JOURNAL READING

Current and Future Pharmacological Therapies for Managing Cirrhosis and

its Complications

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Syarat dalam Mengikuti

Program Pendidikan Klinik Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Di RS dr. Soedirman Kebumen

oleh :
Wahyu Cipto Utomo
14711086

Pembimbing:
dr. Gularso, Sp. PD

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2019

0
 CURRENT AND FUTURE PHARMACOLOGICAL THERAPIES FOR MANAGING
CIRRHOSIS AND ITS COMPLICATIONS
(Terapi Farmakologis Saat Ini dan Masa Depan untuk Mengelola Sirosis dan
Komplikasinya)
Penulis : David Kockerling, Rooshi Nathwani, Roberta Forlano, Pinelopi Manousou,
Benjamin H Mullish, Ameet Dhar

INTISARI
Karena terbatasnya transplantasi hati, terapi farmakologis telah menjadi pilihan
penatalaksanaan sirosis jangka panjang. Artikel ini bertujuan untuk memberikan gambaran
lengkap tentang opsi-opsi farmakoterapi dalam rawat jalan yang tersedia untuk mengelola
sirosis dan komplikasinya, sekaligus diskusi tentang kontroversi saat ini dan arah potensial di
masa depan. PubMed / Medline / Cochrane Library secara online dikumpulkan hingga
Desember 2018 untuk mengidentifikasi studi yang mengevaluasi keamanan, kemanjuran dan
mekanisme terapi agen farmakologis pada orang dewasa dengan sirosis dan model hewan
dengan sirosis. Betablocker non-selektif secara efektif mengurangi risiko perdarahan berulang
pada pasien sirosis dengan varian sedang / besar, tetapi tampaknya tidak efektif untuk
pencegahan primer perkembangan varises dan dapat membahayakan fungsi ginjal dan
stabilitas hemodinamik dalam dekompensasi lanjutan. Studi pengamatan terbaru
menunjukkan efek protektif secara hemodinamik dari beta-blocker yang berkaitan dengan
pengurangan translokasi bakteri. Rifaximin antibiotik selektif efektif untuk profilaksis
sekunder ensefalopati hepatik; riset baru-baru ini juga menunjukkan potensi terhadap
norfloxacin untuk pencegahan sekunder peritonitis bakterial spontan. Diuretik tetap menjadi
andalan pengobatan asites tanpa komplikasi, dan uji coba awal menunjukkan agonis reseptor
alfa-adrenergik dapat meningkatkan respons diuretik pada asites refraktori. Vaptans belum
menunjukkan efektivitas klinis dalam mengobati asites dan dapat menyebabkan komplikasi
yang merugikan. Meskipun ada kekhawatiran hepatotoksisitas awal, keamanan pemberian
statin telah ditunjukkan pada sirosis kompensata. Lebih lanjut, statin disarankan memiliki
efek protektif terhadap perkembangan fibrosis, dekompensasi dan mortalitas. Bukti yang
muncul menunjukkan bahwa terapi antikoagulasi mengurangi insiden dan meningkatkan
tingkat analisis ulang trombosis vena portal, dan dapat menghambat fibrogenesis dan
dekompensasi hati. Farmakoterapi untuk sirosis harus dilaksanakan sesuai dengan pedoman
terbaru, sesuai dengan etiologi, optimalisasi nutrisi dan pendidikan pasien.

1
Kiat inti: Terapi farmakologis merupakan pengelolaan sirosis dan komplikasinya. Sementara
ada perdebatan baru-baru ini tentang keamanan beta-blocker pada pasien dengan asites,
sebaliknya ada manfaat potensial yang berkaitan dengan pengurangan translokasi bakteri usus
dan risiko karsinoma hepatoseluler. Selain perannya dalam mengobati ensefalopati hepatik,
rifaximin juga dapat berperan penting dalam mencegah infeksi sekunder. Dalam ulasan ini,
kami merangkum, kontroversi dan perkembangan baru terkait dengan farmakoterapi dalam
manajemen klinis penyakit hati kronis

RESUME JURNAL

2
LATAR BELAKANG
Dekompensasi dan mortalitas pada sirosis sebagian besar disebabkan oleh komplikasi
hipertensi portal, dan prognosis sirosis semakin memburuk dengan kejadian asites,
perdarahan variceal, ensefalopati hepatik (HE) dan peritonitis bakteri spontan (SBP).
Sementara insiden dan prevalensi sirosis telah meningkat dalam dekade terakhir, penggunaan
transplantasi hati satu-satunya pilihan pengobatan definitif untuk sirosis telah berhenti di
sekitar 5.500 / tahun di Eropa, karena kekurangan organ. Akibatnya, angka kematian sirosis
secara global, dan khususnya di Inggris, meningkat secara signifikan. Kondisi ini
menyebabkan diperkenalkannya spesialis klinik sirosis yang mengintegrasikan layanan
multidisiplin dan bertujuan untuk mengoptimalkan manajemen sirosis dengan mencegah
dekompensasi dan memfasilitasi rekompensasi. Dalam pengaturan klinik spesialis, salah satu
faktor yang menjadi penting dalam penatalaksanaan sirosis kronis adalah terapi farmakologis
jangka panjang. Sementara artikel sebelumnya telah membahas masing-masing agen
farmakologis dan peran mereka dalam mengobati komplikasi spesifik sirosis, artikel ini
bertujuan untuk memberikan gambaran tentang farmakoterapi lengkap yang saat ini tersedia
untuk manajemen jangka panjang pasien sirosis rawat jalan serta wawasan tentang
pengembangan yang muncul pada masa depan.

TUJUAN
Tujuan penelitian adalah untuk memberikan gambaran lengkap tentang opsi-opsi
farmakoterapi dalam pengaturan rawat jalan yang tersedia untuk mengelola sirosis dan
komplikasinya, bersama dengan diskusi tentang kontroversi saat ini dan arah potensial di
masa depan. PubMed / Medline / Cochrane Library secara online dikumpulkan hingga
Desember 2018 untuk mengidentifikasi studi yang mengevaluasi keamanan, kemanjuran dan
mekanisme terapi agen farmakologis pada orang dewasa dengan sirosis dan model hewan
dengan sirosis.

METODE
Pencarian literatur hingga Desember 2018 dilakukan menggunakan database
elektronik PubMed, Medline dan perpustakaan Cochrane, serta daftar referensi yang relevan.
Judul dan abstrak dicari untuk istilah kunci berikut: "Sirosis" dan ("beta-blocker" atau
"lactulose" atau "rifaximin" atau "L ornithine L-aspartate (LOLA)" atau "acarbose" atau
"diuretics" atau "diuretik" atau midodrine "atau" clonidine "atau" vaptans "atau" human

3
serum albumin "atau" anti-koagulasi Sebuah pencarian terpisah dilakukan untuk pedoman
internasional untuk manajemen sirosis oleh Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati
(AASLD) dan Asosiasi Eropa untuk Studi Hati (EASL). Selain itu, daftar referensi artikel
yang disertakan disaring secara manual untuk publikasi lebih lanjut. Abstrak dari 2031
publikasi diidentifikasi dan disaring untuk mengevaluasi keamanan, kemanjuran dan
mekanisme terapi agen farmakologis pada orang dewasa sirosis dan model hewan sirosis. 158
publikasi dianggap relevan dengan pertanyaan kunci dan dimasukkan dalam ulasan ini.
Hanya artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris yang dimasukkan.

OBAT YANG SAAT INI DIGUNAKAN

Beta-blocker
Saat ini, beta-blocker non-selektif (NSBB) adalah satu-satunya kelas obat yang
digunakan untuk pengobatan jangka panjang hipertensi portal. NSBBs digunakan untuk
profilaksis primer dan sekunder terhadap perdarahan varises, karena dapat melawan sindrom
hiperkinetik portal-hipertensi dengan mengurangi curah jantung dan aliran masuk portal
(blokade reseptor β-1) dan dengan mencapai vasokonstriksi splaniknik dan mengurangi aliran
darah azygos. (blokade reseptor β-2). Dengan demikian secara efektif menurunkan risiko
perdarahan varises dan perdarahan ulang sebagaimana dibuktikan oleh beberapa uji coba
terkontrol secara acak (RCT).
Kekhawatiran baru-baru ini tentang beta-blocker: uji coba ini, sebagian besar
mengecualikan pasien dengan dekompensasi lanjut, dan penelitian terbaru telah mengatakan
keprihatinan atas keamanan beta-blocker pada pasien dekompensasi dengan asites refraktori
atau SBP dan pada pasien sirosis dengan hepatitis alkoholik. Dalam sebuah penelitian kohort
prospektif terhadap 151 pasien dengan asites refrakter oleh Sersté et al, kelangsungan hidup 1
tahun secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima propranolol (19%)
dibandingkan dengan pasien yang tidak menggunakan terapi beta-blocker (64%). Dalam
studi kohort retrospektif lain oleh Sersté dkk termasuk 139 pasien sirosis dengan hepatitis
alkoholik yang parah, kejadian cedera ginjal akut (AKI) secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok yang menerima beta-blocker (89,6%) vs kelompok yang tidak menerima beta
blocker (50,4). %). Dalam analisis retrospektif dari 607 pasien sirosis oleh Mandorfer et al,
terapi NSBB dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup bebas transplantasi pada
pasien tanpa SBP, tetapi dengan penurunan kelangsungan hidup bebas transplantasi,
peningkatan lama rawat inap dan peningkatan sindrom hepatorenal (HRS) pada pasien SBP.

4
Secara patofisiologis, sirkulasi penurunan volume darah selama parasentesis volume besar
untuk asites yang refrakter dan respons inflamasi sistemik selama SBP dapat mengancam
cadangan jantung yang terbatas dari pasien yang mengalami dekompensasi, sementara
blokade beta mengganggu pemulihan tekanan perfusi ginjal dan sistemik. Selain itu, pasien
dengan dekompensasi tahap lanjut dan sirkulasi hiperdinamik yang lebih besar cenderung
menerima dosis beta-blocker yang lebih tinggi, sehingga efek merugikan pada hemodinamik
sistemik sangat berat. Oleh karena itu, penelitian retrospektif nasional terhadap 3719 pasien
Denmark dengan sirosis menemukan penurunan mortalitas untuk dosis propranolol <160
mg / hari tetapi peningkatan mortalitas untuk dosis> 160 mg /hari.
Hipotesis Jendela: 'hipotesis jendela' oleh Krag et al mengusulkan adanya kerangka
waktu tertentu selama sirosis murni, hanya di mana terapi NSBB memberikan efek
menguntungkan pada kelangsungan hidup. Diusulkan bahwa jendela terbuka dengan
perkembangan varises moderat / besar dan menutup selama sirosis lanjut dengan munculnya
asites refraktori, SBP, HRS atau dengan terjadinya hepatitis alkoholik. Sebuah uji coba
terkontrol acak yang dirancang oleh Groszmann et al menunjukkan bahwa NSBB tidak
efektif dalam profilaksis pra-primer dari perkembangan varises dan bahkan mengakibatkan
efek buruk pada pasien tanpa varises, karena tidak adanya sirkulasi hyperdynamic pada
pasien dengan hipertensi portal subklinis (Gradient Tekanan HepatoVenous (HVPG) <10
mmHg) mengurangi efek penurunan tekanan portal dari beta-blocker. Sebuah meta-analisis
yang terbaru oleh Kumar et al juga tidak menemukan perbedaan dalam insiden perdarahan
variceal dan pengembangan varians besar yang membandingkan pasien yang menerima beta-
blocker dan pasien yang tidak menerima beta-blocker, namun tingkat kejadian buruk yang
jauh lebih tinggi [risiko relatif] (RR) 4,66, interval kepercayaan 95% (CI) 1,36 15,91] diamati
pada pasien yang menerima betablocker. Dengan perkembangan sirosis, tekanan portal
meningkat sementara volume sirkulasi berkurang sebagai akibat dari vasodilatasi splanknik
dan peningkatan aliran masuk portal. Pada tingkat perkembangan penyakit ini, penurunan
volume darah sirkulasi dikompensasi oleh peningkatan stimulasi simpatis sistem
kardiokulasiator dalam cadangan jantung. Justru pada tahap ini NSBBs diusulkan untuk
secara efektif menangkal hipertensi portal dan membatalkan keadaan hyperdynamic,
sehingga meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Namun, dengan semakin berkembangnya
sirosis dan hipertensi portal, respons jantung terhadap rangsangan seperti penurunan volume
oleh perdarahan bervariasi menjadi terbatas dan betablockade menghambat pemulihan
tekanan perfusi sistemik dan ginjal, sehingga berdampak negatif pada kelangsungan hidup

5
pasien. Sejalan dengan 'hipotesis jendela', Kim et al melakukan studi kasus-kontrol pada
pasien yang menunggu transplantasi hati, mencocokkan 205 pasien dengan AKI dengan 205
pasien tanpa AKI. Pada analisis multivariat, pasien dengan asites yang menerima beta-
blocker memiliki 3 kali lipat peningkatan [Rasio Bahaya (SDM) 3,31] risiko terkena AKI,
sementara pasien tanpa asites yang menerima betablocker memiliki risiko 5 kali lipat (HR
0,19) untuk terkena AKI.
Sebagai konsekuensi dari kekhawatiran ini, pengehentian terapi NSBB pada pasien
dengan sirosis terjadi. Namun, data dari studi tambahan, yang dilakukan setelah pemahaman
awal ini muncul, memberikan bukti yang berlawanan. Analisis post-hoc baru-baru ini
terhadap 1.188 pasien dengan asites sirosis dari tiga RCT satavaptan menunjukkan tidak ada
hubungan antara terapi NSBB dan peningkatan mortalitas. Demikian pula, sebuah studi
retrospektif oleh Leithead et al (skor risiko kecenderungan pengguna 105 beta blocker cocok
dengan 105 beta-blocker non-pengguna) mengkorelasikan penggunaan NSBB dengan
peningkatan kelangsungan hidup pada pasien dengan asites yang menunggu transplantasi hati
ortotopik (HR 0,55, 95% CI 0,32-0,95 ), dan bahkan pada analisis subkelompok pasien
dengan asites yang sulit disembuhkan, betablocker tetap dapat meningkatkan kelangsungan
hidup (HR 0,35, 95% CI 0,14-0,86). Selanjutnya, Onali et al mengevaluasi 316 pasien sirosis
berturut-turut dengan asites yang menjalani penilaian untuk transplantasi hati. Beta-blocker
dikaitkan dengan penurunan mortalitas keseluruhan (HR 0,55, 95% CI 0,33-0,94) dan pada
analisis subkelompok pasien dengan asites refraktori tidak ada perbedaan dalam mortalitas
yang diamati (HR 0,43, 95% CI 0,20-1,11). Sebuah metaanalisis baru-baru ini dari tiga RCT
dan 13 studi observasi yang merangkum efek NSBBs pada mortalitas pada pasien sirosis
dengan asites menemukan bahwa kelangsungan hidup sebanding dengan NSBB dan
kelompok kontrol untuk keseluruhan populasi (HR 0,86, 95% CI 0,71 1,03, P = 0,11) dan
subkelompok asites refraktori (HR 0,90, 95% CI 0,45-1,79, P = 0,76) dengan heterogenitas
yang signifikan antara studi yang dimasukkan.
Carvedilol: Dengan hipotesis bahwa perbedaan mengenai efek betablocker pada
pasien dengan asites yang refrakter dan non-refrakter mungkin terkait dengan jenis beta-
blocker yang diberikan, meta-analisis dari sembilan studi observasi pada pasien sirosis
dengan asites oleh Njei et al menemukan bahwa propranolol dan nadolol NSBB tradisional
tidak dikaitkan dengan peningkatan mortalitas, tetapi bahwa carvedilol, NSBB dengan
aktivitas reseptor anti-alpha-1-adrenergik tambahan, menunjukkan hubungan yang signifikan
dengan peningkatan semua penyebab kematian (RR 1,75, 95 % CI 1.06-2.90). Studi

6
sebelumnya menunjukkan bahwa carvedilol lebih kuat dalam mengurangi HVPG daripada
NSBB tradisional dan mampu mencapai respon hemodinamik dalam persentase yang tinggi
(56%) dari non-responden terhadap propranolol. Pada tikus, pemberian carvedilol terbukti
memodulasi pembentukan sitokin inflamasi dan meningkatkan produksi antioksidan, yang
mengakibatkan berkurangnya fibrogenesis hati. Pengurangan yang dimediasi anti-alpha-1
dalam resistensi intrahepatik yang disebabkan oleh carvedilol mungkin bermanfaat bagi
pasien dengan hipertensi portal yang lanjut, di mana resistensi intrahepatik masih merupakan
faktor utama dalam tekanan portal. Sementara beta-blocker terbukti tidak efektif dalam
pencegahan utama pengembangan varises, carvedilol mencapai penundaan dalam
perkembangan varian kecil ke besar dari 18,7 menjadi 20,8 mo dalam RCT oleh Bhardwaj et
al. Namun, carvedilol juga menunjukkan kecenderungan pengurangan tekanan arteri sistemik
yang lebih kuat dibandingkan dengan beta-blocker dan dengan demikian dapat lebih
mendestabilisasi keadaan hemodinamik yang seimbang dengan hati-hati pada pasien sirosis
dengan asites, seperti yang diduga oleh Njei et al dalam pandangan efek yang merugikan. dari
carvedilol. Sebaliknya, Sinha et al baru-baru ini menyelidiki efek dari jangka panjang, dosis
rendah (12,5 mg) pengobatan carvedilol dalam retrospektif, skor kecenderungan yang cocok
dengan kohort dari 264 pasien dengan asites. Setelah tindak lanjut 2,3 tahun, terapi carvedilol
dikaitkan dengan rasio bahaya 0,47 (95% CI 0,29-0,77) pada pasien dengan asites ringan dan
tidak dikaitkan dengan peningkatan mortalitas pada pasien dengan asites sedang hingga berat.
Zacharias et al baru-baru ini melakukan tinjauan sistematis Cochrane terhadap 10 RCT dan
810 pasien yang membandingkan keamanan dan kemanjuran carvedilol versus NSBB dalam
pencegahan primer dan sekunder perdarahan varises; mereka mengidentifikasi tidak ada
perbedaan dalam insiden mortalitas, perdarahan varises, dan efek samping yang serius antara
kedua kelompok meskipun ada penurunan HVPG yang lebih besar untuk kelompok
carvedilol.

Potensi beta-blocker secara hemodinamik: Studi observasi tambahan telah

mengusulkan adanya efek beta-blocker terhadap hemodinamik. Senzolo et al dan Bang et al
mengamati efek perlindungan pemberian NSBB pada kejadian SBP pada pasien dengan
asites sirosis. Demikian pula, Merli et al secara prospektif mengikuti 400 pasien rawat inap
sirosis, menemukan bahwa beta-blocker umumnya melindungi terhadap infeksi dan bahwa
pasien yang terinfeksi menunjukkan morbiditas dan mortalitas yang lebih rendah ketika
menerima terapi beta-blocker. Mookerjee et al meneliti efek imunomodulator beta-blocker

7
pada 349 pasien dengan gagal hati akut-kronis (AoCLF) dan mengamati bahwa beta-blocker
baik mempengaruhi mortalitas 28 hari (24% vs 34%, P = 0,048). Pasien yang menggunakan
beta-blocker menunjukkan penurunan keparahan AoCLF, perkembangan AoCLF yang lebih
lambat dan jumlah sel darah putih yang lebih rendah saat masuk. Facciorusso et al
menganalisis 107 sirosis yang dirawat di pusat dengan sepsis, mencatat bahwa pengguna
NSBB secara signifikan mengurangi mortalitas di rumah sakit (18,7% vs 42,3%, P = 0,01),
durasi tinggal di rumah sakit (15,0 vs 18,5 d, P = 0,03), dan jumlah sel darah putih (9,2 vs
12,1, P = 0,004) dibandingkan dengan non-pengguna. Mekanisme patofisiologis potensial
yang mendasari pengamatan ini disediakan oleh Reiberger et al yang mengukur kadar serum
interleukin 6 dan protein pengikat lipopolysaccharide serum yang berkurang pada pasien
sirosis yang menerima beta-blocker, yang mengindikasikan penurunan translokasi bakteri.
Translokasi bakteri sekunder untuk permeabilitas usus dan hipomotilitas dalam sirosis hati
dan tampaknya memainkan peran penting dalam menyebabkan disfungsi sistemik imun pada
pasien ini. Pada model hewan dengan asites, tikus sirosis diamati telah secara signifikan
mengurangi permeabilitas usus serta transit usus yang lebih cepat setelah pemberian
propranolol. Baru-baru ini, Gimenez et al mengamati bahwa monosit dan granulosit pasien
sirosis pada terapi NSBB jangka panjang meningkatkan kapasitas fagosit dalam keberadaan
DNA bakteri dibandingkan dengan pasien non NSBB.

Efek potensial lain dari beta-blocker pada pasien sirosis: Untuk menyelidiki lebih
lanjut efek hemodinamik dari beta-blockade pada pasien dengan sirosis, Thiele et al
melakukan meta analisis dari 23 RCT pada 2618 pasien yang menemukan pengurangan
insiden hepatoseluler karsinoma (HCC) pada pasien yang menerima NSBB [perbedaan risiko
0,026, 95% CI 0,052-0,001, jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) 38 pasien].
Baru-baru ini, Herrera et al secara prospektif mengevaluasi 173 pasien yang termasuk dalam
program deteksi HCC dini untuk masa tindak lanjut rata-rata 11 tahun. Insiden kumulatif
HCC secara signifikan lebih rendah pada pengguna NSBB dibandingkan dengan non-
pengguna (6% vs 19% pada 10 tahun, 16% vs 24% pada 15 tahun), dengan beta-blocker
menjadi satu-satunya parameter berkorelasi terbalik dengan perkembangan HCC pada
analisis multivariat. Mengenai mekanisme patofisiologis yang mendasari temuan ini, penulis
mengusulkan bahwa pengurangan translokasi bakteri yang dipengaruhi oleh blokade
betaadrenergik dapat mengurangi beban portal dari pola molekuler terkait patogen dan
dengan demikian peradangan hati. Kedua, blokade beta-adrenergik dapat menghambat

8
angiogenesis melalui penghambatan produksi faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah.
Baik peradangan hati dan neo-angiogenesis adalah pendorong penting dalam patogenesis
HCC.

Pedoman klinis dan arahan di masa depan: Saat ini, satu-satunya penanda yang
efektif untuk menilai respons terhadap pemberian beta-blocker adalah HVPG. Pengurangan
HVPG sebesar 20% atau menjadi <12 mmHg ditunjukkan untuk secara signifikan
mengurangi risiko perdarahan varises dan meningkatkan kelangsungan hidup, namun utilitas
klinis pengujian HVPG terkendala oleh karena invasif dan ketersediaannya. Praktisi klinis
melakukan titrasi beta-blocker untuk mencapai target detak jantung spesifik (50-55 detak per
menit) meskipun tidak cukup bukti bahwa penurunan detak jantung berkorelasi dengan
pengurangan HVPG. Sangat penting bahwa penelitian masa depan berfokus pada identifikasi
novel, biomarker non-invasif untuk penilaian respon beta-blocker, karena sangat penting
untuk mengidentifikasi perubahan dari manfaat menjadi merugikan dari betablocker selama
perkembangan alami sirosis, sehingga pengobatan beta-blocker dapat dilakukan secara
individual dan memiliki manfaat maksimal untuk pasien.

Sementara beta-blocker terus menempati peran penting dalam pengobatan hipertensi

portal, bukti baru-baru ini tidak hanya menguraikan efek manfaat tambahan pada beta-
blocker pada sirosis, tetapi juga menggambarkan efek yang berpotensi melemahkan pada
sirosis lanjut. Mengenai praktik klinis, D’Amico et al merekomendasikan bahwa terapi beta-
blocker harus: (1) Tidak digunakan dalam sirosis kompensasi tanpa bukti adanya varian; (2)
digunakan pada pasien sirosis dengan varises yang berisiko perdarahan atau perdarahan ulang
terlepas dari tidak adanya / adanya asites; dan (3) digunakan dengan hati-hati pada pasien
sirosis dengan asites refraktori dan dihentikan jika kompromi hemodinamik atau ginjal
terjadi. Saat ini, konsensus Braveno VI dan pedoman AASLD 2017 merekomendasikan
untuk sementara waktu mengurangi atau menahan beta-blocker pada pasien dengan asites
refraktori dan disfungsi sirkulasi (serum natrium <130 mEq / L, BP sistolik <90 mmHg).
Demikian pula, pedoman EASL 2018 merekomendasikan penghentian beta-blocker pada
pasien yang mengalami hipotensi (tekanan sistolik <90 mmHg), sepsis, perdarahan, AKI atau
SBP, diikuti oleh upaya pengenalan kembali terapi beta-blocker setelah pemulihan. Saat ini,
EASL tidak merekomendasikan penggunaan carvedilol.

9
 Secara keseluruhan, basis bukti untuk penggunaan NSBB pada pasien sirosis tetap
diperdebatkan untuk penilaian lebih lanjut tentang keamanan dan kemanjuran. Sebagian besar
bukti mengenai penggunaan beta-blocker pada sirosis lanjut berasal dari penelitian
observasional yang berisiko bias karena pasien yang menerima betablocker cenderung
memiliki penyakit hati yang relatif parah dengan hipertensi portal dan varises yang besar.
Perbedaan dalam keparahan penyakit hati antara kelompok pasien ini sulit untuk dijelaskan
tanpa pengacakan.

Laktulosa dan rifaximin

Laktulosa: Sejak 1980-an, disakarida yang tidak terabsorbsi (laktulosa dan laktitol)
telah menjadi pengobatan utama untuk HE dan telah direkomendasikan sebagai terapi lini
pertama sejak laktulosa terbukti sama efektifnya tetapi lebih efektif daripada neomycin. Profil
efek buruk disakarida yang tidak terabsorbsi ditandai dengan baik, dan sebagian besar
ditandai oleh efek samping gastrointestinal yang tidak serius seperti kembung, perut kembung
dan diare. Laktulosa memberikan efek utamanya melalui pengurangan produksi amonia.
Amonia telah terlibat dalam patogenesis HE dengan menyebabkan neurotoksisitas langsung
dan pembengkakan astrositik. Laktulosa dimetabolisme menjadi asam laktat oleh bakteri
kolon, menghasilkan pengasaman usus. Lingkungan asam keduanya mendorong transfer
amonia dari jaringan ke lumen usus dan menghambat pertumbuhan koloni amoniak. Selain
itu, efek katarsis dari bantuan laktulosa dalam mengurangi beban bakteri usus.
Pada tahun 2004, tinjauan sistematis terhadap 22 RCT menunjukkan bahwa
disakarida yang tidak terabsorbsi tidak memiliki efek yang signifikan terhadap mortalitas atau
kejadian HE setelah dikeluarkannya uji coba dengan risiko bias yang tinggi, dan
menyimpulkan bahwa bukti yang mendukung penggunaan disakarida yang tidak terabsorbsi
dalam pengobatan HE tidak cukup. Sebagai konsekuensinya, percobaan lebih lanjut menilai
kemanjuran laktulosa dalam manajemen HE dilakukan. Sebuah RCT dari 140 pasien oleh
Sharma et al yang menyelidiki kemanjuran laktulosa untuk profilaksis sekunder HE
menemukan bahwa, setelah 14 bulan follow-up, proporsi pasien yang menerima laktulosa
(19,6%) yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan pasien menerima plasebo
(46,8%, P = 0,001). Demikian pula, Agrawal et al juga menyelidiki kemanjuran laktulosa
untuk pencegahan sekunder HE dalam RCT (n = 235), menemukan bahwa terapi laktulosa
dikaitkan dengan kekambuhan HE yang berkurang secara signifikan dibandingkan tanpa
intervensi (26,2% vs 56,9%, P = 0,001). RCT lain oleh Sharma et al, kali ini menyelidiki

10
kemanjuran laktulosa untuk profilaksis primer HE, menemukan bahwa, setelah 12 bulan
follow-up, proporsi pasien yang menerima laktulosa (11%) yang secara signifikan lebih
rendah dibandingkan HE dibandingkan untuk pasien yang menerima plasebo (28%, P =
0,02). Selain itu, terapi laktulosa dikaitkan dengan peningkatan fungsi kognitif dan kualitas
hidup terkait kesehatan pada pasien dengan HE minimal. Mittal et al kemudian menilai
efektivitas laktulosa dalam pengobatan HE minimal dalam pengaturan RCT (n = 322),
menemukan peningkatan signifikan pada HE minimal pada kelompok laktulosa (47,5%)
dibandingkan dengan kelompok tanpa intervensi (10 %, P = 0,006) serta pengurangan
signifikan dalam kadar amonia dalam arteri (- 8,57 vs - 0,52, P = 0,0001). Mengingat basis
bukti saat ini untuk disakarida yang tidak terabsorbsi, EASL dan AASLD merekomendasikan
laktulosa sebagai agen pilihan pertama untuk pengobatan HE episodik terbuka dan
pencegahan HE berulang.

Rifaximin: efek penurun katartik dan amonia dari laktulosa disakarida yang tidak
terabsorbsi telah menjadi landasan untuk mengobati gejala akut, HE dan mempertahankan
remisi HE berulang selama beberapa dekade. Namun, nilai terapi jangka panjangnya terbatas
karena ketidakpatuhan pengobatan, banyak efek samping yang merugikan. Akhir-akhir ini,
rifaximin antibiotik semi-sintetis, tidak dapat diserap, melonjak dalam popularitas sebagai
alternatif atau aditif untuk laktulosa. Sebuah uji coba acak, dua kali lipat pada 103 pasien
menemukan dampak rifaximin pada indeks ensefalopati portosystemic menjadi lebih unggul
daripada efek laktitol. RCT placebocontrolled selanjutnya oleh Bass et al menetapkan
keamanan dan kemanjuran terapi rifaximin dalam pemeliharaan remisi pada 299 pasien
dengan HE berulang selama periode tindak lanjut 6 bulan, menemukan bahwa proporsi yang
lebih rendah dari pasien yang menerima rifaximin mengalami HE (22,1%) dan dirawat di
rumah sakit dengan HE (13,6%) dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo (45,9%
dan 22,6%, masing-masing). Sebagai lanjutan dari percobaan ini, Mullen et al melakukan
open-label, studi pemeliharaan 24-bulan pada 326 pasien untuk menyelidiki profil keamanan
jangka panjang dan efek pengobatan daya tahan rifaximin, menemukan bahwa administrasi
rifaximin jangka panjang mencapai hasil penurunan terus-menerus dalam rawat inap terkait-
HE. Sebuah meta-analisis dari 21 RCT dan 2258 pasien menunjukkan bahwa rifaximin
mengurangi mortalitas pada HE, bila dibandingkan dengan plasebo, dan tidak memiliki efek
pada mortalitas dibandingkan dengan disakarida yang tidak dapat diserap. Dalam penelitian
ini, rifaximin juga mengurangi risiko efek samping serius dan memiliki efek menguntungkan

11
pada kualitas hidup. Namun, bukti yang dianalisis dalam meta-analisis ini berkualitas rendah
hingga sedang. Meta-analisis lain oleh Wu et al yang menggabungkan 8 RCT menguraikan
bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kemanjuran mencegah dan mengobati HE
antara rifaximin dan laktulosa, tetapi terapi rifaximin berkorelasi dengan efek samping yang
lebih sedikit. Sebuah analisis retrospektif baru-baru ini dari 1042 pasien dengan HE oleh
Kang et al berkorelasi terapi kombinasi rifaximin-laktulosa dengan mortalitas yang
meningkat secara signifikan (HR 0,67, P = 0,024) dan mengurangi risiko HE berulang (HR
0,45, P <0,001), variceal perdarahan (HR 0,43, P = 0,011), dan SBP (HR 0,21, P <0,001),
dibandingkan dengan laktulosa saja. Ini hanya terbukti dalam kelompok non-HCC (n = 421),
namun Kabeshova et al mengevaluasi efektivitas biaya terapi kombinasi rifaximin-laktulosa
jangka panjang dibandingkan dengan monoterapi laktulosa untuk HE berulang dalam sistem
perawatan kesehatan Prancis. Studi ini menemukan bahwa terapi kombinasi rifaximin-
laktulosa memerlukan biaya 18517 EUR (sekitar 16000 GBP atau 21000 USD) untuk
mendapatkan satu QALY tambahan dibandingkan dengan monoterapi laktulosa,
menyimpulkan bahwa rifaximin adalah pengobatan yang efektif biaya dalam konteks
efektivitas biaya rentang ambang EUR 23000-34000 (20000-30000 GBP) yang diadopsi oleh
NICE. Mengingat bukti saat ini, EASL dan AASLD menyatakan bahwa rifaximin efektif
sebagai terapi tambahan untuk laktulosa untuk pencegahan sekunder kekambuhan HE.

Potensi penggunaan rifaximin di luar ensefalopati hepatik: Selain itu, bukti baru-
baru ini menunjukkan bahwa efek terapeutik rifaximin dapat melampaui indikasi aslinya
untuk mengobati HE. Sebuah studi awal, prospektif, observasional yang dilakukan oleh
Vlachogiannakos et al mengamati berkurangnya insiden perdarahan varises, HE, SBP dan
HRS pada 23 pasien yang menerima rifaximin dibandingkan dengan kontrol. Demikian pula,
Hanouneh et al menyelidiki 404 pasien dengan asites sirosis dan menunjukkan penurunan
72% dalam insiden SBP dengan terapi rifaximin dibandingkan dengan plasebo. Norfloxacin
adalah antibiotik sistemik, saat ini direkomendasikan sebagai agen lini pertama dalam
pencegahan SBP oleh AASLD dan EASL. Baru-baru ini, Praharaj et al melakukan RCT (n =
117) membandingkan rifaximin dan norfloxacin untuk pencegahan primer dan sekunder SBP.
Praharaj et al menetapkan bahwa pasien yang memakai norfloxacin memiliki tingkat
perkembangan SBP yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang
menggunakan rifaximin dalam profilaksis sekunder (39% vs 7%, P = 0,007), sementara tidak
ada perbedaan yang signifikan (20% vs 14%, P = 0,73) dimanifestasikan dalam profilaksis

12
primer. Sebuah metaanalisis yang dilakukan oleh Sidhu et al - menggabungkan tiga RCT dan
satu studi observasional prospektif - membandingkan norfloxacin dan rifaximin dengan hasil
primer dari kejadian SBP dan hasil sekunder dari mortalitas dan efek samping. Studi
termasuk, dari bukti kualitas moderat, baik menunjukkan kemanjuran rifaximin atau tidak ada
perbedaan yang signifikan antara rifaximin dan norfloxacin dalam pencegahan SBP,
membuat penulis menyimpulkan bahwa rifaximin bisa menjadi alternatif yang aman dan
manjur untuk norfloxacin dalam profilaksis SBP untuk pasien dengan hepatitis Sirosis virus
C (HCV). Lebih lanjut, sebuah penelitian prospektif kecil pada 13 pasien dengan sirosis
lanjut menunjukkan peningkatan fungsi ginjal setelah dekontaminasi usus oleh rifaximin.
Baik et al membandingkan monoterapi propranolol dengan terapi kombinasi propranolol-
rifaximin pada 65 pasien dengan sirosis lanjut, menemukan amplifikasi pengurangan HVPG
rata-rata dengan terapi kombinasi. Namun, RCT baru-baru ini menyelidiki efek hemodinamik
dari rifaximin pada 54 pasien dengan asites sirosis mengamati tidak ada perbedaan dalam
HVPG, curah jantung atau laju filtrasi glomerulus dibandingkan dengan plasebo. Karena
kebaruan relatifnya, basis bukti untuk dampak rifaximin pada hasil pada pasien sirosis,
khususnya mengenai efeknya di luar pengobatan HE, kurang kuat, dengan sebagian besar
penelitian yang dilakukan menampilkan ukuran sampel yang sangat terbatas. RCT
multisenter yang berbasis di Inggris mengevaluasi peran rifaximin dalam mencegah infeksi
sekunder pada pasien sirosis, termasuk infeksi yang didapat masyarakat dan rumah sakit, saat
ini sedang dilakukan dan hasilnya ditunggu.

L-ornithine L-aspartate dan acarbose: amonia telah diidentifikasi sebagai

neurotoksin penting yang terlibat dalam patogenesis HE dan pengurangannya merupakan
tujuan utama dalam pendekatan terapeutik untuk manajemen HE. LOLA telah menunjukkan
sifat penurun amonia dengan meningkatkan aktivitas siklus urea hepatik residual dan sintesis
glutamin otot rangka. Goh et al melakukan tinjauan sistematis Cochrane baru-baru ini dari 36
RCT dan 2.377 pasien yang merangkum bukti LOLA dalam pencegahan dan pengobatan HE.
Para penulis menemukan bukti dengan kualitas yang sangat rendah bahwa LOLA memiliki
efek menguntungkan pada mortalitas, HE, dan efek samping serius dibandingkan dengan
plasebo. Namun, temuan ini tidak ditegakkan ketika hanya uji coba dengan risiko bias yang
rendah dipertimbangkan. Pada analisis subkelompok, tidak ada perbedaan antara pemberian
LOLA intravena dan oral atau antara HE minimal dan terbuka. Dibandingkan dengan
laktulosa dan rifaximin, LOLA tidak menunjukkan efek pada mortalitas, HE, dan efek

13
samping yang serius. Ketidakpastian yang berasal dari kekhawatiran kualitas data membuat
penulis menyimpulkan bahwa RCT baru diperlukan untuk evaluasi bukti definitif. Percobaan
acak, terkontrol plasebo, quadruple blinded, fase IV menyelidiki kemanjuran LOLA dalam
mengobati HE yang jelas saat ini sedang dalam proses dan hasilnya ditunggu.

Satu percobaan acak, double-blinded, terkontrol plasebo pada 107 pasien sirosis
dengan HE dan diabetes mellitus tipe 2 memberikan data yang mendorong untuk keamanan
dan kemanjuran acarbose dalam mengobati HE dengan kelompok intervensi menunjukkan
kadar amonia darah yang lebih rendah, meningkatkan skor global ensefalopati dan
mengurangi skor Child-Pugh. Namun, generalisasi dari temuan ini berkurang oleh populasi
studi yang sangat selektif dari sirosis Child-Pugh A yang dikompensasi dengan ensefalopati
Grade 2 yang dominan, serta kelangkaan penelitian lebih lanjut yang menyelidiki kemanjuran
acarbose dalam mengobati HE. Acarbose tidak disebutkan dalam pedoman EASL dan
AASLD saat ini untuk manajemen HE.

Diuretik

Komplikasi sirosis yang paling umum adalah asites. Diuretik adalah pengobatan
andalan untuk asites moderat (Kelas 2). Generasi aldosteron yang berlebihan akibat
vasodilatasi splanknikus dan hipotensi sistemik dianggap sebagai faktor penyebab utama
peningkatan reabsorpsi natrium pada ginjal pasien dengan asites sirosis. Akibatnya,
monoterapi spironolakton ditunjukkan lebih unggul daripada loop diuretik untuk manajemen
asites awal, dengan furosemide sering digunakan sebagai tambahan untuk mempotensiasi
diuresis dalam asites berulang. Efek samping dapat timbul dari diuresis yang berlebihan yang
menyebabkan hipovolemia dan disfungsi ginjal bersamaan dengan gangguan elektrolit seperti
hiponatremia, hipokalemia, dan hiperkalemia. Lebih lanjut, terapi diuretik dapat menerima
HE; meskipun mekanisme yang mendasarinya tetap tidak diketahui, ini kemungkinan terkait
dengan kombinasi gangguan elektrolit dan hipovolemia. Untuk mencegah efek samping ini,
disarankan untuk menyesuaikan dosis diuretik sehingga penurunan berat badan setiap hari
tidak melebihi 800 g. Pada pasien sirosis yang mengembangkan asites, kelangsungan hidup
satu tahun berkisar 60-85%. Pembatasan natrium dan terapi diuretik memungkinkan
mobilisasi ascites pada sekitar 90% pasien tersebut.

Agonis adrenergik α-1 dan α-2: Kelangsungan hidup satu tahun secara substansial
menurun hingga 25% dengan perkembangan asites yang tahan api (resisten diuretik atau

14
diuretik-sulit diatasi), ketika mobilisasi asites gagal karena kurangnya efek atau timbulnya
komplikasi seperti sebagai SBP, hiponatremia dan gangguan ginjal. Manajemen lini pertama
untuk asites refraktori adalah paracentesis volume besar serial. Namun, bukti terbaru telah
mengusulkan peran agonis α1 dan α2-adrenergik dalam mengelola asites refraktori.
Sekelompok studi heterogen dengan berbagai dosis dan rezim tindak lanjut menunjukkan
bahwa midodrine, agonis α1-adrenergik perifer yang bertindak sebagai vasokonstriktor
splanknik, meningkatkan tekanan arteri rata-rata, output urin serta output natrium urin, dan
mengurangi aktivitas renin plasma dan aldosteron. pada pasien dengan asites refraktori. Dua
studi percontohan acak kecil menemukan bahwa midodrine plus terapi medis standar
sementara (3 bulan) meningkatkan mobilisasi asites refraktori dibandingkan dengan terapi
diuretik saja. Guo et al melakukan meta-analisis dari 10 RCT (n = 462) menemukan bahwa
midodrine meningkatkan tingkat respons terhadap diuretik, tetapi tidak meningkatkan
kelangsungan hidup pada pasien dengan asites refraktori. Sebuah studi observasional
prospektif skala kecil baru-baru ini juga menunjukkan bahwa midodrine oral dan terapi
kombinasi octreotide subkutan dapat memperbaiki hiponatremia yang diinduksi sirosis
(serum pretreatment Na: 124 mmol / L vs serum pasca perawatan Na: 130 mmol / L, P =
0,00001). AASLD menyarankan untuk mempertimbangkan pemberian midodrine pada pasien
dengan asites refrakter, sementara EASL tidak merekomendasikan penggunaannya
mengingat ukuran sampel terbatas dari percobaan yang ada. Clonidine, agonis α2-adrenergik
sentral dengan aktivitas simpatolitik, diperkirakan dapat memperbaiki stimulasi sistem saraf
simpatis yang mengarah pada hipoperfusi ginjal dan aktivasi sistem renin-angiotensin yang
berlebihan dalam asites yang refrakter. Mirip dengan midodrine, clonidine telah terbukti
meningkatkan output urin dan output natrium urin, sementara menurunkan aldosteron plasma
dan aktivitas renin pada pasien dengan asites refraktori. Beberapa RCT skala kecil dengan
tindak lanjut terbatas menyelidiki kemanjuran klinis clonidine pada pasien tersebut,
menunjukkan bahwa clonidine mengurangi kebutuhan diuretik dan menginduksi respons
diuretik sebelumnya. Dalam model hewan sirosis, clonidine meningkatkan fungsi ginjal pada
dosis rendah, tetapi secara negatif mempengaruhi tekanan arteri rata-rata dan keluaran
natrium urin pada dosis tinggi. Clonidine saat ini tidak direkomendasikan oleh AASLD atau
EASL sebagai tambahan untuk diuretik dalam manajemen asites refraktori karena tidak
adanya studi jangka panjang yang cukup kuat.

15
 Vaptans: Untuk menghindari meningkatnya insiden efek samping dengan terapi
diuretik konvensional dosis tinggi, yang disebut vaptans, antagonis selektif terhadap reseptor
vasopresin V2 dalam sel-sel utama saluran pengumpul, telah menarik perhatian dalam
beberapa dekade terakhir karena mereka mampu mencapai diuresis yang sangat hipotonik
tanpa berdampak pada keseimbangan elektrolit. Dengan demikian vaptans mungkin
bermanfaat dalam koreksi hiponatremia, prediktor penting mortalitas pada pasien sirosis
dengan asites. Namun, ada kontroversi mengenai biaya dan pengaruhnya terhadap hasil yang
relevan secara klinis dan prognosis pada pasien dengan sirosis. Dalam meta-analisis mereka
(16 RCT, n = 2620) Yan et al menemukan bahwa vaptans menunjukkan efek aquaretik yang
signifikan dan meningkatkan natrium serum secara signifikan baik ketika digunakan sendiri
maupun ketika digunakan dalam kombinasi dengan diuretik tradisional, dan menyimpulkan
bahwa vaptans dapat memainkan peran utama dalam pengobatan farmakologis asites
refrakter dengan respon yang tidak cukup terhadap diuretik tradisional untuk mengurangi
volume asites dan kebutuhan untuk parasentesis tanpa menimbulkan tingkat efek samping
yang lebih tinggi. Namun, terlepas dari dampak menguntungkan yang besar dari vaptans pada
diuresis dan hiponatremia, terapi vaptan tidak membuat perbedaan yang signifikan untuk
kelangsungan hidup jangka pendek atau jangka panjang pada pasien sirosis ini. Efek buruk
dari perawatan vaptan yang diamati dalam uji coba termasuk adalah koreksi natrium serum
yang berlebihan, yang dapat menyebabkan demielinisasi osmotik, sehingga memerlukan
pemantauan ketika memberikan vaptan. Lebih jauh, Food and Drug Administration telah
merekomendasikan untuk menghindari penggunaan vaptans pada pasien dengan penyakit hati
kronis, karena tolvaptan memiliki potensi untuk menginduksi cedera hati yang serius. Dalam
fase 3, uji coba terkontrol plasebo, acak (n = 1200), terapi satavaptan tidak menunjukkan
perbedaan dengan plasebo mengenai kontrol asites, tetapi lebih unggul dibandingkan plasebo
dalam meningkatkan natrium serum pasien hiponatremia. Namun, dalam salah satu kelompok
uji coba, terapi satavaptan dikaitkan dengan peningkatan mortalitas (HR 1,47; 95% CI 1,01-
2,15). Tidak ada penyebab spesifik untuk peningkatan kematian ini yang diidentifikasi, tetapi
sebagian besar kematian dikaitkan dengan komplikasi sirosis yang diketahui. Para penulis
menyimpulkan bahwa terapi vaptan tidak efektif dalam mengendalikan asites, tetapi mungkin
memiliki peran dalam mengelola hiponatremia hipervolemi pada pasien sirosis. Pedoman
EASL dan AASLD saat ini tidak menganjurkan penggunaan vaptans pada pasien sirosis
mengingat biaya, risiko dan kurang kemanjuran dalam pengaturan klinis.

16
 Statin

Meskipun statin adalah andalan untuk mencegah aterosklerosis dan memiliki efek
menguntungkan yang terdefinisi dengan baik pada kesehatan kardiovaskular, statin kurang
diresepkan pada pasien sirosis karena kekhawatiran terhadap hepatotoksisitas. Namun, bukti
baru-baru ini menunjukkan dampak statin yang tak terduga dan berpotensi bermanfaat pada
sirosis yang dihasilkan dari sifat pleiotropik mereka yang terdiri dari efek antioksidan, anti-
fibrotik, anti-infeksi dan anti-inflamasi. Disfungsi endotel dan berkurangnya oksida nitrat
memainkan peran penting dalam pembentukan lingkungan mikro proinflamasi dan
profibrotik sirosis. Sejumlah penelitian praklinis in vitro dan in vivo telah menunjukkan
bahwa statin meningkatkan faktor Kruppellike 2 dan ketersediaan oksida nitrat (NO) serta
mengatur ke bawah aktivasi sel stellate hati, sehingga memberikan efek yang menguntungkan
pada fibrogenesis, fungsi endotel dan hipertensi portal. Selain temuan dari studi pra-klinis,
simvastatin meningkatkan output NO hepatosplanchnic dan mengurangi resistensi pembuluh
darah intrahepatik dalam sebuah penelitian yang melibatkan 30 pasien sirosis. Sebuah
multicenter RCT yang dilakukan oleh Abraldes et al pada 59 pasien sirosis dengan hipertensi
portal menggambarkan bahwa simvastatin secara signifikan menurunkan HVPG sebesar
8,3% dan meningkatkan perfusi hepatosit tanpa efek berbahaya yang dapat dilihat pada
sirkulasi sistemik.

Dalam sebuah penelitian retrospektif pasien dengan sirosis Child-Pugh dominan (81
pengguna statin dan 162 kontrol), penggunaan statin dikaitkan dengan kematian yang lebih
rendah (HR 0,56) dan risiko dekompensasi (HR 0,55) pada analisis multivariat setelah tindak
lanjut 36-bulan. Demikian pula, analisis retrospektif baru-baru ini lain dari pasien dengan
sirosis HCV kompensasi (685 pengguna statin dan 2062 kontrol) juga menggambarkan
penggunaan statin dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah (HR 0,56) dan tingkat
dekompensasi (HR 0,55) pada tindak lanjut 10 tahun setelah penyesuaian untuk usia, serum
albumin, model untuk penyakit hati stadium akhir (MELD) dan skor Child-Pugh.
Menggunakan database Asuransi Kesehatan Nasional Taiwan, Chang et al melakukan studi
kasus kontrol bersarang dengan tindak lanjut 13 tahun, mencocokkan 675 pengguna statin
dengan 675 pengguna statin. Setelah hubungan doseresponse, penggunaan statin berkorelasi
dengan penurunan risiko dekompensasi yang signifikan (HR 0,39), pengembangan HCC (HR
0,52), dan mortalitas (HR 0,46). Bukti paling kuat mengenai manfaat terapeutik statin pada
sirosis berasal dari multicentre RCT dari 158 pasien sirosis yang menerima terapi standar

17
(beta-blocker dan ligasi band) setelah perdarahan bervariasi, atau terapi standar plus
simvastatin. Setelah 24 bulan follow-up, penambahan simvastatin tidak berpengaruh pada
tingkat perdarahan ulang tetapi secara signifikan mengurangi mortalitas semua-penyebab
dibandingkan dengan kelompok kontrol (9% vs 22%, P = 0,03). Namun, manfaat bertahan
hidup ini hanya diamati pada kohort A / B Child-Pugh, bukan pada pasien Child-Pugh C, dan
tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam tingkat komplikasi terkait sirosis antara
kelompok intervensi dan kontrol. Khususnya, dua pasien dengan sirosis dekompensasi
mengembangkan rhabdomyolysis, sehingga sekali lagi menimbulkan pertanyaan tentang
keamanan penggunaan statin pada sirosis lanjut.

Baru-baru ini, bukti mengenai dampak penggunaan statin pada sirosis dan
komplikasinya dirangkum oleh tiga meta-analisis. Kamal et al melakukan satu meta-analisis
dari 9 studi (2 RCT, 7 studi observasional) dan 166000 pasien (40950 pengguna statin)
menemukan bukti kualitas sedang bahwa penggunaan statin dikaitkan dengan penurunan
perkembangan fibrosis (HR 0,55, 95%). CI 0,49-0,61) dan tingkat dekompensasi (HR 0,54,
95% CI 0,46-0,65) serta bukti berkualitas rendah bahwa penggunaan statin dikaitkan dengan
penurunan mortalitas (0,62, 95% CI 0,43-0,91). Meta-analisis kedua oleh Kim et al termasuk
121.000 pasien (46% pengguna statin) dan menemukan bukti kualitas sedang dari hubungan
antara penggunaan statin dan penurunan risiko dekompensasi (RR 0,54, 95% CI 0,47-0,61),
mortalitas (RR 0,54, 95% CI 0,47-0,61) dan perdarahan varises (RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91).
Ketiga, Singh et al melakukan meta-analisis besar termasuk 1,4 juta pasien dengan 4298
kasus HCC, mengaitkan penggunaan statin dengan pengurangan risiko 37% [rasio odds (OR)
0,63, 95% CI 0,52-0,76] dari HCC pengembangan. Pengurangan risiko ini secara signifikan
lebih nyata pada populasi Asia, di mana infeksi virus hepatitis B kronis merupakan faktor
risiko utama untuk pengembangan HCC. Dalam populasi ini, NNT untuk mencegah satu
kasus HCC per tahun diperkirakan mencapai 5209. Sebagai konsekuensi dari NNT tinggi ini
dalam kombinasi dengan heterogenitas yang signifikan antara studi yang dimasukkan, penulis
menyimpulkan bahwa mereka tidak dapat merekomendasikan statin untuk kemoprevensi
HCC. Dalam konteks semakin meningkatnya anggaran perawatan kesehatan, kurangnya
biaya statin dan bukti menggembirakan yang disajikan di atas panggilan untuk implementasi
RCT fase 3 pada pasien dengan sirosis Child-Pugh A / B dengan titik akhir utama
dekompensasi atau kematian.

18
 Sementara penggunaan statin pada pasien sirosis masih diperdebatkan karena masalah
keamanan, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa statin aman digunakan pada pasien
dengan kompensasi penyakit hati berlemak non-alkoholik (NAFLD) terlepas dari
peningkatan enzim hati. Karena hubungan yang kuat antara NAFLD dan morbiditas dan
mortalitas kardiovaskular, pedoman EASL dan AASLD merekomendasikan inisiasi terapi
penurun kolesterol dengan statin pada pasien dengan NAFLD kompensasi. Namun, pedoman
AASLD saat ini menyarankan agar tidak menggunakan statin pada pasien dengan sirosis
dekompensasi mengingat komplikasi yang berpotensi merusak pada populasi pasien ini.
Karena mayoritas bukti mengenai efek pleiotropik statin pada penyakit hati kronis berasal
dari penelitian observasional dan uji coba skala kecil, RCT yang diberdayakan secara
memadai diperlukan untuk menilai apakah sifat pleiotropik statin dapat memodulasi titik
akhir klinis pada pasien sirosis.

Inhibitor pompa proton

Meskipun bukti untuk kemanjuran dalam sirosis dan meningkatnya kekhawatiran
tentang promosi pertumbuhan berlebih bakteri dan translokasi, proton pump inhibitor (PPI)
sering diresepkan untuk pasien dengan sirosis yang menerima pengobatan multidrug untuk
perdarahan variceal atau gastropati portal hipertensi untuk mencegah komplikasi peptikum
[untuk mencegah komplikasi peptikum. Faktanya, 46% -78% pasien sirosis dilaporkan
menggunakan PPI. Awalnya, kekhawatiran tentang keamanan penggunaan PPI pada sirosis
dikemukakan oleh berbagai penelitian observasional bertenaga rendah. Sebuah studi
prospektif dari 272 pasien dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan sebagai titik akhir
primer menunjukkan bahwa pengobatan PPI dikaitkan dengan skor MELD yang lebih tinggi,
asites dan mortalitas. Selain itu, metaanalisis dari empat studi dan 772 pasien
mengidentifikasi korelasi yang signifikan antara penggunaan PPI dan pengembangan SBP
(OR 2,77). Sebuah studi kohort prospektif dari 400 pasien yang dirawat di rumah sakit
dengan sirosis menetapkan bahwa penggunaan PPI merupakan faktor risiko independen
untuk pengembangan infeksi (OR 2.0), sementara penggunaan beta-blocker adalah faktor
pelindung (OR 0,46).

Baru-baru ini, dua besar, analisis retrospektif memicu ketakutan mapan atas dampak
penggunaan PPI pada pengembangan SBP dan HE. Dam et al menganalisis data secara
retrospektif dari tiga RCT multisenter besar (n = 865) untuk penggunaan satavaptan dalam

19
asites sirosis, menggambarkan bahwa penggunaan PPI saat ini dikaitkan dengan peningkatan
risiko HE (HR 1,36, 95% CI 1,01 -1.84) dan pengembangan SBP (HR 1.72, 95% CI 1.10-
2.69) dibandingkan dengan bukan pengguna. Selain itu, penulis menggambarkan bahwa
hanya 56% dari pengguna PPI memiliki indikasi yang valid untuk resep PPI. Menggunakan
data dari database Asuransi Kesehatan Nasional Taiwan, Tsai et al melakukan studi kasus
kontrol bersarang dari 1.166 pasien sirosis dengan HE dicocokkan dengan 1.166 pasien
sirosis tanpa HE, mengamati hubungan dosis-respons antara penggunaan PPI dan risiko HE.
pengembangan. Mekanisme patofisiologis dihipotesiskan untuk mendasari hubungan yang
diamati antara penggunaan PPI dan pengembangan SBP / HE ini didasarkan pada PPI yang
melemahkan penghalang asam lambung dengan meningkatkan pH lambung, sehingga
mempromosikan dysbiosis bakteri, translokasi dan pertumbuhan berlebih bakteri kecil
(SIBO). Karena mayoritas pasokan darah hati berasal dari usus, ada hubungan intim antara
hati dan mikrobioma usus. Dysbiosis usus dengan translokasi konsekuen taksa bakteri
patogen dan endotoksin ke dalam portal dan sirkulasi sistemik meningkatkan disfungsi sistem
kekebalan tubuh serta peradangan dan cedera hati. Sejalan dengan hipotesis ini, Bajaj et al
baru-baru ini melakukan penelitian kohort, mengamati tingkat penerimaan kembali di 343
pasien rawat inap sirosis dan melakukan analisis mikrobiota feses di 137 pasien rawat jalan
sirosis. Dalam kelompok rawat inap, penggunaan PPI secara independen terkait dengan
tingkat penerimaan kembali yang lebih tinggi, sementara dalam kelompok rawat jalan,
komposisi mikrobiota pengguna PPI menunjukkan peningkatan taksa asal-oral dan penurunan
taksa menguntungkan asli. Sebaliknya, analisis retrospektif yang besar (n = 1191) oleh
Ratuapli et al menggambarkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi
diagnosis SIBO, sebagaimana ditetapkan oleh pengujian napas hidrogen hidrogen, antara
pengguna PPI dan bukan pengguna. Sebagai alternatif, Assaraf et al berhipotesis bahwa
penggunaan PPI dan pengembangan HE dapat dihubungkan dengan peningkatan metabolit
toksik serebral karena PPI bertindak sebagai agonis terhadap transporter eflux kaset pengikat
ATP yang ditemukan pada sawar darah-otak. Namun, tren negatif ini untuk penggunaan PPI
pada sirosis baru-baru ini menjadi pertanyaan. Khan dan rekan menerbitkan dua artikel yang
menyoroti keterbatasan analisis retrospektif oleh Dam et al dan Tsai et al. Dalam kedua studi,
OR yang dicapai di bawah 3, indikasi bahwa asosiasi yang diamati mungkin karena residu
perancu daripada kausalitas. Dalam studi Tsai, pasien yang menerima PPI memiliki tingkat
komorbiditas yang lebih tinggi, sehingga mewakili sumber potensial bias penyaluran. Studi
Dam menganalisis data yang tidak dikumpulkan secara khusus untuk tujuan menilai dampak

20
PPI pada kejadian SBP dan HE dan dengan demikian tidak dapat menjelaskan semua perancu
potensial. Oleh karena itu, Khan et al menyimpulkan bahwa basis bukti saat ini terhadap PPI
tidak memiliki kualitas yang cukup untuk menahan PPI dari pasien sirosis dengan indikasi
yang masuk akal untuk pengobatan PPI. Sebuah studi besar (n = 519), prospektif, multisenter
oleh Terg et al mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan dalam penggunaan PPI antara
pasien yang terinfeksi dan tidak terinfeksi (44,3% vs 42,8%) atau antara pasien dengan SBP
dan pasien dengan ascites dan tidak ada SBP (46% vs 42%). Lebih lanjut, tidak ada
perbedaan yang diamati pada spesies penyebab atau asal infeksi antara pengguna PPI dan
bukan pengguna yang mengembangkan SBP. Meta-analisis terbesar (16 studi, 10
casecontrol / 6 kohort, n = 8145) pada masalah ini oleh Yu et al menemukan bahwa
hubungan berbahaya antara penggunaan PPI dan kejadian SBP hadir dalam studi kasus-
kontrol, tetapi tidak studi kohort, dan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan PPI dan
mortalitas selama rawat inap di kedua studi kasus-kontrol dan kohort. Oleh karena itu penulis
menyimpulkan bahwa kausalitas antara administrasi PPI dan peningkatan kejadian SBP dan
mortalitas tidak dapat ditetapkan. Mengingat bukti yang saling bertentangan dan keterbatasan
substansial dari studi yang dilakukan yang diuraikan di atas, ada kebutuhan untuk uji coba
acak, terkontrol plasebo, cukup bertenaga menyelidiki efek dari administrasi PPI jangka
panjang pada pasien sirosis dengan hasil utama HE dan Terjadinya SBP.

Antikoagulasi

Secara historis, pasien sirosis dipandang sebagai 'auto-antikoagulan', karena sirosis

dikaitkan dengan gangguan global dalam sintesis faktor pembekuan tidak termasuk faktor VII
dan faktor von Willebrand. Baru-baru ini, telah diakui bahwa hubungan antara sirosis dan
kaskade koagulasi lebih kompleks dan bahwa tes hemostatik rutin, seperti rasio normalisasi
internasional atau waktu tromboplastin parsial teraktivasi, kurang akurat dalam memprediksi
status koagulasi pada pasien ini. Mengingat pengurangan bersama faktor antikoagulan (yaitu
antitrombin III, protein S dan C), penelitian baru-baru ini telah menyoroti pentingnya
komplikasi prokoagulan pada pasien sirosis, dengan tingkat tromboemboli vena (VTE) yang
lebih tinggi dan trombosis vena splanchnic yang diamati. Temuan ini menunjukkan peran
potensial untuk antikoagulasi pada sirosis. Selain itu, ada bukti yang muncul bahwa protein
koagulasi dapat mengaktifkan myofibroblast hati untuk mempercepat fibrogenesis. Dengan
demikian, telah ada saran bahwa obat antikoagulan mungkin memiliki peran lebih lanjut
dalam menghambat rogresi fibrosis.

21
 Studi retrospektif yang menyelidiki peran antikoagulasi profilaksis pada pasien sirosis
yang berisiko VTE telah memberikan hasil yang heterogen dengan beberapa studi gagal
untuk menunjukkan pengurangan kejadian VTE dengan pengobatan antikoagulatif. Dalam
satu pusat, RCT non-blinded dari 70 pasien rawat jalan sirosis, Villa et al menyelidiki
keamanan dan kemanjuran heparin dengan berat molekul rendah dalam mencegah portal vein
thrombosis (PVT). Temuan utama adalah bahwa enoxaparin subkutan tidak hanya
mengurangi kejadian PVT (0% vs 27,7%, P = 0,001) tetapi juga melindungi terhadap
dekompensasi hati (11,7% vs 59,4%, P <0,001) tanpa peningkatan komplikasi hemoragik
yang jelas. Para penulis menghubungkan pengurangan yang diamati pada kejadian
dekompensasi dengan peningkatan mikrosirkulasi hati dengan akibat penurunan translokasi
bakteri dan disfungsi imun. Penelitian prospektif dan acak lebih lanjut diperlukan untuk
menggambarkan peran antikoagulasi profilaksis pada sirosis.

Mengenai pasien dengan PVT non-ganas yang telah mapan, banyak penelitian telah
menunjukkan efek yang menguntungkan dari terapi heparin berat molekul rendah pada
tingkat rekanalisasi vena portal, mencapai permeasi ulang pada 40% -90% pasien yang
diobati dibandingkan dengan 0% dari kontrol yang tidak diobati. Inisiasi dini terapi
antikoagulatif adalah faktor terpenting yang berhubungan dengan keberhasilan permeasi.
Selain itu, penelitian ini menunjukkan bahwa terapi antikoagulasi memiliki profil keamanan
yang dapat diterima pada pasien sirosis tanpa peningkatan yang signifikan dalam tingkat
perdarahan asalkan varians esofageal disaring dan dikelola secara memadai. Saat ini,
bagaimanapun, ada kebutuhan untuk pedoman rinci mengenai penggunaan terapi
antikoagulasi pada pasien dengan sirosis.

Perawatan lebih lanjut

Sejumlah agen berbeda dengan efek terapi potensial pada pasien dengan sirosis saat
ini berada pada tahap yang berbeda dari penilaian pra-klinis dan klinis. Ini dirangkum dalam
Tabel 2.

Tabel 2 Ringkasan agen farmakologis lebih lanjut dengan efek terapi yang berpotensi

Perawatan Mekanisme aksi potensial Indikasi dan Bukti

Human Serum Sifat onkotik: Bertindak Sebuah meta-analisis baru-baru
Albumin (HAS) sebagai expander plasma untuk ini menemukan bahwa infus
menetralkan vasodilatasi arteri HAS dalam kombinasi dengan

22

splanchnic pada sirosis; Sifat
non-onkotik: Modulasi respon
inflamasi melalui pengikatan
spesies oksigen reaktif dan
NO. Juga memengaruhi
integritas kapiler. Lebih lanjut,
sirosis mempengaruhi
kapasitas albumin untuk
mengikat zat endogen dan
eksogen, yang dapat
dikompensasi dengan infus
albumin.
Faecal microbiota Seperti dijelaskan sebelumnya,
transplant (FMT) sirosis dan perkembangannya
telah terkait erat dengan
dysbiosis usus dengan
dominasi taksa bakteri patogen
dan SIBO. Perbaikan atau
bahkan pemulihan dysbiosis
dapat dicapai melalui
manipulasi langsung
mikrobioma usus
menggunakan FMT.
23
antibiotik mengurangi kejadian
gagal ginjal dan mortalitas pada
pasien dengan SBP; Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa
infus HAS bersama dengan
vasokonstriktor mengurangi
mortalitas pada pasien dengan
HRS tipe 1; Sebuah metaanalisis
oleh Bernardi et al menunjukkan
bahwa infus HAS efektif dalam
mencegah disfungsi sirkulasi
parasentesis; RCT multisenter
oleh Caraceni et al (n = 440)
pada pasien sirosis dengan asites
tanpa komplikasi menunjukkan
bahwa HAS jangka panjang
ditambah diuretik
memperpanjang kelangsungan
hidup dibandingkan dengan
diuretik saja.
Meskipun FMT telah sangat
berhasil dalam mengisi kembali
mikrobioma usus sehat pasien
dengan diare C. difficile dan
bahkan telah disahkan dalam
pedoman untuk pengobatan diare
C. difficile berulang, studi FMT
pada pasien dengan penyakit hati
lebih kecil dan lebih terbatas.
Sebuah studi percontohan
menyarankan pengurangan beban
HE pada pasien yang diberikan
enema FMT tunggal

Caffeine/ Coffee Kafein memusuhi reseptor
adenosin A2a pada sel-sel
stelata hati, sel-sel efektor dari
fibrogenesis. Aktivasi reseptor
adenosin A2a secara langsung
dikaitkan dengan produksi
matriks pada model hewan
pengerat. Namun, kopi tanpa
kafein juga terbukti
menurunkan transaminase.
Oleh karena itu mungkin ada
konstituen anti-fibrotik
tambahan dari kopi seperti
polifenol yang berpotensi
sebagai anti-inflamasi dan
anti-oksidan.
24
dibandingkan dengan terapi
perawatan standar. Saat ini,
Woodhouse dkk sedang dalam
proses melakukan uji coba acak,
tersamar tunggal, terkontrol
plasebo pada 32 pasien sirosis
untuk menilai keamanan dan
tolerabilitas FMT yang
disampaikan oleh endoskopi GI
bagian atas.
Kedua studi observasional
retrospektif dan prospektif telah
menunjukkan bahwa ada
hubungan terbalik antara ada
konsumsi kopi dan risiko sirosis
serta komplikasi terkait sirosis.
Corrao et al menganalisis secara
retrospektif 274 pasien sirosis
dekompensasi dan 458 kontrol
yang cocok dengan penyakit hati
kronis, menemukan bahwa
konsumsi harian satu cangkir
kopi memberikan rasio odds
0,47, sementara konsumsi harian
empat cangkir kopi bahkan
memberikan rasio peluang. 0,16
untuk risiko sirosis. Demikian
pula, sebuah penelitian kohort
prospektif pada pasien dengan
penyakit hati yang disebabkan
oleh hepatitis C lanjut
menemukan bahwa tingkat
kematian dan komplikasi terkait
 hati menurun dengan
meningkatnya konsumsi kopi
(12,1 / 100 orang-tahun untuk> 1
gelas / hari; 8,2 / 100 untuk 1-3
gelas / d; 6,3 / 100 untuk> 3
gelas / d; p-trend = 0,001).
Sebuah studi kohort prospektif
baru-baru ini menganalisis
pengukuran kekakuan hati non-
invasif pada populasi umum
Belanda (n = 2424), mengamati
bahwa konsumsi kopi berkorelasi
terbalik dengan kekakuan hati.
Demikian pula, data terbaru dari
metaanalisis menunjukkan efek
yang menguntungkan dari
konsumsi kopi pada risiko
pengembangan HCC (RR 0,55,
95% CI 0,44-0,67). Saat ini,
tidak ada pedoman tentang resep
kopi untuk pasien dengan sirosis
atau penyakit hati kronis.
CI: Confidence interval; FMT: Faecal microbiota transplant; GI: Gastrointestinal; HAS:
Human Serum Albumin; HCC: Hepatocellular carcinoma; HE: Hepatic encephalopathy;
HRS: Hepatorenal syndrome; NO: Nitric oxide; RCT: Randomised controlled trial; RR:
Relative risk; SBP: Spontaneous bacterial peritonitis; SIBO: Small intestinal bacterial
overgrowth.

KESIMPULAN

Bukti yang disajikan di atas dengan jelas menunjukkan bahwa, farmakoterapi memainkan
peran penting untuk manajemen suportif jangka panjang dari pasien rawat jalan sirosis,
penerapannya juga sangat kompleks dan kontroversial. Banyak pertanyaan mengenai efek
agen individu dalam berbagai tahap sirosis tetap tidak terjawab dan memerlukan penelitian

25
lebih lanjut, khususnya dalam pengaturan acak, terkontrol dengan kohort pasien sirosis yang
didefinisikan dengan baik. Dalam artikel ini kami telah memberikan pembaruan sehubungan
dengan studi terbaru dan konsensus internasional tentang perawatan khusus. Untuk
memaksimalkan manfaat dan meminimalkan kelemahan farmakoterapi kronis pada sirosis,
penting bahwa obat ini diresepkan dan diberikan hanya sesuai dengan pedoman terkini dan
bahwa pasien sering ditinjau, sehingga efek samping dapat dikenali sejak dini. Untuk
meningkatkan efektivitas farmakoterapi pada sirosis, pemberian obat perlu disesuaikan
dengan kriteria berikut: komplikasi sirosis saat ini, tahap sirosis, jenis obat yang digunakan
(terutama untuk beta-blocker) dan dosis obat yang digunakan. Farmakoterapi hanya satu
bagian dari manajemen holistik dari pasien rawat jalan sirosis dan hanya akan mencapai
efektivitas penuh jika digunakan bersama dengan pengobatan etiologi yang mendasari
penyakit hati, manajemen nutrisi dan pendidikan pasien dalam pengaturan klinik spesialis.

26
 JOURNAL CRITICAL APPRAISAL

Identitas Jurnal
Judul Artikel : Current and Future Pharmacological Therapies for Managing Cirrhosis and
its Complications
Penulis : David Kockerling, Rooshi Nathwani, Roberta Forlano, Pinelopi Manousou,
Benjamin H Mullish, Ameet Dhar.
Nama Jurnal : World Journal of Gastroenterology
Tahun Terbit : 2019
Tempat Terbit : London, United Kingdom

Analisis PICO
Item Jawaban
Patient / Problem Sirosis dan komplikasinya
Intervention -
Comparison -
Outcome Terapi Farmakologis untuk Mengelola Sirosis dan Komplikasinya

Checklist Critical Appraisal

No Pertanyaan Jawaban Keterangan
1 Apakah hasil penelitian Ya
tersebut valid?
2 Pertanyaan apa (PICO) yang Ya Artikel ini bertujuan untuk
dibahas oleh tinjauan memberikan gambaran lengkap tentang
sistematis? opsi-opsi farmakoterapi dalam rawat
jalan yang tersedia untuk mengelola
sirosis dan komplikasinya, sekaligus
untuk mengidentifikasi studi yang
mengevaluasi keamanan, kemanjuran
dan mekanisme terapi agen

27
 farmakologis pada orang dewasa
dengan sirosis dan model hewan
dengan sirosis.
3 Apakah tidak mungkin studi Ya Pencarian literatur hingga Desember
penting dan relevan 2018 dilakukan menggunakan database
terlewatkan? online PubMed, Medline dan
perpustakaan Cochrane.
4 Apakah kriteria yang Tidak Judul dan abstrak dicari untuk istilah
digunakan untuk memilih dijelaskan kunci berikut: "Sirosis" dan ("beta-
artikel untuk dimasukkan blocker" atau "lactulose" atau
sesuai? "rifaximin" atau "L ornithine L-
aspartate (LOLA)" atau "acarbose"
atau "diuretics" atau "diuretik" atau
midodrine "atau" clonidine "atau"
vaptans "atau" human serum albumin
"atau" anti-koagulasi.
5 Apakah studi yang disertakan Ya
cukup valid untuk jenis
pertanyaan yang diajukan?
6 Apakah hasilnya serupa dari Ya
penelitian ke penelitian?
7 Apa hasilnya? - - Sebagian besar bukti mengenai
penggunaan beta-blocker pada
sirosis lanjut berasal dari
penelitian observasional yang
berisiko bias karena pasien
yang menerima betablocker
cenderung memiliki penyakit
hati yang relatif parah dengan
hipertensi portal dan varises
yang besar. Perbedaan dalam
keparahan penyakit hati antara.
- disakarida yang tidak
terabsorbsi, EASL dan AASLD

28
 merekomendasikan laktulosa
sebagai agen pilihan pertama
untuk pengobatan HE episodik
terbuka dan pencegahan HE
berulang.
- Mengingat bukti saat ini, EASL
dan AASLD menyatakan
bahwa rifaximin efektif sebagai
terapi tambahan untuk laktulosa
untuk pencegahan sekunder
kekambuhan HE.
- Acarbose tidak disebutkan
dalam pedoman EASL dan
AASLD saat ini untuk
manajemen HE.
- Clonidine saat ini tidak
direkomendasikan oleh AASLD
atau EASL sebagai tambahan
untuk diuretik dalam
manajemen asites refraktori
karena tidak adanya studi
jangka panjang yang cukup
kuat.
- Pedoman EASL dan AASLD
saat ini tidak menganjurkan
penggunaan vaptans pada
pasien sirosis mengingat biaya,
risiko dan kurang kemanjuran
dalam pengaturan klinis.
- pedoman AASLD saat ini
menyarankan agar tidak
menggunakan statin pada
pasien dengan sirosis

29
 dekompensasi mengingat
komplikasi yang berpotensi
merusak pada populasi pasien
ini

30