Secara khusus, model hewan besar dari obesitas yang diinduksi diet mungkin
memerlukan jangka waktu yang lama untuk mengembangkan hipertensi spontan, meningkatkan biaya
eksperimental. Selain itu, berat badan, panjang, dan persentase lemak dapat mencapai proporsi yang
signifikan, membatasi mobilitas hewan dan meningkatkan risiko infeksi dan komplikasi bedah.
Perbedaan Jenis Kelamin dan Penuaan pada Model Hewan Kecil Hipertensi
Perbedaan jenis kelamin yang mendalam merupakan ciri penting hipertensi dan penyakit kardiovaskular pada manusia.
Demikian pula, perbedaan jenis kelamin dalam BP telah dicatat di sebagian besar hewan, termasuk hewan pengerat,
Author Manuscript
anjing, ayam, dan kelinci,220,221 tetapi mekanisme yang bertanggung jawab atas perbedaan jenis kelamin pada hipertensi
atau kontrol tekanan darah telah dipelajari terutama pada hewan pengerat (Tabel 2). Hampir tanpa kecuali, tikus jantan
dewasa muda memiliki tekanan darah lebih tinggi daripada betina terlepas dari apakah mereka normotensif (SD) atau
hipertensi (SHR, DSS), seperti pada manusia. Pada tikus SD normotensif, rata-rata tekanan darah lebih rendah pada
wanita dibandingkan pada pria,222 mungkin karena reabsorpsi natrium proksimal yang lebih rendah dan kemampuan
yang lebih besar untuk mengekskresikan natrium.223 Ada juga respon pressor yang lebih besar pada pria dengan
hipertensi DOCA-garam224 dan tikus DSS.225 Pada tikus dan tikus, laki-laki normotensif juga mengembangkan tekanan
darah yang lebih tinggi sebagai respons terhadap dosis tekanan lambat Ang II.226.227 Mekanisme yang bertanggung
jawab atas peningkatan tekanan darah atau respons terhadap Ang II bervariasi dengan strain dan genetika hewan
pengerat. Ginjal dan mungkin lingkungan steroid seks mungkin bertanggung jawab atas perbedaan jenis kelamin pada
hipertensi yang dimediasi Ang II. Namun, secara umum, pemantauan radiotelemetri menunjukkan bahwa siklus estrus
betina tidak mempengaruhi tekanan darah harian secara nyata.

Author Manuscript
Penuaan pada manusia dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah. Pada model tikus hipertensi, tekanan darah
meningkat pada wanita saat mereka menghentikan siklus estrus. Pada SHR, tekanan darah lebih rendah pada wanita
sebelum mereka menghentikan siklus estrus dan kemudian meningkat secara progresif sehingga pada usia 16 bulan,
tekanan darah pada wanita sama atau lebih tinggi dari pada pria.228 Pada tikus DSS dengan diet rendah garam, penuaan
pada pria dan wanita juga dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah.229 Dalam banyak hipertensi

model tikus, hipertensi dimediasi oleh mekanisme yang berbeda untuk pria dan wanita.
Kontribusi hormon, sistem saraf simpatis dan ginjal, sistem kekebalan, efek sindrom
Author Manuscript
metabolik, dan stres oksidatif, yang berbeda antara pria dan wanita, harus
diperhitungkan. Jadi, perbedaan jenis kelamin dalam pengendalian tekanan darah pada
hewan serumit pada manusia.
Peran Steroid Seks

Ada atau tidak adanya steroid seks merupakan mediator penting hipertensi di banyak model tikus hipertensi
spontan. Pengebirian model SHR, DSS, dan mREN2 jantan (garis tikus transgenik yang membawa gen murine
Ren [renin] 2) menyebabkan penurunan tekanan darah dan ovariektomi meningkatkan tekanan darah pada
tikus DS dengan diet tinggi atau rendah garam229 dan pada wanita mREN2.224 Sebaliknya, ovariektomi SHRs
tidak berpengaruh pada BP mereka.225 Androgen eksogen yang diberikan jangka panjang meningkatkan
tekanan darah pada tikus SD betina, model sindrom ovarium polikistik.230 Mekanisme bagaimana steroid seks
Author Manuscript
dapat mempengaruhi tekanan darah termasuk stimulasi sintesis angiotensinogen ginjal oleh androgen dan
stimulasi yang dimediasi estrogen dari

lengan vasodilator RAAS atau penurunan AT1 sintesis reseptor. Estradiol juga
meningkatkan ekspresi eNOS.
Perbedaan Jenis Kelamin dan Terkait Penuaan dalam Mekanisme yang Bertanggung Jawab untuk Hipertensi pada SHR Muda Young
Pada SHR pria dan wanita muda, mekanisme yang bertanggung jawab untuk hipertensi berbeda. Misalnya,
pada SHR pria dewasa muda, hipertensi diperantarai oleh androgen karena pengebirian menurunkan tekanan
darah ke tingkat yang sama dengan pada wanita, dan suplementasi androgen memulihkan hipertensi.231
sedangkan ovariektomi tidak berpengaruh pada wanita, menunjukkan bahwa estrogen tidak berpengaruh pada
tekanan darah pada wanita. Penghapusan saraf ginjal atau blokade adrenergik menormalkan tekanan darah
Author Manuscript
pada SHR pria dan wanita.232 Antagonis MC4R (reseptor melanocortin 4) sentral juga mengurangi tekanan
darah pada SHR pria muda233 tapi bukan wanita muda,234
menunjukkan bahwa aktivasi simpatik pada pria mungkin merupakan hasil dari aktivasi MC4R. Blokade
RAAS dengan penghambat enzim pengubah angiotensin231.235 menormalkan tekanan darah pada SHR
pria dan wanita muda.
Peran stres oksidatif dalam memediasi hipertensi pada SHRs juga bergantung pada jenis kelamin, meskipun
wanita memiliki tingkat penanda stres oksidatif yang serupa atau lebih tinggi. Secara keseluruhan, antioksidan
mencegah perkembangan hipertensi pada kedua jenis kelamin SHRs,236.237 tetapi begitu hipertensi terbentuk,
pemeliharaannya tidak tergantung pada stres oksidatif pada wanita tetapi tidak pada pria. Sistem NO mungkin
juga lebih aktif pada wanita muda daripada SHR pria.238
Suplementasi tetrahidrobiopterin mengurangi tekanan darah pada SHR pria, tetapi ini dihasilkan dari
penurunan kadar androgen secara bersamaan daripada melindungi terhadap pelepasan eNOS.
Author Manuscript
239 Penghambatan sintesis 20-HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid), baik oleh inhibitor metabolisme
asam arakidonat nonspesifik atau spesifik -inhibitor hidroksilase, mengurangi tekanan darah pada SHR
pria240 tapi tidak untuk wanita muda.230 Blokade RAAS mengurangi BP ke tingkat yang sama pada SHR
pria dan wanita ketika mereka masih muda231 tetapi menjadi kurang berkhasiat dengan penuaan pada
wanita.235 Selain itu, sistem endotelin dan eikosanoid 20-HETE dapat menyebabkan hipertensi pada
wanita yang menua.

Perbedaan jenis kelamin dalam peradangan dan sistem kekebalan juga berkontribusi terhadap
Author Manuscript
hipertensi (Tabel 2). SHR pria dan wanita memiliki respons depresan terhadap inhibitor limfosit
mycophenolate mofetil, tetapi responsnya lebih besar pada wanita.241 Wanita memiliki lebih banyak
CD3+, CD4+, dan CD3+CD4+ROR yang bersirkulasi+ Sel Th17, sedangkan laki-laki memiliki sel T regulator
CD3+CD4+Foxp3+ yang lebih penekan imun. Di ginjal, perempuan memiliki jumlah CD8+ dan infiltrasi
sel T regulator yang lebih besar, sedangkan laki-laki memiliki infiltrasi sel CD4+ dan Th17 yang lebih
besar. Peran sel T dalam memediasi hipertensi sedang muncul. Misalnya, wanita menunjukkan respons
pressor yang lebih besar terhadap Ang II setelah transfer sel T pria ke wanita, dan pria menjadi kurang
responsif setelah transfer sel T wanita ke pria. Studi masa depan diperlukan untuk menentukan peran
yang dimainkan sel T dalam memediasi hipertensi primer pada manusia untuk menyempurnakan studi
pada model hewan.
Penuaan dan Perbedaan Jenis Kelamin dalam Mekanisme yang Bertanggung Jawab untuk Hipertensi
Author Manuscript
Sebagaimana dicatat, dengan penuaan dan penghentian siklus estrus, peningkatan tekanan darah pada SHR
wanita ke tingkat yang sama atau lebih tinggi daripada pria,228 meskipun kurangnya efek ovariektomi pada
tekanan darah pada wanita muda.231 Mekanisme yang bertanggung jawab untuk hipertensi juga berbeda
berdasarkan jenis kelamin pada SHR yang menua. Misalnya, meskipun tekanan darah turun dengan denervasi
ginjal atau blokade adrenergik, baik pria dan wanita yang menua tetap hipertensi,234 yang tidak terjadi pada
hewan muda, menunjukkan bahwa komponen lain berkontribusi terhadap hipertensi pada SHR yang menua.
Demikian pula, blokade RAAS mengurangi BP tetapi menjadi kurang manjur dengan penuaan pada wanita235
tetapi menormalkan tekanan darah pada pria lanjut usia seperti pada pria muda. Sedangkan sistem endotelin
tidak berperan dalam memediasi hipertensi pada SHR pria atau wanita muda, dengan penuaan,
ETSEBUAH antagonisme reseptor sedikit mengurangi tekanan darah pada wanita tetapi tidak pada pria.230 Blokade
sintesis 20HETE gagal mengurangi tekanan darah pada SHR wanita muda, sedangkan sintesis 20-HETE
penghambatan mengurangi BP pada wanita tua,242 menunjukkan bahwa, tidak seperti pada wanita muda, 20-
Author Manuscript
HETE berkontribusi pada regulasi BP pada SHR wanita tua.
Pada tikus DSS, tekanan darah pada wanita meningkat dengan ovariektomi dan menurun dengan suplemen
estradiol.229 Pada usia 12 bulan, tikus DSS ovariektomi yang disuplementasi estradiol, tikus DSS yang
diovariektomi, dan tikus DSS utuh memiliki BP yang serupa,229 menunjukkan bahwa dengan perubahan
penuaan terjadi pada reseptor estrogen atau jalur sinyal intraseluler yang membuat estradiol tidak lagi
mampu melemahkan BP.
Perbandingan lain untuk regulasi BP pada tikus DSS jantan dan betina tidak sekomprehensif di SHRs
dan dengan demikian tidak dibahas lebih lanjut.
Mekanisme Lain yang Mendasari Perbedaan Jenis Kelamin pada Hipertensi
Perbedaan jenis kelamin dalam BP telah dilaporkan di sebagian besar model obesitas yang diinduksi diet. Tikus jantan C57Bl/6 yang
Author Manuscript
menjalani diet tinggi lemak selama 16 minggu mengalami kenaikan berat badan yang lebih sedikit daripada tikus betina tetapi mengalami
hipertensi.243 Tikus Zucker jantan obesitas memiliki BP lebih tinggi daripada betina.244 Mekanisme yang bertanggung jawab atas perbedaan
jenis kelamin dalam tekanan darah pada model hewan pengerat ini masih belum jelas.
Pada model hewan besar, banyak penelitian telah dilakukan pada anjing, meskipun jenis kelaminnya tidak sering
dipertimbangkan. Ang II yang diberikan secara intracerebroventrikular pada anjing menyebabkan efek pressor dan dipsogenik
pada anjing jantan tetapi tidak pada anjing betina.245 Kelinci jantan memiliki BP lebih tinggi daripada kelinci betina, tetapi
keduanya tidak sensitif terhadap garam.221

Singkatnya, banyak model hewan pengerat menunjukkan perbedaan jenis kelamin dalam tingkat BP, dan mekanisme
Author Manuscript
hipertensi yang bertanggung jawab untuk mereka berbeda. Seperti yang ditunjukkan Tabel 2, secara umum, pada model
hewan betina, mekanisme yang bertanggung jawab untuk hipertensi lebih beragam daripada pada jantan, dan
mekanisme ini cenderung meningkat dalam jumlah dan signifikansi seiring bertambahnya usia. Oleh karena itu, peneliti
harus menyadari dan mencari perbedaan jenis kelamin dalam BP, mengenali bahwa mungkin ada perbedaan jenis
kelamin dalam mekanisme yang bertanggung jawab untuk pengendalian BP, dan mengakui bahwa mungkin juga ada
perbedaan terkait usia dalam mekanisme yang bertanggung jawab untuk pengendalian BP.
Kerusakan Organ Akhir
Dampak hipertensi terhadap kesehatan manusia terjadi melalui kerusakan sistem organ target
kritis, termasuk otak, jantung, ginjal, dan pembuluh darah. Investigasi kerusakan organ target di
banyak model hewan pengerat hipertensi telah mengungkapkan wawasan tentang mekanisme
Author Manuscript
cedera jaringan yang diinduksi BP. Namun, dengan semakin pentingnya komorbiditas dan
penuaan pada hipertensi dan komplikasinya, mempelajari hewan tua dan hewan dengan
komorbiditas yang diinduksi seperti hiperglikemia, hiperlipidemia, dan obesitas akan lebih
meningkatkan relevansi translasi model hewan hipertensi manusia.
Vaskular: Disfungsi dan Remodeling Vaskular

Pada hipertensi, disfungsi endotel dikaitkan dengan kerusakan organ target dan telah ditunjukkan
pada pembuluh darah perifer, koroner, serebral, ginjal, dan saluran pada hipertensi eksperimental
dan klinis. Proses molekuler yang menyebabkan disfungsi endotel meliputi penurunan produksi
NO endotel, peningkatan bioavailabilitas spesies oksigen reaktif, peningkatan produksi ET-1 dan
Ang II, dan mekanisme imun. Hiperkontraktilitas juga berkontribusi terhadap tonus vaskular yang
tinggi pada hipertensi. Proses yang mendasari ini melibatkan peningkatan kontraksi sel otot polos
Author Manuscript
pembuluh darah dan pengurangan relaksasi, yang sebagian besar dimediasi melalui perubahan
konsentrasi kalsium intraseluler dan aktivasi jalur RhoARho kinase.
Selain perubahan fungsional, arteri kecil dan besar menunjukkan perubahan struktural pada hipertensi,
ditandai dengan remodeling, fibrosis, dan peradangan, proses yang diperkuat dengan penuaan di SHRs.
246 Penyempitan arteri resistensi dan pengerasan arteri besar tidak hanya merupakan efek organ target
dari tekanan darah tinggi tetapi juga berkontribusi pada perkembangan hipertensi dengan
meningkatkan resistensi perifer dan mengganggu kepatuhan arteri.
Remodeling struktural dinding pembuluh darah menyebabkan berkurangnya diameter lumen dan
penebalan media pembuluh darah. Remodeling arteri kecil mungkin merupakan manifestasi pertama
dari kerusakan organ target pada hipertensi. Dalam studi klinis, 100% pasien dengan hipertensi stadium
Author Manuscript
1 mengalami remodeling pembuluh darah kecil, sedangkan hanya 60% yang mengalami disfungsi
endotel dan 45% mengalami LVH.247 Konsep remodeling vaskular pertama kali diusulkan pada tahun
1989 ketika arteriol pial dari SHRs rawan stroke ditemukan memiliki perubahan struktural yang
signifikan.248 Remodeling arteri secara khas dikaitkan dengan peningkatan ketebalan dinding, yang
dijelaskan 2 jenis: ke dalam atau ke luar, tergantung pada apakah diameter lumen berkurang atau
meningkat, masing-masing. Renovasi selanjutnya diklasifikasikan menjadi eutrofik, hipotrofik, atau
hipertrofik, tergantung pada apakah tidak ada perubahan atau

pengurangan atau peningkatan bahan vaskular (sel otot polos vaskular, matriks ekstraseluler), masing-
Author Manuscript
masing.249.250 Remodeling ke dalam eutrofik biasanya ditemukan pada SHRs dan hipertensi yang
diinduksi Ang II, sedangkan remodeling hipertrofik ditemukan pada hipertensi renovaskular, hipertensi
sensitif garam, hipertensi yang diinduksi aldosteron, dan bentuk lain dari hipertensi sekunder (Tabel 3).
Berbagai jenis remodeling dapat terjadi di tempat tidur vaskular yang berbeda. Misalnya, pada SHR,
arteri resistensi kecil menunjukkan remodeling ke dalam eutrofik, sedangkan arteri saluran
mengalami remodeling hipertrofik. Perubahan mekanis yang meningkatkan kekakuan arteri,
penurunan elastisitas, dan penurunan distensibilitas dikaitkan dengan perubahan struktural, yang
selanjutnya berkontribusi pada kerusakan organ target vaskular.
Pendekatan yang paling umum digunakan untuk menilai langsung fungsi vaskular (fungsi
endotel, sifat vasokonstriktor dan vasodilator), bersama dengan struktur dan sifat mekanik,
Author Manuscript
adalah miografi (kawat dan tekanan). Miografi kawat memungkinkan pengukuran ex vivo dari
tegangan isometrik transversal di segmen arteri sebagai respons terhadap berbagai faktor dan
penilaian jalur biokimia dan molekuler serta sifat pasif pembuluh darah.283
Miografi tekanan digunakan untuk menilai fungsi dan struktur bejana kecil di bawah kondisi tekanan
dan aliran yang hampir fisiologis dengan melacak diameter dan aliran secara digital secara real time.284
Parameter yang dipelajari oleh miografi tekanan meliputi struktur media, tegangan dinding, regangan,
dan nada miogenik, yang memungkinkan evaluasi respons terhadap peningkatan tekanan, aliran, dan
rangsangan farmakologis. Sistem ini dapat dihubungkan ke peralatan pencitraan, misalnya, untuk
menilai transien kalsium. Pendekatan ini telah digunakan secara luas dalam berbagai model hewan
pengerat hipertensi, termasuk tikus L-NAME, SHRs, SHRs rawan stroke, tikus sensitif garam, model
renovaskular, hipertensi yang diinduksi Ang II, dan tikus transgenik, dan mereka telah berkontribusi
besar terhadap menjelaskan fenotip vaskular sebagai penyebab dan target hipertensi.
Author Manuscript
Selain gangguan fungsi endotel, hiperreaktivitas, dan remodeling struktural, kerusakan vaskular yang
diinduksi hipertensi mungkin melibatkan penghalusan, yang ditandai dengan penurunan kepadatan
mikrovaskular. Pengurangan mungkin fungsional (vasokonstriksi) atau struktural dan dapat
berkontribusi untuk≈25% dari resistensi perifer pada hipertensi eksperimental.249
Jantung: Fibrosis Jantung, Hipertrofi, dan Penyakit Jantung Hipertensi

Cedera jantung merupakan konsekuensi utama dari hipertensi yang persisten dan tidak terkontrol.
Peningkatan BP memuncak pada ketegangan miokard, menghasilkan LVH, faktor risiko independen untuk
kematian kardiovaskular. Gangguan pada arsitektur jantung dengan LVH dikaitkan dengan konduksi listrik
Author Manuscript
yang menyimpang, yang menyebabkan aritmia atrium atau ventrikel dan kematian mendadak. Ketika jantung
tidak dapat lagi mempertahankan fungsi normal dalam menghadapi afterload yang meningkat, hipertensi
persisten menyebabkan gagal jantung diastolik dan akhirnya sistolik. Dengan demikian, hipertensi merupakan
penyebab utama gagal jantung kongestif pada manusia.
Pada banyak model hewan pengerat hipertensi, mendekati hipertensi tahap 2 manusia mengarah ke LVH
dalam waktu 2 sampai 4 minggu, diukur dengan rasio augmented dari jantung ke berat badan atau jantung ke
panjang tibia. Tingkat tekanan darah yang diukur dengan radiotelemetri berkorelasi dengan tingkat

hipertrofi jantung,161 membuat berat jantung menjadi pengganti yang mungkin untuk hipertensi
Author Manuscript
ketika pengukuran langsung tidak tersedia. Ekokardiografi hewan pengerat memungkinkan penilaian
langsung terhadap perubahan pola pengisian jantung dan ketebalan dinding ventrikel kiri. Pengukuran
terperinci ini memungkinkan diskriminasi antara jalur pensinyalan yang mendukung hipertrofi jantung
fisiologis versus patologis.
Setelah 1 bulan, cedera jantung hipertensif pada hewan pengerat ditandai pada tingkat histologis
oleh kerusakan miosit, fibrosis perivaskular ringan, dan infiltrat sel mononuklear yang jarang,161
yang tetap memodulasi cedera jantung selama hipertensi. Pada tingkat molekuler,
hipertrofi jantung ditandai dengan rekapitulasi ekspresi gen janin pada hipertensi
eksperimental.285 Hipertensi berat memberikan model fibrosis jantung, yang dapat diukur
dengan imunohistokimia dan tanda molekuler pembentukan jaringan parut jantung.
Jaringan parut mengganggu konduksi listrik di jantung dengan disritmia diskrit yang dapat
ditangkap dan diukur dengan sistem pemantauan radiotelemetri saat ini.286
Author Manuscript
Ginjal: Fibrosis Ginjal dan Gagal Ginjal Hipertensi

Kerusakan ginjal akibat hipertensi terdiri dari setidaknya 3 pola: nefrosklerosis jinak,
nefrosklerosis maligna, dan penyakit ginjal yang dipercepat hipertensi.287 Nefrosklerosis jinak
ditandai dengan arteriosklerosis, fibrosis interstisial, dan glomerulosklerosis global. Risiko
individu penyakit ginjal stadium akhir dari nefrosklerosis jinak sangat kecil, tetapi efek bersih dari
hipertensi jinak adalah signifikan karena hipertensi itu sendiri sangat umum. Sebaliknya,
hipertensi maligna, yang jarang terjadi, biasanya menyebabkan kerusakan ginjal, sering dikaitkan
dengan nekrosis fibrinoid dan trombosis pembuluh darah kecil dan glomeruli. Kerusakan ginjal
yang diinduksi hipertensi paling sering terjadi dalam pengaturan penyakit ginjal yang
mendasarinya, di mana hipertensi mempercepat perkembangan, misalnya, penyakit ginjal
Author Manuscript
diabetes.
3 subtipe kerusakan ginjal akibat hipertensi telah direplikasi pada model hewan. Model hewan
pengerat seperti SHR mengembangkan kerusakan ginjal dengan sangat lambat. Hal ini
tampaknya mencerminkan autoregulasi vaskular ginjal yang dipertahankan, dengan
vasokonstriksi aferen yang diinduksi tekanan normal, mencegah tekanan arteri yang tinggi
ditransmisikan ke kapiler glomerulus.288 Model ini menyerupai hipertensi jinak pada manusia, di
mana risiko nefrosklerosis hipertensi rendah, dan kerusakan terbatas terutama pada pembuluh
darah prekapiler dan interstitium. Sebaliknya, ketika tekanan arteri naik di atas ambang kritis,
misalnya, pada tikus SHR yang rentan stroke yang terpapar asupan garam tinggi, kerusakan
ginjal berkembang dengan cepat, dengan lesi yang khas untuk hipertensi maligna.289 Dalam hal
ini, tekanan berada di atas kisaran auto-regulasi dan oleh karena itu ditransmisikan langsung ke
Author Manuscript
glomerulus. Hal ini menyebabkan proteinuria dan disfungsi ginjal progresif cepat akibat
kerusakan glomerulus. Ciri-ciri khas hipertensi maligna manusia ini juga dapat diamati pada:Ren2
tikus transgenik.
Dalam pengaturan penyakit ginjal yang mendasari, hubungan antara tekanan arteri dan kerusakan ginjal
bergeser, dan tekanan darah yang biasanya tidak menyebabkan kerusakan progresif melakukannya. Mekanisme
yang terlibat kontroversial dan tergantung pada model yang digunakan. Banyak penelitian menggunakan
nefrektomi lima per enam (lihat bagian Hipertensi Renoprival). Kerusakan ginjal telah

disarankan untuk hasil dari pelebaran yang dihasilkan dari arteriol aferen dengan vasokonstriksi eferen,
yang bersama-sama meningkatkan tekanan kapiler glomerulus terlepas dari perubahan tekanan arteri.
Author Manuscript
Sebaliknya, pendekatan bedah untuk mengurangi massa ginjal tanpa menimbulkan hipertensi
menunjukkan bahwa hipertensi sistemik diperlukan untuk kerusakan ginjal.290
Strain tikus bervariasi dalam kerentanannya terhadap kerusakan ginjal. Model hewan pengerat
penyakit ginjal diabetes, misalnya, yang diinduksi oleh streptozotocin pada latar belakang 129SvE, telah
digunakan untuk menunjukkan dampak hipertensi yang ditumpangkan pada kerusakan ginjal awal.291
Otak: Kerusakan Otak Hipertensi

Hipertensi merupakan faktor risiko utama untuk penyakit serebrovaskular seperti stroke
(iskemik dan hemoragik) dan demensia vaskular tetapi juga untuk penyakit
neurodegeneratif, termasuk penyakit Alzheimer.292 Hipertensi memiliki efek merusak pada
Author Manuscript
pembuluh darah otak, yang telah terlibat dalam efek berbahaya pada otak. Kekurangan
cadangan energi, otak sangat rentan terhadap perubahan suplai darah, dan hipertensi
dapat menyebabkan cedera otak iskemik akut dan kronis.293 Seperti pada arteri sistemik,
hipertensi mempercepat aterosklerosis dan menginduksi pengerasan, remodeling, dan
hipertrofi pada arteri serebral. Perubahan khas, mirip dengan yang diamati di ginjal
(lipohyalinosis), diamati dalam menembus arteriol batang otak dan ganglia basal. Secara
fungsional, hipertensi mengubah tonus miogenik dan autoregulasi serebrovaskular,
menginduksi disfungsi endotel, mengganggu kemampuan aktivitas saraf untuk
meningkatkan aliran darah serebral (kopel neurovaskular), dan merusak sawar darah otak.
Perubahan struktural dan fungsional ini menyebabkan oklusi vaskular, yang menyebabkan
cedera otak iskemik akut dan insufisiensi vaskular kronis, yang menyebabkan kerusakan
materi putih. Konsekuensi utama dari kerusakan materi putih hipertensi adalah gangguan
kognitif. Memang,292 Disfungsi eksekutif dan perlambatan psikomotor adalah defisit kognitif
Author Manuscript
yang khas, tetapi gangguan memori, yang lebih khas dari penyakit Alzheimer, juga dapat
terjadi pada kasus yang lebih lanjut.292 Selain itu, hipertensi menyebabkan pecahnya
pembuluh darah mikro serebral, menyebabkan perdarahan intraserebral, biasanya di
ganglia basal, atau pecahnya dilatasi aneurisma di arteri di dasar otak, yang mengakibatkan
perdarahan subarachnoid.
Beberapa model hewan hipertensi telah digunakan untuk menyelidiki efek hipertensi pada otak (Tabel
4). Meskipun model ini tidak sepenuhnya merekapitulasi efek berbahaya dari hipertensi, mereka telah
memberikan pengetahuan yang berharga tentang mekanisme potensial yang mendasari kerentanan
otak terhadap hipertensi. Sebagian besar model yang digunakan untuk penelitian serebrovaskular telah
dilakukan pada hewan pengerat, meskipun ada penelitian pada hewan yang lebih besar, terutama babi
Author Manuscript
dan monyet. Sebagaimana dicatat, model berdasarkan pemberian agen farmakologis memiliki
keuntungan bahwa penyebab hipertensi diketahui dan hipertensi dapat diinduksi dalam jangka waktu
yang ditentukan dan pada hewan transgenik, memungkinkan studi mekanisme awal penyakit pada
tingkat molekuler, serta sebagai disfungsi kognitif. Kerugiannya adalah bahwa hipertensi terbatas
dalam waktu (biasanya berminggu-minggu) dan tidak meniru dampak jangka panjang penyakit pada
otak pada manusia. Namun demikian, model-model ini telah menjadi beberapa yang paling umum
digunakan.

Model genetik berdasarkan persilangan dan pemilihan fenotipe hipertensi, misalnya tikus SHR yang
Author Manuscript
rentan stroke dan tikus dengan tekanan darah tinggi (BPH2), menunjukkan hipertensi seumur hidup
dan memberikan wawasan tentang efek hipertensi pada otak, termasuk disfungsi kognitif, lebih dari
kursus hidup. Namun, penyebab pasti dari hipertensi masih belum diketahui, meningkatkan
kemungkinan bahwa perubahan serebrovaskular tidak disebabkan oleh hipertensi tetapi faktor
genetik yang tidak terkait. Misalnya, peningkatan kerentanan terhadap cedera otak iskemik pada SHRs
dan SHRs rawan stroke dapat dikaitkan, sebagian, dengan kerentanan bawaan neuron terhadap
eksitotoksisitas.342,343 Beberapa model transgenik memiliki hipertensi seumur hidup dengan
penyebab yang diketahui, misalnya, tikus yang mengekspresi berlebihan angiotensinogen dan renin
manusia (R+/A+) atau kekurangan eNOS, dan sangat berguna untuk menyelidiki peran jalur dan
mediator spesifik dalam efek hipertensi seumur hidup pada otak.
Beberapa model hipertensi yang menghasilkan lesi otak (infark, perdarahan, atau lesi
Author Manuscript
materi putih) biasanya memerlukan kombinasi manipulasi farmakologis, diet, genetik,

dan bedah untuk meningkatkan efek hipertensi pada otak (Tabel 4). Meskipun ini
meniru dampak neuro-patologis hipertensi, waktu ketika lesi berkembang tidak dapat
diprediksi, dan lokasi lesi sangat bervariasi.
Yang menarik adalah model pada hewan yang lebih besar seperti babi dan monyet, di mana
ukuran otak, rasio materi abu-abu-putih, topologi vaskular, pengujian kognitif, dan fungsi
kardiovaskular memiliki relevansi translasi yang lebih besar.344 Monyet yang dibuat hipertensi
oleh koarktasio aorta menunjukkan lesi materi putih dan mikroinfark dan, seperti model babi,
memberikan penilaian yang lebih rinci tentang titik akhir kognitif (Tabel 4). Namun, model ini
mahal, tidak cocok untuk investigasi throughput tinggi, dan kurang dapat menerima manipulasi
genetik.
Author Manuscript
Singkatnya, meskipun penyelidikan kerusakan organ target pada model hewan hipertensi
manusia telah difokuskan terutama pada pembuluh darah, jantung, dan ginjal, ada kekurangan
informasi tentang efek otak dalam model ini. Hal ini terutama terlihat pada hipertensi
renovaskular dan hipertensi renin rendah. Mempertimbangkan dampak buruk hipertensi pada
otak dan pembuluh darahnya serta peran patogeniknya dalam berbagai penyakit otak, ada
alasan kuat untuk memperluas penerapan alat investigasi serebrovaskular dan neurovaskular
canggih untuk menggali lebih dalam mekanisme di mana hipertensi mempromosikan penyakit
neurovaskular dan neurodegeneratif.
Aplikasi Genetika dan Sistem Biologi untuk Model Hewan

Wawasan besar telah diperoleh dari studi genetik hipertensi manusia. Studi bentuk monogenik
Author Manuscript
hipertensi telah mengungkapkan dasar molekuler dari beberapa sindrom terkait. Baru-baru ini, analisis
GWAS menemukan varian umum dari efek sederhana dan varian frekuensi rendah yang berkontribusi
pada variasi BP pada pasien. Studi-studi ini memberikan wawasan penting tentang penyakit manusia,
yang dapat dilengkapi dengan penelitian pada hewan, seringkali dalam model yang menunjukkan
karakteristik fenotipik yang diamati pada hipertensi manusia, yang dapat memberikan wawasan biologis
mekanistik ke dalam fungsi gen dan risiko kardiovaskular yang mendasarinya.

Identifikasi QTL yang Mempengaruhi Sifat BP

Author Manuscript
Dari spesies inbrida berbeda yang digunakan untuk studi genetik hipertensi, tikus telah banyak
digunakan untuk identifikasi QTL dengan pendekatan analisis keterkaitan. Ini telah didorong oleh
sejumlah besar model genetik tikus hipertensi, biaya eksperimen tikus yang relatif rendah, dan
kemudahan dan aksesibilitas teknik untuk menilai fenotipe kardiovaskular pada tikus. Validasi
fungsional QTL telah dimungkinkan oleh generasi strain kongenik atau consomic, di mana
segmen DNA yang ditentukan dari 1 strain dimasukkan ke latar belakang genetik dari strain kedua
dengan strategi pemuliaan yang dibantu penanda genetik. Dengan pendekatan ini, perbedaan
fenotipik yang terdeteksi antara galur induk dan galur kongenik dapat menunjukkan bahwa suatu
gen atau gen dalam daerah tersubstitusi tertentu dari DNA genom memiliki pengaruh pada sifat
fungsional yang diinginkan. Identifikasi gen selanjutnya dalam QTL ini sulit dan tergantung pada
pendekatan pelengkap, termasuk analisis transkriptomik, pengurutan gen, dan pengeditan gen.
45,63
Author Manuscript
Pengembangan teknik sekuensing modern dan sekuensing genom tikus lengkap memberikan
peluang lebih lanjut untuk sepenuhnya mendefinisikan dan merancang eksperimen untuk
menjelaskan perbedaan urutan utama gen kandidat dalam QTL.
Epigenetik
Model hewan pengerat telah berfungsi sebagai platform yang sangat baik untuk
memvalidasi dampak penghapusan atau ekspresi berlebih dari gen individu yang
terkait dengan sifat hipertensi dalam GWAS atau studi keterkaitan lainnya. Selain
nilai mereka untuk studi genetik dan genom, model ini telah memberikan
kontribusi untuk pengakuan pengaruh faktor lingkungan pada fenotipe penyakit,
termasuk hipertensi, memicu studi epigenetik. Epigenetik mengacu pada efek
faktor lingkungan yang menginduksi perubahan pada organisme yang dihasilkan
Author Manuscript
dari modifikasi ekspresi gen daripada perubahan langsung urutan DNA. Modifikasi
ini biasanya terjadi melalui metilasi DNA, modifikasi histone posttranslational, dan
RNA noncoding. Dari faktor-faktor ini, metilasi DNA paling banyak dipelajari.
Sebagai contoh,345 Demikian pula, promotor NKCC-1
dihipometilasi di aorta dan jantung SHR dibandingkan dengan tikus Wistar Kyoto, berkorelasi dengan
peningkatan NKCC-1 aktivitas di jaringan tersebut dan hipertensi yang lebih parah.
346 Penggunaan model hewan untuk menilai regulasi epigenetik ekspresi gen pada
hipertensi menjanjikan area fokus yang produktif di masa depan.
RNA nonkode
RNA yang tidak mengkode protein dapat mempengaruhi patogenesis penyakit dengan
mengatur efektivitas ekspresi gen melalui modulasi tingkat mRNA dan represi terjemahan
Author Manuscript
mRNA. Berbagai bentuk RNA noncoding seperti miRNAs, RNA noncoding panjang, dan RNA
melingkar telah diusulkan untuk berperan dalam regulasi BP, risiko hipertensi, dan risiko
kerusakan organ target yang terkait dengan hipertensi.
106.347.348 Meskipun kontroversi seputar kriteria yang tepat untuk mengidentifikasi RNA noncoding yang
memiliki signifikansi fungsional, ada minat yang berkembang untuk mempelajarinya pada model hewan
hipertensi dan gangguan kardiovaskular terkait hipertensi dari kedua pendekatan mekanistik.

dan perspektif terapeutik.106.347–349 Lebih lanjut, RNA nonkode mungkin terlibat dalam
mekanisme cedera ginjal pada beberapa bentuk hipertensi.350
Author Manuscript
Mikrobioma
Studi terbaru pada manusia dan model hewan telah menyoroti dampak kuat dari mikrobioma pada
berbagai gangguan. Demikian juga, mikrobiota usus dapat memiliki pengaruh besar pada regulasi BP.
Pada model hewan hipertensi, pengamatan terbaru menunjukkan bahwa ada perbedaan mikrobiota
antara tikus DSS dan Dahl R.351 dan antara tikus SHR dan Wistar Kyoto.352 Mekanisme aksi dimana
mikrobiota usus mempengaruhi tekanan darah tidak sepenuhnya dijelaskan, tetapi pelepasan atau
stimulasi trimetilamina N-oksida, asam lemak rantai pendek, atau faktor lain dapat mempengaruhi
fenotipe kardiovaskular.353.354 Selain itu, penelitian terbaru telah mengidentifikasi perubahan spesifik
dalam mikrobioma usus yang mempengaruhi efek BP dari diet tinggi garam.355 Saat bidang ini matang,
kemungkinan pengaruh mikrobioma pada fenotipe kompleks seperti hipertensi akan mendapat
Author Manuscript
pengakuan yang lebih luas. Pemodelan hewan kemungkinan akan sangat berguna dalam mengungkap
tindakan ini.
Sistem Biologi
Pendekatan ilmiah terpadu untuk menginterogasi dan memahami kontribusi komponen biologis
individu, termasuk gen, transkrip, protein, metabolit, modifikasi epigenetik, mikrobioma, dan
pengubah lingkungan, bersama dengan fungsi terintegrasi komponen ini ke sel, jaringan, organ,
sistem organ atau organisme disebut biologi sistem. Pendekatan biologi sistem menggunakan
alat analitik dan bioinformatika throughput tinggi untuk memahami keseluruhan sistem
daripada aspek individual apa pun. Tidak ada pendekatan biologi sistem individual, juga tidak
ada kesepakatan tentang definisi yang tepat dari pendekatan ini,356.357 tetapi pendekatan
biologi sistem, mengintegrasikan pengukuran kuantitatif variabel biologis yang diperoleh dalam
Author Manuscript
model hewan, pemodelan matematika, rekonstruksi, dan teori,357 menunjukkan harapan besar
untuk memahami penyakit manusia multifaktor yang kompleks seperti hipertensi.
Singkatnya, studi di tingkat genetika, epigenetik, mikrobioma, dan biologi sistem

menunjukkan harapan besar untuk penelitian hipertensi. Namun, saat ini,
sebagai akibat dari kesenjangan substansial dalam memahami patogenesis dan
determinan genetik hipertensi manusia, peluang untuk memasukkan jalur kausal
yang relevan atau varian genetik ke dalam upaya pemodelan hewan telah
terbatas. Untuk alasan yang sama, tidak mungkin menggunakan profil molekuler
untuk memverifikasi keaslian model hewan yang ada. Namun, data yang muncul
dari studi biologi sistem agnostik menggunakan genetika, genomik, proteomik,
dan analisis mikrobioma menunjukkan harapan untuk memajukan pemahaman
Author Manuscript
dasar tentang hipertensi manusia.

Ringkasan: Relevansi Model dengan Hipertensi Manusia: Kesesuaian dan

Author Manuscript
Kesenjangan
Model hewan gangguan manusia telah terbukti sangat berguna dalam penelitian translasi di sejumlah
bidang, termasuk hipertensi. Model ini memungkinkan pendekatan tajam tidak mungkin dalam studi
klinis untuk memahami patofisiologi, mekanisme genetik, identifikasi penanda penyakit baru, dan target
terapi potensial. Seperti yang telah kami soroti di sini, wawasan yang diperoleh dari model hewan
hipertensi telah memberikan kontribusi signifikan terhadap pemahaman kita tentang gangguan
manusia yang sangat umum ini. Di sini, kami merangkum beberapa poin penting yang sangat relevan
bagi mereka yang bekerja di lapangan.
Publikasi profil tinggi baru-baru ini telah mencela reproduktifitas yang buruk dari penelitian yang
diterbitkan menggunakan model hewan untuk penilaian praklinis agen terapeutik pada gangguan
manusia akibat kanker.358 terhadap penyakit saraf.359 Berbagai faktor telah terlibat untuk menjelaskan
Author Manuscript
ketidakkonsistenan ini, termasuk menyebarkan jumlah hewan percobaan yang tidak mencukupi,
perhitungan daya yang tidak memadai dan analisis statistik, penilaian hasil oleh individu yang tidak
buta terhadap kelompok eksperimen, dan kegagalan untuk mengejar replikasi independen dari
eksperimen kritis. Oleh karena itu, masalah metodologi yang dapat diperbaiki ini harus diperhitungkan
dalam desain penelitian apa pun yang menggunakan model hewan hipertensi.
4–8
Isu kunci lainnya adalah pertimbangan seberapa dekat model eksperimental benar-benar menangkap apa yang diamati pada manusia (lihat pembahasan validitas konstruk di
bagian Utilitas dan Validitas Model Hewan Hipertensi). Dalam hal ini, 1 batasan untuk mengembangkan model hewan hipertensi manusia adalah bahwa patogenesis penyakit
manusia tidak dipahami dengan baik, dan penyebab utama peningkatan tekanan darah tidak jelas pada sebagian besar individu yang terkena. Di sisi lain, ciri utama hipertensi
manusia, peningkatan tekanan darah, dapat dimodelkan dengan relatif mudah pada hewan dengan mengaktifkan sistem yang diketahui terlibat dalam hipertensi manusia,
termasuk sistem renin-angiotensin dan sistem saraf simpatik, atau penghambatan faktor pelindung seperti sebagai TIDAK. Namun, model ini semua menderita durasi terbatas
Author Manuscript
hipertensi dibandingkan dengan manusia. Patogenesis yang tidak jelas dari hipertensi manusia juga memperumit interpretasi dan relevansi model hewan yang ada dengan
hipertensi spontan. Meskipun demikian, sebagian besar model ini menanggapi terapi antihipertensi yang digunakan pada manusia dan mengembangkan komplikasi jangka
panjang yang serupa, menunjukkan tumpang tindih dalam patogenesis. Kemajuan terbaru dalam memahami mekanisme genetik hipertensi primer pada manusia harus
memberikan peluang untuk menghasilkan model yang lebih andal dan untuk menganalisis kebenaran model yang ada dengan pendekatan sistem biologi. sebagian besar
model ini menanggapi terapi antihipertensi yang digunakan pada manusia dan mengembangkan komplikasi jangka panjang yang serupa, menunjukkan tumpang tindih dalam
patogenesis. Kemajuan terbaru dalam memahami mekanisme genetik hipertensi primer pada manusia harus memberikan peluang untuk menghasilkan model yang lebih
andal dan untuk menganalisis kebenaran model yang ada dengan pendekatan sistem biologi. sebagian besar model ini menanggapi terapi antihipertensi yang digunakan
pada manusia dan mengembangkan komplikasi jangka panjang yang serupa, menunjukkan tumpang tindih dalam patogenesis. Kemajuan terbaru dalam memahami
mekanisme genetik hipertensi primer pada manusia harus memberikan peluang untuk menghasilkan model yang lebih andal dan untuk menganalisis kebenaran model yang
ada dengan pendekatan sistem biologi.

Author Manuscript
Meskipun peningkatan tekanan darah adalah fitur diagnostik utama dari hipertensi manusia, morbiditas dan
mortalitasnya diakibatkan oleh komplikasi di otak, jantung, ginjal, dan pembuluh darah. Kontribusi peningkatan
tekanan darah pada komplikasi ini telah dibuktikan dengan baik dalam uji klinis yang menunjukkan bahwa
penurunan tekanan darah mengurangi komplikasi. Namun, memahami mekanisme molekuler dari komplikasi
ini adalah kebutuhan yang tidak terpenuhi, dan model hewan harus terus menambah nilai dengan
mengidentifikasi jalur dan penanda yang terkait dengan peningkatan risiko komplikasi, memahami mekanisme
untuk faktor risiko yang diketahui sepertiAPOL1, dan

berpotensi mengidentifikasi terapi yang dapat melindungi terhadap komplikasi, di atas dan di luar
Author Manuscript
kendali BP.
Fitur kunci lain dari hipertensi manusia adalah seringnya hubungannya dengan komorbiditas kronis
seperti obesitas, diabetes mellitus, dan penyakit jantung dan ginjal, yang dapat mempengaruhi
karakteristik dan hasil penyakit. Demikian juga, jenis kelamin dan etnis juga memiliki dampak besar
pada hipertensi manusia. Faktor-faktor ini biasanya tidak dimasukkan ke dalam sebagian besar model
hewan hipertensi tetapi harus meningkatkan kesesuaian dengan kondisi manusia.
Pilihan model yang cocok seperti hewan kecil versus besar dan hipertensi spontan versus
terinduksi akan tergantung pada sejumlah faktor, termasuk pertanyaan eksperimental spesifik
dan sumber daya dan keahlian yang tersedia dari peneliti. Tidak ada model individual yang akan
merangkum semua fitur hipertensi manusia, dan semuanya memiliki kelebihan dan kekurangan,
Author Manuscript
yang telah kami soroti dalam dokumen ini dan tabel yang menyertainya. Faktor-faktor ini jelas
harus diperhitungkan dalam desain dan interpretasi eksperimen, dan wawasan yang paling kuat
akan sering diperoleh dari studi yang dilakukan dalam beberapa model yang saling melengkapi.
Kesimpulan
Hipertensi adalah penyakit kronis yang paling umum di dunia, dan peningkatan pemahaman tentang
patogenesis, pencegahan, dan pengobatan hipertensi dan komorbiditasnya sangat penting. Model
hewan hipertensi telah, dan kemungkinan akan tetap, sangat berguna dalam memberikan wawasan
tentang patogenesis dan pilihan pengobatan baru hipertensi. Jelas, peneliti perlu membuat pilihan
berdasarkan informasi tentang model hewan yang sesuai untuk aplikasi tertentu, dan eksperimen perlu
dirancang, dilaksanakan, dan ditafsirkan dengan hati-hati. Dalam pernyataan ilmiah ini, kami
Author Manuscript
merangkum beberapa poin penting yang terutama:

relevan bagi mereka yang bekerja di lapangan dan dapat membantu mendorongnya ke depan.
Pengungkapan
Menulis Pengungkapan Grup
Penulisan Lain Pembicara Konsultan/

Kelompok Penelitian Penelitian Biro/ Ahli Kepemilikan Penasehat
Anggota Pekerjaan Hibah Dukung honorarium Saksi Bunga Naik Lain
Lilac O. Klinik Mayo NIH† Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Lerman
Thomas Bangsawan tinggi Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
M.
Author Manuscript
Universitas
peti mati Medis
Pusat dan
Durham VA
Medis
Pusat
Alejandro Universitas NIH-HL095638 Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
R. Chade Mississippi (RO1 hibah-PI)

Medis ;
Pusat AHA-18490005
(Mapan
Peneliti

Author Manuscript
Penulisan Lain Pembicara Konsultan/

Kelompok Penelitian Penelitian Biro/ Ahli Kepemilikan Penasehat
Anggota Pekerjaan Hibah Dukung honorarium Saksi Bunga Naik Lain
Penghargaan-PI);
AHA-
IPA34170267
(Inovatif
Penghargaan Proyek)
†
Steven D. Bangsawan tinggi Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Crowley Universitas
Medis
Pusat
Alfonso Klinik Mayo Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Eirin
David H. Kesehatan Oregon NIDDK; Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Ellison dan Sains Departemen

veteran
Author Manuscript
Universitas
urusan;
Yayasan
LeDucq†
Costantino Weill Cornell NIH† Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tampilan luas Tidak ada
Iadecola Obat/Feil Usaha†

Otak Keluarga
dan Pikiran
Penelitian
Lembaga
Theodore Universitas Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
W. Kurtz California,
San Fransisco
David L Medis NIH; AHA† Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Mattson perguruan tinggi
Wisconsin
John J. Universitas Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Mullins Edinburgh
Author Manuscript
Medis
Sekolah Bersatu
Kerajaan
Jeffrey Universitas Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Osborn Kentucky
Jane F. Universitas NIH (PI, Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Reckelhoff Mississippi proyek di P01,

Medis PI, P20, Co-PI,
Pusat R01)†
Rian M. Universitas Hati Inggris Tidak ada Tidak ada Novartis† Tidak ada Alnilam* Tidak ada
Touyz Glasgow Dasar

lembaga (Pengoperasian
Kardiovaskular hibah);
dan Medis Medis
Ilmu Pengetahuan Penelitian
Serikat Dewan
Kerajaan (Pengoperasian
hibah)†
Author Manuscript
Tabel ini menunjukkan hubungan anggota kelompok penulis yang dapat dianggap sebagai konflik kepentingan yang sebenarnya atau yang
dianggap wajar sebagaimana dilaporkan pada Kuesioner Pengungkapan, yang harus diisi dan diserahkan oleh semua anggota kelompok
penulis. Suatu hubungan dianggap “signifikan” jika (a) orang tersebut menerima $10.000 atau lebih selama periode 12 bulan, atau 5% atau
lebih dari pendapatan kotor orang tersebut; atau (b) orang tersebut memiliki 5% atau lebih saham berhak suara atau saham entitas atau
memiliki $10.000 atau lebih dari nilai pasar wajar entitas. Suatu hubungan dianggap
"sederhana" jika kurang dari "signifikan" menurut definisi sebelumnya.
*
Sederhana.
†
Penting.

Author Manuscript
Pengungkapan Pengulas
Lain Pembicara Konsultan/

Penelitian Penelitian Biro/ Ahli Kepemilikan Penasehat
Pengulas Pekerjaan Hibah Dukung honorarium Saksi Bunga Naik Lain
Stefanus
Universitas
R Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Colorado
Daniels
Donald
Universitas
D. Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
rendah
Heistad
R
Augusta
Clinton Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Universitas
Webb
Tabel ini mewakili hubungan pengulas yang mungkin dianggap sebagai konflik kepentingan aktual atau yang dianggap wajar
Author Manuscript
seperti yang dilaporkan pada Kuesioner Pengungkapan, yang harus diisi dan diserahkan oleh semua pengulas. Suatu hubungan
dianggap “signifikan” jika (a) orang tersebut menerima $10.000 atau lebih selama periode 12 bulan, atau 5% atau lebih dari
pendapatan kotor orang tersebut; atau (b) orang tersebut memiliki 5% atau lebih saham berhak suara atau saham entitas, atau
memiliki $10.000 atau lebih dari nilai pasar wajar entitas. Suatu hubungan dianggap "sederhana" jika kurang dari "signifikan"
menurut definisi sebelumnya.
Referensi
1. Yang SS, Morimoto T, Rai T, Chiga M, Sohara E, Ohno M, Uchida K, Lin SH, Moriguchi T, Shibuya
H, Kondo Y, Sasaki S, Uchida S. Patogenesis molekuler pseudohypoaldosteronism tipe II:
generasi dan analisis model tikus knockin Wnk4(D561A/+). Metab Sel. 2007;5:331–
344. doi: 10.1016/j.cmet.2007.03.009 [PubMed: 17488636]
2. Pradervand S, Wang Q, Burnier M, Beermann F, Horisberger JD, Hummler E, Rossier BC. Model tikus
untuk sindrom Liddle. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2527–2533. [PubMed: 10589691]
3. Galis ZS, Thrasher T, Reid DM, Stanley DV, Oh YS. Berinvestasi dalam penelitian tekanan darah
Author Manuscript
tinggi: perspektif National Institutes of Health. Hipertensi. 2013;61:757–761. doi: 10.1161/

HIPERTENSIAHA.111.00770 [PubMed: 23438933]
4. Isu Reproduksibilitas dalam Penelitian dengan Hewan dan Model Hewan: Sekilas Lokakarya.
Washington, DC: Pers Akademi Nasional; 2015:8.
5. Sjoberg EA. Kekeliruan logis dalam penelitian model hewan. Fungsi Otak Perilaku. 2017;13:3. doi:
10.1186/s12993-017-0121-8 [PubMed: 28202023]
6. Zeiss CJ, Johnson LK. Menjembatani kesenjangan antara reproduktifitas dan terjemahan: sumber daya dan
pendekatan data. ILAR J. 2017;58:1–3. doi: 10.1093/ilar/ilx017 [PubMed: 28586416]
7. Avey MT, Moher D, Sullivan KJ, Fergusson D, Griffin G, Grimshaw JM, Hutton B, Lalu MM, Macleod M,
Marshall J, Mei SH, Rudnicki M, Stewart DJ, Turgeon AF, McIntyre L; Kelompok Biologi Terjemahan
Perawatan Kritis Kanada. Setan ada dalam perinciannya: pelaporan yang tidak lengkap dalam penelitian
hewan praklinis. PLoS Satu. 2016;11:e0166733. doi: 10.1371/journal.pone.0166733 [PubMed: 27855228]
8. Reichlin TS, Vogt L, Würbel H. Pandangan para peneliti tentang survei ketat ilmiah tentang pelaksanaan dan
pelaporan penelitian in vivo. PLoS Satu. 2016;11:e0165999. doi: 10.1371/journal.pone.0165999 [PubMed:
Author Manuscript
27911901]
9. McGonigle P, Ruggeri B. Model hewan penyakit manusia: tantangan dalam memungkinkan terjemahan.
Biokimia Farmakol. 2014;87:162–171. doi: 10.1016/j.bcp.2013.08.006 [PubMed: 23954708]
10. Pinto YM, Paul M, Ganten D. Pelajaran dari model tikus hipertensi: dari Goldblatt ke rekayasa
genetika. Kardiovaskular Res. 1998;39:77–88. [PubMed: 9764191]
11. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Fishbein MC, Frohlich ED. Fungsi jantung dan morfologi dengan
penuaan pada tikus hipertensi spontan. Am J Physiol 1979;237:H461–H468. [PubMed: 495731]

12. Bing OH, Conrad CH, Boluyt MO, Robinson KG, Brooks WW. Studi pencegahan, pengobatan dan
mekanisme gagal jantung pada tikus hipertensi spontan yang menua. Wahyu Gagal Jantung
Author Manuscript
2002; 7:71–88. [PubMed: 11790924]

13. HultströmM Perkembangan kerusakan ginjal struktural pada tikus hipertensi spontan. J.
Hipertensi. 2012;30:1087–1091. doi: 10.1097/HJH.0b013e328352b89a [PubMed: 22469837]
14. Bailey EL, Smith C, Sudlow CL, Wardlaw JM. Apakah tikus yang rentan terhadap stroke hipertensi spontan merupakan
model yang relevan dari stroke iskemik subkortikal? Sebuah tinjauan sistematis. Int J Stroke. 2011;6:434–
444. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00659.x [PubMed: 21951409]
15. Werber AH, Baumbach GL, Wagner DV, Mark AL, Heistad DD. Faktor-faktor yang mempengaruhi stroke
pada tikus peka garam Dahl. Hipertensi. 1985; 7:59–64. [PubMed: 3980059]
16. Doi R, Masuyama T, Yamamoto K, Doi Y, Mano T, Sakata Y, Ono K, Kuzuya T, Hirota S, Koyama
T, Miwa T, Hori M. Pengembangan fenotipe yang berbeda dari gagal jantung hipertensi: kegagalan
sistolik versus diastolik pada tikus sensitif garam Dahl. J. Hipertensi. 2000;18:111–120. [PubMed:
10678551]
17. Wilde E, Aubdool AA, Thakore P, Baldissera L Jr, Alawi KM, Keeble J, Nandi M, Brain SD. Teknik Tailcuff
dan pengaruhnya terhadap tekanan darah sentral pada tikus. J Am Heart Assoc. 2017;6;e005204.
Author Manuscript
doi: 10.1161/JAHA.116.005204 [PubMed: 28655735]

18. Li Y, Wei FF, Wang S, Cheng YB, Wang JG. Risiko kardiovaskular terkait dengan tekanan darah
diastolik dan hipertensi diastolik terisolasi. Curr Hipertensi Rep. 2014;16:489. doi: 10.1007/
s11906-014-0489-x [PubMed: 25182161]
19. Kurtz TW, Griffin KA, Bidani AK, Davisson RL, Hall JE. Rekomendasi untuk pengukuran tekanan
darah pada manusia dan hewan percobaan, bagian 2: pengukuran tekanan darah pada hewan
percobaan: pernyataan untuk para profesional dari subkomite pendidikan profesional dan publik
dari American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hipertensi.
2005;45:299–310. doi: 10.1161/01.HYP.0000150857.39919.cb [PubMed: 15611363]
20. Sim JJ, Bhandari SK, Shi J, Liu IL, Calhoun DA, McGlynn EA, Kalantar-Zadeh K, Jacobsen SJ.
Karakteristik hipertensi resisten pada populasi hipertensi yang besar dan beragam secara etnis
dari sistem kesehatan terpadu. Mayo Clinic Proc. 2013;88:1099–1107. doi: 10.1016/j.mayocp.
2013.06.017 [PubMed: 24079679]
21. Mancia G, Dell'Oro R, Trevano FQ, Grassi G. Agen baru dalam pengembangan Dalam: McGinnis GT,
Author Manuscript
ed. Farmakologi Klinis dan Terapi Hipertensi. Amsterdam: Elsevier; 2008:391–412.

22. Model hewan Zandberg P dalam hipertensi eksperimental: relevansi dengan pengujian dan penemuan obat
Dalam: Van Zwieten PA, ed. Farmakologi Obat Antihipertensi. Amsterdam: Elsevier; 1984:6–
45.
23. CR Yunani, JS Yunani. Sapi Suci dan Angsa Emas: Biaya Manusia dari Eksperimen pada
Hewan. New York: Kontinuum; 2000.
24. Ondetti MA. Dari peptida ke peptidase: kronik penemuan obat. Annu Rev Pharmacol
Toxicol. 1994; 34:1–16. doi: 10.1146/annurev.pa.34.040194.000245 [PubMed: 8042846]
25. Pfeffer MA. Ceramah Peringatan Janice M. Pfeffer. Kartu J Gagal. 2002;8(pemasok):S248–S252. doi:
10.1054/jcaf.2002.129275 [PubMed: 12555127]
26. Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, Grütter MG, Cohen NC, Rasetti V, Rüger H, Göschke R, Stutz S, Fuhrer
W, Schilling W, Rigollier P, Yamaguchi Y, Cumin F, Baum HP, Schnell CR, Herold P, Mah
R, Jensen C, O'Brien E, Stanton A, Bedigian MP. Desain berbasis struktur aliskiren, inhibitor renin
baru yang efektif secara oral. Biochem Biophys Res Commun. 2003;308:698–705. [PubMed:
Author Manuscript
12927775]
27. Wood JM, Schnell CR, Cumin F, Menard J, Webb RL. Aliskiren, inhibitor renin baru yang efektif
secara oral, menurunkan tekanan darah pada marmoset dan tikus hipertensi spontan. J.
Hipertensi. 2005;23:417–426. [PubMed: 15662231]
28. Jensen C, Herold P, Brunner HR. Aliskiren: penghambat renin pertama untuk pengobatan klinis. Penemuan
Narkoba Nat Rev. 2008;7:399–410. doi: 10.1038/nrd2550 [PubMed: 18340340]
29. Tsui BM, Kraitchman DL. Kemajuan terbaru dalam pencitraan kardiovaskular hewan kecil. J Nucl Med.
2009;50:667–670. doi: 10.2967/jnumed.108.058479 [PubMed: 19372476]

30. Zambraski EJ, Ciccone CD, Izzo JL Jr. Peran sistem saraf simpatik pada babi miniatur
Yucatan 2-ginjal DOCA-hipertensi. Clin Exp Hipertensi A. 1986;8:411–424. [PubMed:
Author Manuscript
2873909]
31. CD Ciccone, Zambraski EJ. Efek denervasi ginjal akut pada fungsi ginjal pada babi
deoxycorticosterone acetate-hipertensi. Hipertensi. 1986;8:925–931. [PubMed: 3531006]
32. Olmsted F, Halaman IH. Aspek hemodinamik dari infus berkepanjangan angiotensin ke anjing
yang tidak dibius. Lingkaran Res. 1965; 16:140–149. [PubMed: 14259354]
33. McCubbin JW, DeMoura RS, Halaman IH, Olmsted F. Hipertensi arteri yang ditimbulkan oleh
jumlah subpresor angiotensin. Ilmu. 1965;149:1394–1395. [PubMed: 4283927]
34. Hofstaetter JG, Blouin S, Friehs I, Klaushofer K, Roschger P. Tidak ada efek hipertensi jangka pendek pada
mineralisasi matriks tulang dalam model hewan bedah pada kelinci yang belum dewasa. Clin Exp
Hipertensi. 2012;34:107–112. doi: 10.3109/10641963.2011.601382 [PubMed: 21967032]
35. Fossum TW, Baltzer WI, Miller MW, Aguirre M, Whitlock D, Solter P, Makarski LA, McDonald
MM, SAYA, Humphrey JD. Model koarktasio aorta baru untuk mempelajari hipertensi pada babi. J
Investasikan Surg. 2003;16:35–44. [PubMed: 12554338]
Author Manuscript
36. Cody RJ Jr, Rodger RF, Hartley LH, Burton J, Herd JA. Hipertensi akut pada primata bukan
manusia: mekanisme humoral dan hemodinamik. Hipertensi. 1982;4:219–225. [PubMed:
6279493]
37. Goldblatt H, Lynch J, Hanzal RF, Summerville WW. Studi tentang hipertensi eksperimental, I:
produksi peningkatan tekanan darah sistolik yang persisten melalui iskemia ginjal. J Exp Med.
1934;59:347–379. [PubMed: 19870251]
38. Panek RL, Ryan MJ, Weishaar RE, Taylor DG Jr. Pengembangan model hipertensi renin tinggi
pada monyet cynomolgus. Clin Exp Hipertensi A. 1991; 13:1395–1414. [PubMed: 1760894]
39. Lerman LO, Schwartz RS, Grande JP, Sheedy PF, Romero JC. Evaluasi noninvasif dari model babi
baru dari stenosis arteri ginjal. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1455–1465. [PubMed: 10405201]
40. Chade AR, Rodriguez-Porcel M, Grande JP, Krier JD, Lerman A, Romero JC, Napoli C, Lerman LO.
Cedera ginjal yang berbeda pada aterosklerosis dini dan penyakit renovaskular. Sirkulasi.
2002;106:1165–1171. [PubMed: 12196346]
Author Manuscript
41. Rhoads MK, Goleva SB, Beierwaltes WH, Osborn JL. Patologi pembuluh darah dan glomerulus ginjal
yang terkait dengan hipertensi spontan pada primata bukan manusia Chlorocebus aethiops
sabaeus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017;313:R211–R218. doi: 10.1152/ajpregu.
00026.2017 [PubMed: 28659284]
42. Basis data genom tikus. http://rgd.mcw.edu/rgdweb/search/strains.html?term=hipertensi
+ tikus&obj=regangan). Diakses pada 18 Oktober 2017.
43. Merayakan MFW. Indeks strain tikus utama.http://www.informatics.jax.org/inbred_strains/rat/

STRAINS.shtml. Diakses pada 18 Oktober 2017.
44. Doggrell SA, model Brown L. Rat hipertensi, hipertrofi jantung dan kegagalan. Kardiovaskular Res.
1998;39:89–105. [PubMed: 9764192]
45. Padmanabhan S, Joe B. Menuju pengobatan presisi untuk hipertensi: tinjauan efek genomik,
epigenomik, dan mikrobioma pada tekanan darah pada model tikus percobaan dan manusia.
Physiol Rev. 2017;97:1469–1528. doi: 10.1152/physrev.00035.2016 [PubMed: 28931564]
46. Rap JP. Analisis genetik hipertensi bawaan pada tikus. Physiol Rev. 2000;80:135-172. doi:
Author Manuscript
10.1152/physrev.2000.80.1.135 [PubMed: 10617767]

47. Okamoto K, Aoki K. Pengembangan strain tikus hipertensi spontan. Jpn Circ J.
1963;27:282–293. [PubMed: 13939773]
48. Kurtz TW, Morris RC Jr. Variabilitas biologis pada tikus Wistar-Kyoto: implikasi untuk penelitian
dengan tikus hipertensi spontan. Hipertensi. 1987;10:127-131. [PubMed: 3596765]
49. Okamoto K, Yamoci Y, Nagaoka A. Pembentukan tikus hipertensi spontan (SHR) yang rentan terhadap
stroke. Lingkaran Res. 1974;34(suppl I):I-143–I153.

50. Nabika T, Ohara H, Kato N, Isomura M. Tikus hipertensi spontan yang rentan terhadap stroke: masih merupakan
model yang berguna untuk studi genetik pasca-GWAS? Hipertensi Res. 2012;35:477–484. doi: 10.1038/jam.
Author Manuscript
2012.30 [PubMed: 22399095]

51. Joe B Dr Lewis Kitchener Dahl, tikus Dahl, dan "kebenaran yang tidak menyenangkan" tentang
genetika hipertensi. Hipertensi. 2015;65:963–969. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.114.04368
[PubMed: 25646295]
52. Tschopp TB, Baumgartner HR. Adhesi dan agregasi trombosit yang rusak pada subendotel yang terpapar secara in
vivo atau in vitro pada darah tikus berkerudung coklat kekuningan dan penyakit kolam penyimpanan. Tromb
Haemost. 1977;38:620–629. [PubMed: 579508]
53. Provoost A, De Keijzer M. Tikus berkerudung rusa: model untuk gagal ginjal kronis Dalam: Gretz N,
Strauch M, eds. Model Tikus Eksperimental dan Genetik Gagal Ginjal Kronis. Basel: Karger;
1993:100–114.
54. Bianchi G, Fox U, Imbasciati E. Pengembangan strain baru tikus hipertensi spontan. Ilmu
Kehidupan. 1974;14:339–347. [PubMed: 4813594]
55. Bianchi G, Fox U, Di Francesco GF, Giovanetti AM, Pagetti D. Perubahan tekanan darah yang
dihasilkan oleh transplantasi silang ginjal antara tikus hipertensi spontan dan tikus normotensif.
Author Manuscript
Klinik Sci Mol Med. 1974;47:435–448. [PubMed: 4611680]

56. Ge Y, Fan F, Didion SP, Roman RJ. Respons miogenik yang terganggu dari arteriol aferen berkontribusi pada
peningkatan kerentanan terhadap penyakit ginjal pada tikus normotensif Milan. Rep. Fisiol 2017;5:e13089.
doi: 10.14814/phy2.13089 [PubMed: 28193784]
57. Dupont J, Dupont JC, Froment A, Milon H, Vincent M. Pemilihan tiga galur tikus dengan tingkat
tekanan darah yang berbeda secara spontan. Biomedis. 1973;19:36–41. [PubMed: 4710247]
58. Vincent M, Dupont J, Sassard J. Aktivitas renin plasma sebagai fungsi usia dalam dua strain baru
tikus hipertensi dan normotensif spontan. Klinik Sci Mol Med. 1976;50:103–107. [PubMed:
1253523]
59. Ma MCJ, Pettus JM, Jakoubek JA, Traxler MG, Clark KC, Mennie AK, Kwitek AE. Kontribusi efek
genetik independen dan pleiotropik dalam sindrom metabolik pada tikus hipertensi. PLoS
Satu. 2017;12:e0182650. doi: 10.1371/journal.pone.0182650 [PubMed: 28792545]
60. Ben-Ishay D, Zamir N, Feurstein G, Kobrin I, Le Quan-Bui KH, Devynck MA. Ciri-ciri yang membedakan
pada tikus Sabra yang rawan hipertensi (SBH) dan yang resisten terhadap hipertensi (SBN). Clin Exp
Author Manuscript
Hipertensi. 1981; 3:737–747. [PubMed: 6117432]

61. Dihapus sebagai bukti.
62. Yagil C, Katni G, Rubattu S, Stolpe C, Kreutz R, Lindpaintner K, Ganten D, Ben-Ishay D, Yagil Y.
Pengembangan, genotipe dan fenotipe koloni baru Sabra hipertensi rawan (SBH/y) dan model tikus
resisten (SBN/y) dari sensitivitas dan resistensi slat. J. Hipertensi. 1996; 14:1175–
1182. [PubMed: 8906515]
63. Cowley AW Jr. Diseksi genetik hipertensi esensial. Nat Rev Genet. 2006;7:829–840. doi:
10.1038/nrg1967 [PubMed: 17033627]
64. Stoll M, Jacob HJ. Model tikus genetik hipertensi: hubungan dengan hipertensi manusia. Curr
Hypertens Rep. 2001;3:157-164. [PubMed: 11276399]
65. Geurts AM, Biaya GJ, Freyvert Y, Zeitler B, Miller JC, Choi VM, Jenkins SS, Wood A, Cui X, Meng
X, Vincent A, Lam S, Michalkiewicz M, Schilling R, Foeckler J, Kalloway S, Weiler H, Menoret S,
Anegon I, Davis GD, Zhang L, Rebar EJ, Gregory PD, Urnov FD, Jacob HJ, Buelow
R. Tikus knockout melalui mikroinjeksi embrio nuklease jari-seng. Ilmu. 2009;325:433. doi:
Author Manuscript
10.1126/science.1172447 [PubMed: 19628861]

66. Rudemiller NP, Mattson DL. Gen kandidat untuk hipertensi: wawasan dari tikus Dahl S. Am J
Fisiol Ginjal Fisiol. 2015;309:F993–F995. doi: 10.1152/ajprenal.00092.2015 [PubMed: 25877508]
67. Pravenec M, Křen V, Landa V, Mlejnek P, Musilová A, ilhav J, imáková M, Zídek V. Kemajuan
terbaru dalam genetika tikus hipertensi spontan. Fisiol Res. 2014;63(pelengkap 1):S1–S8.
[PubMed: 24564651]

68. Doris PA. Genetika hipertensi: penilaian kemajuan pada tikus hipertensi spontan.
Genomik Fisiol. 2017;49:601–617. doi: 10.1152/physiolgenomics.00065.2017 [PubMed:
Author Manuscript
28916635]
69. Bianchi G, Ferrari P, Barber B. Ketegangan hipertensi Milan Dalam: de Jong W, ed. Buku
Pedoman Hipertensi. Amsterdam: Elsevier; 1984: 328–349.
70. Cusi D, Alberghini E, Pati P, Tripodi G, Barlassina C, Colombo R, Cova T, Niutta E, Vezzoli G, Bianchi G.
Mekanisme patogenesis pada hipertensi esensial: analogi antara model tikus dan penyakit manusia.
Int J Cardiol. 1989;25(pelengkap 1):S29–S36. [PubMed: 2695468]
71. Mattson DL, Meister CJ, Marcelle ML. Sumber protein makanan menentukan derajat hipertensi dan
penyakit ginjal pada tikus peka garam Dahl. Hipertensi. 2005;45:736–741. doi:
10.1161/01.HYP.0000153318.74544.cc [PubMed: 15699463]
72. Kwitek AE, Tonellato PJ, Chen D, Gullings-Handley J, Cheng YS, Twigger S, Scheetz TE, Casavant
TL, Stoll M, Nobrega MA, Shiozawa M, Soares MB, Sheffield VC, Jacob HJ. Konstruksi otomatis
peta perbandingan kepadatan tinggi antara tikus, manusia, dan tikus. Res. Genom 2001;
11:1935–1943. doi: 10.1101/gr.173701 [PubMed: 11691858]
73. Kohara K, Tabara Y, Nakura J, Imai Y, Ohkubo T, Hata A, Soma M, Nakayama T, Umemura S,
Author Manuscript
Hirawa N, Ueshima H, Kita Y, Ogihara T, Katsuya T, Takahashi N, Tokunaga K, Miki T.

Identifikasi gen dan jalur kerentanan hipertensi dengan pendekatan gen kandidat ganda
sistemik: Proyek Genom Milenium untuk Hipertensi. Hipertensi Res. 2008;31:203–
212. doi: 10.1291/hypres.31.203 [PubMed: 18360038]
74. Gordon JW, Scangos GA, Plotkin DJ, Barbosa JA, Ruddle FH. Transformasi genetik embrio
tikus dengan mikroinjeksi DNA murni. Proc Natl Acad Sci US A. 1980;77:7380–7384.
[PubMed: 6261253]
75. Palmiter RD, Brinster RL. Tikus transgenik. Sel. 1985;41:343–345. [PubMed: 2985274]
76. Zhang K, Mir SA, Hightower CM, Miramontes-Gonzalez JP, Maihofer AX, Chen Y, Mahata SK,
Nievergelt CM, Schork NJ, Freedman BI, Vaingankar SM, O'Connor DT. Mekanisme molekuler untuk
penyakit ginjal hipertensi: regulasi diferensial ekspresi chromogranin A pada polimorfisme wilayah
3'yang tidak diterjemahkan C+87T oleh microRNA-107. J Am Soc Nephrol. 2015;26:1816–
1825. doi: 10.1681/ASN.2014060537 [PubMed: 25392232]
77. Mir SA, Zhang K, Milic M, Gu Y, Rieg T, Ziegler M, Vaingankar SM. Analisis dan validasi sifat-sifat yang terkait
dengan polimorfisme nukleotida tunggal Gly364Ser dalam catestatin menggunakan model tikus
Author Manuscript
chromogranin A yang dimanusiakan. J. Hipertensi. 2016;34:68–78. doi: 10.1097/HJH. 0000000000000760

[PubMed: 26556564]
78. Elijovich F, Weinberger MH, Anderson CA, Appel LJ, Bursztyn M, Cook NR, Dart RA, NewtonCheh CH,
Sacks FM, Laffer CL; atas nama American Heart Association Professional and Public Education
Committee dari Council on Hypertension; Dewan Genomik Fungsional dan Biologi Translasi; dan
Dewan Stroke. Sensitivitas garam terhadap tekanan darah: pernyataan ilmiah dari American Heart
Association [koreksi yang diterbitkan muncul di Hipertensi. 2016;88:e62]. Hipertensi. 2016;68:e7–
e46. doi: 10.1161/HYP.00000000000000047 [PubMed: 27443572]
79. Li H, Weatherford ET, Davis DR, Keen HL, Grobe JL, Daugherty A, Cassis LA, Allen AM, Sigmund CD.
Reseptor angiotensin AT1A tubulus proksimal ginjal mengatur tekanan darah. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol. 2011;301:R1067–R1077. doi: 10.1152/ajpregu.00124.2011 [PubMed:
21753145]
80. Kantachuvesiri S, Fleming S, Peters J, Peters B, Brooker G, Lammie AG, McGrath I, Kotelevtsev
Y, Mullins JJ. Hipertensi terkontrol, sakelar sakelar transgenik mengungkapkan mekanisme diferensial yang
Author Manuscript
mendasari penyakit vaskular. J Biol Chem. 2001;276:36727–36733. doi: 10.1074/jbc.M103296200 [PubMed:

11448960]
81. Chowdhury JA, Liu CH, Zuber AM, O'Shaughnessy KM. Model tikus transgenik yang dapat diinduksi
untuk hipertensi familial dengan hiperkalemia (sindrom Gordon atau pseudohipoaldosteronisme
tipe II). Clin Sci (London). 2013;124:701–708. doi: 10.1042/CS20120430 [PubMed: 23336180]
82. Ronzaud C, Loffing-Cueni D, Hausel P, Debonneville A, Malsure SR, Fowler-Jaeger N, Boase NA, Perrier
R, Maillard M, Yang B, Stokes JB, Koesters R, Kumar S, Hummler E, Loffing J , Staub O. Defisiensi
NEDD4-2 tubulus ginjal menyebabkan hipertensi bergantung garam yang dimediasi NCC. J Clin
Invest. 2013;123:657–665. doi: 10.1172/JCI61110 [PubMed: 23348737]

83. Schultheis PJ, Lorenz JN, Meneton P, Nieman ML, Riddle TM, Flagella M, Duffy JJ, Doetschman
T, Miller ML, Shull GE. Fenotipe yang menyerupai sindrom Gitelman pada tikus yang kekurangan
Author Manuscript
kotransporter Na+-Cl- apikal dari tubulus kontortus distal. J Biol Chem. 1998;273:29150–29155. [PubMed:
9786924]
84. Zhou X, Zhang Z, Shin MK, Horwitz SB, Levorse JM, Zhu L, Sharif-Rodriguez W, Streltsov DY,
Dajee M, Hernandez M, Pan Y, Urosevic-Harga O, Wang L, Forrest G, Szeto D , Zhu Y, Cui Y,
Michael B, Balogh LA, Welling PA, Wade JB, Roy S, Sullivan KA. Gangguan heterozigot saluran
kalium medula ginjal luar pada tikus dikaitkan dengan penurunan tekanan darah.
Hipertensi. 2013;62:288–294. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.111.01051 [PubMed: 23753405]
85. Takahashi N, Chernavvsky DR, Gomez RA, Igarashi P, Gitelman HJ, Smithies O. Poliuria tanpa
kompensasi pada model tikus dari sindrom Bartter. Proc Natl Acad Sci US A. 2000;97:5434–5439. doi:
10.1073/pnas.090091297 [PubMed: 10779555]
86. Bailey MA, Craigie E, Livingstone DEW, Kotelevtsev YV, Al-Dujaili EAS, Kenyon CJ, Mullins JJ.
Haploinsufisiensi Hsd11b2 pada tikus menyebabkan sensitivitas garam tekanan darah. Hipertensi.
2011;57:515–520. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.110.163782 [PubMed: 21282561]
87. Kotelevtsev Y, Brown RW, Fleming S, Kenyon C, Edwards CR, Seckl JR, Mullins JJ. Hipertensi pada tikus
Author Manuscript
yang kekurangan 11beta-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2. J Clin Invest. 1999;103:683–689. doi:

10.1172/JCI4445 [PubMed: 10074485]
88. Ueda K, Nishimoto M, Hirohama D, Ayuzawa N, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Loffing
J, Zhang MZ, Marumo T, Fujita T. Disfungsi ginjal yang disebabkan oleh penghapusan gen
spesifik ginjal Hsd11b2 sebagai penyebab utama hipertensi tergantung garam. Hipertensi.
89. Cowley AW Jr, Yang C, Zheleznova NN, Staruschenko A, Kurth T, Rein L, Kumar V, Sadovnikov
K, Dayton A, Hoffman M, Ryan RP, Skelton MM, Salehpour F, Ranji M, Geurts A. Bukti
pentingnya Nox4 dalam produksi hipertensi pada tikus sensitif garam Dahl. Hipertensi.
90. Feng D, Yang C, Geurts AM, Kurth T, Liang M, Lazar J, Mattson DL, O'Connor PM, Cowley AW Jr. Peningkatan
ekspresi subunit NAD(P)H oksidase p67(phox) di medula ginjal berkontribusi terhadap stres oksidatif yang
berlebihan dan hipertensi yang sensitif terhadap garam. Metab Sel. 2012;15:201–208. doi:
10.1016/j.cmet.2012.01.003 [PubMed: 22326221]
Author Manuscript
91. Gomez-Arroyo J, Voelkel NF, Bogaard HJ, Taraseviciene-Stewart L. Kegunaan model tikus
hipertensi arteri paru reversibel: hati-hati, pilih dengan hati-hati. Am J Respir Crit Care Med.
2012;185:1326. doi: 10.1164/ajrccm.185.12.1326a [PubMed: 22707737]
92. Clark AF, Sharp MG, Morley SD, Fleming S, Peters J, Mullins JJ. Renin-1 sangat penting untuk
granulasi sel juxtaglomerular ginjal normal dan morfologi makula densa. J Biol Chem.
1997;272:18185–18190. [PubMed: 9218454]
93. Moreno C, Hoffman M, Stodola TJ, Didier DN, Lazar J, Geurts AM, PE Utara, Jacob HJ, Greene
AS. Penciptaan dan karakterisasi tikus knockout renin. Hipertensi. 2011;57:614–619. doi:
10.1161/HIPERTENSIAHA.110.163840 [PubMed: 21242461]
94. Sharp MG, Fettes D, Brooker G, Clark AF, Peters J, Fleming S, Mullins JJ. Target inaktivasi gen
Ren-2 pada tikus. Hipertensi. 1996;28:1126–1131. [PubMed: 8952610]
95. Gurley SB, Riquier-Brison ADM, Schnermann J, Sparks MA, Allen AM, Haase VH, Snouwaert JN, Le
TH, McDonough AA, Koller BH, Coffman TM. Reseptor angiotensin AT1A di tubulus proksimal
ginjal mengatur tekanan darah. Metab Sel. 2011;13:469–475. doi: 10.1016/j.cmet.
2011.03.001 [PubMed: 21459331]
Author Manuscript
96. Fukamizu A, Sugimura K, Takimoto E, Sugiyama F, Seo MS, Takahashi S, Hatae T, Kajiwara N, Yagami K,
Murakami K. Sistem reninangiotensin chimeric menunjukkan peningkatan berkelanjutan dalam tekanan
darah tikus transgenik yang membawa renin manusia dan manusia gen angiotensinogen. J Biol Chem.
1993;268:11617–11621. [PubMed: 8505294]
97. Ganten D, Wagner J, Zeh K, Bader M, Michel JB, Paul M, Zimmermann F, Ruf P, Hilgenfeldt U,
Ganten U. Spesifisitas spesies kinetika renin pada tikus transgenik yang menyimpan gen renin dan
angiotensinogen manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:7806–7810. [PubMed: 1502199]

98. Yoshimi K, Kaneko T, Voigt B, Mashimo T. Pengeditan genom spesifik alel dan koreksi fenotipe
terkait penyakit pada tikus menggunakan platform CRISPR-Cas. Komunitas Nat. 2014;5:4240.
Author Manuscript
doi: 10.1038/ncomms5240 [PubMed: 24967838]

99. Yoshimi K, Kunihiro Y, Kaneko T, Nagahora H, Voigt B, Mashimo T. ssODN-dimediasi knock-in
dengan CRISPR-Cas untuk wilayah genomik besar di zigot. Komunitas Nat. 2016;7:10431. doi:
10.1038/ncomms10431 [PubMed: 26786405]
100. Ahn D, Ge Y, Stricklett PK, Gill P, Taylor D, Hughes AK, Yanagisawa M, Miller L, Nelson RD, Kohan
DE. Mengumpulkan KO spesifik saluran dari endotelin-1 menyebabkan hipertensi dan retensi
natrium. J Clin Invest. 2004;114:504–511. doi: 10.1172/JCI21064 [PubMed: 15314687]
101. Stuart D, Chapman M, Rees S, Woodward S, Kohan DE. Miokard, otot polos, nefron, dan
penargetan gen saluran pengumpul mengungkapkan situs organ retensi cairan antagonis
reseptor endotelin A. J Pharmacol Exp Ada. 2013;346:182–189. doi: 10.1124/jpet.113.205286
[PubMed: 23709116]
102. Ponce de Leon V, Merillat AM, Tesson L, Anegon I, Hummler E. Generasi tikus knock-in GRdim
yang dimediasi TALEN dengan rekombinasi homolog. PLoS Satu. 2014;9:e88146. doi:
10.1371/journal.pone.0088146 [PubMed: 24523878]
Author Manuscript
103. Ji D, Zhao G, Songstad A, Cui X, Weinstein EJ. Pembuatan kelinci knockout APOE yang efisien.
Transgenik Res. 2015;24:227–235. doi: 10.1007/s11248-014-9834-8 [PubMed: 25216764]
104. Flister MJ, Tsaih SW, O'Meara CC, Endres B, Hoffman MJ, Geurts AM, Dwinell MR, Lazar J, Jacob HJ,
Moreno C. Mengidentifikasi beberapa gen penyebab pada satu lokus GWAS. Res. Genom
2013;23:1996–2002. doi: 10.1101/gr.160283.113 [PubMed: 24006081]
105. Wang X, Yamada S, LaRiviere WB, Ye H, Bakeberg JL, Irazabal MV, Chebib FT, van Deursen J,
Harris PC, Sussman CR, Behfar A, Ward CJ, Torres VE. Generasi dan karakterisasi fenotipik
tikus mutan Pde1a. PLoS Satu. 2017;12:e0181087. doi: 10.1371/ journal.pone.0181087
[PubMed: 28750036]
106. Cheng X, Waghulde H, Mell B, Morgan EE, Pruett-Miller SM, Joe B. Kloning posisi nukleotida sifat
kuantitatif untuk tekanan darah dan interval QT jantung dengan pengeditan CRISPR/ Cas9 yang
ditargetkan dari RNA non-coding panjang baru . Gen PLoS. 2017;13:e1006961. doi: 10.1371/
journal.pgen.1006961 [PubMed: 28827789]
107. Kipas ZD, Zhang L, Shi Z, Gan XB, Gao XY, Zhu GQ. Interferensi microRNA buatan yang menargetkan
reseptor AT(1a) dalam nukleus paraventrikular melemahkan hipertensi pada tikus. Gen Ada. 2012;19:810–
Author Manuscript
817. doi: 10.1038/gt.2011.145 [PubMed: 21956687]

108. Xue B, Beltz TG, Johnson RF, Guo F, Hay M, Johnson AK. Suntikan PVN adenovirus-siRNA yang
membungkam NOX2 atau NOX4 melemahkan hipertensi yang diinduksi aldosteron / NaCl pada tikus. Am J
Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302:H733–H741. doi: 10.1152/ajpheart.00873.2011 [PubMed: 22140041]
109. Liu Y, Taylor NE, Lu L, Usa K, Cowley AW Jr, Ferreri NR, Yeo NC, Liang M. MikroRNA medula
ginjal pada tikus peka garam Dahl: miR-29b mengatur beberapa kolagen dan gen terkait.
Hipertensi. 2010;55:974–982. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144428 [PubMed:
20194304]
110. Hasegawa Y, Daitoku Y, Sekiguchi K, Tanimoto Y, Mizuno-Iijima S, Mizuno S, Kajiwara N, Ema
M, Miwa Y, Mekada K, Yoshiki A, Takahashi S, Sugiyama F, Yagami K. Novel ROSA26 Crereporter
knock-in C57BL/6N tikus yang menunjukkan emisi hijau sebelum dan emisi merah setelah
rekombinasi Cremediated. Exp Anim. 2013;62:295–304. [PubMed: 24172193]
111. Yang D, Lagu J, Zhang J, Xu J, Zhu T, Wang Z, Lai L, Chen YE. Identifikasi dan karakterisasi ROSA26
kelinci untuk gen knock-in dan ekspresi gen reporter yang stabil. Sci Rep. 2016;6:25161. doi:
Author Manuscript
10.1038/srep25161 [PubMed: 27117226]

112. Buehr M, Meek S, Blair K, Yang J, Ure J, Silva J, McLay R, Hall J, Ying QL, Smith A. Menangkap
sel induk embrionik asli dari blastokista tikus. Sel. 2008;135:1287–1298. doi: 10.1016/
j.cell.2008.12.007 [PubMed: 19109897]
113. Li P, Tong C, Mehrian-Shai R, Jia L, Wu N, Yan Y, Maxson RE, Schulze EN, Song H, Hsieh CL, Pera MF,
Ying QL. Sel induk embrionik kompeten germline yang berasal dari blastokista tikus. Sel.
2008;135:1299-1310. doi: 10.1016/j.cell.2008.12.006 [PubMed: 19109898]

114. Mullins LJ, Kenyon CJ, Bailey MA, Conway BR, Diaz ME, Mullins JJ. Kelebihan mineralokortikoid atau
insufisiensi glukokortikoid: fenotipe ginjal dan metabolisme pada model knockout Hsd11b2 tikus.
Author Manuscript
Hipertensi. 2015;66:e20. doi: 10.1161/HYP.00000000000000035 [PubMed: 26269656]

115. Geurts AM, Moreno C. Zinc-finger nucleases: strategi baru untuk menargetkan genom tikus. Clin Sci
(London). 2010;119:303–311. doi: 10.1042/CS20100201 [PubMed: 20615201]
116. Jacob HJ, Lazar J, Dwinell MR, Moreno C, Geurts AM. Penargetan gen pada tikus: kemajuan
dan peluang. Tren Gen. 2010;26:510–518. doi: 10.1016/j.tig.2010.08.006 [PubMed:
20869786]
117. Kleinstiver BP, Pattanayak V, Prew MS, Tsai SQ, Nguyen NT, Zheng Z, Joung JK. Nuklease CRISPR-
Cas9 dengan kesetiaan tinggi tanpa efek di luar target genom yang terdeteksi. Alam.
2016;529:490–495. doi: 10.1038/nature16526 [PubMed: 26735016]
118. Slaymaker IM, Gao L, Zetsche B, Scott DA, Yan WX, Zhang F. Nuklease Cas9 yang direkayasa secara
rasional dengan spesifisitas yang ditingkatkan. Ilmu. 2016;351:84–88. doi: 10.1126/science.aad5227
[PubMed: 26628643]
119. Kleinstiver BP, Prew MS, Tsai SQ, Nguyen NT, Topkar VV, Zheng Z, Joung JK. Memperluas jangkauan
penargetan Staphylococcus aureus CRISPR-Cas9 dengan memodifikasi pengenalan PAM. Nat
Author Manuscript
Bioteknologi. 2015;33:1293–1298. doi: 10.1038/nbt.3404 [PubMed: 26524662]

120. Zetsche B, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, Slaymaker IM, Makarova KS, Essletzbichler P, Volz SE,
Joung J, van der Oost J, Regev A, Koonin EV, Zhang F. Cpf1 adalah endonuklease terpandu RNA
tunggal dari a sistem CRISPRCas kelas 2. Sel. 2015;163:759–771. doi: 10.1016/j.cell.
2015.09.038 [PubMed: 26422227]
121. Kriegel AJ, Mladinov D, Liang M. Studi translasi microRNAs dan penerapannya dalam penelitian
penyakit ginjal dan hipertensi. Clin Sci (London). 2012;122:439–447. doi: 10.1042/ CS20110159
[PubMed: 22283365]
122. Ivanova A, Signore M, Caro N, Greene ND, Copp AJ, Martinez-Barbera JP. Ablasi genetik in vivo oleh
ekspresi Cre-mediated dari fragmen toksin difteri A. Genesis. 2005;43:129–135. doi: 10.1002/
gene.20162 [PubMed: 16267821]
123. Teh C, Korzh V. Optogenetika in vivo untuk stres oksidatif yang diinduksi cahaya pada ikan zebra transgenik yang
mengekspresikan protein fotosensitizer KillerRed. Metode Mol Biol. 2014;1148:229–238. doi:
10.1007/978-1-4939-0470-9_15 [PubMed: 24718805]
124. Buckley C, Carvalho MT, Young LK, Rider SA, McFadden C, Berlage C, Verdon RF, Taylor JM, Girkin JM,
Author Manuscript
Mullins JJ. Kontrol spatio-temporal yang tepat dari ablasi sel optogenetik cepat dengan mem-
KillerRed di Zebrafish. Sci Rep. 2017;7:5096. doi: 10.1038/s41598-017-05028-2 [PubMed: 28698677]
125. Wain LV, Verwoert GC, O'Reilly PF, Shi G, Johnson T, Johnson AD, Bochud M, Rice KM, Henneman P,
Smith AV, Ehret GB, Amin N, Larson MG, Mooser V, Hadley D, Dörr M, Bis JC, Aspelund T, Esko T,
Janssens AC, Zhao JH, Heath S, Laan M, Fu J, Pistis G, Luan J, Arora P, Lucas G, Pirastu N, Pichler I,
Jackson AU, Webster RJ, Zhang F, Peden JF, Schmidt H, Tanaka T, Campbell H, Igl W, Milaneschi Y,
Hottenga JJ, Vitart V, Chasman DI, Trompet S, BraggGresham JL, Alizadeh BZ, Chambers JC, Guo X,
Lehtimäki T, Kühnel B , Lopez LM, Polašek O, Boban M, Nelson CP, Morrison AC, Pihur V, Ganesh SK,
Hofman A, Kundu S, Mattace-Raso FU, Rivadeneira F, Sijbrands EJ, Uitterlinden AG, Hwang SJ, Vasan
RS, Wang TJ , Bergmann S, Vollenweider P, Waeber G, Laitinen J, Pouta A, Zitting P, McArdle WL,
Kroemer HK, Völker U, Völzke H, Glazer NL, Taylor KD, Harris TB, Alavere H,Haller T, Keis A,
Tammesoo ML, Aulchenko Y, Barroso I, Khaw KT, Galan P, Hercberg S, Lathrop M, Eyherramendy S,
Org E, Sõber S, Lu X, Nolte IM, Penninx BW, Corre T, Masciullo C , Sala C, Groop L, Voight BF,
Melander O, O'Donnell CJ, Salomaa V, d'Adamo AP, Fabretto A, Faletra F, Ulivi S, Del Greco F,
Author Manuscript
Facheris M, Collins FS, Bergman RN, Beilby JP , Hung J, Musk AW, Mangino M, Shin SY, Soranzo N,
Watkins H, Goel A, Hamsten A, Gider P, Loitfelder M, Zeginigg M, Hernandez D, Najjar SS, Navarro P,
Wild SH, Corsi AM, Singleton A, de Geus EJ, Willemsen G, Parker AN, Rose LM, Buckley B, Stott D,
Orru M, Uda M, van der Klauw MM, Zhang W, Li X, Scott J, Chen YD, Burke GL, Kähönen M, Viikari J,
Döring A, Meitinger T, Davies G, Starr JM, Emilsson V, Plump A, Lindeman JH, Hoen PA, König IR,
Felix JF, Clarke R, Hopewell JC, Ongen H, Breteler M, Debette S,Destefano AL, Fornage M, Mitchell
GF, Smith NL, Holm H, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Samani NJ, Preuss M, Rudan
I, Hayward C,

Dear IJ, Wichmann HE, Raitakari OT, Palmas W, Kooner JS, Stolk RP, Jukema JW, Wright AF,
Boomsma DI, Bandinelli S, Gyllensten UB, Wilson JF, Ferrucci L, Schmidt R, Farrall M, Spector
Author Manuscript
TD, Palmer LJ , Tuomilehto J, Pfeufer A, Gasparini P, Siscovick D, Altshuler D, Loos RJ, Toniolo
D, Snieder H, Gieger C, Meneton P, Wareham NJ, Oostra BA, Metspalu A, Launer L, Rettig R,
Strachan DP, Beckmann JS, Witteman JC, Erdmann J, van Dijk KW, Boerwinkle E, Boehnke M, Ridker
PM , Jarvelin MR, Chakravarti A, Abecasis GR, Gudnason V, Newton-Cheh C, Levy D, Munroe PB,
Psaty BM, Caulfield MJ, Rao DC, Tobin MD, Elliott P, van Duijn CM; Studi Kelompok LifeLines;
Konsorsium EchoGen; Konsorsium AortaGen; CHARGE Kelompok Kerja Gagal Jantung Konsorsium;
Konsorsium Gen Ginjal; Konsorsium CKDGen; Konsorsium Kardiogenik; Kardiogram. Studi asosiasi
genome mengidentifikasi enam lokus baru yang mempengaruhi tekanan nadi dan tekanan arteri
rata-rata. Nat Gen. 2011;43:105–1011. doi: 10.1038/ng.922 [PubMed: 21909110]
126. Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, Tobin MD, Bochud M, Coin L, Najjar SS, Zhao JH, Heath SC,
Eyhermendy S, Papadakis K, Voight BF, Scott LJ, Zhang F, Farrall M, Tanaka T, Wallace C, Chambers
JC, Khaw KT, Nilsson P, van der Harst P, Polidoro S, Grobbee DE, Onland-Moret NC, Bots ML, Wain
LV, Elliott KS, Teumer A, Luan J, Lucas G, Kuusisto J , Burton PR, Hadley D, McArdle WL, Brown M,
Dominiczak A, Newhouse SJ, Samani NJ, Webster J, Zeggini E, Beckmann JS, Bergmann S, Lim N,
Author Manuscript
Song K, Vollenweider P, Waeber G, Waterworth DM, Yuan

X, Groop L, Orho-Melander M, Allione A, Di Gregorio A, Guarrera S, Panico S, Ricceri F, Romanazzi
V, Sacerdote C, Vineis P, Barroso I, Sandhu MS, Luben RN, Crawford GJ, Jousilahti
P, Perola M, Boehnke M, Bonnycastle LL, Collins FS, Jackson AU, Mohlke KL, Stringham HM, Valle TT,
Willer CJ, Bergman RN, Morken MA, Döring A, Gieger C, Illig T, Meitinger T, Org E, Pfeufer A,
Wichmann HE, Kathiresan S, Marrugat J, O'Donnell CJ, Schwartz SM, Siscovick DS, Subirana I,
Freimer NB, Hartikainen AL, McCarthy MI, O'Reilly PF, Peltonen L, Pouta A, de Jong PE, Snieder H,
van Gilst WH, Clarke R, Goel A, Hamsten A, Peden JF, Seedorf U, Syvänen AC, Tognoni G, Lakatta EG,
Sanna S, Scheet P, Schlessinger D, Scuteri A, Dörr M, Ernst F, Felix SB, Homuth G, Lorbeer R,
Reffelmann T, Rettig R, Völker U, Galan P, Gut IG, Hercberg S, Lathrop GM, Zelenika D, Deloukas P,
Soranzo N, Williams FM, Zhai G, Salomaa V, Laakso M, Elosua R, Forouhi NG, Völzke H, Uiterwaal CS,
van der Schouw YT, Numans ME, Matullo G, Navis G, Berglund G, Bingham SA, Kooner JS,Connell JM,
Bandinelli S, Ferrucci L, Watkins
H, Spector TD, Tuomilehto J, Altshuler D, Strachan DP, Laan M, Meneton P, Wareham NJ, Uda
M, Jarvelin MR, Mooser V, Melander O, Loos RJ, Elliott P, Abecasis GR, Caulfield M, Munroe PB;
Author Manuscript
Wellcome Trust Case Control Consortium. Studi asosiasi genome mengidentifikasi delapan lokus
yang terkait dengan tekanan darah. Nat Gen. 2009;41:666–676. doi: 10.1038/ng.361 [PubMed:
19430483]
127. Levy D, Ehret GB, Rice K, Verwoert GC, Launer LJ, Dehghan A, Glazer NL, Morrison AC,
Johnson AD, Aspelund T, Aulchenko Y, Lumley T, Köttgen A, Vasan RS, Rivadeneira F,
Eiriksdottir G, Guo X, Arking DE, Mitchell GF, Mattace-Raso FU, Smith AV, Taylor K, Scharpf
RB, Hwang SJ, Sijbrands EJ, Bis J, Harris TB, Ganesh SK, O'Donnell CJ, Hofman A, Rotter JI,
Coresh J, Benjamin EJ, Uitterlinden AG, Heiss G, Fox CS, Witteman JC, Boerwinkle E, Wang TJ,
Gudnason V, Larson MG, Chakravarti A, Psaty BM, van Duijn CM. Studi asosiasi genom-lebar
tekanan darah dan hipertensi. Nat Gen. 2009;41:677–687. doi:
10.1038/ng.384 [PubMed: 19430479]
128. Gupta RM, Hadaya J, Trehan A, Zekavat SM, Roselli C, Klarin D, Emdin CA, Hilvering CRE, Bianchi V,
Mueller C, Khera AV, Ryan RJH, Engreitz JM, Issner R, Shoresh N, Epstein CB, de Laat W, Brown JD,
Schnabel RB, Bernstein BE, Kathiresan S. Varian genetik yang terkait dengan lima penyakit
vaskular adalah pengatur distal ekspresi gen endotelin-1. Sel. 2017;170:522–
Author Manuscript
533.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.049 [PubMed: 28753427]

129. Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB, Newton-Cheh C, State MW, Levy D, Lifton RP. Mutasi
independen yang langka pada gen penanganan garam ginjal berkontribusi pada variasi tekanan darah.
Nat Gen. 2008;40:592–599. doi: 10.1038/ng.118 [PubMed: 18391953]
130. Mullins JJ, Peters J, Ganten D. Hipertensi fulminan pada tikus transgenik yang menyimpan gen
Ren-2 tikus. Alam. 1990;344:541–544. doi: 10.1038/344541a0 [PubMed: 2181319]
131. Liu X, Bellamy CO, Bailey MA, Mullins LJ, Dunbar DR, Kenyon CJ, Brooker G, Kantachuvesiri
S, Maratou K, Ashek A, Clark AF, Fleming S, Mullins JJ. Enzim pengubah angiotensin adalah

pengubah kerusakan organ akhir hipertensi. J Biol Chem. 2009;284:15564–15572. doi: 10.1074/
jbc.M806584200 [PubMed: 19307186]
Author Manuscript
132. Gembardt F, Heringer-Walther S, van Esch JH, Sterner-Kock A, van Veghel R, Le TH, Garrelds IM,
Coffman TM, Danser AH, Schultheiss HP, Walther T. Fenotipe kardiovaskular tikus yang tidak
memiliki ketiga subtipe reseptor angiotensin II. FASEB J. 2008;22:3068–3077. doi:
10.1096/fj.08-108316 [PubMed: 18497303]
133. Aitman TJ, Critser JK, Cuppen E, Dominiczak A, Fernandez-Suarez XM, Flint J, Gauguier D, Geurts
AM, Gould M, Harris PC, Holmdahl R, Hubner N, Izsvák Z, Jacob HJ, Kuramoto T, Kwitek AE,
Marrone A, Mashimo T, Moreno C, Mullins J, Mullins L, Olsson T, Pravenec M, Riley L, Saar K,
Serikawa T, Shull JD, Szpirer C, Twigger SN, Voigt B, Worley K. Kemajuan dan prospek dalam
genetika tikus: pandangan komunitas. Nat Gen. 2008;40:516–522. doi: 10.1038/ng.147 [PubMed:
18443588]
134. Liu Z, Liu F. Hati-hati menggunakan fli1a: EGFP transgenik ikan zebra dalam penelitian vaskular.
Biochem Biophys Res Commun. 2012;427:223–226. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.09.064 [PubMed:
22995292]
135. Bianchi BR, Zhang XF, Reilly RM, Kym PR, Yao BB, Chen J. Perbandingan spesies dan
karakterisasi farmakologi saluran TRPA1 manusia, monyet, tikus, dan tikus. J Pharmacol
Author Manuscript
Exp Ada. 2012;341:360–368. doi: 10.1124/jpet.111.189902 [PubMed: 22319196]

136. Conway BR, Rennie J, Bailey MA, Dunbar DR, Manning JR, Bellamy CO, Hughes J, Mullins JJ. Hiperglikemia dan
hipertensi yang bergantung pada renin bersinergi untuk memodelkan nefropati diabetik. J Am Soc
Nephrol. 2012;23:405–411. [PubMed: 22193383]
137. Kotb AM, Müller T, Xie J, Anand-Apte B, Endlich K, Endlich N. Penilaian simultan dari filtrasi
glomerulus dan fungsi penghalang pada ikan zebra hidup. Am J Fisiol Ginjal Fisiol.
2014;307:F1427–F1434. doi: 10.1152/ajprenal.00029.2014 [PubMed: 25298528]
138. Huang J, McKee M, Huang HD, Xiang A, Davidson AJ, Lu HA. Model ikan zebra dari ablasi dan
regenerasi podosit bertarget bersyarat. Ginjal Int. 2013;83:1193–1200. doi: 10.1038/ki.
2013.6 [PubMed: 23466998]
139. Schlager G Hipertensi spontan pada hewan laboratorium: tinjauan implikasi genetik. J. Hered.
1972;63:35–38. [PubMed: 5019542]
140. Alexander N, Hinshaw LB, Drury DR. Pengamatan lebih lanjut tentang perkembangan koloni
kelinci hipertensi spontan. Proc Soc Exp Biol Med. 1956;92:249–253. [PubMed: 13350313]
Author Manuscript
141. Li D, Wang Q, Zhang Y, Li D, Yang D, Wei S, Su L, Ye T, Zheng X, Peng K, Zhang L, Zhang Y, Yang Y,
Ma S. Model babi baru yang spontan hipertensi dengan hiperaktivitas simpatis berespon baik
terhadap denervasi ginjal. Apakah J Hipertensi. 2016;29:63–72. doi: 10.1093/ajh/hpv066 [PubMed:
25958303]
142. Frederick E Tippett GA, Eyster G, Blanchard G, Bell T. Hipertensi primer dalam koloni
anjing. Hipertensi. 1987;9:49–58. [PubMed: 3793200]
143. Littman MP, Robertson JL, Bovee KC. Hipertensi sistemik spontan pada anjing: lima kasus
(1981-1983). J Am Vet Med Assoc. 1988;193:486–494. [PubMed: 3170325]
144. Osborn JW, Foss JD. Saraf ginjal dan kontrol jangka panjang tekanan arteri. Kompr Fisiol. 2017;
7:263–320. doi: 10.1002/cphy.c150047 [PubMed: 28333375]
145. Martin S, Palmour RM, Goldwater R, Gutkowsa J, Hughes C, Hamet P. Ervin FR. Respon vervet
jantan hipertensi dan normotensif (Cercopithecus aethiops) terhadap tekanan dingin, pemberian
kaptopril dan bolus akut faktor natriuretik atrium. Apakah J Hipertensi. 1990; 3:27–
Author Manuscript
32. [PubMed: 2137342]

146. Harding J Alat genomik untuk penggunaan primata bukan manusia dalam penelitian translasi. ILAR J.
2017;58:59–68. doi: 10.1093/ilar/ilw042 [PubMed: 28838069]
147. Halaman IH. Sebuah metode untuk menghasilkan hipertensi persisten dengan plastik. Ilmu. 1939;89:273–
274. [PubMed: 17758517]
148. DeForrest JM, Scalese RJ, Oehl RS, Waldron TL, Mitch S, Brittain RJ, Free CA, Asaad M, Burkett D.
Hipertensi perinefritis di Macaca fascicularis (monyet cynomolgus): studi tentang sumbu renin-
angiotensin-aldosteron dan ginjal fungsi hemodinamik. J. Hipertensi. 1989; 7:763–767. [PubMed:
2677140]

149. Misra S, Gordon JD, Fu AA, Glockner JF, Chade AR, Mandrekar J, Lerman L, Mukhopadhyay D.
Model ginjal babi sisa dari insufisiensi ginjal kronis. J Surg Res. 2006;135:370–379. doi:
Author Manuscript
10.1016/j.jss.2006.04.001 [PubMed: 16815448]

150. CarlstromM, Wahlin N, Skott O, Persson AE. Relief obstruksi ureter parsial kronis melemahkan
hipertensi sensitif garam pada tikus. Acta Fisiol (Oxf). 2007:189:67–75. [PubMed: 17280558]
151. CarlströmM, Wåhlin N, Sällström J, Skøtt O, Brown R, Persson AE. Hidronefrosis menyebabkan
hipertensi peka garam pada tikus. J. Hipertensi. 2006;24:1437–1443. doi: 10.1097/01.hjh.
0000234126.78766.00 [PubMed: 16794495]
152. Aula JE. Patofisiologi hipertensi obesitas. Curr Hypertens Rep. 2000; 2:139–147.
[PubMed: 10981140]
153. Lerman LO, Chade AR, Sica V, Napoli C. Model hewan hipertensi: gambaran umum. J Lab Klinik
Med. 2005;146:160-173. doi: 10.1016/j.lab.2005.05.005 [PubMed: 16131455]
154. Chade AR, Tullos N, Stewart NJ, Surles B. antagonisme reseptor endothelin-a setelah angioplasti ginjal
meningkatkan pemulihan ginjal pada penyakit renovaskular. J Am Soc Nephrol. 2015;26:1071–
1080. doi: 10.1681/ASN.2014040323 [PubMed: 25377076]
Author Manuscript
155. Urbieta-Caceres VH, Zhu XY, Gibson ME, Favreau FD, Jordan K, Lerman A, Lerman LO. Pembalikan
hipertensi renovaskular eksperimental mengembalikan fungsi dan arsitektur mikrovaskular
koroner. Apakah J Hipertensi. 2011;24:458–465. doi: 10.1038/ajh.2010.259 [PubMed: 21233798]
156. Chade AR, Kelsen S. Penyakit mikrovaskular ginjal menentukan respons terhadap revaskularisasi
pada penyakit renovaskular eksperimental. Circ Cardiovasc Interv. 2010; 3:376–383. doi: 10.1161/
CIRCINTERVENTIONS.110.951277 [PubMed: 20587789]
157. Chelko SP, Schmiedt CW, Lewis TH, Lewis SJ, Robertson TP. Desain klip vaskular baru untuk
induksi 2-ginjal, hipertensi 1-klip yang andal pada tikus. J Appl Fisiol. 2012;112:362–
366. [PubMed: 22074718]
158. Huang WC, Tsai RY, Fang TC. Oksida nitrat memodulasi pengembangan dan pembalikan bedah
hipertensi renovaskular pada tikus. J. Hipertensi. 2000;18:601–613. [PubMed: 10826564]
159. Hollander W, Prusty S, Kemper T, Rosene DL, Moss MB. Efek hipertensi pada aterosklerosis
serebral pada monyet cynomolgus. Stroke. 1993;24:1218–1226. [PubMed: 8342199]
160. Xu CP, Glagov S, Zatina MA, Zarins CK. Hipertensi menopang perkembangan plak meskipun
Author Manuscript
pengurangan hiperkolesterolemia. Hipertensi. 1991;18:123–129. [PubMed: 1885220]

161. Crowley SD, Gurley SB, Herrera MJ, Ruiz P, Griffiths R, Kumar AP, Kim HS, Smithies O, Le TH,
Coffman TM. Angiotensin II menyebabkan hipertensi dan hipertrofi jantung melalui reseptornya
di ginjal. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:17985–17990. doi: 10.1073/pnas. 0605545103
[PubMed: 17090678]
162. Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA, McCann LA, Rahman A, Dikalov S, Goronzy J, Weyand C,
Harrison DG. Peran sel T dalam genesis hipertensi yang diinduksi angiotensin II dan
disfungsi vaskular. J Exp Med. 2007;204:2449–2460. doi: 10.1084/jem.20070657 [PubMed:
17875676]
163. Crowley SD, Frey CW, Gould SK, Griffiths R, Ruiz P, Burchette JL, Howell DN, Makhanova N, Yan
M, Kim HS, Tharaux PL, Coffman TM. Stimulasi respons limfosit oleh angiotensin II memicu
cedera ginjal pada hipertensi. Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2008;295:F515–F524. doi: 10.1152/
ajprenal.00527.2007 [PubMed: 18495795]
164. Crowley SD, Zhang J, Herrera M, Griffiths R, Ruiz P, Coffman TM. Peran retensi garam yang dimediasi
Author Manuscript
reseptor AT1 dalam hipertensi yang bergantung pada angiotensin II. Am J Fisiol Ginjal Fisiol.
165. Polichnowski AJ, Griffin KA, Picken MM, Licea-Vargas H, Long J, Williamson GA, Bidani AK. Dasar
hemodinamik untuk cedera ginjal terbatas pada tikus dengan hipertensi yang diinduksi
angiotensin II. Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2015;308:F252–F260. [PubMed: 25477472]
166. Olsen ME, Hall JE, Montani JP, Guyton AC, Langford HG, Cornell JE. Mekanisme natriuresis
dan antinatriuresis angiotensin II. Am J Fisiol. 1985;249(pt 2):F299–F307. doi:
10.1152/ajprenal.1985.249.2.F299 [PubMed: 3895978]

167. Cowley AW, Miller JP, Guyton AC. Analisis loop terbuka dari sistem reninangiotensin pada anjing. Lingkaran
Res. 1971;28:568–581.
Author Manuscript
168. Hartner A, Cordasic N, Klanke B, Veelken R, Hilgers KF. Perbedaan regangan dalam perkembangan
hipertensi dan lesi glomerulus yang diinduksi oleh garam deoxycorticosterone acetate pada tikus.
Transplantasi Nephrol Dial. 2003; 18:1999–2004. [PubMed: 13679473]
169. Sparks MA, Stegbauer J, Chen D, Gomez JA, Griffiths RC, Azad HA, Herrera M, Gurley SB, Coffman TM.
Reseptor angiotensin II tipe 1A vaskular mengontrol tekanan darah dengan mengatur aliran darah ginjal
dan ekskresi natrium urin. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2953–2962. doi: 10.1681/ASN. 2014080816
[PubMed: 25855778]
170. Lautrette A, Li S, Alili R, Sunnarborg SW, Burtin M, Lee DC, Friedlander G, Terzi F.
Angiotensin II dan reseptor EGF cross-talk pada penyakit ginjal kronis: pendekatan terapi
baru. Nat Med. 2005; 11:867–874. doi: 10.1038/nm1275 [PubMed: 16041383]
171. Kawada N, Imai E, Karber A, Welch WJ, Wilcox CS. Model tikus dari respons penekan lambat
angiotensin II: peran stres oksidatif. J Am Soc Nephrol. 2002; 13:2860–2868. [PubMed:
12444204]
172. Sopel MJ, Rosin NL, Lee TD, Légaré JF. Fibrosis miokard sebagai respons terhadap angiotensin II
Author Manuscript
didahului oleh perekrutan sel progenitor mesenkim. Investasi Lab. 2011;91:565–578. doi:
10.1038/labinvest.2010.190 [PubMed: 21116240]
173. Oliverio MI, CF Terbaik, Kim HS, Arendshorst WJ, Smithies O, Coffman TM. Respons angiotensin
II pada tikus yang kekurangan reseptor AT1A: peran reseptor AT1B dalam regulasi tekanan
darah. Am J Fisiol. 1997;272(pt 2):F515–F520. doi: 10.1152/ajprenal.1997.272.4.F515 [PubMed:
9140053]
174. Zhang J, Rudemiller NP, Patel MB, Karlovich NS, Wu M, McDonough AA, Griffiths R, Sparks MA,
Jeffs AD, Crowley SD. Aktivasi reseptor interleukin-1 mempotensiasi reabsorpsi garam pada
hipertensi yang diinduksi angiotensin II melalui co-transporter NKCC2 di nefron. Metab Sel.
2016;23:360–368. doi: 10.1016/j.cmet.2015.11.013 [PubMed: 26712462]
175. Zhang JD, Patel MB, Song YS, Griffiths R, Burchette J, Ruiz P, Sparks MA, Yan M, Howell DN, Gomez JA,
Spurney RF, Coffman TM, Crowley SD. Peran baru untuk reseptor angiotensin tipe 1 pada limfosit T
untuk membatasi kerusakan organ target pada hipertensi. Lingkaran Res. 2012;110:1604–1617.
doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.261768 [PubMed: 22534490]
176. Butz GM, Davisson RL. Pengukuran telemetri jangka panjang dari parameter kardiovaskular
Author Manuscript
pada tikus yang terjaga: alat genomik fisiologis. Genomik Fisiol. 2001;5:89–97. doi: 10.1152/
physiolgenomics.2001.5.2.89 [PubMed: 11242593]
177. Aragao-Santiago L, Gomez-Sanchez CE, Mulerero P, Spyroglou A, Reincke M, Williams TA.
Model tikus aldosteronisme primer: dari fisiologi hingga patofisiologi. Endokrinologi.
2017;158:4129–4138. doi: 10.1210/en.2017-00637 [PubMed: 29069360]
178. Gu H, Ma Z, Wang J, Zhu T, Du N, Shatara A, Yi X, Kowala MC, Du Y. Tekanan darah yang bergantung
pada garam pada tikus aldosteron sintase-transgenik manusia. Sci Rep. 2017; 7:492. doi: 10.1038/
s41598-017-00461-9 [PubMed: 28352088]
179. Selye H Produksi hipertensi dan hyalinosis oleh desoxocortisone. Sdr Med J. 1950;1:203–
206. [PubMed: 15404991]
180. Basting T, Lazartigues E. DOCA-garam hipertensi: update. Curr Hipertensi Rep. 2017;19:32. doi:
10.1007/s11906-017-0731-4 [PubMed: 28353076]
181. Haack D, Möhring J, Möhring B, Petri M, Hackenthal E. Studi komparatif pada pengembangan
hipertensi kortikosteron dan DOCA pada tikus. Am J Fisiol. 1977;233:F403–F411. doi:
Author Manuscript
10.1152/ajprenal.1977.233.5.F403 [PubMed: 920810]

182. Tajima Y, Ichikawa S, Sakamaki T, Matsuo H, Aizawa F, Kogure M, Yagi S, Murata K. Distribusi
cairan tubuh dalam pemeliharaan DOCA-garam hipertensi pada tikus. Am J Fisiol.
1983;244:H695–H700. doi: 10.1152/ajpheart.1983.244.5.H695 [PubMed: 6846557]
183. Kurtz TW, Dominiczak AF, DiCarlo SE, Pravenec M, Morris RC Jr. Mekanisme berbasis molekuler
dari bentuk Mendelian hipertensi tergantung garam: mempertanyakan teori yang berlaku.
Hipertensi. 2015;65:932–941. doi: 10.1161/HIPERTENSIONAHA.114.05092 [PubMed: 25753977]

184. O'Donaughy TL, Qi Y, Brooks VL. Aksi sentral peningkatan osmolalitas untuk mendukung tekanan
darah pada tikus deoxycorticosterone acetate-salt. Hipertensi. 2006;48:658–663. doi:
Author Manuscript
10.1161/01.HYP.0000238140.06251.7a [PubMed: 16966581]

185. Fink GD, Pawloski CM, Blair ML, Mangiapane ML. Area postrema pada hipertensi
deoxycorticosteronesalt pada tikus. Hipertensi. 1987;9(pt 2):III206–III209. [PubMed: 2885274]
186. Grobe JL, Buehrer BA, Hilzendeger AM, Liu X, Davis DR, Xu D, Sigmund CD. Pensinyalan
angiotensinergic di otak memediasi efek metabolik garam deoxycorticosterone (DOCA)
pada tikus C57. Hipertensi. 2011;57:600–607. doi: 10.1161/ HIPERTENSIONAHA.110.165829
[PubMed: 21263123]
187. Danser AH. Peran reseptor (pro)renin pada penyakit hipertensi. Apakah J Hipertensi.
2015;28:1187–1196. doi: 10.1093/ajh/hpv045 [PubMed: 25890829]
188. Selye H, Hall CE, Rowley EM. Hipertensi maligna yang dihasilkan oleh pengobatan dengan
desoxycorticosterone acetate dan sodium chloride. Can Med Assoc J. 1943;49:88–92. [PubMed: 20322846]
189. Deen WM, Maddox DA, Robertson CR, Brenner BM. Dinamika ultrafiltrasi glomerulus pada tikus,
VII: respons terhadap penurunan massa ginjal. Am J Fisiol. 1974;227:556–562. doi: 10.1152/
Author Manuscript
ajplegacy.1974.227.3.556 [PubMed: 4412873]

190. Zhang Y, Kompa AR. Panduan praktis untuk nefrektomi subtotal pada tikus dengan metodologi
selanjutnya untuk menilai fungsi ginjal dan jantung. Nefrologi (Carlton). 2014;19:552–561.
[PubMed: 24845683]
191. Salzler HR, Griffiths R, Ruiz P, Chi L, Frey C, Marchuk DA, Rockman HA, Le TH. Hipertensi dan
albuminuria pada penyakit ginjal kronis dipetakan ke lokus kromosom 11 tikus. Ginjal Int.
2007;72:1226–1232. doi: 10.1038/sj.ki.5002519 [PubMed: 17851470]
192. Kennedy DJ, Elkareh J, Shidyak A, Shapiro AP, Smaili S, Mutgi K, Gupta S, Tian J, Morgan E, Khouri S,
Cooper CJ, Periyasamy SM, Xie Z, Malhotra D, Fedorova OV, Bagrov AY, Shapiro JI. Nefrektomi
parsial sebagai model untuk kardiomiopati uremik pada tikus. Am J Fisiol Ginjal Fisiol.
193. Kren S, Hostetter TH. Jalannya model ginjal sisa pada tikus. Ginjal Int. 1999;56:333–
337. doi: 10.1046/j.1523-1755.1999.00527.x [PubMed: 10411710]
194. Leelahavanichkul A, Yan Q, Hu X, Eisner C, Huang Y, Chen R, Mizel D, Zhou H, Wright EC, Kopp JB,
Schnermann J, Yuen PS, Star RA. Angiotensin II mengatasi resistensi yang bergantung pada regangan
Author Manuscript
dari perkembangan CKD yang cepat dalam model tikus ginjal sisa yang baru. Ginjal Int. 2010;78:1136–
1153. doi: 10.1038/ki.2010.287 [PubMed: 20736988]
195. Gardiner SM, Kemp PA, Bennett T, Palmer RM, Moncada S. Nitric oxide synthase inhibitor
menyebabkan hipertensi berkelanjutan, tetapi reversibel, dan vasokonstriksi bagian belakang pada
tikus Brattleboro. Eur J Pharmacol. 1992;213:449–451. [PubMed: 1377633]
196. Ribeiro MO, Antunes E, de Nucci G, Lovisolo SM, Zatz R. Penghambatan kronis sintesis
oksida nitrat: model baru hipertensi arteri. Hipertensi. 1992;20:298–303. [PubMed:
1516948]
197. Qiu C, Engels K, Baylis C. Angiotensin II dan nada alfa 1-adrenergik pada hipertensi yang
diinduksi blokade nitrat oksida kronis. Am J Fisiol. 1994;266(pt 2):R1470–R1476. doi: 10.1152/
ajpregu.1994.266.5.R1470 [PubMed: 8203622]
198. Jain M, Bhosale V, Tripathi D, Singh H, Pal N, Hanif K, Jagavelu K. Obat antihipertensi aliskiren,
nebivolol, dan olmesartan mengurangi hipertensi dengan mengurangi mikropartikel endotel dan
mengatur angiogenesis. J Cardiovasc Pharmacol. 2017;70:176–183. doi: 10.1097/FJC.
Author Manuscript
0000000000000503 [PubMed: 28498232]

199. Zatz R, Baylis C. Model penghambatan oksida nitrat kronis enam tahun kemudian. Hipertensi. 1998;32:958–
964. [PubMed: 9856957]
200. Mohan S, Reddick RL, Musi N, Horn DA, Yan B, Prihoda TJ, Natarajan M, Abboud-Werner SL. Tikus knockout
eNOS diabetes mengembangkan komplikasi makro dan mikrovaskular yang berbeda. Investasi Lab.
2008;88:515–528. doi: 10.1038/labinvest.2008.23 [PubMed: 18391994]
201. Zhao HJ, Wang S, Cheng H, Zhang MZ, Takahashi T, Fogo AB, Breyer MD, Harris RC. Defisiensi nitrit
oksida sintase endotel menghasilkan nefropati yang dipercepat pada tikus diabetes. J Am Soc
Nephrol. 2006;17:2664–2669. doi: 10.1681/ASN.2006070798 [PubMed: 16971655]

202. Hedayat AF, Park KH, Kwon TG, Woollard JR, Jiang K, Carlson DF, Lerman A, Lerman LO.
Aterosklerosis vaskular perifer dalam model babi mini Ossabaw mutan gain-of-fungsi PCSK9 yang
Author Manuscript
baru. Terjemahkan Res. 2018;192:30–45. doi: 10.1016/j.trsl.2017.10.007 [PubMed: 29175268]

203. Yu Q, Larson DF, Slayback D, Lundeen TF, Baxter JH, Watson RR. Karakterisasi diet tinggi garam dan tinggi
lemak pada fungsi jantung dan pembuluh darah pada tikus. Toksikol Kardiovaskular. 2004;4:37–46.
[PubMed: 15034204]
204. Dobrian AD, Davies MJ, Prewitt RL, Lauterio TJ. Pengembangan hipertensi pada model tikus obesitas
yang diinduksi diet. Hipertensi. 2000;35:1009–1015. [PubMed: 10775577]
205. Hariri N, Thibault L. Diet tinggi lemak yang diinduksi obesitas pada model hewan. Nutr Res
Rev. 2010;23:270–299. doi: 10.1017/S095442241000168 [PubMed: 20977819]
206. Carroll JF, Dwyer TM, Grady AW, Reinhart GA, Montani JP, Cockrell K, Meydrech EF, Mizelle HL.
Hipertensi, hipertrofi jantung, dan aktivitas neurohumoral dalam model hewan obesitas baru. Am
J Fisiol. 1996;271(pt 2):H373–H378. doi: 10.1152/ajpheart.1996.271.1.H373 [PubMed: 8760195]
207. Pawar AS, Zhu XY, Eirin A, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Lerman A, Lerman LO. Remodeling jaringan
adiposa dalam model babi domestik baru dari obesitas yang diinduksi diet. Obesitas (Musim Semi
Author Manuscript
Perak). 2015;23:399–407. doi: 10.1002/oby.20971 [PubMed: 25627626]

208. Wong SK, Chin KY, Suhaimi FH, Fairus A, Ima-Nirwana S. Model hewan dari sindrom metabolik:
ulasan. Nutr Metab (Lond). 2016;13:65. doi: 10.1186/s12986-016-0123-9 [PubMed: 27708685]
209. Thirunavukkarasu V, Anitha Nandhini AT, Anuradha CV. Asam lipoat melemahkan hipertensi dan
meningkatkan sensitivitas insulin, aktivitas kallikrein dan kadar nitrit pada tikus yang diberi makan
fruktosa tinggi. J Comp Physiol B. 2004;174:587–592. doi: 10.1007/s00360-004-0447-z [PubMed: 15565449]
210. Rocchini AP, Moorehead C, Wentz E, Deremer S. Obesitas-diinduksi hipertensi pada anjing.
Hipertensi. 1987;9:III64–III68. [PubMed: 3298046]
211. Thigpen JE, Setchell KD, Saunders HE, Haseman JK, Grant MG, Forsythe DB. Memilih diet hewan
pengerat yang tepat untuk penelitian dan pengujian pengganggu endokrin. ILAR J.
2004;45:401–416. [PubMed: 15454679]
212. Chade AR, Mushin OP, Zhu X, Rodriguez-Porcel M, Grande JP, Textor SC, Lerman A, Lerman
LO. Jalur fibrosis ginjal dan modulasi pergantian matriks pada hiperkolesterolemia
eksperimental. Hipertensi. 2005;46:772–779. doi: 10.1161/01.HYP.
Author Manuscript
0000184250.37607.da [PubMed: 16172424]

213. Oron-Herman M, Kamari Y, Grossman E, Yeger G, Peleg E, Shabtay Z, Shamiss A, Sharabi Y.
Sindrom metabolik: perbandingan dua model hewan yang umum digunakan. Apakah J
Hipertensi. 2008;21:1018–1022. doi: 10.1038/ajh.2008.218 [PubMed: 18566592]
214. Tschöp M, Heiman ML. Model obesitas hewan pengerat: gambaran umum. Exp Klinik Endokrinol
Diabetes. 2001;109:307–319. doi: 10.1055/s-2001-17297 [PubMed: 11571668]
215. Nagae A, Fujita M, Kawarazaki H, Matsui H, Ando K, Fujita T. Pengaruh pemuatan lemak tinggi pada tikus
sensitif garam Dahl. Clin Exp Hipertensi. 2009;31:451–461. [PubMed: 19811354]
216. Zhang X, Li ZL, Woollard JR, Eirin A, Ebrahimi B, Crane JA, Zhu XY, Pawar AS, Krier JD, Jordan KL,
Tang H, Textor SC, Lerman A, Lerman LO. Gangguan metabolisme-obesitas mempertahankan
hemodinamik tetapi meningkatkan adipositas intrarenal dan infiltrasi makrofag pada penyakit
renovaskular babi. Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2013;305:F265–F276. [PubMed: 23657852]
217. Li ZL, Ebrahimi B, Zhang X, Eirin A, Woollard JR, Tang H, Lerman A, Wang SM, Lerman LO. Gangguan
metabolisme-obesitas memperburuk kehilangan kardiomiosit distal hingga stenosis arteri koroner sedang
Author Manuscript
pada babi tanpa mempengaruhi fungsi jantung global. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;306:H1087–
H1101. doi: 10.1152/ajpheart.00052.2013 [PubMed: 24508639]
218. Ernsberger P, Ishizuka T, Liu S, Farrell CJ, Bedol D, Koletsky RJ, Friedman JE. Mekanisme efek
antihiperglikemik moxonidine pada tikus Koletsky hipertensi spontan obesitas (SHROB). J
Pharmacol Exp Ada. 1999;288:139–147. [PubMed: 9862764]
219. Morrison RG, Carpenter AB, Moore SK, Mangiarua EI, Valentovic MA, Walker EM Jr, Wehner PS, Rhoten
WB, Touchon RC, McCumbee WD. Peningkatan sensitivitas tikus Zucker yang obesitas terhadap
hipertensi yang diinduksi garam deoxycorticosterone. J. Hipertensi. 2002;20:2247–2255. [PubMed:
12409964]

220. Sandberg K, Ji H. Perbedaan jenis kelamin pada hipertensi primer. Biol Seks Berbeda. 2012;3:7. doi:
10.1186/2042-6410-3-7 [PubMed: 22417477]
Author Manuscript
221. Evans RG, Stevenson KM, Bergström G, Denton KM, Madden AC, Gribben RL, Weekes SR, Anderson WP.
Perbedaan jenis kelamin pada pressure diuresis/natriuresis pada kelinci. Pemindaian Acta Physiol.
2000;169:309–316. doi: 10.1046/j.1365-201x.2000.00749.x [PubMed: 10951122]
222. Sartori-Valinotti JC, Iliescu R, Yanes LL, Dorsett-Martin W, Reckelhoff JF. Perbedaan jenis kelamin
dalam respon pressor terhadap angiotensin II ketika sistem renin-angiotensin endogen diblokir.
Hipertensi. 2008;51:1170–1176. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.107.106922 [PubMed: 18259017]
223. Veiras LC, Girardi ACC, Curry J, Pei L, Ralph DL, Tran A, Castelo-Branco RC, Pastor-Soler N,
Arranz CT, Yu ASL, McDonough AA. Pola dimorfik seksual transporter ginjal dan homeostasis
elektrolit. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3504–3517. doi: 10.1681/ASN.2017030295 [PubMed:
28774999]
224. Cohen JA, Lindsey SH, Pirro NT, Brosnihan KB, Gallagher PE, Chappell MC. Pengaruh penipisan
estrogen dan pemuatan garam pada ekspresi angiotensinogen ginjal di mRen (2) .Lewis strain.
Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2010;299:F35–F42. doi: 10.1152/ajprenal.00138.2010 [PubMed: 20462965]
Author Manuscript
225. Brinson KN, Rafikova O, Sullivan JC. Hormon seks wanita melindungi terhadap hipertensi
sensitif garam tetapi tidak hipertensi esensial. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2014;307:R149–R157. [PubMed: 24829498]
226. Xue B, Pamidimukkala J, Hay M. Perbedaan jenis kelamin dalam perkembangan hipertensi yang diinduksi
angiotensin II pada tikus yang sadar. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2177–H2184. doi:
10.1152/ajpheart.00969.2004 [PubMed: 15626687]
227. Zimmerman MA, Baban B, Tipton AJ, O'Connor PM, Sullivan JC. Infus ANG II kronis menginduksi
peningkatan spesifik jenis kelamin pada sel T ginjal pada tikus Sprague-Dawley. Am J Fisiol Ginjal
Fisiol. 2015;308:F706–F712. doi: 10.1152/ajprenal.00446.2014 [PubMed: 25503730]
228. Fortepiani LA, Zhang H, Racusen L, Roberts LJ 2nd, Reckelhoff JF. Karakterisasi model hewan
hipertensi pascamenopause pada tikus hipertensi spontan. Hipertensi. 2003;41(pt 2):640–
645. doi: 10.1161/01.HYP.0000046924.94886.EF [PubMed: 12623972]
229. Hinojosa-Laborde C, Lange DL, Haywood JR. Peran hormon seks wanita dalam pengembangan dan
pembalikan hipertensi dahl. Hipertensi. 2000;35(pt 2):484–489. [PubMed: 10642346]
Author Manuscript
230. Yanes LL, Romero DG, Moulana M, Lima R, Davis DD, Zhang H, Lockhart R, Racusen LC, Reckelhoff
JF. Kardiovaskular-ginjal dan metabolisme karakterisasi model tikus sindrom ovarium polikistik.
Obat Gend. 2011;8:103–115. doi: 10.1016/j.genm.2010.11.013 [PubMed: 21536229]
231. Reckelhoff JF, Zhang H, Srivastava K. Perbedaan gender dalam perkembangan hipertensi
pada tikus hipertensi spontan: peran sistem renin-angiotensin. Hipertensi. 2000;35:480–
483. [PubMed: 10642345]
232. Foss JD, Fink GD, Osborn JW. Pembalikan hipertensi sensitif garam genetik dengan ablasi
simpatik yang ditargetkan. Hipertensi. 2013;61:806–811. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.
111.00474 [PubMed: 23381790]
233. da Silva AA, lakukan Carmo JM, Kanyicska B, Dubinion J, Brandon E, Hall JE. Aktivitas sistem
melanokortin endogen berkontribusi pada peningkatan tekanan arteri pada tikus
hipertensi spontan. Hipertensi. 2008;51:884–890. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.
107.100636 [PubMed: 18285617]
Author Manuscript
234. Maranon RO, Lima R, Mathbout M, do Carmo JM, Hall JE, Roman RJ, Reckelhoff JF. Hipertensi
pascamenopause: peran sistem saraf simpatik pada model hewan. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol. 2014;306:R248–R256. doi: 10.1152/ajpregu.00490.2013 [PubMed: 24381180]
235. Yanes LL, Romero DG, Iliescu R, Zhang H, Davis D, Reckelhoff JF. Hipertensi
pascamenopause: peran sistem renin-angiotensin. Hipertensi. 2010;56:359–363. doi:
236. Fortepiani LA, Reckelhoff JF. Peran stres oksidatif dalam perbedaan jenis kelamin dalam tekanan darah
pada tikus hipertensi spontan. J. Hipertensi. 2005;23:801–805. [PubMed: 15775785]

237. Sullivan JC, Sasser JM, Pollock JS. Dimorfisme seksual dalam status oksidan pada tikus hipertensi
spontan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R764–R768. [PubMed: 16917021]
Author Manuscript
238. Sullivan JC, Pardieck JL, Hyndman KA, Pollock JS. Aktivitas, ekspresi, dan lokalisasi NOS
ginjal pada tikus hipertensi spontan pria dan wanita. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol. 2010;298:R61–R69. doi: 10.1152/ajpregu.00526.2009 [PubMed: 19889864]
239. Fortepiani LA, Reckelhoff JF. Pengobatan dengan tetrahydrobiopterin mengurangi tekanan darah pada
SHR pria dengan mengurangi sintesis testosteron. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2005;288:R733–R736. [PubMed: 15604303]
240. Su P, Kaushal KM, Kroetz DL. Penghambatan aktivitas asam arakidonat omega-hidroksilase ginjal
dengan ABT mengurangi tekanan darah di SHR. Am J Fisiol. 1998;275(pt 2):R426–R438. [PubMed:
9688677]
241. Tipton AJ, Baban B, Sullivan JC. Tikus betina yang mengalami hipertensi spontan memiliki peningkatan
kompensasi sel T regulator ginjal sebagai respons terhadap peningkatan tekanan darah. Hipertensi.
242. Yanes LL, Romero DG, Cucchiarelli VE, Fortepiani LA, Gomez-Sanchez CE, Santacruz F, Reckelhoff JF.
Author Manuscript
Peran endotelin dalam memediasi hipertensi pascamenopause pada model tikus. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol. 2005;288:R229–R233. doi: 10.1152/ajpregu.00697.2003 [PubMed:
15319224]
243. Gupte M, Thatcher SE, Boustany-Kari CM, Pembuat Sepatu R, Yiannikouris F, Zhang X, Karounos M, Cassis
LA. Enzim pengubah angiotensin 2 berkontribusi pada perbedaan jenis kelamin dalam perkembangan
hipertensi obesitas pada tikus C57BL/6. Arterioskler Tromb Vasc Biol. 2012;32:1392–1399. doi:
10.1161/ATVBAHA.112.248559 [PubMed: 22460555]
244. Riazi S, Madala-Halagappa VK, Dantas AP, Hu X, Ecelbarger CA. Perbedaan jenis kelamin pada sintase
oksida nitrat ginjal, NAD(P)H oksidase, dan tekanan darah pada tikus Zucker yang obesitas. Obat Gend.
2007;4:214–229. [PubMed: 18022589]
245. Doursout MF, Chelly JE, Wouters P, Lawrence C, Liang YY, Buckley JP. Pengaruh jenis kelamin pada
hipertensi angiotensin II yang diinduksi secara sentral pada anjing. Hipertensi. 1990;15(suppl I):I117–I120.
[PubMed: 2298467]
246. Shi X, Bai Y, Ke Y, Chen R, Lin X, Chen L, Hong H. Remodeling dan kalsifikasi aorta terkait
penuaan terjadi lebih awal dan berkembang lebih parah pada tikus dengan hipertensi
Author Manuscript
spontan. Histol Histopatol. 2018;33:727–736. doi: 10.14670/HH-11-971 [PubMed: 29430621]

247. Park JB, Schiffrin EL. Remodeling arteri kecil adalah bentuk kerusakan organ target yang paling umum
(paling awal?) pada hipertensi esensial ringan. J. Hipertensi. 2001;19:921–930. [PubMed: 11393676]
248. Baumbach GL, Heistad DD. Remodeling arteriol serebral pada hipertensi kronis.
Hipertensi. 1989;13(pt 2):968–972. [PubMed: 2737731]
249. Boudier HA. Remodeling arteriol dan kapiler pada hipertensi. Narkoba. 1999;58(spesifikasi No 1): 37–40.
250. Mulvany MJ, Baumbach GL, Aalkjaer C, Heagerty AM, Korsgaard N, Schiffrin EL, Heistad DD.
Remodeling pembuluh darah. Hipertensi. 1996;28:505–506. [PubMed: 8794840]
251. Schiffrin EL. Remodeling vaskular pada hipertensi: mekanisme dan pengobatan. Hipertensi.
252. Sharifi AM, Schiffrin EL. Apoptosis dalam pembuluh darah tikus hipertensi spontan: efek
penghambat enzim pengubah angiotensin dan antagonis saluran kalsium. Apakah J Hipertensi.
Author Manuscript
1998;11:1108–1116. [PubMed: 9752897]

253. Geng J, Zhao Z, Yang L, Zhang M, Liu X. Protein kinase D terlibat dalam remodeling vaskular
pada tikus hipertensi spontan. Clin Exp Hipertensi. 2018:1–8. doi:
10.1080/10641963.2018.1469647
254. Rizzoni D, Muiesan ML, Porteri E, De Ciuceis C, Boari GE, Salvetti M, Paini A, Rosei EA.
Remodeling vaskular, makro dan mikro: implikasi terapeutik. Pers Darah. 2009;18:242–
246. doi: 10.3109/08037050903254923 [PubMed: 19919394]
255. Jiang J, Zheng JP, Li Y, Gan Z, Jiang Y, Huang D, Li H, Liu Z, Ke Y. Diferensial kontribusi faktor relaksasi
yang diturunkan dari endotel terhadap reaktivitas vaskular di saluran dan arteri resistensi dari

tikus normotensif dan hipertensi. Clin Exp Hipertensi. 2016;38:393–398. doi:

10.3109/10641963.2016.1148155 [PubMed: 27159544]
Author Manuscript
256. Deng LY, Schiffrin EL. Efek endotelin-1 dan vasopresin pada arteri resistensi
tikus hipertensi spontan. Apakah J Hipertensi. 1992;5:817–822. [PubMed: 1457083]
257. Harvey AP, Montezano AC, Hood KY, Lopes RA, Rios F, Ceravolo G, Graham D, Touyz RM.
Disfungsi vaskular dan fibrosis pada tikus hipertensi spontan yang rentan stroke: sumbu
aldosteron-mineralokortikoid reseptor-Nox1. Ilmu Kehidupan. 2017;179:110–119. doi: 10.1016/
j.lfs.2017.05.002 [PubMed: 28478264]
258. Pires PW, Jackson WF, Dorrance AM. Regulasi tonus miogenik dan struktur arteriol parenkim
oleh hipertensi dan reseptor mineralokortikoid. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;309:
H127–H136. [PubMed: 25910805]
259. Ledingham JM, remodeling arteri Laverty R. Basilar pada tikus hipertensi genetik: efek
penghambatan sintase oksida nitrat dan pengobatan dengan valsartan dan enalapril. Clin Exp
Pharmacol Physiol. 2000;27:642–646. [PubMed: 10901398]
260. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M, Bettoni G, Muiesan ML, Muiesan P, Giulini SM, AgabitiRosei E.
Hipertrofi pembuluh darah dan remodeling pada hipertensi sekunder. Hipertensi. 1996;28:785–
Author Manuscript
790. [PubMed: 8901824]

261. d'Uscio LV, Barton M, Shaw S, Moreau P, Luscher TF. Struktur dan fungsi arteri kecil pada
hipertensi yang diinduksi garam: efek blokade reseptor endotelin-subtipe-A kronis.
262. Fan F, Geurts AM, Murphy SR, Pabbidi MR, Jacob HJ, Roman RJ. Respon miogenik yang terganggu
dan autoregulasi aliran darah otak diselamatkan pada tikus sensitif garam Dahl transgenik
CYP4A1. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;308:R379–R390. doi: 10.1152/ajpregu.
00256.2014 [PubMed: 25540098]
263. Sharifi AM, Schiffrin EL. Apoptosis di aorta tikus hipertensi deoxycorticosterone acetate-salt:
efek antagonis reseptor endotelin. J. Hipertensi. 1997;15(pt 1):1441–1448. [PubMed:
9431850]
264. Li JS, Knafo L, Turgeon A, Garcia R, Schiffrin EL. Pengaruh antagonisme endotelin pada tekanan
darah dan struktur vaskular pada tikus hipertensi renovaskular. Am J Fisiol. 1996;271(pt
2):H88–H93. doi: 10.1152/ajpheart.1996.271.1.H88 [PubMed: 8760162]
265. Paulis L, Becker ST, Lucht K, Schwengel K, Slavia S, Kaschina E, Thone-Reineke C, Dahlöf B,
Author Manuscript
Baulmann J, Unger T, Steckelings UM. Stimulasi reseptor angiotensin II tipe 2 langsung di N-

nitro-L-arginine-methyl ester-induced hipertensi: efek pada kecepatan gelombang nadi dan
remodeling aorta. Hipertensi. 2012;59:485–492. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.111.185496
[PubMed: 22215717]
266. Ferreira-Melo SE, Yugar-Toledo JC, Coelho OR, De Luca IM, Tanus-Santos JE, Hyslop S, Irigoyen MC, Moreno
H Jr. Sildenafil mengurangi remodeling kardiovaskular yang terkait dengan kardiomiopati hipertensi pada
tikus yang diobati dengan inhibitor NOS. Eur J Pharmacol. 2006;542:141–147. doi: 10.1016/
j.ejphar.2006.04.039 [PubMed: 16806160]
267. Hsieh NK, Wang JY, Liu JC, Lee WH, Chen HI. Perubahan struktural di arteri serebral setelah
kekurangan oksida nitrat: perbandingan antara tikus normotensif dan hipertensi. Tromb
Haemost. 2004;92:162–170. doi: 10.1160/TH03-10-0610 [PubMed: 15213857]
268. Pistea A, Bakker EN, Spaan JA, Hardeman MR, van Rooijen N, VanBavel E. Remodeling arteri kecil
dan deformabilitas eritrosit pada hipertensi yang diinduksi L-NAME: peran transglutaminase. J
Vasc Res. 2008;45:10–18. doi: 10.1159/000109073 [PubMed: 17898543]
Author Manuscript
269. Isabelle M, Simonet S, Ragonnet C, Sansilvestri-Morel P, Clavreul N, Vayssettes-Courchay C, Verbeuren TJ.

Pengurangan kronis kadar oksida nitrat pada tikus dewasa yang mengalami hipertensi spontan menginduksi
kekakuan aorta yang serupa dengan tikus tua yang mengalami hipertensi spontan. J Vasc Res. 2012;49:309–
318. doi: 10.1159/000337470 [PubMed: 22572574]
270. Arnet UA, Novosel D, Barton M, Noll G, Ganten D, Lüscher TF. Disfungsi endotel di aorta
tikus transgenik yang menyimpan gen tikus Ren-2. endotel. 1999; 6:175–184. [PubMed:
10365769]

271. Tochitani T, Mori M, Matsuda K, Kouchi M, Fujii Y, Matsumoto I. Karakteristik histopatologis

perubahan ginjal pada tikus transgenik ganda renin-angiotensinogen manusia. J Toksikol Pathol.
Author Manuscript
2016;29:125–129. doi: 10.1293/tox.2015-0055 [PubMed: 27182118]

272. Montezano AC, Nguyen Dinh Cat A, Rios FJ, Touyz RM. Angiotensin II dan cedera vaskular. Curr
Hipertensi Rep. 2014;16:431. doi: 10.1007/s11906-014-0431-2 [PubMed: 24760441]
273. Antunes TT, Callera GE, He Y, Yogi A, Ryazanov AG, Ryazanova LV, Zhai A, Stewart DJ, Shrier
A, Touyz RM. Potensi reseptor sementara melastatin 7 kation channel kinase: pemain baru
dalam hipertensi yang diinduksi angiotensin II. Hipertensi. 2016;67:763–773. doi: 10.1161/
HIPERTENSIONAHA.115.07021 [PubMed: 26928801]
274. Schiffrin EL. Mekanisme remodeling arteri kecil, terapi antihipertensi dan sistem
kekebalan pada hipertensi. Clin Invest Med. 2015;38:E394–E402. [PubMed: 26654522]
275. Zhang L, Wu JH, Huang TQ, Nepliouev I, Brian L, Zhang Z, Wertman V, Rudemiller NP, McMahon
TJ, Shenoy SK, Miller FJ, Crowley SD, Freedman NJ, Stiber JA. Drebrin mengatur remodeling aorta
yang diinduksi angiotensin II. Kardiovaskular Res. 2018;114:1806–1815. doi:
10.1093/cvr/cvy151 [PubMed: 29931051]
276. Avendaño MS, Martínez-Revelles S, Aguado A, Simões MR, González-Amor M, Palacios R, Guillem-Llobat P,
Author Manuscript
Vassallo DV, Vila L, García-Puig J, Beltran LM, Alonso MJ, Cachofeiro MV, Salaices M, Briones AM. Peran
PGE2 yang diturunkan dari COX-2 pada kekakuan dan fungsi pembuluh darah pada hipertensi. Br J
Pharmacol. 2016;173:1541–1555. doi: 10.1111/bph.13457 [PubMed: 26856544]
277. Avendaño MS, García-Redondo AB, Zalba G, González-Amor M, Aguado A, Martínez-Revelles

S, Beltran LM, Camacho M, Cachofeiro V, Alonso MJ, Salaices M, Briones AM. mPGES-1
(prostaglandin mikrosomal E synthase-1) memediasi disfungsi vaskular pada hipertensi
melalui stres oksidatif. Hipertensi. 2018;72:492–502. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.
118.10833 [PubMed: 29891646]
278. Leloup AJA, De Moudt S, Van Hove CE, Dugaucquier L, Vermeulen Z, Segers VFM, De Keulenaer GW,
Fransen P. Perawatan angiotensin II jangka pendek mempengaruhi biomekanik dan fungsi arteri besar
tanpa adanya perubahan arteri kecil pada tikus . Fisiol Depan. 2018;9:582. doi:
10.3389/fphys.2018.00582 [PubMed: 29867592]
279. Brouwers-Ceiler DL, Nelissen-Vrancken HJ, Smits JF, De Mey JG. Pengaruh peningkatan angiotensin II
diinduksi massa dinding aorta pada kepatuhan pada tikus in vivo. Kardiovaskular Res. 1997;33:478–484.
Author Manuscript
[PubMed: 9074713]
280. Zhou X, Wang J, Fa Y, Ye H. Profil ekspresi microRNA tanda tangan dikaitkan dengan
hipertensi spontan pada monyet hijau Afrika. Clin Exp Hipertensi. 2018: 1-5. doi:
10.1080/10641963.2018.1469646
281. Zhang X, Li ZL, Eirin A, Ebrahimi B, Pawar AS, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Perubahan
metabolisme jantung pada babi obesitas hipertensi. Hipertensi. 2015; 66:430–436. doi: 10.1161/
282. Yongming P, Zhaowei C, Yichao M, Keyan Z, Liang C, Fangming C, Xiaoping X, Quanxin M, Minli C.
Keterlibatan reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom dalam remodeling jantung dan
pembuluh darah dalam model minipig baru dari resistensi insulin dan aterosklerosis yang disebabkan
oleh konsumsi makanan tinggi lemak/kolesterol. Diabetol Kardiovaskular. 2015;14:6. doi: 10.1186/
s12933-014-0165-0 [PubMed: 25592139]
283. del Campo L, Ferrer M. Wire miografi untuk mempelajari tonus vaskular dan struktur vaskular arteri tikus
yang terisolasi. Metode Mol Biol. 2015;1339:255–276. doi: 10.1007/978-1-4939-2929-0_18 [PubMed:
26445795]
Author Manuscript
284. Schjørring OL, Carlsson R, Simonsen U. Tekanan miografi untuk mempelajari fungsi dan struktur
arteri kecil yang terisolasi. Metode Mol Biol. 2015;1339:277–295. doi:
10.1007/978-1-4939-2929-0_19 [PubMed: 26445796]
285. Zhang Y, Carreras D, de Bold AJ. Ekspresi ulang yang tidak seimbang dari gen janin jantung pada hipertensi
N(omega)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME). Kardiovaskular Res. 2003;57:158–
167. [PubMed: 12504825]
286. Kvakan H, Kleinewietfeld M, Qadri F, Park JK, Fischer R, Schwarz I, Rahn HP, Plehm R, Wellner
M, Elitok S, Gratze P, Dechend R, Luft FC, Muller DN. Sel T regulator memperbaiki

kerusakan jantung yang diinduksi angiotensin II. Sirkulasi. 2009;119:2904–2912. doi:

10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.832782 [PubMed: 19470887]
Author Manuscript
287. Griffin KA. Cedera ginjal hipertensi dan perkembangan penyakit ginjal kronis. Hipertensi.
288. Griffin KA, Churchill PC, Picken M, Webb RC, Kurtz TW, Bidani AK. Sensitivitas garam diferensial
dalam patogenesis kerusakan ginjal pada SHR dan SHR rawan stroke. Apakah J Hipertensi.
2001;14(pt 1):311–320. [PubMed: 11336176]
289. Griffin KA, Polichnowski A, Litbarg N, Picken M, VenkatachalamMA, Bidani AK. Ketergantungan
ambang tekanan darah kritis dari cedera hipertensi dan perbaikan dalam model nefrosklerosis
ganas. Hipertensi. 2014;64:801–807. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.
114.03609 [PubMed: 24958497]
290. Griffin KA, Picken M, Bidani AK. Metode pengurangan massa ginjal adalah modulator penting dari
hipertensi berikutnya dan cedera glomerulus. J Am Soc Nephrol. 1994;4:2023–2031. [PubMed:
7919155]
291. Gangadhariah MH, Luther JM, Garcia V, Paueksakon P, Zhang MZ, Hayward SW, Love HD, Falck JR,
Author Manuscript
Manthati VL, Imig JD, Schwartzman ML, Zent R, Capdevila JH, Pozzi A. Hipertensi merupakan kontributor
utama terhadap Cedera ginjal yang dimediasi asam 20-hydroxyeicosatetraenoic pada nefropati diabetik.
J Am Soc Nephrol. 2015;26:597–610. doi: 10.1681/ASN.2013090980 [PubMed: 25071086]
292. Iadecola C Patobiologi demensia vaskular. saraf. 2013;80:844–866. doi: 10.1016/

j.neuron.2013.10.008 [PubMed: 24267647]
293. Iadecola C Unit neurovaskular yang semakin dewasa: perjalanan melalui kopling neurovaskular dalam
kesehatan dan penyakit. saraf. 2017;96:17–42. doi: 10.1016/j.neuron.2017.07.030 [PubMed: 28957666]
294. Toth P, Tucsek Z, Sosnowska D, Gautam T, Mitschelen M, Tarantini S, Deak F, Koller A, Sonntag WE,
Csiszar A, Ungvari Z. Disfungsi autoregulasi terkait usia dan cedera serebromikrovaskular pada
tikus yang diinduksi angiotensin II hipertensi. J Metab Aliran Darah Otak. 2013;33:1732–1742. doi:
10.1038/jcbfm.2013.143 [PubMed: 23942363]
295. Faraco G, Sugiyama Y, Lane D, Garcia-Bonilla L, Chang H, Santisteban MM, Racchumi G,
Murphy M, Van Rooijen N, Anrather J, Iadecola C. Makrofag perivaskular memediasi disfungsi
Author Manuscript
neurovaskular dan kognitif yang terkait dengan hipertensi. J Clin Invest. 2016;126:4674–4689.
doi: 10.1172/JCI86950 [PubMed: 27841763]
296. Capone C, Faraco G, Peterson JR, Coleman C, Anrather J, Milner TA, Pickel VM, Davisson RL,
Iadecola C. Sirkuit kardiovaskular sentral berkontribusi pada disfungsi neurovaskular pada
hipertensi angiotensin II. J Neurosci. 2012;32:4878–4886. doi: 10.1523/JNEUROSCI. 6262-11.2012
[PubMed: 22492044]
297. Duchemin S, Belanger E, Wu R, Ferland G, Girouard H. Perfusi kronis angiotensin II menyebabkan
disfungsi kognitif dan kecemasan pada tikus. Perilaku Fisiol. 2013;109:63–68. doi:
10.1016/j.physbeh.2012.10.005 [PubMed: 23103834]
298. Faraco G, Park L, Zhou P, Luo W, Paul SM, Anrather J, Iadecola C. Hipertensi meningkatkan A-
diinduksi disfungsi neurovaskular, mempromosikan -aktivitas secretase, dan mengarah pada
pemrosesan amiloidogenik APP. J Metab Aliran Darah Otak. 2016;36:241–252. doi: 10.1038/
jcbfm.2015.79 [PubMed: 25920959]
299. Wakisaka Y, Chu Y, Miller JD, Rosenberg GA, Heistad DD. Perdarahan intraserebral spontan
selama hipertensi akut dan kronis pada tikus. J Metab Aliran Darah Otak. 2010;30:56–69.
Author Manuscript
doi: 10.1038/jcbfm.2009.183 [PubMed: 19724290]

300. Meissner A, Minnerup J, Soria G, Planas AM. Perubahan otak struktural dan fungsional dalam
model murine hipertensi yang diinduksi angiotensin II. J Neurokimia. 2017;140:509–521. doi:
10.1111/jnc.13905 [PubMed: 27874975]
301. Dunn WR, Gardiner SM. Perubahan diferensial dalam struktur vaskular arteri resistensi diisolasi dari
tempat tidur vaskular serebral dan mesenterika transgenik [(mRen-2)27], tikus hipertensi.

302. Baumbach GL, Sigmund CD, Faraci FM. Struktur arteriol serebral pada tikus yang mengekspresikan renin dan
angiotensinogen manusia secara berlebihan. Hipertensi. 2003;41:50–55. [PubMed: 12511529]
Author Manuscript
303. Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Senba I, Furuno M, Kanno H, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi
M. Berlebihan iskemia serebral fokal pada tikus transgenik yang membawa renin manusia dan
gen angiotensinogen manusia. Stroke. 2009;40:597–603. doi: 10.1161/STROKEAHA.
108.519801 [PubMed: 19023100]
304. Inaba S, Iwai M, Furuno M, Tomono Y, Kanno H, Senba I, Okayama H, Mogi M, Higaki J,
Horiuchi M. Aktivasi berkelanjutan sistem reninangiotensin merusak fungsi kognitif pada
tikus transgenik renin/angiotensinogen. Hipertensi. 2009;53:356–362. doi: 10.1161/
305. Faraci FM, Lamping KG, Modrick ML, Ryan MJ, Sigmund CD, Didion SP. Efek vaskular serebral
dari angiotensin II: wawasan baru dari model genetik. J Metab Aliran Darah Otak. 2006;26:449–
455. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600204 [PubMed: 16094317]
306. Iida S, Baumbach GL, Lavoie JL, Faraci FM, Sigmund CD, Heistad DD. Stroke spontan dalam model
genetik hipertensi pada tikus. Stroke. 2005;36:1253–1258. doi: 10.1161/01.str.
0000167694.58419.a2 [PubMed: 15914769]
Author Manuscript
307. Leung JW, Ho MC, Lo AC, Chung SS, Chung SK. Ekspresi berlebihan sel endotel dari endotelin-1
menyebabkan kerusakan otak yang lebih parah setelah oklusi arteri serebral tengah sementara.
J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44(suppl 1):S293–S300. [PubMed: 15838304]
308. Zhang X, Yeung PK, McAlonan GM, Chung SS, Chung SK. Tikus transgenik yang mengekspresikan endotelin-1 endotel
yang berlebihan menunjukkan defisit kognitif dengan kerusakan sawar darah-otak setelah iskemia sementara
dengan reperfusi jangka panjang. Neurobiol Belajar Mem. 2013;101:46–54. doi: 10.1016/
j.nlm.2013.01.002 [PubMed: 23313614]
309. Baumbach GL, Sigmund CD, Faraci FM. Struktur arteriol serebral pada tikus yang kekurangan
ekspresi gen untuk sintase oksida nitrat endotel. Lingkaran Res. 2004;95:822–829. doi:
10.1161/01.RES.0000146279.11923.14 [PubMed: 15388643]
310. Faraci FM, Sigmund CD, Shesely EG, Maeda N, Heistad DD. Tanggapan arteri karotis pada
tikus yang kekurangan ekspresi gen untuk NO sintase endotel. Am J Fisiol. 1998;274(pt
2):H564–H570. [PubMed: 9486260]
311. Girouard H, Park L, Anrather J, Zhou P, Iadecola C. Stres nitrosatif serebrovaskular menengahi
disfungsi neurovaskular dan endotel yang disebabkan oleh angiotensin II. Arterioskler Tromb
Author Manuscript
Vasc Biol. 2007;27:303–309. doi: 10.1161/01.ATV.0000253885.41509.25 [PubMed: 17138940]

312. Huang Z, Huang PL, Ma J, Meng W, Ayata C, Fishman MC, Moskowitz MA. Pembesaran infark pada
tikus knockout nitrit oksida sintase endotel dilemahkan oleh nitro-L-arginin. J Metab Aliran Darah
Otak. 1996; 16:981–987. doi: 10.1097/00004647-19969000-000023 [PubMed: 8784243]
313. Capone C, Faraco G, Coleman C, Young CN, Pickel VM, Anrather J, Davisson RL, Iadecola C.
Endothelin 1-dependent neurovascular disfungsi pada hipoksia intermiten kronis.
Hipertensi. 2012;60:106–113. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.112.193672 [PubMed:
22689747]
314. Jackman KA, Zhou P, Faraco G, Peixoto PM, Coleman C, Voss HU, Pickel V, Manfredi G,
Iadecola C. Efek dikotomis hipoksia intermiten kronis pada cedera iskemik serebral
fokal. Stroke. 2014;45:1460–1467. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.004816 [PubMed:
24713530]
315. Durgan DJ, Crossland RF, Lloyd EE, Phillips SC, Bryan RM. Peningkatan sensitivitas serebrovaskular
terhadap endotelin-1 pada model tikus apnea tidur obstruktif: peran reseptor endotelin
B.J Metab Aliran Darah Otak. 2015;35:402–411. doi: 10.1038/jcbfm.2014.214 [PubMed:
Author Manuscript
25425077]
316. Crossland RF, Durgan DJ, Lloyd EE, Phillips SC, Reddy AK, Marrelli SP, Bryan RM Jr. Model hewan pengerat
baru untuk apnea tidur obstruktif: efek pada pelebaran yang dimediasi ATP di arteri serebral. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013;305:R334–R342. doi: 10.1152/ajpregu.
00244.2013 [PubMed: 23761641]
317. Phillips SA, Olson EB, Morgan BJ, Lombard JH. Hipoksia intermiten kronis merusak pelebaran yang
bergantung pada endotelium pada arteri resistensi otot serebral dan rangka tikus. Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2004;286:H388–H393. doi: 10.1152/ajpheart.00683.2003 [PubMed: 14512283]

318. Hartman RE, Kamper JE, Goyal R, Stewart JM, Longo LD. Defisit motorik dan kognitif pada tikus yang dibiakkan
untuk memiliki tekanan darah rendah atau tinggi. Perilaku Fisiol. 2012;105:1092–1097. doi: 10.1016/
Author Manuscript
j.physbeh.2011.11.022 [PubMed: 22154805]

319. Takahashi S, Hamai Y, Okamoto K. Fluorescein fundus angiografi dari SHR rawan stroke. Jpn
Heart J. 1978;19:646–647. [PubMed: 731916]
320. Takahashi S, Hamai Y, Okamoto K. Pada temuan SHR rawan stroke. Jpn Heart J.
1978;19:645. [PubMed: 731915]
321. Tamaki K, Sadoshima S, Baumbach GL, Iadecola C, Reis DJ, Heistad DD. Bukti bahwa
gangguan sawar darah otak mendahului penurunan aliran darah otak pada ensefalopati
hipertensi. Hipertensi. 1984;6(pt 2):I75–I81. [PubMed: 6724673]
322. Spratt NJ, Fernandez J, Chen M, Rewell S, Cox S, van Raay L, Hogan L, Howells DW. Modifikasi
metode pembuatan benang meningkatkan tingkat induksi stroke dan mengurangi kematian
setelah oklusi benang dari arteri serebral tengah pada tikus muda atau tua. J Neurosci Metode.
2006;155:285–290. doi: 10.1016/j.jneumeth.2006.01.020 [PubMed: 16513179]
323. Barone FC, Harga WJ, RF Putih, Willette RN, Feuerstein GZ. Hipertensi genetik dan peningkatan
kerentanan terhadap iskemia serebral. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16:219–233. [PubMed:
Author Manuscript
1630732]
324. Jalal TA, Yang Y, Thompson J, Lopez AC, Rosenberg GA. Kehilangan mielin terkait dengan
peradangan saraf pada tikus hipertensi. Stroke. 2012;43:1115-1122. doi: 10.1161/
STROKEAHA.111.643080 [PubMed: 22363061]
325. Kalani A, Pushpakumar SB, Vacek JC, Tyagi SC, Tyagi N. Penghambatan MMP-9 melemahkan
disfungsi serebrovaskular hipertensi pada tikus sensitif garam Dahl. Biokimia Sel Mol.
2016;413:25–35. doi: 10.1007/s11010-015-2623-8 [PubMed: 26800984]
326. Smeda JS, Payne GW. Perubahan fungsi autoregulatory dan myogenic di serebrovaskular tikus Dahl
yang sensitif terhadap garam. Stroke. 2003;34:1484–1490. [PubMed: 12750541]
327. Rodrigues SF, Granger DN. Peradangan mikrovaskular serebral pada hipertensi yang diinduksi
garam DOCA: peran angiotensin II dan superoksida mitokondria. J Metab Aliran Darah Otak.
2012;32:368–375. doi: 10.1038/jcbfm.2011.139 [PubMed: 21971354]
328. Tada Y, Wada K, Shimada K, Makino H, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kitazato KT, Nagahiro
S, Hashimoto T. Peran hipertensi dalam pecahnya aneurisma intrakranial. Stroke.
2014;45:579–586. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003072 [PubMed: 24370755]
Author Manuscript
329. Jabaris SS, Sumathy H, Girish R, Narayanan S, Sugumar M, Saravana Babu C, Thanikachalam S,
ThanikachalamM. Penghambat fosfodiesterase-4 memperbaiki defisit kognitif pada tikus hipertensi yang
diinduksi deoxycorticosterone acetate melalui sistem pensinyalan cAMP / CREB. Otak Res. 2015;1622:279–
291. doi: 10.1016/j.brainres.2015.07.003 [PubMed: 26168894]
330. Dorrance AM, Rupp NC, Nogueira EF. Aktivasi reseptor mineralokortikoid menyebabkan remodeling
pembuluh darah serebral dan memperburuk kerusakan yang disebabkan oleh iskemia serebral.
Hipertensi. 2006;47:590–595. doi: 10.1161/01.HYP.0000196945.73586.0d [PubMed: 16365191]
331. Nuki Y, Tsou TL, Kurihara C, Kanematsu M, Kanematsu Y, Hashimoto T. Elastase-induced
aneurisma intrakranial pada tikus hipertensi. Hipertensi. 2009;54:1337–1344. doi: 10.1161/
HIPERTENSIAHA.109.138297 [PubMed: 19884566]
332. Hosaka K, Downes DP, Nowicki KW, Hoh BL. Model aneurisma intrakranial murine yang dimodifikasi:
pembentukan dan ruptur aneurisma oleh elastase dan hipertensi. J Neurointerv Surg. 2014;6:474–
479. doi: 10.1136/neurintsurg-2013-010788 [PubMed: 23943816]
333. Zeng J, Zhang Y, Mo J, Su Z, Huang R. Dua-ginjal, dua klip tikus hipertensi renovaskular dapat digunakan
Author Manuscript
sebagai tikus rawan stroke. Stroke. 1998;29:1708–1713. [PubMed: 9707215]

334. Ménard B, Chazalviel L, Roussel S, Bernaudin M, Touzani O. Dua-ginjal satu-klip adalah pendekatan yang
relevan untuk mengintegrasikan hipertensi arteri pada model hewan stroke: studi pencitraan resonansi
magnetik serial lesi otak sebelum dan selama iskemia serebral . J Metab Aliran Darah Cereb 2018;38:1769–
1780. doi: 10.1177/0271678X17715813 [PubMed: 28617154]
335. Chan SL, Baumbach GL. Defisiensi Nox2 mencegah disfungsi vaskular yang diinduksi hipertensi
dan hipertrofi pada arteriol serebral. Int J Hipertensi. 2013;2013:793630. doi:
10.1155/2013/793630 [PubMed: 23573415]

336. Carnevale D, Mascio G, D'Andrea I, Fardella V, Bell RD, Branchi I, Pallante F, Zlokovic B, Yan SS,
Lembo G. Hipertensi menginduksi otak -akumulasi amiloid, gangguan kognitif, dan
Author Manuscript
penurunan memori melalui aktivasi reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut di pembuluh
darah otak. Hipertensi. 2012;60:188–197. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.112.195511 [PubMed:
22615109]
337. Hu JJ, Fossum TW, Miller MW, Xu H, Liu JC, Humphrey JD. Biomekanik arteri basilar babi
pada hipertensi. Ann Biomed Eng. 2007;35:19–29. doi: 10.1007/ s10439-006-9186-5
[PubMed: 17066325]
338. Olver TD, Klakotskaia D, Ferguson BS, Hiemstra JA, Schachtman TR, Laughlin MH, Emter CA.
Mekanika vaskular arteri karotis berfungsi sebagai biomarker disfungsi kognitif pada babi mini
berpita aorta yang dapat diobati dengan intervensi olahraga. J Am Heart Assoc. 20165:e003248.
doi: 10.1161/JAHA.116.003248 [PubMed: 27207966]
339. Kemper T, Moss MB, Hollander W, Prusty S. Mikroinfark akibat hipertensi pada model
primata penyakit serebrovaskular. Acta Neuropatol. 1999;98:295–303. [PubMed:
10483788]
340. Prusty S, Kemper T, Moss MB, Hollander W. Terjadinya stroke pada model primata bukan manusia dari
Author Manuscript
penyakit serebrovaskular. Stroke. 1988;19:84–90. [PubMed: 3336906]

341. Moss MB, Jonak E. Penyakit serebrovaskular dan demensia: model primata hipertensi dan kognisi.
Demensia Alzheimer. 2007;3(suppl):S6–S15. doi: 10.1016/j.jalz.2007.01.002 [PubMed: 19595977]
342. Lecrux C, Nicole O, Chazalviel L, Catone C, Chuquet J, MacKenzie ET, Touzani O. Tikus
hipertensi spontan sangat rentan terhadap lesi otak yang diinduksi AMPA. Stroke.
2007;38:3007–3015. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.491126 [PubMed: 17901379]
343. Jeffs B, Clark JS, Anderson NH, Gratton J, Brosnan MJ, Gauguier D, Reid JL, Macrae IM, Dominiczak
AF. Sensitivitas terhadap gangguan iskemik serebral pada model tikus stroke ditentukan oleh satu
lokus genetik. Nat Gen. 1997; 16:364–367. doi: 10.1038/ng0897-364 [PubMed: 9241273]
344. Hainsworth AH, Allan SM, Boltze J, Cunningham C, Farris C, Kepala E, Ihara M, Isaacs JD, Kalaria RN,
Lesnik Oberstein SA, Moss MB, Nitzsche B, Rosenberg GA, Rutten JW, SalkovicPetrisic M, Troen
AM . Model translasi untuk gangguan kognitif vaskular: ulasan termasuk spesies yang lebih
besar. BMC Med. 2017;15:16. doi: 10.1186/s12916-017-0793-9 [PubMed: 28118831]
Author Manuscript
345. Friso S, Pizzolo F, Choi SW, Guarini P, Castagna A, Ravagnani V, Carletto A, Pattini P, Corrocher
R, Olivieri O. Kontrol epigenetik dari 11 promotor gen beta-hidroksisteroid dehidrogenase 2
terkait dengan hipertensi manusia. Aterosklerosis. 2008;199:323–327. doi: 10.1016/
j.aterosklerosis.2007.11.029 [PubMed: 18178212]
346. Lee HA, Baek I, Seok YM, Yang E, Cho HM, Lee DY, Hong SH, Kim IK. Hipometilasi promotor
meningkatkan regulasi Na+-K+−2Cl- cotransporter 1 pada tikus hipertensi spontan. Biochem
Biophys Res Commun. 2010;396:252–257. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.04.074 [PubMed: 20406621]
347. Cheng X, Joe B. Circular RNA pada model tikus penyakit kardiovaskular dan ginjal. Genomik Fisiol.
2017;49:484–490. doi: 10.1152/physiolgenomics.00064.2017 [PubMed: 28778982]
348. Gopalakrishnan K, Kumarasamy S, Mell B, Joe B. Identifikasi genom-lebar RNA noncoding panjang
pada model tikus penyakit kardiovaskular dan ginjal. Hipertensi. 2015;65:200–210. doi:
349. Shi L, Liao J, Liu B, Zeng F, Zhang L. Mekanisme dan potensi terapeutik microRNAs pada
Author Manuscript
hipertensi. Penemuan Narkoba Hari Ini. 2015;20:1188–1204. doi: 10.1016/j.drudis.2015.05.007

[PubMed: 26004493]
350. Zhu XY, Ebrahimi B, Eirin A, Woollard JR, Tang H, Jordan KL, Ofori M, Saad A, Herrmann SM, Dietz AB,
Textor SC, Lerman A, Lerman LO. Tingkat vena ginjal dari microRNA-26a lebih rendah di ginjal
poststenotic. J Am Soc Nephrol. 2015;26:1378–1388. doi: 10.1681/ASN.2014030248 [PubMed:
25270070]
351. Mell B, Jala VR, Mathew AV, Byun J, Waghulde H, Zhang Y, Haribabu B, Vijay-Kumar M,
Pennathur S, Joe B. Bukti hubungan antara mikrobiota usus dan hipertensi pada tikus Dahl.

Genomik Fisiol. 2015;47:187–197. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2014 [PubMed:

25829393]
Author Manuscript
352. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y,
Zubcevic J, Sahay B, Pepine CJ, Raizada MK, Mohamadzadeh M. Disbiosis usus terkait
dengan hipertensi . Hipertensi. 2015;65:1331–1340. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.
115.05315 [PubMed: 25870193]
353. Jose PA, Raj D. Mikrobiota usus pada hipertensi. Curr Opin Nefrol Hipertensi. 2015;24:403–409. doi:
10.1097/MNH.0000000000000149 [PubMed: 26125644]
354. Pevsner-Fischer M, Blacher E, Tatirovsky E, Ben-Dov IZ, Elinav E. Mikrobioma usus dan
hipertensi. Curr Opin Nefrol Hipertensi. 2017;26:1–8. doi: 10.1097/MNH.
0000000000000293 [PubMed: 27798455]
355. Wilck N, Matus MG, Kearney SM, Olesen SW, Forslund K, Bartolomaeus H, Haase S, Mähler A, Balogh
A, Marko L, Vvedenskaya O, Kleiner FH, Tsvetkov D, Klug L, Costea PI, Sunagawa S, Maier L, Rakova
N, Schatz V, Neubert P, Frätzer C, Krannich A, Gollasch M, Grohme DA, Côrte-Real BF, Gerlach RG,
Basic M, Typas A, Wu C, Titze JM, Jantsch J, Boschmann M, Dechend R, Kleinewietfeld M, Kempa S,
Bork P, Linker RA, Alm EJ, Müller DN. Komensal usus yang responsif terhadap garam memodulasi
sumbu dan penyakit TH17. Alam. 2017;551:585–589. doi:
Author Manuscript
10.1038/nature24628 [PubMed: 29143823]

356. Wanjek C Sistem biologi seperti yang didefinisikan oleh NIH: sumber daya intelektual untuk biologi
integratif. Katalis NIH. 2011https://irp.nih.gov/catalyst/v19i6/systems-biology-as-defined-by-nih.
Diakses pada 1 November 2017.
357. Kirschner MW. Pengertian biologi sistem. Sel. 2005;121:503–504. doi: 10.1016/j.cell.
2005.05.005 [PubMed: 15907462]
358. Begley CG, Ellis LM. Pengembangan obat: meningkatkan standar untuk penelitian kanker praklinis. Alam.
2012;483:531–533. doi: 10.1038/483531a [PubMed: 22460880]
359. Perrin S Penelitian praklinis: membuat studi tikus berhasil. Alam. 2014;507:423–425. doi:
10.1038/507423a [PubMed: 24678540]
Author Manuscript
Author Manuscript

Tabel 1.
Contoh Teknik Transgenik Terkait Model Hipertensi

Author Manuscript
Teknik Transgenik Jenis Contoh
Ekspresi berlebihan gen saya Model Mendelian hipertensi
BAPAK Hipertensi sensitif garam Salt78,79
Ekspresi yang dapat diinduksi R Hipertensi yang dapat diinduksi dan kerusakan organ akhir80
penggabungan BAC saya Mengurangi risiko hipertensi76,77
Knockout gen global saya Model Mendel hipertensi81–85
BAPAK Hipertensi sensitif garam78,86–90
saya Hipertensi paru91 Hipotensi renin92–94
Pembobolan gen BAPAK Renin95; humanisasi RAS96,97
KO gen yang ditargetkan saya Knockout Hsd11b2 khusus ginjal88

Author Manuscript
Penargetan tempat berlindung yang aman R ROSA2698,99
KO bersyarat saya Hipertensi paru100,101
ESC tikus/kelinci R Penargetan TALEN102
Rb KO ApoE103
ZFN R Hipertensi sensitif garam104
TALEN BAPAK Pde1a105
CRISPR/Cas9 R Humanisasi dan ROSA2698,99,106
Gen knockdown/anti-miRs/siRNA BAPAK DI1A reseptor107; mengurangi hipertensi pada tikus yang diberi aldosteron/garam108; mengurangi
hipertensi di SHRs109
ApoE indicates apolipoprotein E; AT1A, angiotensin receptor 1A; BAC, bacterial artificial chromosomes; CRISPR, clustered regularly interspaced short
palindromic repeat; ESC, embryonic stem cell; Hsd11b2, hydroxysteroid dehydrogenase 11b2; M, mouse; miR, microRNA; Pde1a, phosphodiesterase 1a; R,
rat; RAS, reninangiotensin system; Rb, rabbit; SHR, spontaneously hypertensive rat; siRNA, small interfering RNA; TALEN, transcription activator–like effector
Author Manuscript
nuclease; and ZFN, zinc finger nuclease.

Author Manuscript
Hypertension. Author manuscript; available in PMC 2019 September 12.

Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
Table 2.
Sex Differences in BP and Response to Treatment in Animal Models
Males Females
Lerman et al.
Strain/Model Young Adult Aging Young Adult Aging (After Cycling)
SHR
No treatment M>F M≤F F<M F≥M
ETAR antagonism No effect No effect No effect Modest fall
Enalapril/losartan Normalize Normalize Normalize Decrease
20-HETE … Yes No effect Decrease F>M
Gonadectomy Castrated<M Castrated<M No effect, OVX=F No effect, OVX=F
Adrenergic block/renal denervation Decrease M>F Decrease Decrease Decrease
MC4R antagonist Decrease Decrease No effect No effect
NO NOx/NOS1/NOS3 activities M<F E2 increase eNOS synthesis … …
Antioxidants Decrease Decrease If start before puberty No effect
T cells … … Tregs F>M …
Pregnancy … … Falls last trimester …
DSS
Low NaCl M>F Rise with aging F<M Rise with aging
Plus high-NaCl diet M>F … … …
Gonadectomy Castrated<M Castrated<M OVX>F OVX=F rise with age
Pregnancy … … No fall last trimester …

mREN2
No treatment M>F … F<M …
Gonadectomy Castrated<M … OVX>F OVX=F
Normotensive strains
No treatment (rats) M>F M<F F<M F≥M by 18 mo
Plus DOCA-salt M>F … … …
Plus Ang II … … … …
Plus ACE inhibitor M>F (mice) … F>M (rats) …

Page 62
Males Females
Strain/Model Young Adult Aging Young Adult Aging (After Cycling)
Minus ACE inhibitor M>F (mice/rats) … … …
Plus ACE inhibitor+high NaCI M=salt sensitive … F=not salt sensitive …

Lerman et al.
T cells M>F … F<M …
Pregnancy … Decrease late
Plus RUPP … … Increase late …
Plus L-NAME … … Increase …
Offspring effect RUPP dams M>F Normalizes F<M Increase F>M
Obesity (mice) M>F … No effect …
Rabbits M>F … F<M …
Dogs + Ang II Increase M>F … Increase F<M …
Chickens M>F … F<M …
20-HETE indicates 20-hydroxyeicosatetraenoic acid; ACE, angiotensin-converting enzyme; Ang II, angiotensin II; BP, blood pressure; DOCA, deoxycorticosterone acetate; DSS, Dahl salt-sensitive; E2,
estrogen; ellipses (…), data unavailable; eNOS, endothelial nitric oxide synthase; ETAR, endothelin-A receptor; F, Female; L-NAME, Nω-nitro-L-arginine; M, male; MC4R, melanocortin 4 receptor; mREN2, transgenic
rat line bearing the murine Ren (renin) 2 gene; NO, nitric oxide; NOS, nitric oxide synthase; NOx, NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidase; OVX, ovariectomized female; RUPP, reduced
uterine perfusion pressure; SHR, spontaneously hypertensive rats; and Treg, regulatory T cell.

Page 63
Table 3.
Vascular Target-Organ Damage in Different Experimental Models of Hypertension
Hypertension Model Vascular Target-Organ Damage Reference

Lerman et al.
Genetic rat models
SHR Inward eutrophic remodeling (resistance artery) 251–256
Hypertrophic remodeling (conduit artery)
Rarefaction
Endothelium-dependent dysfunction
Impaired endothelium-independent vasorelaxation (conduit arteries)
SHRSP Hypertrophic remodeling 257, 258
Fibrosis
Vascular hypercontractility
Endothelial dysfunction
Increased myogenic tone
GHR Hypotrophic outward remodeling (basilar artery) 259
Salt-sensitive hypertension
DSS Hypertrophic remodeling 51,260–262
Impaired myogenic response (cerebral artery)
DOCA-salt Hypertrophic remodeling 254, 263

Vascular inflammation
Renovascular
1-Clip Goldblatt Inward eutrophic remodeling (resistance artery) Hypertrophic 264
remodeling (conductance artery) Hypertrophic remodeling
2K-1C (aorta but not mesenteric artery) 265
NO-dependent models
L-NAME Outward hypotrophic remodeling 266–269
Aortic stiffness
Increased pulse-wave velocity

Page 64
Impaired endothelium-independent vasorelaxation
Cerebral artery remodeling
SHR/L-NAME Aortic stiffness 270

Lerman et al.
Reduced distensibility
Excessive fibrosis
Ang II-dependent models
REN2 transgenic rats Aortic endothelial dysfunction 271
Decreased aortic contraction
Fibrosis
dTGR Medial hypertrophy 272
Intimal thickening
Fibrinoid necrosis
Ang II infused (400 ng-kg−1-min−1; slow pressor) Inward eutrophic remodeling 161–164, 273–275
Endothelial dysfunction Vascular
hypercontractility Low-grade
vascular inflammation Aortic medial
Ang II infused (≥1000 ng-kg−1-min−1) thickening 276–279
Outward aortic remodeling

Vascular hyperreactivity
Increased vascular tone
Increased aortic stiffness
Large mammals
AGM Renal vascular remodeling 41, 280
Vascular hypertrophy
Hypertensive obese pig Cardiac microvascular remodeling 281
Fat-fed minipig Endothelial dysfunction 282

Page 65
Hypertrophic remodeling
AGM indicates African green monkey; Ang II, angiotensin II; DOCA, deoxycorticosterone acetate; DSS, Dahl salt-sensitive; dTGR, human renin-angiotensinogen double-transgenic rat; GHR, genetically
Lerman et al.
hypertensive rat; L-NAME, Nω-nitro-L-arginine; NO, nitric oxide; REN2, Renin-2; SHR, spontaneously hypertensive rat; SHRSP, stroke-prone spontaneously hypertensive rat; and 2K-1C, 2-kidney, 1-clip.

Page 66
Table 4.
Cerebrovascular Pathologies in Selected Animal Models of Hypertension
Hypertension Model Species Neurovascular Pathology References

Lerman et al.
Ang II infusion (2–4 wk) Mouse Rat Hypertrophy and remodeling 294–298
Neurovascular dysfunction
Increased BBB permeability
Inflammation
Oxidative stress
Cognitive deficits
Brain amyloid-β accumulation
Long-term Ang II+short-term Ang II+L-NAME Mouse Microhemorrhages 299, 300
Inflammation
Cognitive deficits
Ren/Agt overexpression Mouse Rat Hypertrophy and remodeling (R+/A+ mouse) 301–305
Increased stiffness (renin rat)
Endothelial dysfunction Cognitive
deficits (R+/A+ mouse) Larger
infarcts (after MCAO)
Ren/Agt overexpression+L-NAME+high salt Mouse Microhemorrhages 306
Inflammation

Oxidative stress
ET-1 overexpression in endothelial cells+MCAO Mouse Larger infarcts 307, 308
Cognitive deficits
eNOS deficiency L-NAME hypertension Mouse Rat Hypertrophy 309–312
Endothelial dysfunction Larger
infarcts (after MCAO)
Chronic intermittent hypoxia/obstructive sleep apnea Mouse Rat Neurovascular dysfunction 313–317
Page 67
Oxidative stress
Larger infarcts (after MCAO) only with more severe cyclic

hypoxia (6% O2)
Lerman et al.
BPH2 Mouse Hypertrophy 295, 302, 318
Cognitive deficits
SHRSP+Western diet Rat Infarcts and hemorrhages 319–321
Retinopathy
SHR+MCAO Rat Larger infarcts 322, 323
SHRSP+carotid occlusion Rat White matter lesions 324
Inflammation
Cognitive deficits
DSS rat+high salt Rat Oxidative stress 15, 325, 326
Reduced BBB marker proteins
Increased BBB permeability Loss
of myogenic tone
Infarcts and hemorrhages

DOCA-salt Mouse Rat Hypertrophy 298,327–330
Inflammation
Oxidative stress
Cognitive deficits
No change in infarct size or larger infarcts (after MCAO) Cerebral
DOCA-salt+elastase Ang II (2 wk)+ elastase Carotid and renal artery ligation Mouse aneurysms formation and subarachnoid hemorrhage 328, 331,332
+ Ang II (2 wk) +elastase
Renovascular hypertension Rat Infarcts and hemorrhages 333, 334

Page 68
Larger lesions (after MCAO)
Aortic coarctation Mouse Hypertrophy 335, 336
Lerman et al.
Oxidative stress
Brain amyloid-β accumulation
Cognitive impairment
Yucatan pig Vascular stiffening 337, 338
Cognitive deficits
Cynomolgus or Rhesus monkey White and gray matter microinfarcts (<1 mm) 339
Cognitive deficits
Aortic coarctation+high-fat diet±aging Cynomolgus or Rhesus monkey Worse cognitive deficits 340, 341
A indicates angiotensinogen; Ang II, angiotensin II; BBB, blood-brain barrier; BPH2, blood pressure high-2; DOCA, deoxycorticosterone acetate; DSS, Dahl salt-sensitive; eNOS, endothelial nitric oxide
synthase; ET-1, endothelin 1; L-NAME, Nω-nitro-L-arginine; MCAO, middle cerebral artery occlusion; R, renin; Ren/Agt, renin/angiotensinogen; SHR, spontaneously hypertensive rat; and SHRSP, strokeprone
spontaneously hypertensive rat.

Page 69

Animal - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Animal - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Akses Publik HHS

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

Hipertensi. 2019 Juni ; 73(6): e87–e120. doi:10.1161/HYP.00000000000000090.

Model Hewan Hipertensi:

Council on Clinical Cardiology

Model hewan awal hipertensi untuk dikembangkan melibatkan penyempitan arteri

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

tujuan bersama ini.

Utilitas dan Validitas Model Hewan Hipertensi

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Nilai Prediktif Model Hewan untuk Meningkatkan Manajemen Hipertensi

yang berbeda. Ketersediaan berbagai model hewan menguntungkan untuk menghasilkan

memberikan wawasan tentang pencegahan dan pengobatan komplikasi ini.

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Model Hewan Besar Versus Kecil Hipertensi

besar yang dimodifikasi secara genetik

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

masalah etika telah diangkat untuk studi menggunakan primata non-manusia.

Platform Hipertensi Eksperimental: Genetik

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

dan sumber daya memberikan informasi yang komprehensif.42–46

menyebabkan tikus tahan garam Dahl inbrida.

mengatasi genetika hipertensi dan penyakit ginjal kronis.

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Penggunaan dan Pertimbangan Eksperimental—Keuntungan yang paling berbeda dari tikus

Fenotipe dan Mekanisme Hipertensi—Dalam 10 tahun terakhir, jurusan

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Pertimbangan—Pertimbangan penting untuk dipertimbangkan dengan penggunaan model tikus

Model Transgenik Hipertensi

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

jumlah gen terkait penyakit kardiovaskular kandidat GWAS104 melalui program

Fleksibilitas nuklease meluas ke generasi penghapusan skala besar98 dan

Penerapan Transgenesis pada Penelitian Hipertensi—Kegunaan dari

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

tidak bertentangan dengan tujuan translasi jangka panjang.

Kondisi langka seperti sindrom kelebihan mineralokortikoid, di mana defisiensi Hsd

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

yang berlebihan pada tikus SD menyebabkan hipertensi ekstrem.130 Persilangan transgen

Aksi Ang II di tubulus proksimal ditentukan dalam reseptor angiotensin (AT1A)-

anti-miR melawan AT1A reseptor ke inti paraventrikular SHR, hipertensi dilemahkan.107

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

studi translasi masa depan.

Model Genetika Hewan Besar

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

dasar telah diterbitkan,146 sehingga mendefinisikan mekanisme genomik yang mendasari

Platform Hipertensi Eksperimental: Diinduksi

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Ringkasan: Rekomendasi untuk Menggunakan Hewan

Model Hipertensi Renovaskular: Meskipun pengurangan aliran darah ke ginjal dan

Ang II–Hipertensi Dependen

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

memungkinkan pengukuran detak jantung dan aritmia yang akurat.

Ringkasan dan Pertimbangan Masa Depan—Meskipun tantangan farmakologis

vivo reseptor angiotensin dan kaskade pensinyalan hilirnya. Kedua, memasangkan

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.

hipertensi renin rendah.

area postrema, ventrikel ketiga anterolateral, dan nukleus paraventrikular hipotalamus

otak sebenarnya dapat meningkat, kemungkinan berkontribusi terhadap gangguan simpatis.

mungkin memiliki penerapan yang luas untuk pasien dengan

Hipertensi. Naskah penulis; tersedia di PMC 2019 12 September.