Fisiologi Pernafasan, 91 (1993) 1-16 1 © 1993 Elsevier Science Publishers BV Semua hak dilindungi

undang-undang. 0034-5687 / 93 / $ 05.00

RESP 01987 Kimia

asam-basa kuantitatif Stewart: Aplikasi

dalam biologi dan kedokteran
Vladimir Fencl ~ dan David E. Leith b
aDepartemen Kedokteran, Rumah Sakit Brigham dan Wanita dan Harvard Medical School Boston, MA, AS dan
b College Kedokteran Hewan, Kansas State University, Manhattan, KS, USA
(Diterima 2 September 1992)

. Abstrak. Kami meninjau pendekatan kuantitatif PA Stewart untuk kimia asam-basa, dimulai dengan
konteks historisnya. Kami menguraikan implikasinya terhadap proses seluler dan membran dalam fisiologi
asam-basa; membahas kontribusinya terhadap pemahaman dan analisis fenomena asam-basa; tunjukkan
bagaimana hal itu dapat diterapkan dalam masalah klinis; dan mengusulkan klasifikasi gangguan asam-basa
klinis berdasarkanumum ini
pendekatan.

Keseimbangan asam-basa, teori Stewart; Anion, celah; Ion, perbedaan ion kuat; Transpor membran, ion,
keseimbangan asam-basa

Sekitar sepuluh tahun yang lalu PA Stewart (1981, 1983) menerbitkan analisis kimia
asam-basa dalam larutan air. Ini menunjukkan cara untuk pengobatan kuantitatif lengkap
cairan tubuh sebagai sistem fisika-kimia, melalui solusi numerik dari himpunan persamaan
simultan yang menggambarkan perilaku asam-basa mereka. Itu tidak praktis sebelum
kedatangan komputer, jadi beberapa batasan harus diterima dalam
pendekatan tradisional untuk keseimbangan asam-basa dalam biologi.
Kami akan meninjau secara singkat perkembangan lapangan, menguraikan kontribusi Stewart dan
tempatnya di lapangan, memperluasnya sedikit, dan mempertimbangkan beberapa implikasi dan
aplikasinya.

Korespondensi ke. " V. Fencl, Divisi Pernafasan, Rumah Sakit Brigham dan Wanita, 75 Francis Street,
Boston, MA 02115 USA.
Sejarah

LJ Henderson (1909) menciptakan istilah 'keseimbangan asam-basa' pada awal abad ini.
Karyanya adalah tengara di era modern dalam studi fisiologis dan kimia dari fenomena
asam-basa (Henderson, 1928). Asam karbonat adalah pusat perhatian dalam karya
Henderson; dalam hal ini, dia tidak diragukan lagi dipengaruhi oleh pengamatan dari abad
sebelumnya. Pada tahun 1831 O'Shaughnessy mengidentifikasi hilangnya 'karbonat soda'
dari darah sebagai gangguan mendasar pada pasien yang sekarat karena kolera. Pengamatan
yang cerdik ini
terlupakan dengan berlalunya epidemi kolera di Eropa, dan tidak dihidupkan kembali
sampai sekitar lima puluh tahun kemudian, ketika Pengamatan serupa pada 'hilangnya
karbon dioksida dari darah' dilakukan pada pasien uremia, koma diabetes, dan pada kelinci
yang mabuk dengan HC1 dan asam lainnya (van Slyke, 1966; Astrup dan Severinghaus,
1986). Ekuilibrium asam nic dalam plasma pasti diperkuat oleh fakta bahwa, pada masa
Henderson (dan hingga 1950-an), kandungan CO 2 adalah satu-satunya kuantitas yang
relevan dengan 'keseimbangan asam-basa' yang dapat diukur secara rutin dalam cairan
tubuh.
Kontribusi yang menentukan Henderson untuk teori keseimbangan asam-basa dalam
cairan tubuh adalah penerapan hukum aksi massa untuk keseimbangan asam karbonat:

[H +] = K x ([H2CO3I / [HCO 3- 1) (1)

Sejak [H2CO3] tidak dapat diukur, itu diganti dengan konsentrasi molekul terlarut CO 2
([CO2]), yang terkait dengan [H2CO3] dalam fungsi yang unik (Tabel 2). Jika Pco2
diketahui (seperti kasus dalamHenderson in-vitro studi), [CO2] dapat ditentukan
menggunakan hukum Henry. Jadi, dengan mengganti Persamaan. (1), diperoleh

[H +] = K 'x ([CO21 / [HCO3- 1), (2)

yang dikenal sebagai persamaan Henderson.

Pada awal 1900-an, perubahan plasma [HCO3-] ditetapkan sebagai ukuran akumulasi
'asam tetap' (seperti HC1, asam laktat, dan asam keto). Sekarang diperkenalkannya notasi
pH (SOrensen, 1909) dan metode untuk mengukur pH dalam plasma darah (Hasselbalch
dan LundsgArd, 1912) menyebabkan pengakuan bahwa pengendalian pernapasan Pco2
dalam darah arteri juga mempengaruhi keasaman plasma (Hasselbalch, 1912). Hasselbalch
(1916) secara eksplisit memasukkan Pco2 ke dalam persamaan Henderson dan
memasukkan pernyataan tersebut ke dalam bentuk logaritmik:

pH = pK x log {[HCO 3] / (Sco ~ × Pco)} (3)

Ini adalah persamaan Henderson-Hasselbalch, yang mengatur tahap untuk karakterisasi

gangguan keseimbangan asam-basa baik yang berasal dari pernafasan atau non pernafasan
('metabolik').
Ketika diambil sebagai ekspresi matematis dari hubungan antara tiga nilai
, persamaan tersebut adalah pernyataan yang valid dari kesetimbangan disosiasi untuk asam
karbonat. Tetapi setidaknya ada dua kesulitan di sini. Pertama, persamaan tersebut tidak
menunjukkan, seperti yang kadang-kadang disarankan, bahwa pH secara fisik maupun
matematis ditentukan oleh nilai [HCO 3] dan Pco2. Agar ini benar, [HCO 3] dan Pco2 harus
dapat bervariasi secara independen satu sama lain. Namun, ini bukanlah masalahnya. Di ulang
ality, pH dan [HCO 3] ditentukan oleh PCO2 dalam hubungannya dengan ables variabel
lainnya (akan dibahas kemudian) yang tidak tokoh dalam persamaan Henderson-Hasselbalch.
Kedua, dalam sistem dengan konsentrasi asam lemah non-volatil yang signifikan ('buffer',
misalnya protein dan fosfat), perubahan Pco: menyebabkan perubahan [HCO 3]. Jadi dalam
plasma darah, [HCOa-] berubah dengan Pco2; artinya, ini bervariasi tidak hanya dengan
metabolisme tetapi juga dengan keadaan asam-basa pernafasan.
Untuk alasan ini, beberapa indikator gangguan asam basa non-respirasi Pco2 telah diusulkan
(Siggaard-Andersen et aL, 1966). Salah satunya adalah 'stan dard bicarbonate' (standar untuk
Pco2 --- 40 Torr atau 5,3 kPa). Indikator lainnya adalah 'buffer base' (BB) (Singer and
Hastings, 1948), baik dalam plasma maupun dalam 'whole blood'. 'Base excess or deficit' (+
BE) adalah indikator ketiga; itu adalah ukuran penyimpangan BB dari nilai normalnya
(Siggaard-Andersen, 1963). Namun, + BE yang diekspresikan untuk 'whole-blood' tidak tetap
konstan ketika Pco: diubah in vivo (Siggaard Andersen et aL, 1966). Dua kubu dikembangkan,
satu mengandalkan plasma [HCO3-] dan yang lainnya pada 'whole blood' + BE untuk
mendeteksi asidosis metabolik atau alkalosis, dan diskusi panas terus berlangsung di antara
mereka (Severinghaus, 1976). Memang, kedua pendekatan tersebut dapat mendeteksi
gangguan metabolisme, tetapi jika Pco2 bervariasi, gambar mungkin menjadi kabur.
Kedua pendekatan ini memiliki batasan lain yang lebih penting: perubahan pada [HCO 3]
yang lain maupun pada + BE, dengan sendirinya, membedakan di antara berbagai
kemungkinan sumber gangguan asam basa non-pernapasan. Tetapi penentuan itu seringkali
penting dalam pengobatan klinis. Untuk membuatnya, pendekatan yang mengandalkan
[HCO3-] mengevaluasi 'anion gap', AQ = [Na +] - ([C1 -] + [HCO3-]) (Emmet dan Narins,
1977). Peningkatan AG diambil untuk menunjukkan bahwa asidosis metabolik disebabkan
oleh akumulasi 'anion tak teridentifikasi' (UA), yaitu anion asam selain C1-. Kesulitan dengan
pendekatan empiris ini adalah bahwa nilai AG sangat dipengaruhi oleh konsentrasi protein
plasma, khususnya albumin (Figge et al., 1991). Selain itu, nilai AG yang akan digunakan
sebagai referensi pada konsentrasi albumin tertentu (yaitu nilai AG yang menunjukkan bahwa
tidak ada UA abnormal) sulit ditentukan dalam menghadapi variasi yang luas dalam Pco2 dan
beberapa variabel lain yang akan dibahas nanti. (Figge et al., 1991, 1992). Dengan adanya
kelainan seperti itu, AG bukanlah indeks akumulasi UA yang dapat diandalkan.
Sedangkan untuk + BE, nomogram dan algoritma yang digunakan untuk penentuannya
(Siggaard Andersen, 1963) tidak membedakan antara efek perubahan konsentrasi CI-, anion
asam lainnya seperti asam laktat dan keto, dan albumin serum. Sekali lagi, ini mempersulit
interpretasi + BE, terutama ketika konsentrasi protein plasma bervariasi (Rossing et aL, 1986).
Jadi pendekatan tradisional untuk analisis fenomena asam-basa menggabungkan
penyederhanaan dan pendekatan. Meskipun mereka familiar, dan berguna untuk deteksi
dan interpretasi gangguan asam-basa yang relatif sederhana, pendekatan yang
mengandalkan [HCOf] atau + BE mungkin tidak memadai untuk interpretasi gangguan
asam basa kompleks seperti yang terlihat pada pasien sakit kritis (Fencl dan Rossing, 1989).
Brrnsted-Lowry versus Arrhenius
Sebagian besar teks kontemporer tentang asam-basa dalam biologi mengikuti
BrOnsted-Lowry the ory, di mana asam dan basa masing-masing didefinisikan sebagai
donor dan akseptor proton. Teori 'modern' ini adalah generalisasi yang elegan dari
fenomena asam-basa. Ini memperluas
konsep keasaman dan alkalinitas di luar sistem air (di mana 'teori disosiasi' Arrhenius
terbatas). Juga, ketika berurusan dengan asam-basa yang tepat dari larutan, teori ini tidak
harus memperhatikan komposisi rinci mereka. Semua pertimbangan ini menguntungkan,
terutama bagi ahli kimia organik ketika
mereka mempelajari perilaku asam dan basa.
Namun, ada aspek-aspek tertentu dari teori BrOnsted-Lowry yang membuatnya kurang
menarik ketika berhadapan dengan aplikasi kimia asam basa dalam biologi. Pertama, teori
ini tidak menawarkan definisi apa pun tentang netralitas kimia, keadaan menjadi tidak asam
atau basa (didefinisikan sebagai [H +] = [OH-] dalam sistem berair menurut Arrhenius).
Gagasan ini, bagaimanapun, sangat penting untuk interpretasi yang berarti dari beberapa
fenomena asam-basa dalam biologi, misalnya ketika perubahan suhu pada hewan termik
poikilo atau di induksi hipotermia pada manusia (Rahn et al., 1975; Reeves, 1977).
Kedua, mengabaikan komposisi rinci dari sistem yang sedang dianalisis, digunakan
untuk konseptualisasi ahli kimia, merupakan kekurangan bagi ahli biologi dan klinisi dalam
memahami dan memanipulasi fenomena asam-basa: bagi mereka, pengetahuan tentang
komposisi rinci dari sistem yang diteliti adalah penting.
Ketiga, pendekatan BrOnsted-Lowry berfokus hampir secara eksklusif pada transfer
proton saat menganalisis kesetimbangan asam-basa. Ini sekali lagi adalah penyederhanaan
konseptual yang berguna bagi ahli kimia yang berurusan dengan kesetimbangan dalam
sistem homogen tunggal. Namun, dalam interaksi asam-basa antarkompartemen di seluruh
membran biologis, fokus eksklusif pada transfer H + mengabaikan semua pertukaran lain
yang harus terjadi untuk menghasilkan perbedaan dalam 'keseimbangan asam-basa' di
kompartemen fluida yang berdekatan
.
Analisis Stewart tentang kimia asam-basa berlaku untuk larutan air; oleh karena itu
tampaknya didasarkan pada teori disosiasi 'kuno' dari Arrhenius, namun tentu saja itu
sepenuhnya sesuai dengan konsep yang lebih umum dari BrOnsted dan Lowry. Karena air
adalah satu-satunya pelarut dalam sistem kehidupan, itu memuaskan untuk aplikasi dalam
biologi dan kedokteran. Pendekatan serupa telah diterapkan di area non-biologis, seperti
oseanografi, geokimia, dan pengkondisian air (Butler, 1982).
Analisis kuantitatif Stewart kimia asam-basa

Ketika diterapkan pada cairan biologis, metode ini menganalisis kesetimbangan asam-basa
secara terpisah dalam kompartemen cairan individu, misalnya, dalam plasma darah, dalam
urin, dalam cairan interstisial atau intraseluler, dan dalam berbagai cairan transeluler ( seperti
cairan serebrospinal dan getah lambung atau pankreas). Ini tidak mempertimbangkan
'keseimbangan asam-basa' global dalam dua
atau sistem multikompartemen, karena pendekatan tradisional terkadang mencoba ketika
menggambarkan 'keseimbangan asam-basa dalam darah utuh' atau 'dalam seluruh tubuh'.
Komponen cairan tubuh yang akan dianalisis sebagai sistem fisika-kimia tercantum dalam
Tabel 1. Untuk komponen sistem yang tidak sepenuhnya terdisosiasi, parameter
kesetimbangan disosiasi ditentukan dalam Tabel 2.
Sistem beroperasi di bawah batasan berikut, yang harus selalu dan secara simultan harus
dipenuhi:
(1) kenetralan listrik harus selalu ada: jumlah semua muatan positif harus selalu sama
dengan jumlah semua muatan negatif, E (+) = Y ~ (-);
(2) kesetimbangan disosiasi dari semua zat yang tidak sepenuhnya terdisosiasi harus selalu
dipenuhi; dalam simbol: [H ÷] x [A-] = KA X [HA];
(3) massa kekal; Secara khusus, ini berarti bahwa konsentrasi total zat yang terdisosiasi
tidak sempurna selalu dapat dihitung sebagai jumlah konsentrasi bentuk terdisosiasi dan tak
terdisosiasi: misalnya, [ATOT] n = [nA] n + [A-] n "
Secara in vivo, tiga set variabel yang relevan dengan keseimbangan asam-basa dapat diubah
terutama dan secara individual.Ini dapat dianggap sebagai variabel independen, yaitu,
masing-masing dapat diatur atau diubah secara independen satu sama lain, yaitu:
(1) Pco2. Dalam plasma darah arteri, hal ini ditentukan terutama oleh regulasi Pco2 dalam
gas alveolar, dengan konsekuensi bahwa semua kompartemen cairan tubuh dapat diperlakukan
sebagai sistem terbuka berkenaan dengan CO2;

TABEL 1
Komponen cairan biologis

Air: Molalitas tinggi ( ~ 55,5 mol / kg) dan terdisosiasi sangat lemah.
Elektrolit kuat: Na +, K +, Ca 2 ÷, Mg 2 ÷, CI-, SO42-; dipisahkan sepenuhnya; secara kimiawi tidak bereaksi.
Elektrolit lemah: terdisosiasi tidak sempurna; kesetimbangan disosiasi didefinisikan, a
1. Volatile:
(a) th e Sistem CO 2:
molekul CO2 terlarut dalam kesetimbangan dengan H2CO 3 dan produk disosiasinya (b)
NH3 + H + ~ --- NH4 "
2. Asam lemah non-volatil:
(a) H3PO 4 dan produk disosiasinya
(b) protein: HP ~ H + + P

a Dalam cairan tubuh terdapat zat organik dengan konstanta disosiasi yang dapat ditentukan, misalnya laktat dan
produk asam lainnya dari metabolisme antara, dan format atau salisilat pada intoksikasi; semuanya memiliki nilai pK
sekitar tiga kali lipat lebih rendah dari kisaran pH dalam sistem kehidupan. Oleh karena itu, zat-zat ini> 99,9%
terdisosiasi dan dapat secara operasional termasuk di antara 'ion kuat'.
TABEL 2

Definisi kesetimbangan disosiasi dalam cairan tubuh

(1) Air [H +] x [OH] = K'w

(2) CO2 Sistem
[CO2] = Sco2 × PCO2
[H2CO3] = KH × [CO2]
= K ~ I × Pco2
[HCO3-] = [HzCO3] / [H +]
= Kcl × Pco2 / [H +]
[CO 2] = Kc2 × [HCO3 -] / [H +1
 = Kcl x Kc 2 × Pco2 / [H + ] 2
(3) Asam lemah non-volatil
[A- In = [ATOT] n X {KA, n / (KA, n + [H +])} a
[Pr ×] = [Alb] × F
[Pi y -] = [PiTOT] × Z

(1) [H +] = 10 pH; K'w = hasil kali ion air; [OH-] = K'w / [H +)

(2) Sco2 = koefisien kelarutan CO2; KH =kesetimbangan konstantauntuk CO: hidrasi / dehidrasi; K h = KH x Sco2;
Kc ~, Kc z = konstanta disosiasi untuk bikarbonat dan karbonat. (3) KA, n = konstanta disokasi untuk asam
lemah HAn; [Pr ~ -] = muatan variabel yang disumbangkan oleh protein plasma; [Alb] = konsentrasi albumin
serum (g / L); [Pi r -] = muatan variabel pada fosfat anorganik; [PiTOT] = konsentrasi fosfat anorganik (mM).
a Menggabungkan pernyataan kesetimbangan disosiasi ([H +] × [A-]. = KA, n X [HA] n) danmassa konversi([A-] n
+ [HA]. = ATOT] n).
KCl = 2,46 X 10-11 (mol / L) 2 / Torr = 1,845 × 10- lo ((mol / L) 2 / kPa);
F = (0,123 × pH - 0,631); Z = (0,309 × pH - 0,469); lihat Figge et al. (1992) untuk penurunan faktor-faktor ini.

(2) Perbedaan ion kuat, SID. Ini adalah muatan listrik bersih pada elektrolit kuat, artinya
perbedaan antara jumlah konsentrasi semua kation kuat dan jumlah semua anion kuat: SID
= ([Na +] + [K +] + [Ca 2+ ] + [Mg 2+]) - ([C1-] + [anion kuat lainnya]). Dalam plasma, ini
diatur terutama oleh ginjal, sehingga cairan tubuh merupakan sistem terbuka untuk air dan
elektrolit;
(3) Konsentrasi total dari semua asam lemah non-volatil yang ada, [ATOT] I ... n. Dalam
plasma, perwakilan utamanya adalah fosfat anorganik, [PiTOT] - [PO43-] + [HPO] -] +
[H2PO4-] + [H3PO4], dan protein serum, dilambangkan [PrTOT] = [Pr-] + [HPr]; albumin
adalah protein utama yang bertindak sebagai asam lemah dalam plasma, sehingga
konsentrasi total albumin ([Alb], g / L), relevan (Figge et al., 1991).
Tak satu pun dari variabel lain (misalnya, [H +], [HCO3-], kandungan CO2 total, [A-] I ..-
[A-] n, [HA] I ... [HA] n, dll. ) dapat diubah terutama atau satu per satu. Mereka adalah
variabel independen yang berubah, selalu dan semuanya secara bersamaan, jika dan hanya
jika satu atau lebih variabel independen berubah.
Sifat independen dari variabel SID dan [ATOT] I ..... serta perilaku semua variabel
dependen, adalah konsekuensi dari batasan yang diterapkan secara bersamaan dari (a)
kesetimbangan disosiasi, di mana semua dependen variabel
partikel dan, (b) electroneutrality, yang semua muatan dihitung, mereka yang berada di troli
kuat dan yang disumbangkan oleh elektrolit lemah yang dipisahkan sebagian. Pco: adalah
variabel independen dalam darah ketika beroperasi sebagai sistem terbuka, seperti yang
dilakukan darah arteri secara in vivo. Dalam sistem tertutup, seperti sampel plasma dalam
semprit tertutup, kandungan total CO 2 ditetapkan. Sekarang Pco2 menjadi variabel dependen
dan total kandungan CO2 bertindak sebagai variabel independen, bersama dengan SID,
[PiTOT], dan [Alb].
Analisis kuantitatif kesetimbangan asam-basa dalam sistem fisika-kimia tertentu dilakukan
dengan menggabungkan pernyataan elektroneutralitas dengan pernyataan kesetimbangan
untuk semua zat yang tidak terdisosiasi sempurna (termasuk kesetimbangan air, pelarut). Jadi
untuk cairan yang menyerupai plasma darah (dengan C1- sebagai satu-satunya anion kuat)
pernyataan electroneutrality dapat ditulis sebagai berikut (semua dalam mEq / L):
 [Na +] + [K +] + [Ca 2+] + [Mg 2+] + [H +] =

[OH -] + [C1-] + [HCO3-] + [CO ~ -] + [Alb x-] + [Pi ] (4) di

y-

mana [Alb x -] dan [Pi y-] masing-masing adalah muatan negatif (variabel) pada serum
albumin dan fosfat anorganik. Mengganti SID untuk jumlah kation dan anion kuat, dan
menyusun ulang, diperoleh:

SID + [H +] - [0H -] - [HC0 3] - [C032] - [Alb x -] - [Pi yl = 0 (5 )

Dengan substitusi yang sesuai dalam persamaan 5 dari kesetimbangan disosiasi untuk
elektrolit lemah (Tabel 2), seseorang dapat memperoleh persamaan untuk menyatakan setiap
variabel dependen (DV) sebagai fungsi dari variabel independen: DV x = fx (SID, Pco2, [
Alb], [PiTOT]) (Figge et al., 1991). Untuk menghasilkan polinomial orde tinggi program
komputer dapat diterapkan yang menggunakan metode numerik dari tebakan berulang
(Stewart, 1981; Figge et al., 1991). Dengan nilai realistis yang dianggap berasal dari
parameter, perilaku cairan tubuh sebagai sistem fisika-kimia dapat dieksplorasi secara
kuantitatif secara rinci (Stewart, 1981,1983; Figge et al., 1991). Pendekatan ini juga membuka
cara untuk merancang model matematis cairan tubuh dan secara eksperimental menguji
beberapa parameter kesetimbangan disosiasi (Figge et aL, 1991, 1992).
Dalam sistem tertentu, nilai semua variabel dependen ditentukan oleh variabel independen
dalam sistem itu. Oleh karena itu, dengan sekumpulan nilai tertentu dari variabel terikat,
semua variabel terikat, dengan kebutuhan, secara matematis saling terkait. Persamaan
Henderson-Hasselbalch menjelaskan salah satu keterkaitan tersebut, antara variabel dependen
pH dan [HCOf], dan Pco2. Jika salah satu dari tiga variabel ini diketahui, variabel ketiga dapat
dihitung dengan persamaan. Namun, persamaan tersebut tidak dapat menjelaskan mengapa,
pada Pco2 yang diberikan, ada himpunan nilai tertentu untuk [HCO 3] dan pH. Hal ini dapat
diungkapkan hanya dengan menyelesaikan polinomial orde tinggi untuk variabel dependen pH
dan [HCOf] sebagai fungsi dari semua variabel independen, Pco2, SID, [Alb], dan [PiTOT].
Pertimbangan fisiologis dan klinis

Dari analisis kimia asam-basa sebelumnya kita dapat menarik kesimpulan umum sebagai
berikut:
(1) homeostasis asam-basa dalam kompartemen cairan tubuh ditentukan dengan pengaturan
variabel independen dalam kompartemen tersebut, yaitu Pc02, SID, dan [ATOT] 1 ... n;
(2) gangguan asam-basa terutama disebabkan oleh perubahan satu atau lebih variabel
bebas;
(3) evaluasi status asam basa paling baik dilakukan dengan mengukur dan menganalisis
variabel bebas;
(4) Inti dari semua intervensi terapeutik dalam gangguan asam-basa adalah penyesuaian
variabel independen.
Kami sekarang akan menguraikan beberapa dari kesimpulan umum ini.
Cairan tubuh dengan keasaman berbeda dipisahkan oleh membran
Pertimbangkan pertukaran ionik di dua jenis membran: (1) membran sel, di mana terjadi
pertukaran antara kompartemen intraseluler dan ekstraseluler, dan yang bertanggung jawab
untuk pengaturan pH intraseluler (pHc); dan (2) membran epitel, yang secara fungsional
berorientasi untuk mengatur pertukaran ion antara
kompartemen cairan tubuh yang berdekatan, dalam proses seperti pengasaman urin di tubulus
ginjal dan sekresi berbagai cairan transeluler yang keasamannya berbeda dari plasma dan
cairan interstisial sistemik, (misalnya, cairan lambung dan cairan interstisial serebrospinal dan
serebral).
Pendekatan biasa menafsirkan interaksi asam-basa melintasi membran sebagai pertukaran
kation kuat (terutama Na + dan K +) untuk H + dan anion kuat CI- untuk HCO3- atau OH-
(Roos dan Boron, 1981; Hoffmann dan Simonsen , 1989). 'Sekresi H +' aktif dan 'reabsorpsi
HCO3', antiport Na + / H +,CI- / HCO 3
penukar, dan transporter lain dipanggil dalam proses ini. Analisis Stewart menunjukkan
interpretasi yang berbeda dari fenomena ini. Di sini, prinsip dasarnya adalah:
(1) pada kedua sisi membran, elektroneutralitas dan kesetimbangan disosiasi harus
dipenuhi; dan
(2) di setiap kompartemen fluida yang berdekatan dengan membran, nilai variabel
dependen ditentukan oleh nilai variabel independen di kompartemen tersebut.
Dalam dua kompartemen (p dan q) yang dipisahkan oleh membran, semua variabel
dependen (H +, OH -, HCO 3, muatan listrik bersih pada makromolekul, dll) hanya
ditentukan oleh (dan 'menanggapi') nilai-nilai independen. variabel (Pc02, SID, [ATOT] a ....)
di p dan q, masing-masing. Nilai variabel dependen [H +] (pH) dan [HCO3] dalam p atau q
tidak dapat diubah secara langsung dengan menambahkan atau menghilangkan H + atau
HCO3- dengan transpor aktif primer ion-ion ini, seperti yang disiratkan oleh interpretasi
biasa. Agar keasaman berbeda ada di dua kompartemen, satu atau lebih dari
9

variabel independen harus mengasumsikan nilai berbeda di dua kompartemen. [H +] p atau

[HCO ~ ​-] p tidak dapat mempengaruhi (atau dipengaruhi oleh) [H +] q atau [HCO 3] q.
Potensi kimiawi atau elektrokimia melintasi membran untuk ion 'dependen' H + atau HCO 3-
sering dihitung dan dipertimbangkan dalam sistem analisis konvensional, dengan cara yang
serupa dengan perlakuan potensi elektrokimia dari ion kimiawi yang tidak bereaksi, seperti Na
+, K +, Ca: +, C1-. Secara formal, ini bisa dinyatakan. Bagaimanapun
, ini mengikuti dari pertimbangan sebelumnya bahwa untuk ion yang berpartisipasi dalam
kesetimbangan kimia (seperti H +, HCO3-, atau NH4 +), pernyataan seperti itu tidak ada
artinya dalam interpretasi mekanisme dalam pertukaran ionik transmembran.
Manakah dari variabel independen yang dapat digunakan untuk membuat keasaman
berbeda dalam cairan yang dipisahkan oleh membran?
(1) Molekul CO2 larut dalam lemak dan berdifusi bebas ke seluruh bran membran
biologis; Oleh karena itu, perbedaan Pco2 melintasi membran biasanya dapat diabaikan,
ditentukan oleh kesetimbanganuntuk CO 2 terlarut.
difusional(2) Konsentrasi asam lemah yang tidak mudah menguap, [A'rOT] 1 .... pada
prinsipnya dapat ditingkatkan atau diturunkan dengan pertukaran asam-basa
antarkompartemen. Faktanya, bagaimanapun, asam lemah makromolekul (protein) tidak
melewati membran biologis; dan untuk fosfat anorganik, tidak ada sistem biologis yang
diketahui akan mengubah [PiTOT] untuk mengatur
keseimbangan asam-basa dalam kompartemen cairan tubuh. (Transpor aktif untuk Pi memang
terjadi di usus dan di tubuli ginjal; namun, prosesnya secara fungsional berorientasi pada
pemeliharaan konstan [PiTOT] dalam cairan ekstraseluler, terutama untuk tujuan yang
berkaitan dengan kontrol ekstraseluler [Ca 2+]) .
(3) Jadi, manipulasi SIDlah yang berfungsi dalam pertukaran ionik transmembran untuk
membentuk dan mempertahankan keasaman yang berbeda dalam dua fluida yang dipisahkan
oleh sebuah membran. SID dapat diubah dalam kompartemen dengan kecepatan diferensial
transfer ion cat kuat dan anion kuat (terutama C1-) melintasi membran pemisah. Untuk
menghasilkan, misalnya, cairan lambung (pH, - ~ 1) dari cairan interstisial di mukosa
lambung (pH - ~ 7,4), C1- dalam jumlah besar (Na + + K +) harus ditransfer, bersama-sama.
dengan air, melintasi membran epitel; ini akan membuat SID yang sangat rendah (negatif)
dalam cairan yang disekresikan (dan, pada saat yang sama, menghasilkan SID yang tinggi
dalam cairan interstitial lambung dan dalam plasma darah yang meninggalkan mukosa
lambung: gelombang 'postprandial alkaline tide '). Fakta bahwa beberapa H ÷ tampaknya
melintasi membran selama proses ini tidak menentukan hasil akhir; menetapkan SID rendah
(negatif) dalam cairan yang disekresikan.
Pengaturan pH intraseluler melibatkan pertimbangan umum yang sama. PH intraseluler
bergantung pada kontrol SID intraseluler. Untuk proses ini, transpor aktif melintasi membran
(dengan 'pompa ion') paling tepat digambarkan sebagai pergerakan dari gugus yang tidak
bereaksi secara kimiawi, kation kuat, dan anion. Artinya, konsentrasi ion yang berpartisipasi
dalam kesetimbangan disosiasi (H +, HCO3-, NH4 +) adalah variabel dependen yang tidak
dapat diubah secara langsung oleh pompa tersebut. Perubahan [H +] (pH) dalam kompartemen
intraseluler disebabkan oleh perubahan nilai variabel independen kompartemen; itu tidak
dapat dicapai secara fisik hanya dengan menambahkan atau menghilangkan H + melintasi
membran. Ketika seseorang menggambarkan fenomena tersebut sebagai 'transpor aktif
10

dari H ÷', seseorang menerapkan metafora. Ini mungkin berguna untuk komunikasi singkat,
tetapi tidak memberikan gambaran lengkap tentang proses yang terlibat. Dua proses lain selain
transpor membran kation kuat dan anion harus dipertimbangkan dalam fenomena asam-basa
terkotak. Salah satunya adalah produksi intraseluler (dan penghancuran) produk asam dari
metabolisme antara, yang mempengaruhi pH intraseluler (SiesjO, 1973). Produk dengan nilai
pK rendah dapat diperlakukan sebagai ion kuat dan termasuk di antara penentu SID di
kompartemen di mana mereka ditemukan. Orang lain mungkin diperlakukan sebagai elektrolit
lemah dan termasuk dalam kelas [ATOT].
Proses kedua adalah penambahan kompartemen fluida dari asam lemah atau basa lemah,
melalui difusi zat non-ionik ke dalam kompartemen. Contohnya, NH3 dihasilkan dalam sel
tubulus ginjal dalam proses pengasaman urin. NH 3 yang larut dalam lemak berdifusi ke
dalam urin intraluminal di mana, sesuai dengan persyaratan elektroneutralitas dan
kesetimbangan disosiasi, dapat membentuk [NH4 +] tinggi (dalam kisaran miUimolar) ketika
urin diasamkan (yaitu ketika SID rendah diproduksi di urin). Contoh lain adalah peningkatan
sementara cepat dalam pHc setelah penambahan NH4C1 ke ruang ekstraseluler (Roos dan
Boron, 1981); di sini NH3, yang dalam ruang ekstraseluler berada dalam kesetimbangan
dengan NH4 ÷ (Hill, 1973), berdifusi dengan cepat ke dalam sel dan di sana membentuk NH4
+ sesuai dengan kesetimbangan disosiasinya. [NH4 +] memasukkan persamaan
elektroneutralitas di dalam sel, yang menyebabkan pergeseran basa. Penurunan pH c yang
lambat selanjutnya paling baik dijelaskan dengan masuk ke dalam sel C1- (yang ditambahkan
ke cairan ekstraseluler sebagai NH4CI), sehingga mengurangi
SID intraseluler. Penjelasan ini kontras dengan penjelasan umum, di mana penurunan lambat
pHo dikaitkan dengan masuknya pasif NH4 +, membawa proton ke dalam sel. Perubahan pH c
yang mengikuti penambahan molekul CO2 dapat diinterpretasikan serupa. Pengasaman
intraseluler awal dikaitkan dengan difusi cepat CO2 yang larut dalam lemak ke dalam sel.
Peningkatan lambat selanjutnya dalam pHc dianggap berasal dari peningkatan lambat dalam
SID intraseluler (dan penurunan intraseluler [ATOT]), daripada ekstrusi aktif H ÷ dari sel.
Dengan demikian, analisis Stewart tentang kimia asam-basa mengungkapkan pengaruh
yang menentukan dari variabel independen, yang salah satunya (SID) memiliki peran utama
dalam pertukaran transmembran yang membentuk dan mempertahankan kondisi asam-basa
yang berbeda di kompartemen cairan tubuh yang berdekatan.

Mengevaluasi keseimbangan asam-basa Keseimbangan

asam-basa di seluruh organisme biasanya disimpulkan dari keseimbangan asam-basa dalam
plasma darah arteri; pengukuran yang biasa dilakukan adalah pH dan Pco2. Untuk evaluasi
konvensional, [HCO3-] dihitung dari besaran-besaran ini dengan persamaan
Henderson-Hasselbalch. + BE (biasanya untuk 'whole blood') ditentukan dari pH plasma dan
Pco2 yang diukur, dan konsentrasi hemoglobin (g / L darah), menggunakan algoritma atau
nomogram Siggaard-Andersen (1963); hubungan empiris ini dibentuk dengan titrasi 'whole
blood' dengan asam kuat pada
konstan Pco2-
11

Evaluasi keadaan asam basa menggunakan pendekatan Stewart memerlukan penilaian

semua variabel independen dalam plasma: Paco 2, SID, dan konsentrasi total asam lemah
non-volatil yang signifikan, yaitu fosfat anorganik dan albumin serum. Beberapa kuantitas ini
diukur secara rutin, yaitu Pco ~, [Alb] (g / L), dan [PiTOT] (mM atau mg / dl fosfor). Untuk
SID, bagaimanapun, penentuan langsung tidaklah praktis. Sebaliknya, ini dapat dengan mudah
diturunkan sebagai berikut (Figge et al., 1992).
Dalam Persamaan. (5), item [H +], [OH-], dan [CO32 -] mewakili konsentrasi molar
nanomolar dan mikro. Mereka dapat diabaikan untuk tujuan saat ini, dan persamaan
disederhanakan dan ditulis ulang:

SID ~ [HCO3-] + [Pr X-] + [Pi y-] (6)

Jadi kita dapat sampai pada pendekatan yang mendekati SID dengan menghitung dan
menjumlahkan nilai dari tiga variabel di sisi kanan Persamaan. (6). Mereka dapat dengan
mudah diturunkan dengan kalkulator genggam jika variabel independen terkait diketahui (P ¢
o2, [Alb], dan [PiTOT]), dan jika, sebagai tambahan, pH variabel dependen diketahui. [HCO
3] dapat dihitung menggunakan persamaan Henderson, dan untuk [Pi y-], kesetimbangan
disosiasi yang relevan dapat diselesaikan; untuk mendapatkan muatan pada protein,
kesetimbangan disosiasi untuk albumin serum manusia dapat diterapkan (Figge et al., 1992;
lihat Tabel 2 untuk persamaan masing-masing).

Fisiologi dan patologi asam-basa

Di sini kami akan menguraikan dunia gangguan asam-basa dengan menerapkan pendekatan
kimiawi Stewart.
Homeostasis asam-basa dalam plasma membutuhkan regulasi variabel independen yang
menentukan keadaan asam-basa. SID dan Pco: masing-masing diatur oleh ginjal dan sistem
pernapasan. Konsentrasi plasma dari asam lemah yang tidak mudah menguap, meskipun
memiliki pengaruh kuat pada keadaan asam basa, diatur untuk tujuan yang tidak secara
langsung berhubungan dengan homeostasis asam basa.
primer Gangguan asam-basatimbul dari kelainan dari satu atau lebih dari variabel dependen
dalam plasma; lebih dari satu gangguan primer dapat muncul, dengan efek aditif atau
penyeimbangan.
Gangguansekunder atau kompensasi asam-basaterjadi sebagai bagian dari homeostasis
asam basa normal sebagai respons terhadap kelainan kronis SID atau Pco2. Jika gangguan
primer terjadi di salah satu dari dua variabel ini, perubahan kompensasi dari besaran yang
diatur biasanya terjadi di variabel lainnya. That is, there is a controlled respiratory
compensation (change in Pco2) in response to primary disturbances in the SID, and controlled
renal compensation (change in [C1- ], which changes SID) in response to primary disturbances
of the Paco2 (Fencl, 1991). The non-volatile weak acids, how ever, are not adjusted in this
way; and, in response to chronic primary hypoproteinemic alkalosis, neither renal nor
respiratory compensation is seen: instead, paradoxically, there is hyperventilation (Rossing et
al., 1988).
12

TABLE 3
Primary sources of acid-base disturbances
non-volatile acids Serum albumin Inorganic
Respiratory
phosphate
Abnormal Pco2
Non-respiratory ('metabolic')

Abnormal SID Abnormal concentrations of weak

Alkalosis Hypocapnia Increased Hypoalbuminemia - Acidosis Hypercapnia Reduced Hyperalbuminemia

Hyperphosphatemia

Classification of acid-base disturbances

With this analysis of the mechanisms that govern acid-base balance in body fluids, and with
the availability of all the necessary information about significant independent variables, a
classification of acid-base disturbances can be proposed that differs in some respects from
conventional ones (Table 3).
Respiratory acidosis and alkalosis result from abnormalities of the independent var iable
Paco2; it is abnormally high or low. The basic pathogenetic mechanism is straight forward:
the ratio of CO 2 production to alveolar ventilation is abnormally high or low.
Non-respiratory ('metabolic') acidoses or alkaloses in blood plasma result from de
rangements of one or both of the other two independent variables that determine acid-base
balance, namely the SID and the concentrations of the weak non-volatile acids, [ATOT]I...n,
in practice [Alb] and [PiTOT]. We will consider the weak acids first.
Inorganic phosphate. Hyperphosphatemia has long been recognised as a component of the
acidosis of renal failure; hypophosphatemia, on the other hand, cannot produce a detectable
alkalosis, because the normal [PiTOT] is only ~ 1 mM.
Serum albumin. Hypoalbuminemia has been identified as cause of non-respiratory
(metabolic) alkalosis, for example in liver cirrhosis, nephrotic syndrome, and malnu trition
(Ystgaard, 1982; McAuliffe et al., 1986; Rossing et al., 1988). Hyperproteinemia
(hyperalbuminemia) from hemoconcentration is a major part of the metabolic acido sis of
cholera (Wang et al., 1986).

TABLE 4
Abnormalities of the strong ion difference

Water deficit or excess only Imbalance of strong ions

Alkalosis Concentration CI- deficit

Acidosis Dilution C1 - excess
unidentified anions a

a This category includes anions other than [C1- ], eg 'strong' organic acids (lactate, formate, keto acids, salicylate), and
sulfate and other anions of renal failure; see Table 1. It does not include charges on inor ganic phosphate; see Table 3.
13

SID. Decrease in SID produces a metabolic acidosis; increased SID causes a metabolic
alkalosis. Two general mechanisms exist by which the value of SID can be changed (Table 4).
The first mechanism can be understood as changing only the water content of a plasma
sample, which will change the concentrations of the strong ions without altering their relative
amounts. That is, when water is added to plasma (water intoxication) or lost from it (isolated
water deficit), the strong cations and anions are diluted or con
centrated in equal proportion. As a result, the SID decreases or increases in the same proportion:
if a - b = SID, then kxa - kxb = kx SID. But changing SID changes acid-base state. The resulting
non-respiratory (metabolic) disturbances are 'dilutional acidosis' and 'concentrational alkalosis',
signalled by hyponatremia and by hypernatre
mia, respectively (Fencl and Rossing, 1989). These conditions are not the same as the acid-base
disturbances supposedly produced by increase or decrease of the extracel lular fluid volume,
which have been referred to as 'contraction alkalosis' and 'dilution acidosis' (Garella et al.,
1975). Changes in volume do not, by themselves, change any of the independent variables that
determine acid-base state; such presumptions should not be confused with the effects of change
in water content in a body fluid discussed here, which do have the specified acid-base
consequences.
The second mechanism by which plasma SID can change is imbalance of the strong ions, that
is, of the strong cations and the strong anions. Among the strong cations, [Na + ] does not vary
appreciably as long as osmoregulation is intact. All the other strong cations, [K + ], [Ca 2+ ],
[Mg 2÷ ], are regulated in plasma and in all extracellular fluids in fairly narrow limits, for
purposes unrelated to acid-base balance; their con
centrations are rarely allowed to vary enough to produce significant changes in SID. Thus, when
[ Na + ] is within normal limits, (ie when there is no abnormality in plasma
water content), significant changes of the (hyperchloremic accumulate in plasma.
concentrations of the strong The SID can be Common among the latter
narrowed, and acidosis) or if 'unidentified are acidic products of intermediate mate,
anions' producing a truly 'metabolic'
in SID arise only from derangements in the sum metabolism (such as lactate, keto acids, and for
anions, considered next. acidosis), sulfate and other strong anions in
acidosis results, if [C1- ] is high renal
failure, and exogenous substances like salicylate. To widen the SID and produce alkalosis, [C1-
] has to be lowered; it is the only strong anion in normal plasma whose decrements can be great
enough to produce a significant alkalosis. Therefore, all nor motonic (ie normal [Na + ])
'metabolic' alkaloses that result from ionic imbalance are chloride deficiencies.
For estimation of 'unidentified anions' a method can now be proposed (Figge et al., 1992) that
is free of the limitations of the AG mentioned earlier. One can define and calculate an 'apparent
SID' (SID~pp) using electrolytes that are routinely measured in serum:

SIDap p= {[Na +] + [K +] + [Ca 2+ ] + [Mg 2+ ]}- [C1-] (7)

14

But, in plasma, there are always additi onal anions present not routinely measured
('unidentified' or 'undetermined' anions, [XA- ]). Most of them have pK values at least 3
orders of magnitude lower than the pH compatible with life, so they are more than 99.9~
dissociated and can be treated as strong anions, which is to say they are co
determinants of the SID. Thus, a second quantity called 'effective SID' (SID~fr) can be
defined:

SIDefr= {[Na + ] + [K + ] + [Ca 2+ ] + [Mg 2+ ]}- {[C1- ] + [XA- 1} (8) Combining

Eqs. (7) and (8):

[XA- ] = SIDap p - SID~ef (9)

SIDer r is satisfactorily approximated by the quantity determined with Eq. (6) (Figge et al.,
1992). Thus, [XA- ] can be easily estimated from data that are routinely avail able. Note that
[XA- ], unlike AG (and UA as previously defined), does not include [Pi y- ], which is
evaluated directly in the classification presented here; also, an ab normally low (or negative)
value of [XA- ] will reveal the presence of unidentified cations, such as cationic paraproteins.
(However, all methods may fall in the presence of abnormal concentrations of unidentified
cations and anions.)
 SID is an independent variable. Estimation of [XA- ], which rests exclusively on SID, is
therefore not affected if the other independent variables (Pco~, [Alb], [PiTOT]) are abnormal.
This is not so with AG: its major determinant, [HCO3- ], is a depen dent variable; so is its
major component [Alb x- ] (and a minor one, [Pi y- ]). There fore the value of AG will always
be determined by the values of all the independent variables in plasma; a change in AG will
not always reflect stoichiometrically the ac cumulation of unmeasured anions (as the
traditional evalulation tacitly assumes). Lim itations of the AG in interpreting complex
acid-base disturbances have been noted (DiNubile, 1988)

Comment

The approach to 'acid-base balance' in biology and medicine that follows from Stew art's
analysis of the chemistry is in many respects different from the traditional one. The latter
principally, sometimes exclusively, focuses on the equilibrium of a single acid, carbonic acid,
to evaluate acid-base state. The reasons for this seem to lie mainly in the history of the field.
Stewart's approach, in contrast, seeks to specify all the rele vant variables, and their
relationships, that control the acid-base equilibrium in a given body fluid compartment. This
was made possible by broadening the concepts of 'acid base balance' beyond Arrhenius's or
BrOnsted-Lowry's considerations of dissociation equilibria, by incorporating the requirements
of electro-neutrality and mass conserva tion.
Stewart's approach has been applied recently in analyses of clinical and physiological
problems (McAuliffe et al., 1986; Rossing et al., 1986, 1988; Jones, 1987, 1991; Fencl
15

and Rossing, 1989; Fencl, 1991), in analyses of experimental data on acid-base ho

meostasis in the whole organism (Jackson and Heisler, 1982; Anderson and Jennings,
1988; Forster et al., 1990) and of data on intercompartmental acid-base exchanges
(Johnson et al., 1983; Nattie, 1983; Fencl, 1986; Kowalchuk et aL, 1988; Lindinger and
Heigenhauser, 1988), and in mathematical modelling of blood plasma as a physico
chemical system (Figge et al., 1991, 1992).
In summary, Stewart's approach shows the way to understanding and mathemati cal
modelling of biological fluids as physico-chemical systems. It provides a basis for
quantitative analysis and rational manipulation of acid-base state, in vivo and in vitro,
and it challenges current interpretations of compartmentalized acid-base exchanges
across biological membranes. Thus, Stewart's analysis has wide significance to 'acid
base balance' in biology and medicine.

Pengakuan. We thank Dr. J. Figge for useful discussions.

References

Anderson, JW and DB Jennings (1988). H ÷ homeostasis, osmolarity, and body temperature during controlled
NaCI and H20 intake. Saya. J. Physiol. 255: R97-R105.
Astrup, P. and JW Severinghaus (1986). The History of Blood Gases, Acids and Bases. Kopenhagen:
Munksgaard. 332 p.
Butler, JN (1982). Carbon Dioxide Equilibria and Their Applications. Membaca, MA: Addison-Wesley. 259p.
DiNubile, MJ (1988). The increment in the anion gap: overextension of a concept? Lancet ii: 951-953. Emmet M.
and RG Narins (1977). Clinical use of the anion gap. Medicine (Baltimore) 56: 38-54. Fencl, V. (1986). Acid-base
balance in cerebral fluids. In: Handbook of Physiology. Section 3; Respiratory
System. Control of Breathing, Vol. II.; edited by NS Cherniack and JG Widdicombe. Bethesda, MD:
American Physiological Society. pp. 115-140.
Fencl, V. (1991). Diuretics in the treatment of COPD. In: Chronic Obstructive Lung Disease; edited by NS
Cherniack. Philadelphia, PA: WB Saunders. pp. 476-481.
Fencl, V. and TH Rossing (1989). Acid-base disorders in critical care medicine. Annu. Rev. Med. 40: 17-29. Figge,
J., TH Rossing and V. Fencl (1991). The role of serum proteins in acid-base equilibria. J. Lab. Clin. Med. 117:
453-467.
Figge, J., T. Mydosh and V. Fencl (1992). Serum proteins and acid-base equilibria: a follow-up. J. Lab. Clin. Med.
120: 713-719.
Forster, HV, CL Murphy, AG Brice, LG Pan and TF Lowey (1990). Plasma [H ÷ ] regulation and whole blood
[CO2] in exercising ponies. J. Appl. PhysioL 68: 309-315.
Garella, S., BS Chang and SI Kahn (1975). Dilution acidosis and contraction alkalosis. Review of a concept.
Ginjal Int. 8: 279-283.
Hasselbalch, KA (1912). Neutralit~ttsregulation und Reizbarkeit des Atemzentrums in ihren Wirkungen auf die
Kohlens~.urespannung des Blutes. Biochem. Z. 46: 403-439.
Hasselbalch, KA (1916). Die Berechnung der Wasserstoffzahl des Blutes aus der freien und gebundenen
Kohlens/ture desselben, und die Sauerstoffbindung des Blutes als Funktion der Wasserstoffzahl. Biochem. Z.
78: 112-144.
Hasselbalch, KA and C. Lundsg/trd (1912). Elektrometrische Reaktionsbestimmung des Blutes bei KOr
pertemperatur. Biochem. Z. 38: 77-91.
Henderson, LJ (1909). Das Gleichgewicht zwischen S~.uren und Basen im tierischen Organismus. Ergebn.
Physiol. 8: 254-325.
16

Henderson, LJ (1928). The Blood. A Study in General Physiology. New Haven: Yale University Press. 397 p.
Hill, AG (1973). Acid-Base Balance: Chemistry, Physiology, Pathophysiology. Baltimore, MD: Williams and
Wilkins. 381 p.
Hoffmann, E. and LO Simonsen (1989). Membrane mechanisms in volume and pH regulation in verte brate cells.
Physiol. Rev. 69: 315-382.
Jackson, DC and N. Heisler (1982). Plasma ion balance of submerged anoxic turtles at 3 degrees C: the role of
calcium lactate formation. Respir. Physiol. 49: 159-174.
Johnson DD, B. Hoop and H. Kazemi (1983). Movement of CO 2 and HCO 3 from blood to brain in dogs. J.
Appl. Physiol. 54: 989-996.
Jones NL (1987). Blood Gases and Acid-Base Physiology. Stuttgart/New York: Thieme. 244 p. Jones NL (1991)
Acid-base Physiology. In: The Lung: Scientific Foundations, Volume 2; edited by RG Crystal and JB West. New
York: Raven Press. pp. 1251-1265.
Kowalchuk JM, GJF Heigenhauser, MI Lindinger, JR Sutton and NL Jones (1988). Factors influ encing hydrogen
ion concentration in muscle after intense exercise. J. Appl. Physiol. 65: 2080-2089. Lindinger MI and GJF
Heigenhauser (1988). Ion fluxes during tetanic stimulation in isolated perfused rat hindlimb. Saya. J. Physiol.
254:Rl17-R126.
McAuliffe, JJ, JJ Lind, DE Leith and V. Fencl (1986). Hypoproteinemic alkalosis. Saya. J. Med. 81: 86-90.
Nattie, EE (1983). Ionic mechanisms of cerebrospinal fluid acid-base regulation. J. Appl. Physiol. 54: 3- 12.
O'Shaughnessy, WB (1830-1831). Experiments on the blood in cholera. Lancet i: 490. Rahn, H., BR Reeves and
BJHowell (1975). Hydrogen ion regulation, temperature, and evolution. Saya. Rev. Respir. Dis. 112: 165-172.
Reeves, BR (1977). The interaction of body temperature and acid-base balance in ectothermic vertebrates. Annu.
Rev. PhysioL 39: 559-586.
Roos, A. and WF Boron (1981). Intracellular pH. Physiol. Rev. 61: 296-434.
Rossing, TH, N. Maffeo and V. Fencl (1986). Acid-base effects of altering plasma protein concentration in human
blood in vitro. J. Appl. Physiol. 61: 2260-2265.
Rossing, TH, D. Boixeda, N. Maffeo and V. Fencl (1988). Hyperventilation with hypoproteinemia. J. Lab. Clin.
Med. 112: 553-559.
Severinghaus, JW (1976). Acid-base balance nomogram - a Boston-Copenhagen drtente. Anesthesiology 45:
539-541.
SiesjO, BK (1973). Metabolic control of intracellular pH. Skand. J. Clin. Laboratorium. lnvestig. 32: 97-104.
Siggaard-Andersen, O. (1963). The Acid-Base Status of the Blood. Kopenhagen: Munksgaard. 134 p.
Siggaard-Andersen, O., P. Astrup, EM Campbell, GG Nahas and RW Winters (1966). Report ofad hoc committee
on acid-base terminology. Ann. NY Acad. Sci. 133: 251-258.
Singer RB and AB Hastings (1948). An improved clinical method for the estimation of disturbances of the
acid-base balance of human blood. Medicine (Baltimore) 27: 223-242.
SOrensen, SPL (1909). Enzymstudien. II. Mitteilung. ~ber die Messung und die Bedeutung der Wasser
stoffionenkonzentration bei enzymatischen Prozessen. Biochem. Z. 21:131-304. Stewart, PA (1981). How to
Understand Acid-Base. A Quantitative Acid-Base Primer for Biology and Medicine. New York/Oxford: Elsevier.
186 p.
Stewart, PA (1983). Modern quantitative acid-base chemistry. Bisa. J. Physiol. Pharmacol. 61: 1444-1461. van
Slyke, DD (1966). Some points of acid-base history in physiology and medicine. Ann. NY Acad. Sci. 133: 5-13.
Wang, F., T. Butler, GH Rabbani and PK Jones (1986). The acidosis of cholera. Contributions of
hyperproteinemia, lactic acidemia, and hyperphosphatemia to an increased serum anion gap. N. Engl. J. Med.
315: 1591-1595.
Ystgaard, OA (1982). Hypoalbuminemi sore ~sak til metabolsk alkalose. Tidskr. Maupun. Laegeforn. 102:
1151-1152.