Efek perbandingan Paracetamol, NSAIDs atau kombinasi pada

managemen nyeri pasca opeasi : sebuah ulasan kualitatif

M. Hyllested, S.Jones, J.L. Pedersen dan H.Kehlet
Latar Belakang
Ulasan kuantitatif pada managemen nyeri pasca operasi menunjukan jumlah NNT 50% penghilang nyeri
adalah 2.7 untuk ibuprofen (400mg) dan 4.6 untuk parasetamol (1000mg), keduanya dibandingkan
dengan placebo. Namun, perbandingan langsung antara parasetamol dan NSAIDs belum diulas
mendalam. Tujuan dari ulasan ini adalah (i) membandingkan analgesic dan efek samping dari
parasetamol dan NSAIDs pada nyeri pasca operasi (ii) membandingkan efek kombinasi parasetamol dan
NSAIDs dengan masing-masing obat itu sendiri (iii) mendiskusikan apakah efek samping NSAID pada
penggunaan jangka pendek mengimbangi efek analgesiknya, dibandingkan dengan parasetamol.

Metode
Medline (1966 hingga Januari 2001) dan Cochrane Library (Januari 2001) dipilih untuk melakukan ulasan
sistematik kualitatif dari studi nyeri pasca operasi membandingkan parasetamol (minimal 1000mg)
dengan NSAID dalam alur double blind dan acak. Ulasan kuantitatif tidak dilakukan karena banyak studi
dengan standar scientific yang tinggi ( 27 dari 41 studi yang valid, termasuk semua studi bedah mayor)
akan dieksklusi.

Hasil
NSAIDs lebih efektif pada bedah gigi, sedangkan efikasi NSAIDs dan parasetamol nampak tidak ada
perbedaan yang mencolok pada bedah ortopedi, walaupun kesimpulan yang pasti belum dapat diambil
karena jumlah dari studi terbatas. Penambahan NSAIDs pada parasetamol memberikan efikasi analgesic
tambahan dibandingkan dengan parasetamol sendiri, dan pada jumlah data terbatas juga menunjukan
parasetamol dapat meningkatkan efek analgesia ketika ditambahkan dengan NSAIDs, dibandingkan
NSAIDs sendiri.

Kesimpulan
Parasetamol adalah alternative yang baik dari NSAIDs, dikarenakan rendahnya angka kejadian efek
samping dan dapat menjadi pilihan untuk pasien resiko tinggi. Sangat memungkinkan untuk
mengkombinasikan parasetamol dengan NSAIDs, akan tetapi studi lanjutan sangat dibutuhkan, terutama
pada pasca bedah mayor, dengan focus spesifik pada potensi meningkatnya efek samping dari
kombinasi keduanya.
Tujuan dari ulasan ini adalah (i) membandingkan analgesic dan efek samping dari parasetamol dengan
NSAIDs pada nyeri pasca operasi (ii) membandingkan efek dari kombinasi paracetamol-NSAIDs dengan
masing-masing dari obat-obat itu sendiri (iii) mendiskusikan apakah efek samping dari NSAIDs pada
penggunaan jangka pendek sebanding dengan efek analgesic dibandingkan dengan parasetamol. Pada
ulasan kuantitatif terkini dari manajeman nyeri pasca operasi berdasarkan placebo control trial,
ibuprofen 400 mg memiliki NNT 2.7 dibandingkan placebo, sedangkan parasetamol memiliki NNT 4.6.
NNT adalah jumlah pasien yang butuh diterapi dengan satu pasien mendapatkan setidaknya 50%
penreda nyeri. Akan tetapi analisa efek analgesic NSAIDs vs Parasetamol dngan perbandingan langsung
belum diulas secara mendalam sebelumnya.

Metode
Ulasan sistematik dilakukan menggunaka Medline (1966 sampai Januari 2001) dan Cochrane Library
(January 2001). Profil pencarian termasuk daftar istilah nyeri dikombinasikan denga ‘parasetamol’,
‘acetominofen’, ‘propacetamol’, ‘NSAIDS’. Kriteria inklusi adalah nyeri pasca operasi, rancangan double
blind, alokasi acak, studi pada manusia, berbahasa Inggris dan publikasi jurnal penuh. Setiap laporan
yang sesuai dengan criteria inklusi dibaca oleh 2 penulis dan dinilai kualitas inklusi dan metodologi-nya
menggunakan skala 1-5. Jika laporan dideskripsikan sebagai laporan yang acak maka akan dibeki nilai 1
dan akan diberikan nilai tambahan jika metode randomisasi dijelaskan dan sesuai. Dan juga 1 poin dapat
dikurangi jika metode blinding tidak sesuai. Akhirnya, 1 poin diberikan pada studi dengan deskripsi
tentang dropout. Studi tanpa pengacakan dan blinding dieksklusi dari ulasan ini, jadi skor minimum
adalah 2 dan skor maksimum adalah 5. Studi tidak harus placebo-controlled karena efek analgesic dari
parasetamol dan NSAIDs dibandingkan placebo sudah ada sebelumnya. Clinical trial membandingkan
parasetamol dengan NSAIDs (termasuk asam asetilsalisilat/ASA) juga dicari, seperti pada studi evaluasi
parasetamol yang dikombinasikan dengan NSAIDs vs parasetamol dan NSAIDs itu sendiri.

Efikasi analgesia dievaluasi dengan perbedaan signifikan pada pengukuran nyeri standard dan/atau
konsumsi dari analgesic opioid.
Hasil
Deskripsi mendetail dari seluruh studi dipresentasikan dalam table 1-3. Studi ini dibagi menjadi
perbandingan berikut : paraetamol vs NSAID (table 1), parasetamol dengan NSAIDs vs parasetamol
(table 2) dan parasetamol dengan NSAID vs NSAID (table 3). Table di subdivisikan menjadi bedah mayor
dan minor. Beberapa studi merupakan anggota dari beberapa kategori dan disebutkan lebih dari sekali.

Kami menemukan total 47 studi double blind dan acak, yang mana 6 diantaranya haru sdieksklusi karena
pengacakan yang inadekuat atau metode statistic yang inadekuat. 3 studi lainnya dieksklusi dari evaluasi
karena gagal mendemonstrasikan perbedaan yang signifikan secara statistic pada skor nyeri atau
konsumsi opioid antara grup yang mendapatkan obat yang diketahui memiliki efikasi analgesic dan
control placebo, sehingga menunjukan studi tersebut kurang sensitive.

Skor kualitas metodologis berkisar dari 2 hingga 5 untuk semua studi. Nilai median dari skor kualitas
untuk studi positif (studi yang memperlihatkan perbedaan pada efek analgesic) dan studi negative
adalah 4. Tidak ada perbedaan statistic antara 2 grup pada uji Mann-Whitney.

Parasetamol vs NSAIDs
Ada total 36 studi termasuk 3362 pasien menjalani berbagai macam prosedur bedah (table 1).

Bedah Mayor

Terdapat 4 studi valid pada bedah mayor abdomen dan ginekologi dan salah satunya laparoskopi
kolesistektomi, dengan total sebanyak 398 pasien. Pada studi yang terkini, diklofenak rectal 50mg lebih
superior dibandingkan parasetamol rectal pada skor nyeri, tapi menghasilkan efek hemat-morfin yang
ekuivalen. Tidak ada perbedaan signifikan antara parasetamol dan NSAIDs pada skor nyeri atau
kebutuhan morfin post operatif pada 4 studi lainnya. Tetapi ada masalah pada studi ini. Montgomery
dkk meneliti diklofenak rectal dosis tunggal atau parasetamol yang diberikan preoperasi dan menilai
efikasinya selama 24 jam. Terdapat perbedaan signifikan antar kelompok pada usia dan BMI yang dapat
mempengaruhi kebutuhan akan opioid.

Witjes dkk menggunakan empat poin skala nyeri dan konsumsi buprenophine tablet sebagai ukuran
efikasi dan menemukan tidak adanya perbedaan pada skor nyeri antara pengobatan aktif dan placebo,
tapi sebuah reduksi (P=0.048) pada konsumsi opioid pada hari operasi (konsumsi buphenophrine tablet :
kelompok placebo 2.3, kelompok parasetamol 1.5, kelompok naproxen 1.8). tidak terdapatnya
perbedaan antara NSAIDs, parasetamol dan placebo pada 2 hari berikutnya, hal ini menunjukan
sensitifitas studi yang rendah. Dari 3 studi terbaik, hanya 1 memiliki control placebo dan terbukti
sensitif. Pada studi ini, diklofenak superior dibandingkan parasetamol terhadap skor nyeri. Pada dua
studi lainnya menunjukan tidak ada perbedaan signifikan pada skor nyeri dan tidak ada satupun dari tiga
studi tersebut menunjukan perbedaan dalam kebutuhan opioid. Dalam 3 studi, parasetamol digunakan
perektal, yang memberikan bioavailabilitas yang rendah. Bioavailabilitas tinggi dari parasetamol
terdapat pada 2 dari 3 studi terbaik yang mana parasetamol digunakan secara peroral pada studi Owen
dkk dan i.v pada studi Varrassi dkk. Pada studi ini tidak ada perbedaan signifikan pada skor nyeri atau
konsumsi opioid antara parasetamol dan NSAIDs pada bedah mayor abdomen. Sejauh ini, studi-studi ini
gagal memperlihatkan perbedaan yang berarti pada efikasi analgesic antara parasetamol dan NSAIDs.

Bedah Ortopedi

3 percobaan yang meliputi 270 pasien ortopedi dianalisa. Tidak ada satupun yang menunjukan
perbedaan pada skor nyeri secara keseluruhan. Tetapi, pada satu studi yang mengevaluasi nyeri pada
pergerakan pasca bedah diskus, ketoprofen menunjukan hasil yang superior. Pada 2 studi denga
sensitifitas yang terbukti, keduanya menggunakan parasetamol 1000mg dosis oral, McQuay dkk
menemukan kebutuhan opioid yang lebih rendah setelah bromfenac 25 mg, akan teteapi tidak ada
perbedaan ketika paracetamol dibandingkan dengan ketorolak 10-20mg. kesimpulannya, 3 studi
menunjukan bahwa efikasi parasetamol tidak terlalu berbeda dengan NSAIDs, tapi jumlah studi yang
terbatas menghalangi kesimpulan tentang perbedaan potensial antara parasetamol dan NSAIDs.
Parasetamol yang digunakan peroral atau iv pada studi menghambat bioavailabilitas yang tak terduga
terkait dnega penggunaan perektal.

Bedah Ginekologi

Terdapat 3 percobaan meliputi total 178 pasien pasca episiotomi (103 pasien) atau oklusi tuba (75
pasien). Pada dua studi placebo control, ibuprofen (400mg) dan meclofenamat (100 dan 200 mg)
memperbaiki skor nyeri dibandingkan parasetamol, tetapi tidak ada perbedaan dalam penggunaan
opioid. Pada studi ketiga yang mana meliputi 30 pasien, parasetamol ekuivalen terhadap naproxen
500mg tapi sensitivitas studi tidak terbukti. Kesimpulannya, NSAIDs superior terhadap parasetamol pada
percobaan yang meliputi 2 prosedur bedah yang berbeda.

Bedah THT

Terdapat 6 studi valid yang meliputi total 408 anak-anak yang menjalani bedah THT (miringotomi,
adenoidektomi, tonsilektomi). Satu studi menunjukan ketorolak (1 mg kg) superior terhadap
parasetamol (10 mg kg) dan parasetamol setara dengan placebo. 4 studi lainnya menunjukan diklofenak
dan ketorolak ekuivalen terhadap parasetamol pada skor nyeri objektif dan skor VAS. Pada 3 dari 6 studi
tidak ada perbandingan dari kebutuhan opioid yang dapat dibuat. Kebutuhan opioid dapat diturunkan
oleh penggunaan diklofenak pada 1 studi. Pada studi tonsilektomi, parasetamol perektal (35 mg kg)
setara dengan ketorolak (1mg kg) iv. Tetapi, bahkan ketika parasetamol peroral dosis tinggi (90 mg kg)
diberikan pada anak-anak post tonsilektomi tidak memperbaiki analgesia dibandingkan dengan
diklofenak (2-3 mg kg per 24 jam). Hanya 1 darai 6 studi ini yang meliputi control placebo. Kesulitan dari
interpretasi studi ini adalah penilaian nyeri pada anak yang tidak mudah. 5 dari 6 studi tidak
menggunakan control plaebo dan tdk dapat membedakan antara parasetamol dan NSAIDs. Pada studi
denganplasebo control, ketorolak lebih superior dibanding parasetamol dosis rendah (10 mg kg).
Bedah Gigi Mulut

Dari 16 studi Gigi mulut, 8 diantaranya menunjukan bahwa NSAIDs superior terhadap parasetamol
(1329 pasien), 5 studi menunjukan hasil yang setara (370 pasien) dan 2 studi lainnya parasetamol
1000mg superior terhadap aspirin 650mg dan diklofeenak 100mg. satu studi lainnya tidak dievaluasi
karena perbandingan statistic parasetamol dengan NSAIDs tidak dilakukan. Dari 8 studi yang mana
NSAIDs superior terhadap skor nyeri, 3 diantaranya menunjukan NSAIDs superior terhadap pengobatan
ulang (993 pasien). Dari 6 studi menunjukan tidak ada perbedaan pada skor nyeri, sensitivitas nyeri tidak
terbukti pada 3 studi. Copper dkk menunjukan bahwa parasetamol 100 mg setara dengan ketoprofen
100mg dan superior dibanding ketoprofen 25 mg. Seymour dkk menunjukan kesamaan antara
parasetamol 100mg dan ketoprofen 25 mg. pada studi gigi mulut ini pengobatan diberikan peroral.
Kesimpulannya NSAIDs superior dibandingkan parasetamol pada bedah gigi mulut.

Kesimpulan
Dari 33 studi yang valid, 3 (semuanya studi gigi mulut) menunjukan bahwa NSAID superior dibandingkan
parasetamol yang dinilai melalui skor nyeri, kebutuhan opioid, dan pengobatan kembali, 2 studi
menunjukan bahwa NSAID menurunkan kebutuhan opioid atau pengobatan kembali hanya jika
dibandingkan dengan parasetamol, 10 studi menunjukan bahwa analgesia dapat diperbaiki oleh NSAIDs
dibandingkan parasetamol pada skor nyeri tapi tidak menunjukan pada kebutuhan opioid dan
pengobatan kembali. 16 studi menunjukan tidak ada perbedaan antara parasetamol dan NSAID pada
skor nyeri, dan 10 dari studi ini menujukan tidak adanya perbedaan dalam kebutuhan opioid atau
pengobatan kembali. 5 dari 16 studi menunjukan perbedaan signifikan antara obat aktif dan placebo,
memperkuat kesimpuln tidak adanya perbedaan antara NSAID dan parasetamol. 2 studi menemukan
bahwa parasetamol superior terhadap NSAID pada skor nyeri tapi tidak pada pengobatan kembali.

Efikasi dari parasetamol dan NSAIDs tergantung pada tipe dari bedah. Dari 3 studi terbaik pada bedah
mayor abdomen dan ginekologi (termasuk laparoskopi kolesistektomi), dua studi menemukan tidak
adanya perbedaan signifikan antara parasetamol dan NSAID dan satu studi menunjukan bahwa NSAIDs
superior pada skor nyeri. Pada keseluruhan 3 studi tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada
kebtutuhan opioid. Pada bedah ortopedi 3 studi menunjukan bahwa efikasi parasetamol dapat
dibandingkan dengan NSAID. Pada bedah ginekologi NSAIDs terlihat lebih efektif. Pada bedah THT
parasetamol dan NSAIDS tampak ekuivalen.

Secara keseluruhan NSAIDs lebih superior dibandingkan parasetamol pada manajemn pasca operasi,
tapi titik perbedaanya tergantung pada jenis operasi yang dilakukan. Pada bedah mayor, efikasi NSAID
dan parasetamol dapat dibandingkan, sedangkan pada bedah minor NSAIDs terlihat superior.

Kombinasi parasetamol dan NSAIDs vs parasetamol

Terdapat total 8 studi, dan 7 yang dapat disertakan. Hal ini meliputi 613 pasien (table 2). Studi terakhir
gagal memisahkan prosedur bedah, membuat perbandingan jadi sulit. pada stusi parasetamol dan
ketoprofen, kombinasinya menurunkan skor nyeri baik pada saat diam maupun bergerak pasca bedah
diskus dibandingkan parasetamol sendiri. Pada studi bedah fusi spinal, kombinasi propacetamol dan
ketoprofen 100mg memperbaiki skor nyeri yang dinilai oleh VAS. Penambahan NSAID pada parasetamol
dapat menambahkan efikasi analgesic tambahan. Tetapi, apakah efikasi analgesic tambahan ini benar-
benar efek aditif atau hanya efek panambahan efektifitas NSAIDs dibanding parasetamol masih belum
jelas.

Parasetamol dikombinasikan dengan NSAID vs NSAID

Total 5 studi ditemukan (table 3 ), tapi hanya 4 sstudi yang meliputi 190 pasien disertakan dalam
evaluasi kami. Oral diklofenak 100mg dikombinasikan denganparasetamol 1000mg menurunkan skor
intensitas nyeri, meningkatkan skor pengurangan nyeri dan menurunkan penggunaan opiois
dibandingkan dengan diklofenak sendiri pada pasca bedah gigi mulut. Pada bedah gigi mulut
menemukann bahwa tidak ada perbedaan pada kombinasi parasetamol dan diklofenak vs diklofenak
sendiri. Kesimpulannya, data yang tersedia sangat jarang tapi 2 percobaan menunjukan bahwa dosis
standar parasetamol meningkatkan efikasi analgesic ketika ditambahkan dengan NSAID dibandingkan
dengan NSAID sendiri.

Efek samping Parasetamol vs NSAID

Gastrointestinal

Kerusakan ultrastruktural pada epitel permukaan gaster dalam hitungan menit setelah konsumsi NSAID
dan hemoragi yang dapat terdeteksi endoskopi dan erosi pada epitel gastroduodenal terjadi dalam
hitungan jam. Sebuah ulasan pada penggunaan NSAID jangka pendek menyimpulkan bahwa tidak ada
bukti peningkatan resiko dari komplikasi serius GIT selama pengobatan NSAIDs perioperative (<1
minggu). Pada studi Strom dkk meliputi 10272 pasien, menunjukan bahwa ketorolak berkaitan dengan
peningkatan kecil perdarahan GIT dan resiko semakin besar ketika dosis ketorolac dinaikkan.
Parasetamol, propifenazon, metamizole tidak terkait dengan resiko ini.

Allergic

NSAID dapat mencetuskan resiko asma terutama pada pasien dengan aspirin-induced asthma.
Bronkospasme terjadi pada 16-20% pasien sensitive aspirin setelah pemberian parasetamol dosis tinggi.
Namun reaksinya biasanya ringan dan reversible.

Hepatik

Overdosis parasetamol dapat menyebabkan cedera ireversibel pada hepar dan mematikan. Dosis
tunggal pada orag dewasa untuk menimbulakan efek ini yaitu 150-250 kg/bb.
Renal

Prostaglandin memilki efek yang kecil pada Renal Blood Flow (RBF) atau Glomerular Filtration Rate (GFR)
pada individu normal dan sehat namun menghambat vasokonstriksi renal yang disebabkan oleh
katekolamin, vasopressin, dan angiotensin.

Hematologik

Studi perbandingan kehilangan darah pada bedah tonsilektomi menunjukan bahwa terdapat kehilangan
darah lebih banyak pada penggunaan NSAID dan membuat durasi operasi lebih lama

Diskusi

Parasetamol memiliki efikasi analgesic yang dapat dibandingkan dengan NSAID pada beberapa studi,
tetapi secara keseluruhan, NSAID terlihat superior untuk manajemen nyeri pasca operasi, walaupun
terdapat perbedaan efikasi dari parasetamol dan NSAID tergantung pada jenis operasi yang dilakukan.

Pada bedah mayor dan ortopedi, efikasi NSAIDs dan parasetamol dapat dibandingkan dan pada bedah
gigi mulut NSAID nampak lebih superior.

Parasetamol dan NSAID (ibuprofen dan diklofenak) sudah dibandingkan dengan placebo pada ulasan
sistematik Cochrane terkini. Parasetamol 100 mg memiliki NNT 4.6 dibandingkan denganplasebo,
ibuprofen 400 mg memiliki NNT 2.7 dan diklofenak 50 mg dengan NNT 2.3. perbedaan NNT ini dihitung
dari studi placebo controlled yang mana sebagian besar terdiri atas studi gigi mulut.

Efek hemat opioid pada NSAID sudah sering digunakan sebagai parameter efikasi analgesia. Tetapi, studi
terkini menunjukan bahwa NSAID dapat menurunkan kebutuhan morfin dengan menurunkan ekskresi
metabolit aktif, morphine-6-glucuronide.

Penambahan NSAID pada parasetamol dapat member efek analgesic tambahan dibandingkan denga
parasetamol itu sendiri. Dosis standar parasetamol dapat meningkatkan efikasi analgesic pada NSAID
dibandingkan NSAID itu sendiri. Bukti lebih jauh terlihat pada studi non-bedah yaitu pada pasien
rheumatoid arthritis, diberikan indometasin sendiri dan indometasin dikombinasikan dengan
parasetamol, hasilnya memiliki hasil analgesic yang sama namun efek samping yang lebih ringan.

Terdapat masalah bioavailabilitas, terutama pada studi bedah mayor dan pediatric, yang mana
parasetamol diadministrasi secara perektal, membuat efek analgesic tak dapat diprediksi dibandingkan
oral dan iv. Farmakokinetik dari parasetamol sudah diulas sebelumnya, bioavailabilitas dari parasetamol
yang diberikan perektal berkisar dari 24-98%.

Kesimpulannya, studi komparatif menunjukan NSAID lebih efektif dari parasetamol pada beberapa
situasi seperti bedah mulut. Pada beberapa studi, paarsetamol diberikan dalam dosis yang tidak cukup
atau di gunakan secara perektal. Parasetamol adalah alternative yang baik terhadap NSAID terutama
dikarenakan oleh rendahnya insidensi efek samping. Pada beberapa bedah parasetamol lebih dianjurkan
dibanding NSAID misalnya pada tonsilektomi karena menyebabkan lebih dsedikit perdarahan. Pada
penelitian selanjutnya perlu adanya focus spesifik yang membahas efek samping yang timbul dari
penggunaan kombinasi.