378 Zheng et al.

/ J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology) ISSN 1673-1581 (Print);

ISSN 1862-1783 (Online)
www.jzus.zju.edu.cn; www.springerlink.com
E-mail: jzus@zju.edu.cn

Karakteristik klinis dari 34 pasien COVID-19 yang dirawat

unit perawatan intensif di Hangzhou, Cina *

Yi ZHENG 1, Li-jun SUN 2, Mi XU 1, Jian PAN 3, Yun-tao ZHANG 1,

Xue-ling FANG 1, Qiang FANG 1, Hong-liu CAI † ‡ 1

1 Departemen Kedokteran Perawatan Kritis, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Fakultas Kedokteran, Universitas Zhejiang, Hangzhou 310003, Cina

2 Departemen Terapi Pernafasan, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Fakultas Kedokteran, Universitas Zhejiang, Hangzhou 310003, Cina

3 Departemen Gawat Darurat, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Sekolah Kedokteran, Universitas Zhejiang, Hangzhou 310003, Cina

† E-mail: 1193001@zju.edu.cn

Diterima 2 Apr 2020; Revisi diterima 8 Mei 2020; Diperiksa ulang 12 Mei 2020

Abstrak: Tujuan: Penelitian ini merangkum dan membandingkan karakteristik klinis dan laboratorium dari 34 pasien yang dirawat di unit perawatan intensif (ICU) untuk
komplikasi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) di First Affiliated Hospital, School of Medicine, Universitas Zhejiang, Hangzhou , Cina dari 22 Januari hingga 5 Maret 2020.
Metode: Sebanyak 34 pasien dibagi menjadi dua kelompok, termasuk mereka yang membutuhkan ventilasi noninvasif (NIV) dan ventilasi mekanis invasif (IMV) dengan
tambahan oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) pada 11 pasien. Gambaran klinis pasien COVID-19 dideskripsikan dan parameter karakteristik klinis antara kedua
kelompok dibandingkan. Hasil: Angka komplikasi jantung dan ginjal akut lebih tinggi pada kasus IMV dibandingkan kasus NIV. Sebagian besar pasien mengalami
limfositopenia saat masuk rumah sakit, dengan kadar limfosit menurun secara progresif pada hari-hari berikutnya, dan limfopenia yang lebih parah berkembang pada
kelompok IMV. Pada kedua kelompok, jumlah limfosit T berada di bawah norma batas bawah yang khas dibandingkan dengan limfosit B. Saat masuk, kedua kelompok
memiliki jumlah interleukin-6 plasma (IL-6) yang lebih tinggi dari yang diharapkan, yang seiring waktu menurun lebih banyak pada pasien NIV. Waktu protrombin meningkat
dan kadar trombosit, hemoglobin, nitrogen urea darah (BUN), yang seiring waktu menurun lebih banyak pada pasien NIV. Waktu protrombin meningkat dan kadar trombosit,
hemoglobin, nitrogen urea darah (BUN), yang seiring waktu menurun lebih banyak pada pasien NIV. Waktu protrombin meningkat dan kadar trombosit, hemoglobin, nitrogen
urea darah (BUN), D- dimer, lactate dehydrogenase (LDH), dan IL-6 lebih tinggi pada kasus IMV dibandingkan dengan kasus NIV selama rawat inap. Kesimpulan: Data
menunjukkan bahwa angka komplikasi, dinamika limfositopenia, dan perubahan kadar trombosit, hemoglobin, BUN, D- dimer, LDH dan IL-6, dan waktu protrombin pada pasien
ICU ini berbeda bermakna antara kasus IMV dan NIV.

Kata kunci: Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19); Karakteristik klinis; Unit perawatan intensif (ICU); Mekanis
ventilasi
https://doi.org/10.1631/jzus.B2000174 Nomor CLC: R511

1. Perkenalan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) yang disebabkan oleh sindrom

pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang telah
Pada Desember 2019, serangkaian pasien terserang diklasifikasikan dalam garis keturunan β-coronavirus 2b. Dalam beberapa
penyakit pernapasan akut yang tidak diketahui penyebabnya, bulan, penyakit ini menyebar dengan cepat dan luas di China dan banyak
yang muncul di Wuhan, Provinsi Hubei, Cina. Peneliti sekarang negara lain, menyebabkan wabah COVID-19 di seluruh dunia.
tahu pasien ini pernah
Pada akhir April 2020, jumlah kumulatif kasus
‡ Penulis yang sesuai terkonfirmasi infeksi COVID-19 di Tiongkok lebih dari 80000
dan mencakup lebih dari 4000 kematian, menurut
*
Proyek yang didukung oleh Proyek Darurat Rencana Litbang Utama dari Badan Sains
dan Teknologi Zhejiang (No. 2020C03123), Cina
pemberitahuan dari Komisi Kesehatan Nasional Republik
ORCID: Hong-liu CAI, https://orcid.org/0000-0003-3783-8328
© Universitas Zhejiang dan Springer-Verlag GmbH Jerman, bagian dari Springer Nature
Rakyat Tiongkok (NHC, 2020b) ). COVID-19 adalah penyakit
2020 mematikan ketiga
 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387 379

disebabkan oleh virus korona, hanya dilampaui oleh sindrom 2.2 Pengumpulan data

pernapasan akut parah (SARS) (WHO, 2020) dan sindrom

Dua peneliti secara independen meninjau
pernapasan Timur Tengah (MERS) (WHO,
rekam medis selama periode studi untuk informasi epidemiologi,
2019). Sekitar sepertiga dari pasien rawat inap COVID-19 dirawat di unit
demografi, klinis, laboratorium, manajemen, dan hasil. Onset
perawatan intensif (ICU) di Wuhan, Cina (Huang et al., 2020) dan dokter
penyakit didefinisikan sebagai hari dimana gejala terkait
menyadari bahwa unsur penting dalam mengelola dampak penyakit ini
diketahui oleh pasien atau anggota kelompok keluarga,
adalah pengobatan yang efektif pasien yang parah dan kritis. Data
sebagaimana ditentukan melalui komunikasi peneliti. Diagnosis
terbaru (NHC, 2020b) menunjukkan bahwa tingkat kematian akibat
diidentifikasi menurut definisi standar internasional termasuk: (1)
COVID-19 di Provinsi Hubei dan di luar provinsi berbeda secara
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS; definisi Berlin)
signifikan, mendorong para peneliti untuk mencari lebih banyak
(Ranieri et al., 2012); (2) cedera ginjal akut (AKI; Penyakit Ginjal:
informasi tentang karakteristik dan perawatan pasien COVID-19 di ICU.
Peningkatan Hasil Global (KDIGO) Pedoman Praktik Klinis)
Analisis yang lebih dalam dari data terkait dapat membantu dalam
(Khwaja, 2012); (3) cedera hati akut yang didefinisikan sebagai
mengembangkan protokol pengobatan yang lebih efektif untuk pasien
peningkatan alanine aminotransferase (ALT) lebih dari dua kali
yang parah di masa mendatang.
batas atas kisaran normal (ULN) atau peningkatan bilirubin
terkonjugasi atau gabungan peningkatan aspartate
aminotransferase (AST), alkalin fosfatase dan bilirubin total
Di sini kami menggambarkan karakteristik klinis dan
asalkan salah satunya di atas dua kali ULN (Ferrer et al., 2016);
laboratorium, perawatan, dan hasil dari pasien COVID-19 yang
(4) cedera jantung mengikuti definisi yang dijelaskan oleh Huang
dikonfirmasi yang dirawat di ICU rumah sakit pendidikan tersier
et al. (2020).
di Hangzhou (Provinsi Zhejiang, Cina), sekitar 775 km dari kota
wabah Wuhan. Departemen Pengobatan Perawatan Kritis di
rumah sakit ini adalah pusat klinis utama di tingkat nasional dan
pusat diagnosis dan perawatan kritis regional di Provinsi
Ventilasi noninvasif (NIV) termasuk terapi oksigen hidung,
Zhejiang. Selama tanggal penelitian, sembilan pasien COVID-19
masker oksigen inhalasi, dan saluran hidung aliran tinggi
yang parah dipindahkan dari kota-kota sekitar ke rumah sakit
(HFNC). Kami mencatat durasi onset penyakit hingga pengujian
regional dan mewakili penduduk sekitar di tingkat regional.
asam nukleat positif pertama dari spesimen saluran
pernapasan, masuk ICU, ARDS, HFNC, ventilasi tekanan positif
invasif (IPPV), dan oksigenasi membran ekstrakorporeal
(ECMO).

2 Subjek dan metode

2.1 Peserta dan desain studi
Untuk studi retrospektif ini, kami menganalisis data dari pasien
yang dirawat antara 22 Januari dan 5 Maret,
2020, yang telah didiagnosis (menurut pedoman NHC (2020a))
pneumonia SARS-CoV-2 di ICU Rumah Sakit Afiliasi Pertama,
Sekolah Kedokteran, Universitas Zhejiang, Hangzhou, Cina. ICU
dan rumah sakit ini telah ditunjuk untuk perawatan COVID-19
dan persetujuan tertulis diperoleh dari semua peserta dalam
penelitian ini. Untuk dimasukkan dalam analisis ini, data pasien
harus memenuhi salah satu kondisi spesifik untuk masuk ke ICU
termasuk dispnea dan laju pernapasan ≥30 kali / menit, saturasi
oksigen.
dari ≤93% saat istirahat tanpa inhalasi oksigen, PaO 2 / FiO 2
(P / F) dari ≤300 mmHg (1 mmHg = 0,133 kPa), dan lainnya
disfungsi organ seperti syok.
2.3 Konfirmasi dan perawatan laboratorium
Dengan menggunakan laboratorium rumah sakit, kami
menguji darah pasien termasuk hitung darah lengkap, biokimia
serum, profil koagulasi, dehidrogenasi laktat (LDH), dan protein
C-reaktif. Sitokin plasma dari semua pasien (interleukin-2 (IL-2),
IL-4, IL-6, IL-10, tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon-γ
(IFN-γ)) dideteksi oleh metode enzyme-linked immuno- sorbent
assay (ELISA) sesuai dengan petunjuk produsen (Elabscience
Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China). Jumlah sel limfosit T,
natural killer (NK), dan B diuji dengan flow cytometry. Spesimen
pernapasan dari semua pasien termasuk spum, usap faring,
cairan lavage bronchoalveolar, dan aspirasi bronkial diuji untuk
SARS-CoV-2, menggunakan tes reaksi berantai polimerase
transkripsi balik waktu nyata (RT-PCR) (Huang et al., 2020).
380 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387
Hanya satu pasien yang tidak menerima pengobatan
antivirus atau kortikosteroid sistematis. Tiga puluh (88,2%) diberi
pengobatan antibiotik empiris, dan 27 (79,4%) diberi pengobatan
γ-globulin. Indikasi HFNC termasuk P / F <200 mmHg, frekuensi
pernapasan istirahat lebih dari> 20 per menit, dan pasien yang
hadir dalam keadaan sadar dan kooperatif. Waktu ventilasi
invasif termasuk P / F <150 mmHg, frekuensi pernapasan
istirahat lebih dari 30 per menit, dan pasien yang tidak
kooperatif, dan / atau timbulnya komplikasi serius seperti syok.
Indikasi untuk ECMO (Brodie dan Bacchetta, 2011) termasuk
hipoksemia berat (misalnya, P / F <80 mmHg, meskipun
penerapan tingkat ekspirasi akhir positif yang tinggi
tekanan tion (biasanya 15-20 cmH 2 O (1 cmH 2 O =
0,098 kPa)) selama minimal 6 jam pada pasien yang berpotensi
kegagalan pernapasan reversibel, hiperkapnia tanpa kompensasi
dengan asidemia (pH <7,15) atau terlalu tinggi
tekanan dataran tinggi inspirasi akhir (> 35-45 cmH 2 O, sesuai
ukuran tubuh pasien) meski terbaik
standar perawatan yang diterima untuk manajemen dengan ventilator.
2.4 Analisis statistik
Kami membandingkan data klinis dan laboratorium dari kedua
kelompok. Variabel kontinu dijelaskan dengan median dalam rentang
interkuartil (IQRs) dan dibandingkan dengan Mann-Whitney. U uji. Dua
set data pada titik waktu yang berbeda dibandingkan dengan
menggunakan analisis varians pengukuran berulang dua arah
(ANOVA). Variabel kategori dideskripsikan dengan menggunakan
frekuensi dan persentase dan dibandingkan dengan χ Tes ² atau tes
pasti Fisher. Dua sisi α kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara
statistik. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat
lunak SPSS (Versi 22.0). Pasien dalam kohort kami dibagi menjadi
kasus yang hanya menerima NIV dan kasus yang membutuhkan
ventilasi mekanis invasif (IMV), karena cara dukungan pernapasan
secara independen terkait dengan proses dan hasil (Lindenauer et al.,
2014; Gacouin et al., 2015 ).
3. Hasil
Tak satu pun dari 34 pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini
adalah penduduk Kota Wuhan dan tidak ada yang terpapar langsung ke
Pasar Makanan Laut Huanan. Sembilan dari pasien telah terpapar individu
dengan kontaminasi.
memperkuat infeksi SARS-CoV-2 atau timbulnya pengelompokan dan 17
orang telah melakukan perjalanan di dalam area epidemi atau melakukan
kontak dekat dengan satu atau lebih orang dari area epidemi. Delapan
pasien tidak memiliki riwayat apapun di atas. Karakteristik lain dari pasien
penelitian termasuk (Gbr. 1): (1) durasi median dari onset gejala hingga tes
asam nukleat positif pertama adalah 4 (1-7) d; (2) durasi median dari onset
gejala hingga masuk ICU adalah
10.0 (7.0–11.3) d; (3) durasi median dari onset gejala ke HFNC
adalah 10 (7-11) hari pada 27 pasien; (4) durasi median dari onset
hingga IMV adalah 11 (8-12) hari pada 15 pasien; (5) durasi median
dari onset gejala hingga ECMO adalah 23 (18-29) hari pada 11
pasien; (6) usia rata-rata adalah 66 (58-76) tahun dan 23 (67,6%)
adalah laki-laki; (7) 24 (70,6%) pasien menderita penyakit kronis
termasuk hipertensi (64,7%), diabetes (23,5%), penyakit
kardiovaskular (11,8%), penyakit paru obstruktif kronik (5,9%),
penyakit hati kronis (11,8%), dan penyakit ginjal kronis (5,9%).
Gambar. 1 Garis waktu kasus COVID-19 setelah onset penyakit
ICU: unit perawatan intensif; HFNC: kanula hidung aliran tinggi;
ECMO: oksigenasi membran ekstrakorporeal; IMV: ventilasi mekanis
invasif
Gejala tersering saat onset penyakit (Tabel 1) adalah
demam (58,8%), batuk kering (20,6%), dan ekspektasi (29,4%).
Gejala awal yang relatif lebih jarang adalah mialgia (14,7%),
kelelahan (5,9%), diare (5,9%), dan sakit kepala (5,9%).
Proporsi komorbiditas yang berbeda dan distribusi gejala
pertama tidak berbeda secara jelas.
Jumlah sel darah pada saat masuk menunjukkan bahwa
hampir setengah dari pasien menderita leukositosis (jumlah sel darah
putih lebih dari 10 × 10). 9 L −1, 15 (44,1%) kasus) sedangkan kejadian
leukopenia (jumlah sel darah putih kurang dari 4 × 10 9 L −1, 2 (5,9%)
kasus) sangat rendah. Limfopenia (jumlah limfosit kurang dari
0,8 × 10 9 L −1, 22 (64,7%) pasien) hadir di lebih dari setengah
pasien saat masuk. Jumlah trombosit
 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387 381

Tabel 1 Demografi dan karakteristik dasar pasien dengan COVID-19

Semua kasus IMV NIV P. nilai

Karakteristik
( n = 34) ( n = 15) ( n = 19) (IMV vs. NIV)
Umur (tahun) 66 (58, 76) 71 (60, 83) 66 (51, 72) 0.176

Seks

Pria 23 (67,6%) 11 (73,3%) 12 (63,2%) 0.715

Perempuan 11 (32,4%) 4 (26,7%) 7 (36,8%) 0.715

Komorbiditas

Apa saja 24 (70,6%) 11 (73,3%) 13 (68,4%) 1.000

Hipertensi 22 (64,7%) 10 (66,7%) 12 (63,2%) 1.000

Diabetes 8 (23,5%) 4 (26,7%) 4 (21,1%) 1.000

Penyakit kardiovaskular 4 (11,8%) 3 (20,0%) 1 (5,3%) 0.299

COPD 2 (5,9%) 1 (6,7%) 1 (5,3%) 1.000

Penyakit hati kronis 4 (11,8%) 1 (6,7%) 3 (15,8%) 0.613

Penyakit ginjal kronis 2 (5,9%) 1 (6,7%) 1 (5,3%) 1.000

Tanda dan gejala

Demam 20 (58,8%) 11 (73,3%) 9 (47,4%) 0.171

Batuk kering 7 (20,6%) 2 (13,3%) 5 (26,3%) 0.426

Proses meludah 10 (29,4%) 7 (46,7%) 3 (15,8%) 0,068

Kelelahan 2 (5,9%) 1 (6,7%) 1 (5,3%) 1.000

Diare 2 (5,9%) 0 (0,0%) 2 (10,5%) 0.492

Mialgia 5 (14,7%) 2 (13,3%) 3 (15,8%) 1.000

Sakit kepala 2 (5,9%) 2 (13,3%) 0 (0,0%) 0.187

Tanda-tanda vital saat masuk ICU

Suhu (° C) 37.3 (37.0, 38.0) 37.4 (37.0, 38.1) 23 (19, 37.2 (37.0, 38.0) 0.889

Kecepatan pernapasan (min −1) 29) 25 (22, 32) 20 (16, 26) 0,060

Denyut jantung (min −1) 79 (67, 88) 67 (62, 91) 80 (70, 87) 0,509

PETA (mmHg) 89 (84, 99) 85 (81, 94) 94 (85, 100) 0,022

Data dinyatakan sebagai median (IQR) atau jumlah (persentase) pasien. P. nilai yang membandingkan kasus NIV dan kasus IMV berasal dari Mann-Whitney U tes atau tes pasti
Fisher. IMV: ventilasi mekanis invasif; NIV: ventilasi noninvasif; COPD: penyakit paru obstruktif kronik; ICU: unit perawatan intensif; MAP: tekanan arteri rata-rata; IQR: rentang
interkuartil

pada kelompok NIV lebih tinggi dibandingkan pada kelompok IMV, yang
berada dalam kisaran normal pada kebanyakan pasien dari kedua
kelompok. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, tidak ada perbedaan
signifikan yang ditemukan antara kelompok NIV dan IMV dalam hal indeks
biokimia lainnya, indikator peradangan atau kekebalan, atau tekanan
koagulasi saat masuk ke rumah sakit.
Delapan belas pasien (52,9%) menerima HFNC tanpa
peningkatan dukungan pernapasan. Lima belas (44,1%) menerima
IMV dan 11 (32,4%) pasien membutuhkan ECMO. Lima (14,7%)
pasien membutuhkan terapi penggantian ginjal berkelanjutan
(CRRT). Komplikasi umum di antara 34 pasien ICU termasuk ARDS
(33 (97,1%)), cedera hati akut (14 (41,2%)), cedera jantung akut (13
(38,2%)), dan AKI (7 (20,6%)). Tabel 3
menunjukkan bahwa tingkat komplikasi (termasuk cedera jantung akut dan
AKI) secara signifikan lebih tinggi dan tingkat kepulangan lebih rendah
pada IMV dibandingkan pada pasien NIV.
Selama perkembangan penyakit pada kelompok pasien
COVID-19 ini, kami mengamati perubahan dinamis dari
indikator laboratorium utama termasuk perubahan jumlah sel
darah, parameter biokimia, profil koagulasi, dan sitokin
inflamasi.
setiap hari dari Hari 1 sampai Hari 9 atau habis. tingkat tinggi
Jumlah sel darah putih dan jumlah neutrofil saat ini menurun
selama rawat inap, tetapi untuk rawat inap NIV, kebanyakan
pada saat dibuang. Selama penia, penderita IMV berkembang
pasien
lebih parah
382 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387

Tabel 2 Temuan laboratorium pada pasien COVID-19 saat masuk rumah sakit

Normal Semua pasien IMV NIV P. nilai

Variabel
jarak ( n = 34) ( n = 15) ( n = 19) (IMV vs. NIV)
Jumlah leukosit (× 10 9 L −1) 4.0–10.0 8.9 (5.3, 14.3) 6.2 (4.4, 13.5) 9.3 (6.6, 16.0) 0.160

<4 2 (5,9%) 1 (6,7%) 1 (5,3%) 0.674

4–10 17 (50,0%) 8 (53,3%) 9 (47,4%) 0.674

> 10 15 (44,1%) 6 (40,0%) 9 (47,4%) 0.674

Jumlah neutrofil (× 10 9 L −1) 2.0–7.0 7.8 (4.3, 13.2) 5.7 (3.6, 12.8) 8.0 (5,5, 14,8) 0.223

Jumlah limfosit (× 10 9 L −1) 0.8–4.0 0,6 (0,5, 0,9) 0,5 (0,4, 0,8) 0,6 (0,5, 0,9) 0,539

<0.8 22 (64,7%) 10 (66,7%) 12 (63,2%) 1.000

≥0.8 12 (35,3%) 5 (33,3%) 7 (36,8%) 1.000

Jumlah trombosit (× 10 9 L −1) 101–320 178 (147, 196) 156 (111, 176) 191 (172, 201) 0,012

ALT (U / L) 7–40 20 (15, 30) 21 (14, 31) 19 (15, 27) 0.768

Total bilirubin (μmol / L) 0.0–21.0 12.0 (7.6, 18.6) 11.8 (7.3, 18.5) 12.1 (8.0, 18.7) 0.876

BUN (mmol / L) 3.1–8.8 7.0 (5.4, 10.5) 7.5 (6.0, 14.2) 6.6 (5.0, 8.1) 0.111

Kreatinin (μmol / L) 41–81 84 (67, 104) 84 (67, 106) 84 (67, 99) 0.445

Protein C-reaktif (mg / L) 0–8 48 (27, 88) 50 (39, 52) 46 (27, 103) 0,986

D- dimer (mg / L) 0–700 606 (383, 1109) 675 (433, 1613) 467 (370, 1073) 0.405

IL-6 (pg / mL) 0–7 47 (24, 81) 65 (38, 202) 38 (12, 72) 0,054

IL-10 (pg / mL) 0.0–2.3 6.7 (4.4, 9.0) 7.0 (5.2, 9.7) 5.5 (3.1, 8.8) 0.258

Data dinyatakan sebagai median (IQR) atau jumlah (persentase) pasien. P. nilai yang membandingkan kasus NIV dan kasus IMV berasal dari Mann-Whitney
U tes atau tes pasti Fisher. IMV: ventilasi mekanis invasif; NIV: ventilasi noninvasif; WBC: sel darah putih; ALT: alanine aminotransferase; BUN: nitrogen urea darah; IL: interleukin;
IQR: rentang interkuartil

Tabel 3 Perawatan, komplikasi, dan hasil pada pasien dengan COVID-19 selama rawat inap

Semua kasus IMV NIV P. nilai

Parameter
( n = 34) ( n = 15) ( n = 19) (IMV vs. NIV)
Perawatan

Terapi antivirus 33 (97,1%) 15 (100,0%) 18 (94,7%) 0,5590

Terapi glukokortikoid 33 (97,1%) 15 (100,0%) 18 (94,7%) 0,5590

Antibiotik 30 (88,2%) 15 (100,0%) 15 (78,9%) 0,0840

γ-Globulin 27 (79,4%) 14 (93,3%) 13 (68,4%) 0,0850

HFNC 18 (52,9%) 0 (0,0%) 18 (94,7%) <0,0001

IMV 15 (44,1%) 15 (100,0%) 0 (0,0%) <0,0001

ECMO 11 (32,4%) 11 (73,3%) 0 (0,0%) <0,0001

CRRT 5 (14,7%) 4 (26,7%) 1 (5,3%) 0.1040

Komplikasi
ARDS 33 (97,1%) 15 (100,0%) 18 (94,7%) 0,5590

AKI 7 (20,6%) 6 (40,0%) 1 (5,3%) 0,0190

Cedera hati akut 14 (41,2%) 9 (60,0%) 5 (26,3%) 0.0510

Cedera jantung akut 13 (38,2%) 10 (66,7%) 3 (15,8%) 0,0030

Hasil
Melepaskan 20 (58,8%) 2 (13,3%) 18 (94,7%) <0,0001

Kematian 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1.0000

Data dinyatakan sebagai jumlah (persentase) pasien. P. nilai yang membandingkan kasus NIV dan kasus IMV berasal dari uji Fisher. IMV: ventilasi mekanis invasif; NIV: ventilasi
noninvasif; HFNC: kanula hidung aliran tinggi; ECMO: oksigenasi membran ekstrakorporeal; CRRT: terapi penggantian ginjal berkelanjutan; ARDS: sindrom gangguan pernapasan
akut; AKI: cedera ginjal akut
 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387 383

limfopenia dari waktu ke waktu. Namun, limfosit telah kembali ke
tingkat normal pada kasus NIV pada hari pemakaian. Flow
cytometry menunjukkan bahwa median jumlah limfosit T kurang dari
sepertiga dari batas normal bawah, dibandingkan dengan limfosit B
pada pasien rawat inap. Jumlah limfosit T tetap rendah selama
rawat inap; namun, jumlah tersebut berangsur-angsur naik ke
tingkat normal sampai hampir separuh pasien NIV keluar.
tren selama rawat inap. ALT dan D- Kadar dimer menunjukkan tren
kenaikan pada kedua kelompok selama rawat inap, sedangkan
untuk bilirubin total dan nitrogen urea darah (BUN), tren kenaikan
hanya terjadi pada kasus IMV. Penurunan progresif pada kadar
LDH, IL-6, dan IL-10 terjadi pada kasus NIV daripada pada kasus
IMV selama rawat inap. Waktu protrombin meningkat, dan BUN, D- Kadar
dimer, LDH, dan IL-6 lebih tinggi pada kasus IMV dibandingkan
dengan kasus NIV selama rawat inap (Gambar 2 dan 3).

Jumlah sel NK di lebih dari 75% pasien berada di bawah batas

normal bawah, dan jumlah tersebut menurun secara progresif pada
kasus IMV daripada pada kasus NIV selama rawat inap. Jumlah
trombosit dan kadar hemoglobin lebih tinggi pada kasus NIV 4. Diskusi
dibandingkan kasus IMV, dan kadar hemoglobin menurun secara
progresif pada kasus IMV selama rawat inap. Kadar protein C-reaktif Kami melaporkan 34 pasien ICU dengan infeksi SARS-CoV-2
pada kedua kelompok menunjukkan penurunan secara bertahap yang dikonfirmasi di laboratorium, ditandai dengan pneumonia virus
korona yang parah atau kritis. Dari 34

Gambar. 2 Parameter laboratorium (hitung darah lengkap dan CRP) pada 34 pasien COVID-19 (19 kasus NIV dan 15 kasus IMV) setiap dua hari
sekali berdasarkan hari setelah masuk
Garis putus-putus menunjukkan batas normal bawah pada limfosit, limfosit T, limfosit B, sel pembunuh alami, dan hemoglobin, dan menunjukkan
batas normal atas pada CRP. Data dinyatakan sebagai median (IQR). IMV: ventilasi mekanis invasif; NIV: ventilasi noninvasif; WBC: sel darah putih;
PLT: trombosit; CRP: protein C-reaktif; IQR: rentang interkuartil. * P < 0,05, vs. Hari 1 dalam kelompok
384 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387

Gambar. 3 Parameter laboratorium (biokimia serum dan sitokin) pada 34 pasien COVID-19 (19 kasus NIV dan 15 kasus IMV) setiap hari
berdasarkan hari setelah masuk
Garis putus-putus menunjukkan batas normal atas di BUN, LDH, IL-6, dan IL-10. Data dinyatakan sebagai median (IQR). IMV: ventilasi mekanis invasif;
NIV: ventilasi noninvasif; ALT: alanine aminotransferase; BUN: nitrogen urea darah; PT: waktu protrombin; LDH: dehidrogenase laktat; IL: interleukin;
IQR: rentang interkuartil. * P < 0,05, vs. Hari 1 dalam kelompok

pasien, 19 pasien (55,9%) menerima bantuan pernapasan membutuhkan IMV masih menerima bantuan pernapasan termasuk 11

non-invasif (termasuk terapi oksigen hidung dalam satu kasus dan pasien yang terus membutuhkan perawatan ECMO. Proporsi pasien

HFNC pada 18 pasien) dan 15 (44,1%) membutuhkan IMV. Pada 5 yang tinggi yang membutuhkan dukungan di ICU sangat menunjukkan

Maret 2020, tingkat komplikasi (misalnya, kerusakan hati, ginjal, bahwa komponen penting untuk melawan COVID-19 secara efektif dan

atau jantung akut) dan tingkat keputihan berbeda secara signifikan untuk melindungi populasi adalah dengan meningkatkan manajemen

antara kedua kelompok ini (hasil yang penting dan positif adalah dan pengobatan pasien yang parah dan kritis di ICU rumah sakit. Fokus

pasien tertua, 94 tahun orang tua, berhasil dirawat dan pada perawatan rumah sakit yang efektif untuk pasien yang sakit kritis ini

dipulangkan). sangat penting sekarang karena meskipun beberapa kemajuan telah

dibuat, hingga saat ini tidak ada pengobatan antivirus yang terbukti

Lebih dari 100 pasien COVID-19 dirawat di Rumah Sakit efektif. ff efektif untuk infeksi virus corona.

Afiliasi Pertama selama masa studi kami. Pasien yang

ditempatkan di bangsal isolasi umum memiliki gejala ringan
hingga sedang, dan pada 5 Maret, Dalam penelitian ini, komplikasi yang paling umum pada pasien

Tahun 2020, sebagian besar pasien ICU yang tidak memerlukan adalah ARDS (33 (97,1%) dari 34 pasien), menunjukkan peran penting

IMV telah pulih dan dipulangkan. Namun, hingga akhir 5 Maret dukungan pernapasan dalam pemulihan. Dalam kohort ini, 33 pasien

2020, mayoritas pasien ICU yang terinfeksi menerima

 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387
obat antivirus tunggal atau gabungan termasuk lopinavir / ritonavir,
baloxavir, favipiravir, darunavir, arbidol, dan interferon-α inhalasi.
Kortikosteroid dan γ-globulin diberikan kepada sekitar 80% pasien,
tetapi kemanjuran pengobatan ini perlu dikonfirmasi lebih lanjut.
Sebagian besar pasien dalam kohort kami memiliki neutrofilia,
yang konsisten dengan hasil pasien yang terinfeksi SARS-CoV seperti
yang dijelaskan oleh Wong et al. (2003). Seperti yang disebutkan
dalam penelitian sebelumnya, untuk pasien sakit kritis dengan
SARS-CoV (Gu et al., 2005), SARS-CoV-2 (Yang et al., 2020), dan
MERS (Chu et al., 2016; Liu et al. ., 2017) infeksi, limfositopenia
adalah fitur yang menonjol, menunjukkan bahwa invasi yang
ditargetkan oleh partikel virus menyebabkan kerusakan limfosit. Saat
masuk ke rumah sakit, 60% pasien dalam penelitian kami sudah
menderita limfositopenia dan pasien lain dalam penelitian
mengembangkan kondisi tersebut seiring perkembangan penyakit.
Pada kelompok IMV, mereka dengan penyakit yang lebih parah, kadar
limfosit menurun secara progresif, dan terjadi limfopenia yang lebih
parah dibandingkan dengan kelompok NIV, menunjukkan bahwa
keparahan limfositopenia mencerminkan keparahan infeksi
SARS-CoV-2. Penelitian SARS-CoV menunjukkan bahwa pasien
dengan penyakit klinis yang lebih parah dan mereka yang meninggal
memiliki limfopenia yang jauh lebih parah (He et al., 2005). Dalam
kohort kami, jumlah limfosit pada pasien secara bertahap meningkat
saat mereka pulih dan normal pada saat keluar dari kelompok NIV.
Hasil ini berbeda dari pasien dengan SARS-CoV, di mana limfopenia
memanjang dan tingkat limfosit tidak kembali normal sampai pasien
sakit selama lima minggu (He et al., 2005). Temuan kami juga
berbeda dari pasien dengan infeksi H1N1 influenza A yang tingkat
limfositnya tidak kembali normal sampai 2-3 minggu setelah onset
penyakit (Cheng et al., 2019). Analisis lebih lanjut dalam kohort kami
menunjukkan bahwa limfositopenia T lebih menonjol daripada
limfositopenia B, yang serupa dengan penelitian sebelumnya pada
pasien SARS (Cui et al., 2003). Mekanisme di balik dinamika ini tidak
jelas dan membutuhkan studi dan konfirmasi lebih lanjut dalam
percobaan sel dan hewan.
Kami mencatat bahwa infeksi SARS-CoV-2 menyebabkan
peningkatan tingkat IL-6 plasma, yang secara konsisten berada pada
tingkat yang tinggi dalam kasus IMV dalam kohort kami. Studi awal juga
telah menunjukkan peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi
(misalnya, IL-6, TNF-α, dan IFN-γ) pada kasus SARS (Wong et al.,
2004) dan MERS-CoV (Mahallawi et al., 2018). Meningkatnya level
385
Sitokin anti inflamasi, IL-10, dalam plasma ditemukan pada pasien
yang terinfeksi SARS-CoV-2 dengan IMV, yang berbeda dengan
infeksi SARS-CoV (Wong et al.,
2003) tetapi didukung oleh Huang et al. (2020) pada pasien
dengan penyakit yang sama. BUN adalah elemen kunci yang
mencerminkan keterkaitan yang rumit antara status gizi,
metabolisme protein, dan situasi ginjal pasien (Arihan et al., 2018).
BUN secara signifikan meningkat pada pasien IMV dibandingkan
dengan kasus NIV, yang mungkin disebabkan oleh katabolisme
yang tinggi. Karakteristik inflamasi dan metabolisme menunjukkan
bahwa kita harus mewaspadai adanya inflamasi-imunosupresi dan
sindrom katabolisme persisten (PICS) pada pasien COVID-19
dengan ventilasi mekanik yang berkepanjangan. PICS, sering
menyebabkan infeksi sekunder dan reaktivasi virus pada orang
yang sakit kritis, telah dikaitkan dengan peningkatan morbiditas
dan mortalitas (Limaye et al., 2008; Kalil dan Florescu, 2009; Libert
et al., 2015).
Karakteristik dasar (termasuk usia, jenis kelamin, dan
komorbiditas) dan indeks laboratorium pasien dalam kohort kami
tidak menunjukkan perbedaan statistik. Namun, kasus berkembang
menjadi kondisi berbeda yang membutuhkan terapi oksigen berbeda
dan diperumit oleh cedera pada organ berbeda yang berdampak
pada probabilitas dan spesifik perkembangan penyakit. Ada atau
tidaknya korelasi atau hubungan sebab akibat antara viral load,
limfositopenia, IMV, dan cedera organ masih harus diverifikasi oleh
penelitian di masa mendatang.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kami
memiliki sampel terbatas dari kohort kami untuk dianalisis dan di
tempat-tempat di luar Provinsi Hubei, dan jumlah total kasus dan jumlah
pasien kritis relatif kecil, juga membatasi sampel yang tersedia untuk
dipelajari. Laporan sebelumnya mendaftarkan 52 pasien sakit kritis
dengan infeksi SARS-CoV-2 dari Rumah Sakit Jinyintan Wuhan (Yang
et al., 2020). Kedua, pada saat penulisan ini, 13 pasien IMV belum
dipulangkan, jadi kami tidak dapat menggunakan kelangsungan hidup
atau kematian sebagai titik akhir klinis. Angka kematian kasus dan
indikator hasil lainnya perlu dilaporkan nanti.
5. Kesimpulan
Dalam rangkaian kasus satu pusat dari 34 pasien ICU dengan
infeksi SARS-CoV-2 di Hangzhou, Cina,
386 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387
97,1% (33 kasus) pasien mengalami komplikasi akibat ARDS, 44,1%
(15) menerima IMV, 55,9% (19) hanya memerlukan bantuan pernapasan
noninvasif. Dibandingkan dengan kasus pada kelompok NIV, pasien
yang menerima IMV lebih mudah mengalami komplikasi dari cedera
organ, memiliki penanda inflamasi yang lebih tinggi, dan
mengembangkan limfopenia yang lebih parah.
Kontributor
Hong-liu CAI dan Yi ZHENG menyusun dan merancang studi,
menyusun makalah, dan bertanggung jawab atas integritas data dan
keakuratan analisis data. Li-jun SUN, Mi XU, dan Jian PAN mengumpulkan
data. Yi ZHENG, Xue-ling FANG, dan Yun-tao ZHANG melakukan analisis.
Qiang FANG merevisi naskah. Semua penulis setuju untuk bertanggung
jawab atas semua aspek pekerjaan dan telah membaca dan menyetujui
naskah.
Kepatuhan dengan pedoman etika
Yi ZHENG, Li-jun SUN, Mi XU, Jian PAN, Yun-tao ZHANG, Xue-ling
FANG, Qiang FANG, dan Hong-liu CAI menyatakan bahwa mereka tidak memiliki
konflik kepentingan.
Studi ini disetujui oleh Komisi Kesehatan Nasional China dan Komisi Etik
Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Fakultas Kedokteran, Universitas Zhejiang,
Hangzhou, China (No. IIT20200077A). Semua prosedur yang diikuti sesuai
dengan standar etika dari komite yang bertanggung jawab atas eksperimen
manusia (kelembagaan dan nasional) dan dengan Deklarasi Helsinki tahun
1975, sebagaimana direvisi pada tahun 2008 (5). Persetujuan yang
diinformasikan diperoleh dari semua pasien untuk diikutsertakan dalam
penelitian.
Referensi
Arihan O, Wernly B, Lichtenauer M, dkk., 2018. Urea darah
nitrogen (BUN) secara independen terkait dengan kematian pada pasien
sakit kritis yang dirawat di ICU. PLoS ONE,
13 (1): e0191697.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191697
Brodie D, Bacchetta M, 2011. Membran ekstrakorporeal ox-
Genasi untuk ARDS pada orang dewasa. N Engl J Med, 365 (20): 1905-1914.
https://doi.org/10.1056/NEJMct1103720
Cheng YD, Zhao H, Song PX, dkk., 2019. Perubahan dinamis
jumlah limfosit pada pasien dewasa dengan pankreas H1N1 influenza A.
J Infeksi Kesehatan Masyarakat, 12 (6): 878-883.
https://doi.org/10.1016/j.jiph.2019.05.017
Chu H, Zhou J, Wong BHY, dkk., 2016. pernapasan Timur Tengah
atory syndrome coronavirus secara efisien menginfeksi limfosit T
primer manusia dan mengaktifkan jalur apoptosis ekstrinsik dan
intrinsik. J Infeksi Dis, 213 (6): 904-914.
https://doi.org/10.1093/infdis/jiv380
Cui W, Fan Y, Wu W, dkk., 2003. Ekspresi limfosit
dan subset limfosit pada pasien dengan akut berat
sindrom pernapasan. Clin Infect Dis, 37 (6): 857-859.
https://doi.org/10.1086/378587
Ferrer P, Amelio J, Ballarin E, dkk., 2016. Tinjauan sistematis
dan meta-analisis: kerusakan hati akut yang diinduksi makrolida dan
amoksisilin / klavulanat. Clin Basic Pharmacol Toxicol,
119 (1): 3-9.
https://doi.org/10.1111/bcpt.12550
Gacouin A, Jouneau S, Letheulle J, dkk., 2015. Tren di
prevalensi dan prognosis pada subjek dengan gagal napas kronis akut yang
diobati dengan ventilasi noninvasif dan / atau invasif. Perawatan
pernapasan, 60 (2): 210-218. https://doi.org/10.4187/respcare.03467
Gu J, Gong EC, Zhang B, dkk., 2005. Infeksi berbagai organ
dan patogenesis SARS. J Exp Med, 202 (3): 415-424.
https://doi.org/10.1084/jem.20050828
He ZP, Zhao CH, Dong QM, dkk., 2005. Efek parah
Infeksi virus korona sindrom pernapasan akut (SARS) pada
limfosit darah tepi dan subsetnya. Int J Infect Dis, 9 (6): 323-330.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2004.07.014
Huang CL, Wang YM, Li XW, dkk., 2020. Gambaran klinis dari
pasien yang terinfeksi virus corona baru 2019 di Wuhan, China. Lanset, 395
(10223): 497-506.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
Kalil AC, Florescu DF, 2009. Prevalensi dan mortalitas juga-
terkait dengan infeksi sitomegalovirus pada pasien yang tidak mengalami
supresi imun di unit perawatan intensif. Crit Perawatan Med, 37 (8): 2350-2358.
https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181a3aa43
Khwaja A, 2012. Pedoman praktek klinis Kdigo untuk akut
cedera ginjal. Nephron Clin Pract, 120 (4): c179-c184.
https://doi.org/10.1159/000339789
Libert N, Bigaillon C, Chargari C, dkk., 2015. Epstein-Barr
reaktivasi virus pada pasien imunokompeten yang sakit kritis. Biomed J,
38 (1): 70-76.
https://doi.org/10.4103/2319-4170.132905
Limaye AP, Kirby KA, Rubenfeld GD, dkk., 2008. Cyto-
reaktivasi megalovirus pada pasien yang sakit kritis. JAMA, 300
(4): 413-422. https://doi.org/10.1001/jama.300.4.413
Lindenauer PK, Stefan MS, Shieh MS, dkk., 2014. Hasil
terkait dengan ventilasi invasif dan noninvasif di antara pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan eksaserbasi penyakit paru obstruktif
kronik. JAMA Intern Med, 174 (12): 1982-1993.
https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2014.5430
Liu WJ, Zhao M, Liu KF, dkk., 2017. Kekebalan sel-T dari
SARS-CoV: implikasi pengembangan vaksin terhadap MERS-CoV. Res
Antiviral, 137: 82-92. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.11.006
Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang QB, dkk., 2018. MERS-CoV
Infeksi pada manusia dikaitkan dengan profil sitokin Th1 dan Th17
yang pro-inflamasi. Sitokin, 104: 8-13.
https://doi.org/10.1016/j.cyto.2018.01.025
NHC (Komisi Kesehatan Nasional Republik Rakyat
Tiongkok), 2020a. Diagnosis dan pengobatan COVID-19
 Zheng et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2020 21 (5): 378-387 387

(Versi 6). http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/

中文 概要
8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2 / files / b218cfeb1bc
54639af227f922bf6b817.pdf [Diakses pada 18 Februari 2020] (dalam bahasa

Mandarin). 题 目 ： 中国 杭州市 重症 监护 室 34 例 COVID-19 患者 临

NHC, 2020b. Pemberitahuan infeksi 2020-NCOV. http: // www. 床 特点 的 分析
nhc.gov.cn/xcs/yqtb/202005/11f6b5e28be64f28b5b84ee 目 的 ： 本 研究 拟 总结 2020 年 1 月 22 日 至 3 月 5 日 在 中
d2984ed60.shtml [Diakses pada April 30, 2020] (dalam bahasa China). 国 杭州 浙江 大学 医学院 附属 第一 医院 重症 监护
Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson T, dkk., 2012. Akut
病房 （ ICU ） 收治 的 34 例 2019 冠状 病毒 病 （ COVID-19 ） 患者
sindrom gangguan pernapasan: definisi Berlin. JAMA,
的 临床 和 实验室 特征。
307 (23): 2526-2533.
创新 点 ： 本 比 比 COVID-19 患者 有 创 机械 通气 组
https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669
（ IMV ） 与 无 创 氧疗 组 （ NIV ） 的 临床 和 化验室
WHO (Organisasi Kesehatan Dunia), 2019. Resolusi Timur Tengah
特征 ， 并 探讨 了 两组 间 间 化验室 指标 的 动态 变
Virus Corona Sindrom Perompak (MERS-CoV). http: // www.
化 的 差异。
who.int/emergencies/mers-cov/en [Diakses onMar. 5, 2020]. WHO, 2020.
Ringkasan kemungkinan kasus SARS dengan permulaan
方 法 ： 纳入 研究 间 入住 我 院 ICU 的 新 冠 肺炎 重症 患

penyakit dari 1 November 2002 hingga 31 Juli 2003. https: // 者, 收集 所有 患者 临床 资料 和 化验室 资料。 根据

www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en [Ac- 是否 接受 有 创 机械 通气 将 患者 分为 IMV 组 和

disembah pada 19 Januari 2020]. NIV 组 比 比 的 临床 特征 参数, 并 动态 观察
Wong CK, Lam CWK, Wu AKL, dkk., 2004. Plasma dalam 两组 化验室 指标 的 变化。
sitokin inflamasi dan kemokin pada sindrom pernapasan akut berat. 结 论 ： NIV 组 患者 急性 肝 、 心 、 肾 并发症 发生 率 •
Clin Exp Immunol, 136 (1): 95-103. 两组 患者 在 入院 时 均 出现 淋巴细胞 减少, 但 随着
https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x 病情 进展 IMV 组 出现 更 严重 的 淋巴细胞 减少 症。
Wong RSM, Wu A, To KF, dkk., 2003. Mani hematologi
与 B 淋巴细胞 相比, 两组 T 淋巴细胞 计数 均 更 明
perayaan pada pasien dengan sindrom pernapasan akut yang parah:
显 低于 正常值 下限。 入院 时, 两组 患者 的 血浆 白
analisis retrospektif. BMJ, 326 (7403): 1358-1362.
介 素 - 6 （ IL-6 ） 水 平均 高于 正常值 上限。 随着 时
https://doi.org/10.1136/bmj.326.7403.1358
间 的 推移 ， NIV 组 患者 的 IL-6 水平 下降 更多。 住
Yang XB, Yu Y, Xu JQ, dkk., 2020. Kursus klinis dan
院 间 IMV 组 患者 的 血小板 、 血红蛋白 、 血 尿素
hasil dari pasien sakit kritis dengan SARS-CoV-2 pneumonia di
Wuhan, Cina: studi observasional berpusat tunggal, retro-spektif. Lancet 氮 、 凝血酶 原 时间 、 D- 二聚体 、 乳酸 脱氢酶 和 IL-6

Respir Med, 8 (5): 475-481. 水 平均 高于 NIV 患者。

关键词 ： 2019 冠状 病毒 病 （ COVID-19 ） ； 临床 特征 ； 重
https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5 症 监护 室 （ ICU ） ； 机械 通气