TRAF6 dan TRAF-6- Inhibitor : Potensinya Sebagai Tatalaksana Artherosklerosis

Arterosklerosis merupakan penyakit yang disebabkan karena akumulasi lipid pada

dinding arteri, pengobatan arterosklerosis saat ini yang masih banyak digunakan hanya
berfungsi untuk menurunkan kadar lipid, contohnya 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzim
(HMG-CoA). Namun, pengobatan ini tidak cukup untuk menurunkan insidensi penyakit
kardiovaskular yang diakibatkan oleh arterosklerosis, karena aktivitas imun dan proses
inflamasi menjadi salah satu dasar progresivitas plak arterosklerosis. 1,2

CD40 merupakan reseptor protein transmembran yang berkaitan erat dengan tumor
necrosis factor (TNF). CD40 terdapat pada monosit, sel dendritik, neutrofil, dan sel B
diaktifkan oleh ligan CD40L atau CD154 di endothelium yang merupakan transmembran
glikoprotein.1 Interaksi antara CD40-CD40L, mengambil peran besar dalam menyebabkan
inflamasi kronis diberbagai penyakit, termasuk perkembangan plak arterosklerosis. Ketika
teraktivasi CD40 akan berinteraksi dengan superfamili TNF, salah satunya Tumor-receptor-
associated factor (TRAFs) yang merupakan protein intraselular, berfungsi sebagai molekul
adaptor CD40). 1,4TRAF banyak di ekspresikan di jantung terutama pada fibroblas, jaringan
otot polos, otot rangka, jaringan lemak, sel B, sel endothelial dan makrofag. TRAF
1/TRAF2/TRAF3/TRAF5 berikatan dengan CD40 dibagian proksimal dan berperan dalam
imunitas sel lain terutama sel dendritik dan sel B, sedangkan TRAF 6 berikatan 6 dibagian
distal, digunakan makrofag sebagai rute transduksi sinyal yang predominan. 1,4,5 Keberadaan
TRAF-6 pada fibroblas jantung dan sel endothelial, memainkan peran penting dalam
inflamasi dan perkembangan plak arterosklerosis, karena berfungsi sebagai pro
1
atherogenik. Interaksi antara CD40-TRAF6 , akan memulai persinyalan dan menginduksi
polarisasi M1 dan melepaskan sitokin proinflamasi seperti interleukin-12, TNF α serta enzim
proteolitik seperti matriks metalloproteinase (MMP-9, interferon gamma, sel T, dan sel
monosit. yang penting dalam perkembangan arterosklerosis dan restenosis. Aktivasi TRAF 6
juga berhubungan dengan nuclear factor kappa B (NFkB), STAT3 dan aktivasi AKT. 1,4

Pada penelitian yang dilakukan oleh Lutgens E, dkk disfungsi persinyalan CD40-TRAF6
didalam sel MHC kelas II pada tikus, dapat mengurangi perkembangan arterosklerosis,
karena mampu menurunkan rekruitmen dan polarisasi leukosit menuju Ly6Clow monosit
dan makrofag M2. Selain itu, ditemukan bahwa defisiensi interaksi antara CD40-TRAF6
dalam sel myeloid, dapat menurunkan rekruitmen monosit dalam pembentukan plak, dan
merusak pembentukan plak pada tikus defisensi apolipoprotein E (Apoe-/-). 2-5Disfungsi
persinyalan dapat terjadi, dengan memberikan inhibitor terhadap TRAF6., berupa molekul
kecil yaitu TRAF-STOP (6877002 dan 6860766) keduanya berikatan pada C-domain TRAF6.
Efeknya, proses inflamasi pada jaringan lemak menurun, stabilisasi plak arterosklerosis,
serta mengurangi jumlah dan ploriferasi makrofag. Selain itu, TRAF STOP (6877002 dan
6860766) dapat mengurangi frekuensi CD40 pada monosit dan menurunkan rekriutmen
monosit sebanyak 30,5%-49,9%, menurunkan aktivitas makrofag, serta rekruitmen leukosit
di dinding arteri karotid pada tikus Apoe-/- diturunkan secara tajam.1,4 Untuk menilai
efektifitas dan keamanan TRAF STOP sebagai inhibitor selektif CD40-TRAF6, dibutuhkan
studi klinis melalui nanopartikel high density lipoprotein (HDL).5

Gambar 1: Interaksi CD40-TRAF 6 meningkatkan proses inflamasi plak artherosklerosis. 1

1. Back M, Weber C, Lutgens E. Regulation of artheroscclerotic plaque inflammation.

Journal od Internal Medicine.2015;278(1):462-82.
2. Lutgens E, Lievens D, Beckers L, Wijnands E, Soehnlein O, Zernecke A. Deficient CD-
40-TRAF6 signaling in leukocytes prevents artherosclerosis by skewing the immune
response toward an antiinflamatory profile. J Exp Med.2010;207(2):291-404.
3. Lalani AI, Zhu S, Gokhale S, Jin J, Xie P. TRAF molecules in inflamation and inflamatory
disease. Curr Pharmacol Rep.2018 Feb;4(1):64-90.
4. Zarzycka B, Seijkens T, Nabuurs SB, Ritschel T, Grommers J, Soechlein O, dkk.
Discovery of small molecule CD40-TRAF inhibitor. J. Chem. Inf. Model. 2014 Okt
20;1(1).
5. Seijkens T, Tiel CM, Kusters PJ, Atzler D, Soechlein O, Zarzycka B, dkk. Targetting
CD40-induced TRAF signaling in macrophages reduces artherosclerosis. J Am Coll
Cardiol.2018;71(5):572-42.