Bab 1

GOUT DAN HIPERURISEMIA

DEFINISI
 Terminologi Gout menjelaskan lingkupan (spektrum) penyakit termasuk
hiperurisemia, serangan berulang artritis akut yang terkait dengan kristal
mononatrium urate pada leukosit yang terdapat pada cairan sinovial, deposit
kristal mononatrium urate pada jaringan (tophi), penyakit ginjal interstitial, dan
nefrolitiasis karena asam urat.
 Hiperurisemia bisa berupa kondisi asimptomatik, dengan peningkatan konsentrasi
asam urat sebagai tanda kelainan. Konsentrasi urate >7,0 mg/dL adalah abnormal
dan dihubungkan dengan peningkatan resiko untuk gout.
PATOFISIOLOGI
 Pada manusia, asam urat adalah produk akhir dari degradasi purin. Fungsi
fisiologisnya tidak diketahui sehingga dianggap sebagai sampah. Cadangan urate
meningkat beberapa kali pada individu yang mengalami gout. Akumulasi berlebih
ini bisa muncul baik dari overproduksi atau sekresi yang kurang.
 Purin yang merupakan sumber asam urat berasal dari tiga sumber: purine dari
makanan, perubahan asam nukleat jaringan menjadi nukleotida purine, dan
sintesis de nouvo basa purine.
 Abnormalitas pada sistem enzim yang mengatur metabolisme purine bisa
berakibat pada overproduksi asam urat. Peningkatan aktivitas phosphoribosyl
pyrophosphate (PRPP) synthetase berakibat peningkatan konsentrasi PRPP,
penentu pada sintesis purine. Defisiensi hypoxanthine-guanine phosphoribosyl
transferase (HGPRT) bisa berakibat pada overproduksi asam urat.. HGPRT
bertanggung jawab untuk konversi guanine menjadi asam guanilat dan
hypoxanthine menjadi asam inosinat. Kedua konversi ini membutuhkan PRPP
sebagai co-substrate dan merupakan reaksi penting pada sintesis asam nukleat.
Defisiensi pada enzim HGPRT berakibat peningkatan metabolisme guanine dan
hypoxanthine menjadi asam urat dan lebih banyak PRPP untuk berinteraksi
dengan glutamine pada langkah pertama jalur sintesis purine. Ketiadaan total
HGPRT berakibat sindrom Lesch-Nyhan pada masa anak-anak, yang dicirikan
dengan athetosis, spasticity, keterbelakangan mental, dan produksi berlebihan
asam urat.
 Asam urat juga bisa overproduksi sebagai konsekuensi dari peningkatan
penghancuran asam nukleat jaringan, seperti pada myeloproliferasi dan kelainan
limfoproliferasi.
 Purine dari makanan memegang peranan penting pada pembentukan
hiperurisemia pada absennya gangguan pada metabolisme dan ekskresi purine.
 Sekitar dua per tiga asam urat yang diproduksi tiap hari diekskresikan di urine.
Sisanya dieliminasi melalui saluran cerna setelah degradasi enzimatik oleh bakteri
kolon. Penurunan ekskresi asam urat di urine di bawah tingkat produksi
mengakibatkan hperurisemia dan peningkatan cadangan natrium urate.
 Obat yang menurunkan kliren asam urat oleh ginjal melalui modifikasi filtrasi
atau salah satu proses pada transpor tubular termasuk duretik, salisilat (<2 g/hari),
 pirazinamide, etambutol, asam nikotinat, etanol, levodopa, siklosporin dan obat
sitotoksik.
 Individu normal memproduksi 600-800 mg asam urat tiap hari dan
mengekskresikan kurang dari 600 mg di urine. Individu yang mengekskresikan
lebih dari 600 mg pada diet bebas purine dianggap memproduksi terlalu banyak.
Individu hiperurisemia yang mengekskresikan kurang dari 600 mg asam urat per
24 jam pada diet bebas purine dianggap memproduksi di bawah normal. Pada diet
normal, ekskresi >1000 mg per 24 jam mencerminkan overproduksi; kurang dari
itu mungkin normal.
 Penyimpanan asam urat pada cairan sinovial mengakibatkan inflamasi yang
melibatkan mediator kimia yang menyebabkan vasodilatasi, peningkatan
permeabilitas vaskular, dan aktivitas kemotaktik untuk leukosit polimorfonuklear.
Fagositosis kristal urat oleh leukosit berakibat lisis sel dengan cepat dan
pelepasan enzim proteolitik ke sitoplasma. Reaksi inflamasi yang muncul
dihubungkan dengan sakit persendian yang hebat, erythema, panas dan
membengkak.
 Nefrolitiasis asam urat terjadi pada 10-25% pasien dengan gout. Faktor yang
membuat individu rentan terhadap nefrolitiasis asam urat termasuk ekskresi
berlebihan asam urat melalui urin, urin yang asam, dan urin yang pekat.
 Pada nefropati asam urat akut, gagal ginjal akut terjadi sebagai hasil dari
penghalangan aliran urine sekunder sehingga terjadi presipitasi kristal asam urat
yang masif pada tubulus pengumpul dan ureter. Sindrome ini sering terjadi pada
pasien dengan myeloproliferasi atau kelainan limfoproliferasi dan hasil dari
keganasan yang masif, terutama ketika memulai kemoterapi. Nefropati urat
kronik disebabkan penyimpanan jangka panjang kristal urat pada parenkim ginjal.
 Tophi (deposit urat) jarang pada subjek gout dan merupakan komplikasi akhir dari
hiperurisemia. Tempat paling umum untuk deposit tophaceous pada pasien
dengan gout artritis berulang adalah pada dasar jempol kaki, sisi luar telinga,
olelacranon bursae, tendon Achiles, lutut, pergelangan tangan dan tangan.
CIRI KLINIK
 Serangan akut gout artritis dicirikan oleh rasa sakit yang hebat, bengkak, dan
inflamasi. Serangan awalnya pada daerah terbatas, terutama pada persendian
metatarsophalangeal pertama (podagra), dan lalu, menurut tingkat keseringan,
daerah pertemuan telapak kaki dan pergelangan kaki, pergelangan kaki, tumit,
lutut, pinggang, jari dan siku. Serangan biasanya terjadi malam hari ketika pasien
terbangun dari tidur dengan sakit yang hebat. Persendian yang terkena
membengkak, terasa hangat dan memerah. Demam dan leukositosis adalah biasa.
Serangan yang tidak diobati berlangsung selama 3-14 hari sebelum terjadi
penyembuhan secara spontan.
 Meski serangan akut gout artritis bisa terjadi tanpa sebab yang jelas, serangan bisa
dipicu oleh stress, trauma, menghirup alkohol, infeksi, operasi, penurunan serum
asam urat secara cepat dengan penggunaan agen penurun asam urat, dan
menggunakan obat yang diketahui menaikkan konsentrasi serum asam urat.
Diagnosis
  Diagnosis definitif dicapai dengan aspirasi cairan sinovial dari persendian yang
terkena dan identifikasi kristal intraselular dari mononatrium urat monohidrat
pada leukosit cairan sinovial.
 Ketika aspirasi persendian bukan merupakan pilihan, diagnosis awal dari gout
artritis akut bisa dibuat dengan dasar kehadiran gejala dan simtom dan juga
respon terhadap perawatan.
HASIL YANG DIINGINKAN
Tujuan dari pengobatan gout adalah menghilangkan serangan akut, mencegah serangan
berulang gout artritis, dan mencegah komplikasi terkait deposit kristal urat pada jaringan.
PERAWATAN
Gout Artritis Akut
Terapi non Farmakologi
 Pasien dinasihati untuk mengurangi asupan makanan kaya purine (seperti jeroan),
menghindari alkohol, dan mengurangi berat jika kegemukan.
Indometasin
 Indometasin sama efektif dengan kolkisin pada perawatan gout artritis akut dan
lebih disukai karena toksisitas saluran cerna akut lebih jarang terjadi dari pada
kolkisin (Gambar 1-1). Mulai perawatan dengan dosis relatif besar untuk 24-48
jam pertama dan lalu kurangi bertahap selama 3-4 hari untuk meminimalisir
resiko serangan berulang. Sebagai contoh, 75 mg indometasin bisa diberikan
awalnya, diikuti 50 mg tiap 6 jam selama 2 hari, lalu 50 mg tiap 8 jam selama 1
atau 2 hari.
 Efek samping khusus indometasin termasuk sakit kepala dan pusing. Semua
NSAID telah dihubungkan menyebabkan ulserasi dan perdarahan lambung, tapi
ini mungkin tidak terjadi untuk terapi singkat.
Gambar 1-1
Tabel 1-1
NSAID lain
 NSAID lain juga efektif untuk mengurangi inflamasi gout akut (tabel 1-1).
NSAID sebaiknya digunakan dengan hati-hati pada individu dengan riwayat
penyakit peptik ulser, gagal jantung, gagal ginjal kronik, atau penyakit arteri
koroner.
Kolkisin
 Kolkisine biasanya diberikan oral 1 mg awalnya, diikuti 0,5 mg tiap 2 jam sampai
simtom pada sendi berkurang, pasien mengalami diare atau rasa tidak nyaman
pada abdominal, atau total dosis 8 mg telah diberikan. Sekitar 75-90% pasien
dengan gout artritis akut merespon baik terhadap kolkisin ketika perawatan
dimulai dalam 24-48 jam onset simtom pada sendi. Masalah utama sehubungan
dengan kolkisin oral adalah toksisitas saluran cerna pada 50-80% pasien.
 Tingginya insiden saluran cerna ini bisa diatasi dengan memberikan kolkisin
secara intravena. Dosis awal iv adalah 2 mg. Jika serangan tidak berkurang, dosis
tambahan 1 mg bisa diberikan pada jam ke-6 dan 12 sehingga total dosis 4 mg
untuk serangan spesifik. Kolkisin sebaiknya dilarutkan dalam 20 ml normal saline
sebelum pemberian untuk mengurangi sklerosis vena. Ekstravasasi lokal dari
kolkisin iv bisa menyebabkan inflamasi dan nekrosis dari jaringan di sekitarnya.
Kontraindikasi termasuk kelainan ginjal dan vena kecil yang sulit diinjeksi.
 Kolkisin iv tidak boleh digunakan pada individu yang netropenik, mempunyai
kelainan ginjal yang parah (kliren kreatin <10 ml/menit), atau mengalami
insufisiensi hati dan ginjal.
 Kolkisin harus dihentikan dalam 7 hari setelah terapi oral atau iv untuk
mengurangi resiko toksisitas sumsum tulang. Dosis sebaiknya dikurangi 50%
pada pasien dengan kliren kreatin antara 10-50 ml/menit dan dibatasi sebanyak 2
mg pada mereka yang menerima dosis pemeliharan kolkisin.
Glukokortikoid
 Glukortikoid bisa digunakan untuk mengobati serangan akut gout artritis tapi
terbatas hanya untuk kasus resistensi atau untuk pasien dengn kontraindikasi
untuk terapi kolkisin dan NSAID.
 Prednisone, oral 30-60 mg per hari, bisa digunakan pada pasien dengan serangan
pada banyak sendi. Karena serangan bisa terjadi selama penarikan steroid, dosis
harus diturunkan bertahap dengan interval 5 mg selama 10-14 hari.
 Gel Adrenocorticoid Hormone (ACTH), 40-80 USP unit, bisa diberikan
intramuskular tiap 6-8 jam selama 2-3 hari dan dikurangi secara bertahap dan
dihentikan.
 Triamcolone hexacetodine, 20-40 mg diberikan intra-articulary, bisa berguna
untuk gout akut pada sendi tunggal.
TERAPI PENCEGAHAN
Prinsip umum
 Jika serangan pertama gout artritis akut ringan dan segera merespon terhadap
perawatan, konsentrasi serum urat pasien hanya naik sedikit, dan ekskresi asam
urat melalui urine tidak berlebihan (<1000 mg/24 jam pada diet normal), maka
perawatan profilaksis bisa ditunda.
 Jika pasien mendapat serangan gout artritis yang parah, terjadi komplikasi litiasis
asam urat, serum asam urat naik (>10 mg/dl), atau ekskresi asam urat melalui
urin selama 24 jam > 1000 mg, maka perawatan profilaksis harus segera
dilakukan setelah serangan akut.
 Terapi profilaksis juga sesuai untuk pasien dengan serangan gout artritis yang
sering (yaitu lebih dari dua atau tiga per tahun) bahkan jika konsentrasi serum
asam urat normal atau sedikit naik.
Kolkisin
 Kolkisin yang diberikan 0,55-0,6 dua kali sehari bisa efektif untuk mencegah
artritis berulang pada pasien yang tidak terlihat memiliki tophi dan konsentrasi
serum urat-nya sedikit naik. Pasien yang merasakan onset serangan akut harus
meningkatkan dosis menjadi 1mg tiap 2 jam; umumnya serangan akan hilang
setalah 1 atau 2 mg.
Terapi Penurunan Asam Urat
 Pasien dengan riwayat gout artritis berulang dan konsentrasi serum asam urat
yang naik signifikan mungkin paling baik dirawat dengan terapi penurun asam
urat.
 Kolkisin, 0,5 mg dua kali sehari, harus diberikan selama 6-12 bulan pertama
terapi antihiperurisemi untuk mengurangi resiko serangan akut yang bisa terjadi
selama awal terapi penurunan asam urat.
  Tujuan terapetik dari terapi antihiperurisemi adalah mengurangi konsentrasi
serum urat di bawah 6 mg/dl.
Obat-obatan Urikosurik.
 Probenesid dan sulfinpirazone meningkatkan kliren ginjal untuk asam urat dengan
menginhibit reabsorpsi tubular dari asam urat. Terapi dengan urikosurik harus
dimulai pada dosis kecil untuk menghindari uriksuria dan kemungkinan
pembentukan batu. Menjaga aliran urin yang cukup dan alkalisasi urine dengan
natrium bikarbonat atau larutan Shohl selama beberapa hari pertama terapi
urikosurik akan mengurnagi kemungkinan pembentukan batu asam urat.
 Probenesid diberikan awal sebesar 250 mg dua kali sehari selama 1-2 minggu,
lalu 500 mg dua kali sehari selama 2 minggu. Lalu, dosis harian ditingkatkan 500
mg tiap 1-2 minggu sampai hasil yang diinginkan tercapai atau dosis total 2 g/hari
telah tercapai.
 Dosis awal sulfinpirazone adalah 50 mg dua kali sehari untuk 3-4 hari, lalu 100
mg dua kali sehari, tingkatkan dosis harian 100 mg tiap minggu sampai tercapai
dosis 800 mg/hari.
 Efek samping utama adalah iritasi saluran cerna, kulit kemerahan dan
hipersensitivitas, serangan gout artritis akut, dan pembentukan batu. Obat-obat ini
kontraindikasi pada pasien dengan kelainan fungsi ginjal (kliren kreatin <50
ml.menit).
Inhibitor Xanthine Oksidase
 Allupurinol dan metabolit utamanya, oxypurinol, adalah inhbitor xanthine dan
menghambat perubahan hypoxanthine menjadi xanthine dan xanthine menjadi
asam urat. Allupurinol juga menurunkan konsentrasi PRPP intraseluler. Karena
waktu paruh metabolitnya yang panjang, allupurinol bisa diberikan sekali sehari.
Dosis oral harian 300 mg biasanya cukup. Terkadang, 600-800 mg/hari bisa
diberikan.
 Allupurinol adalah obat hiperurisemic bagi pasien dengan riwayat batu saluran
kemih atau kelainan fungsi ginjal, pada pasien yang mempunyai myeloproliferasi
atau kelainan limfoproliferasi dan membutuhkan perawatan awal dengan inhibitor
xanthine oxidase sebelum memulai terapi sitotosik untuk melindungi terhadap
nefropati asam urat akut, dan pada pasien dengan gout karena overproduksi asam
urat.
 Efek samping utama allupurinol adalah kulit kemerahan, leukopenia, toksisitas
saluran cerna, dan peningkatan frekuensi serangan gout akut dengan dimulainya
terapi.
EVALUASI HASIL TERAPI
 Pasien harus dimonitor untuk berkurangnya sakit pada sendi dan juga efek
samping dan interaksi obat sehubungan dengan terapi. Rasa sakit yang hebat pada
serangan gout artritis seharusnya mulai berkurang dalam sekitar 8 jam sejak
perawatan dimulai. Hilangnya sakit, erythema, dan inflamasi biasanya terjadi
dalam 48-72 jam.