PERBEDAAN GENDER DALAM RESPON FARMAKOLOGIS

Gail D. Anderson

Kompleks Ilmu Kesehatan H-361A, Universitas Washington, Kotak 357630,

Seattle, Washington 98195, AS

I. Pendahuluan
II. Farmakokinetik
A. Ukuran Penting
B. Penyerapan
C. Distribusi
D. Metabolisme
E. Transporter
F. Eliminasi Ginjal
AKU AKU AKU. Farmakodinamika

A. Sindrom QT Panjang
B. Reaksi Idiosyncratic
IV. Kesimpulan
Referensi

Jenis kelamin perempuan telah terbukti menjadi faktor risiko untuk reaksi obat merugikan yang
relevan secara klinis. Apakah peningkatan risiko karena perbedaan seks?Vperbedaan dalam
farmakokinetik, farmakodinamik, atau apakah wanita menerima lebih banyak obat dan dosis mg/kg lebih
tinggi daripada pria? Studi terbaru menunjukkan bahwa semua hal di atas mungkin berperan.
Umumnya, laki-laki lebih berat daripada perempuan, namun hanya sedikit obat yang
diberikan berdasarkan berat badan. Konsentrasi obat tergantung pada volume distribusi (Vd) dan
klirens (Cl). Kedua parameter tersebut bergantung pada berat badan untuk sebagian besar obat
yang tidak bergantung pada jenis kelaminVerence. Wanita memiliki persentase lemak tubuh yang
lebih tinggi daripada pria yang dapatVdll Vd obat-obatan tertentu. Klirens ginjal dari obat yang
tidak berubah menurun pada wanita karena filtrasi glomerulus yang lebih rendah. seks diV
Perubahan aktivitas enzim sitokrom P450 (CYP) dan uridine diphosphate glucuronosyltransferase
(UGT) dan ekskresi ginjal akan mengakibatkan penurunanVerensi dalam Cl. Ada bukti bahwa
wanita memiliki aktivitas CYP1A2, CYP2E1, dan UGT yang lebih rendah; aktivitas CYP3A4, CYP2A6,
dan CYP2B6 yang lebih tinggi; dan tidak ada diVperbedaan dalam aktivitas CPY2C9 dan CYP2D6.
Perubahan farmakodinamik dapatVdll baik efek terapeutik yang diinginkanVefek obat serta efek
sampingnyaVdll profil. Di seks yang paling banyak dilaporkanVerence adalah risiko yang lebih
tinggi pada wanita untuk sindrom long QT yang diinduksi obat, dengan dua pertiga dari semua
kasus torsade yang diinduksi obat terjadi di

TINJAUAN INTERNASIONAL 1 Hak Cipta 2008, Elsevier Inc.

NEUROBIOLOGI, VOL. 83 Seluruh hak cipta.
DOI: 10.1016/S0074-7742(08)00001-9 0074-7742/08 $35.00
2 ANDERSON

perempuan. Wanita juga memiliki insiden yang lebih tinggi dari toksisitas hati yang
diinduksi obat, efek samping gastrointestinal karena NSAID, dan ruam kulit alergi.
Kesimpulannya, paling tidak, penting untuk mempertimbangkan ukuran dan usia serta
penyakit penyerta dalam menentukan resimen obat yang tepat untuk wanita, dan juga
pria. Masih ada kesenjangan besar dalam pengetahuan kita tentang seks diVdalam
farmakologi klinis dan secara signifikan lebih banyak penelitian diperlukan.

I. Pendahuluan

Penelitian berbasis gender telah meningkat secara signifikan dalam dekade terakhir,
mengidentifikasi perbedaan yang signifikanVerences dalam prevalensi penyakit serta perbedaan
farmakokinetik dan farmakodinamikVerences dalam perawatan obat. Jenis kelamin perempuan telah
terbukti menjadi faktor risiko untuk reaksi obat merugikan yang relevan secara klinis dengan risiko 1,5
hingga 1,7 kali lipat lebih besar untuk mengembangkan reaksi obat yang merugikan dibandingkan
dengan pasien laki-laki.menggemukkan dkk., 2000; Transdkk., 1998). Apakah ini karena seks diV
perbedaan dalam farmakokinetik (hubungan antara dosis dan konsentrasi), perbedaanVerences dalam
farmakodinamik (hubungan antara konsentrasi dan eVdll), atau apakah perempuan hanya menerima
lebih banyak obat dan dosis mg/kg lebih tinggi daripada laki-laki? Studi terbaru menunjukkan bahwa
semua hal di atas mungkin berperan.

II. Farmakokinetik

SEBAGAIUKURAN sayaATTERS

Konsentrasi obat awal setelah dosis bolus atau dosis pemuatan (C0), dan
konsentrasi puncak maksimum (Cmaks) tergantung pada volume distribusi (Vd) seperti yang
ditunjukkan pada Persamaan. (1) dan (2), masing-masing. Konsentrasi keadaan tunak rata-rata
percobaan (Css) tergantung pada clearance (Cl) seperti yang ditunjukkan pada Persamaan. (3). Untuk
sebagian besar obat, Vd dan Cl bergantung pada berat badan; namun hanya sedikit obat yang diberi
dosis berdasarkan berat badan. Umumnya, laki-laki lebih berat daripada perempuan. Oleh karena itu,
berdasarkan diVDalam berat badan saja, perempuan sering menerima dosis mg/kg yang lebih tinggi
yang menghasilkan konsentrasi dan paparan obat yang lebih tinggi daripada laki-laki terlepas dari efek
farmakokinetik lainnya.Vyang dijelaskan di bawah ini.

C0 ¼ Dosis ð1Þ
Vd
 PERBEDAAN SEKS DALAM RESPON FARMAKOLOGIS 3

Dosis
Cmaksimal ¼ ð2Þ
Vdð1 e ðCl=VdÞuntukÞ

ðD=tÞ
Css ¼ F ð3Þ
Cl

Food and Drug Administration (FDA) meninjau 300 aplikasi obat baru antara 1995 dan
2000 (http://www.fda.gov/fdac/features/2005/405_ sex.html). Dari 163 yang mencakup
analisis jenis kelamin, 20% obat memiliki perbedaan jenis kelamin yang signifikanVerence
dalam farmakokinetik dengan 11 obat memiliki lebih besar dari 40% perbedaanV
keteraturan antara laki-laki dan perempuan. Namun, tidak ada rekomendasi dosis yang
dibuat berdasarkan jenis kelamin untuk salah satu produk. Berdasarkan studi surveilans
obat prospektif pasien rawat inap,Domecq dkk. (1980) memperkirakan bahwa 93% dari
reaksi merugikan pada wanita dan 83% pada pria mungkin tergantung dosis menunjukkan
bahwa dosis mg/kg yang lebih tinggi yang diterima wanita secara klinis signifikan.

B. ABSORPTION

Ada bukti terbatas tentang perbedaan jenis kelaminVerensi dalam penyerapan dan/atau
bioavailabilitas. Dalam sebuah penelitian kecil yang mengevaluasi eVEfek makanan pada penyerapan
aspirin dilapisi enterik, wanita memiliki waktu tinggal lambung yang lebih lama secara signifikan dan
penyerapan yang tertunda secara signifikan dengan makanan (Mojaveria dkk., 1987). Wanita memiliki
alkohol dehidrogenase lambung yang lebih rendah yang menghasilkan peningkatan bioavailabilitas
(persen diserap) dan konsentrasi etanol yang secara signifikan lebih tinggi pada wanita dibandingkan
dengan pria yang menerima jumlah koreksi berat badan yang sama (Frezza
dkk., 1990).
Sebelum 1993, wanita jarang diikutsertakan dalam uji bioekivalensi berdasarkan asumsi
bahwa mengikutsertakan wanita akan menghasilkan variabilitas intersubjek yang secara
signifikan lebih tinggi yang mengakibatkan kebutuhan akan ukuran sampel yang lebih besar. Hal
ini menghasilkan analisis terkait seks oleh FDA dari 26 studi bioekivalensi termasuk 94 set data (
Chen dkk., 2000). Di lebih dari sepertiga set data, ada lebih dari 20% perbedaan terkait jenis
kelaminVerence di area di bawah kurva waktu konsentrasi (AUC) atau
konsentrasi maksimum (Cmaksimal). Koreksi berat saja mengurangi kesulitanVerence sampai 15%
dari studi. Untuk obat-obatan dengan perbedaan terkait seksVerences, tidak menyesuaikan untuk
berat badan menghasilkan AUC 20-88% lebih tinggi pada wanita dibandingkan dengan pria. Untuk obat
dengan rentang terapeutik yang sempit dan/atau kurva dosis-konsentrasi yang curam, hal ini dapat
menyebabkan peningkatan efek samping yang signifikan pada wanita dibandingkan dengan pria. Bahkan
dalam kelompok betina, tidak memperhitungkan berat badan dapat mengubah ekamucacy. Suaka dkk. (
2005) menemukan bahwa jika seorang wanita lebih besar dari 70,5 kg, dia
4 ANDERSON

risiko 1,6 lebih besar dari kegagalan kontrasepsi oral (OC). Dengan kontrasepsi oral dosis rendah
dan berat lebih dari 86 kg, risiko relatif meningkat menjadi lebih dari 2 kali lipat.

C. DISTRIBUSI

Wanita memiliki persentase lemak tubuh yang lebih tinggi daripada pria, yang dapatVdll Vd
obat-obatan tertentu. Misalnya, perempuan memiliki berat badan yang lebih besar dikoreksi Vd
untuk diazepam, midazolam, dan vankomisin, dan Vd yang lebih kecil untuk alprazom dan etanol (
Anderson, 2005). Vd penting untuk menentukan dosis pemuatan [Persamaan. (1)] dan dapat
SebuahVdll Cmaksimal, waktu paruh eliminasi (T1/2), dan durasi eVdll. Untuk ujian-
ple, Vd yang lebih besar akan menghasilkan penurunan Cmaksimal, peningkatan T1/2, dan
peningkatan durasi eVdll ketika dosis yang sama diberikan kepada wanita dibandingkan
kepada seorang laki-laki.

T1=2 ¼ 0:693 Vd ð4Þ

Cl

D. METABOLISME

seks diVPerubahan aktivitas enzim hati, transporter obat, dan ekskresi ginjal
akan mengakibatkan perbedaanVerences dalam clearance (eliminasi). Keluarga
enzim yang paling umum terlibat dalam metabolisme obat adalah sitokrom
P450 (CYP), uridin difosfat glucuronosyltransferase (UGT), danN-enzim
asetiltransferase (NAT). Fungsi utama enzim hati ada dua; metabolisme senyawa
endogen, seperti steroid dan detoksifikasi senyawa eksogen seperti obat-
obatan. CYP adalah superfamili multigen enzim yang terutama ditemukan di
hati, tetapi juga ditemukan di saluran pencernaan, paru-paru, dan ginjal pada
tingkat yang lebih rendah. Isozim individu terdiri dari tiga keluarga utama, CYP1,
CYP2, dan CYP3, dengan isozim spesifik yang terlibat dalam metabolisme hati
sebagian besar obat: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, dan CYP2D6,Wrighton dan Stevens, 1992). AED yang dimetabolisme
terutama oleh satu atau lebih CYP termasuk karbamazepin (CYP3A4, CYP1A2,
CYP2C8), diazepam (CYP2C19, CYP3A4), ethosuximide (CYP3A4), dan fenitoin
(CYP2C9, CYP2C19). UGT adalah sekelompok isozim yang terletak di retikulum
endoplasma hati dan terdiri dari dua subfamili utama, UGT1 dan UGT2 (Burchell
dkk., 1995). Subfamili UGT1 mengkatalisis konjugasi berbagai fenol xenobiotik
dan bilirubin, tetapi umumnya tidak mengkatalisis konjugasi steroid. Isozim
UGT2 terutama mengkatalisis steroid dan glukuronidasi asam empedu, tetapi
juga obat-obatan. Isozim UGT yang terlibat dalam glukuronidasi lamotrigin dan
lorazepam adalah
 PERBEDAAN SEKS DALAM RESPON FARMAKOLOGIS 5

UGT1A4 dan UGT2B7, masing-masing. Isozim UGT yang bertanggung jawab

untuk konjugasi MHD, metabolit aktif oxcarbazepine, belum diidentifikasi.

Aktivitas enzim hati tergantung pada efek genetik, fisiologis, dan lingkungan
Vdll. Polimorfisme genetik dalam ekspresi beberapa enzim CYP bertanggung
jawab atas efek yang signifikan secara klinisVdll di ekamuCacy dan toksisitas
obat didominasi dimetabolisme oleh enzim yang terlibat. Polimorfisme
diturunkan secara genetik sebagai sifat resesif autosomal. Karena gen yang
terlibat dalam protein CYP tidak terkait-X, kejadian polimorfisme dalam populasi
tidak diharapkan bergantung pada jenis kelamin. Namun, genetika juga
mengontrol jumlah (atau aktivitas) enzim. Ada perbedaan yang bergantung
pada jenis kelaminVdalam aktivitas enzim CYP dan UGT. Ada bukti bahwa wanita
memiliki aktivitas CYP1A2, CYP2E1, dan UGT yang lebih rendah; aktivitas CYP3A4,
CYP2A6, dan CYP2B6 yang lebih tinggi; dan tidak ada perbedaan yang signifikanV
perbedaan dalam aktivitas CPY2C9, CYP2D6, dan NAT2 (Anderson, 2005). Ada
juga bukti interaksi antara etnis dan jenis kelamin dalam aktivitas CYP2C19 dan
CYP2B6. Aktivitas CYP2C19 pada wanita telah dilaporkan lebih tinggi atau lebih
rendah daripada pria tergantung pada etnis populasi yang diteliti; namun,
penggunaan kontrasepsi oral bersamaan tidak dilaporkan. Penggunaan
kontrasepsi oral bersamaan telah terbukti menurunkan aktivitas CYP1A2,
CYP2B6, dan CYP2C19 dan meningkatkan aktivitas CYP2A6 dan UGT dan oleh
karena itu mungkin menjadi perancu dalam studi populasi besar yang
mengevaluasi diVerence. Aktivitas CYP2B6 lebih tinggi pada wanita daripada pria
dan tiga hingga lima kali lipat lebih tinggi pada wanita Hispanik daripada wanita
Kaukasia atau Afrika-Amerika (Tabel I). Karena variabilitas intersubjek yang luas
dalam aktivitas enzim metabolik, signifikansi klinis dari perbedaan jenis kelamin
dan etnisVerensi dalam metabolisme hati tidak sepenuhnya dipahami.

E. TRANSPORTER

P-glikoprotein (Pgp) adalah protein transporter obat milik keluarga protein membran
kaset pengikat ATP (ABC). Berfungsi sebagai pompa transmembran, Pgp adalah
transporter yang signifikan dalam jaringan normal, termasuk plasenta, otak, usus, testis,
hati, dan ginjal. Pgp menurunkan absorpsi dan meningkatkan klirens ginjal dari xenobiotik
spesifik. Banyak substrat CYP3A4 juga merupakan substrat Pgp dan perbedaan jenis
kelamin yang kontradiktifVerences yang ditemukan dengan CYP3A4 telah dihipotesiskan
karena perbedaan tergantung jenis kelaminVerences di Pgp (Cummins dkk., 2002). Aktivitas
Pgp secara signifikan lebih rendah pada hati yang diperoleh dari wanita dibandingkan
dengan pria dalam satu penelitian (Schuetz dkk., 1995) tapi tidak yang lain (Wolbold dkk.,
2003).
6 ANDERSON

TABEL I
SEX DsayaVERENCES IN HEPATIK ENZYME, PGLIKOPROTEIN, DAN RENAL ELIMINASI

EVdll lisan EVdll dari penggantian hormon

seksVdll kontrasepsi terapi

P-glikoprotein F<M
CYP3A4 F>M
CYP2C9 F ¼ saya
CYP2C19Sebuah - Menghambat

CYP2D6 F ¼ saya
CYP1A2 F<M Menghambat Menginduksi

CYP2A6 F>M Menginduksi

CYP2B6 F>M Menghambat Menghambat

UGT F<M Menginduksi

NAT2 F ¼ saya
Eliminasi ginjal F<M

Sebuahseks diVerences telah dilaporkan tergantung pada studi etnis mungkin

populasi yang dipelajari; namun,
dikacaukan oleh penggunaan kontrasepsi oral yang tidak dilaporkan.

F. RENAL ELIMINASI

Pembersihan ginjal dari obat yang tidak berubah juga menurun pada wanita karena tingkat filtrasi
glomerulus yang lebih rendah. Laju filtrasi glomerulus 10% lebih rendah pada wanita dibandingkan pria
setelah koreksi ukuran tubuh dan usia (Kotor dkk., 1992). Klirens oral digoxin, obat yang sebagian besar
dieliminasi melalui eliminasi ginjal, 12-14% lebih rendah pada wanita dibandingkan pria. Digoxin juga
merupakan substrat untuk Pgp. Seperti dijelaskan di atas, pria mungkin memiliki jumlah Pgp yang lebih
tinggi daripada wanita, yang secara teoritis juga akan menghasilkan peningkatan bioavailabilitas dan
penurunan pembersihan ginjal pada wanita. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa perempuan
yang diobati dengan digoxin untuk gagal jantung memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi
dibandingkan dengan plasebo; Namun, laki-laki tidak (Rathore dkk.,
2002). Ada perbedaan kecil, tetapi statistikVerence dalam konsentrasi digoxin dalam subset
dari populasi penelitian di mana konsentrasi yang tersedia. SEBUAHpasca hoc
analisis percobaan menunjukkan bahwa konsentrasi digoxin serum yang lebih tinggi ini
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas (Rathore dkk., 2003).
Wanita juga mengalami penurunan klirens ginjal dari beberapa jenis antibiotik yang
sebagian besar dieliminasi tidak berubah dalam urin, termasuk vankomisin, seftazidim, dan
sefepim.Anderson, 2005). Oleh karena itu, klirens obat ginjal akan lebih rendah pada
wanita dibandingkan pria dan terendah pada wanita yang lebih tua (Schwartz, 2007).
Mengevaluasi bersihan kreatinin dan menyesuaikan dosis terutama pada wanita yang lebih
tua yang menerima AED yang dieliminasi terutama melalui ekskresi ginjal (gabapentin,
pregabalin, vigabatrin) penting untuk mencegah efek samping.
 PERBEDAAN SEKS DALAM RESPON FARMAKOLOGIS 7

AKU AKU AKU. Farmakodinamika

Perubahan farmakodinamik dapatVdll baik efek terapeutik yang diinginkanVefek

obat serta efek sampingnyaVdll profil. Misalnya, wanita memiliki insiden yang lebih
tinggi dari toksisitas hati yang diinduksi obat, efek samping gastrointestinal karena
NSAID, ruam kulit alergi, dan torsade yang diinduksi obat.

ALONG QT SYNDROME

Risiko yang lebih tinggi pada wanita untuk sindrom long QT yang diinduksi obat adalah perbedaan jenis
kelamin yang paling banyak dilaporkanVerence. Dua pertiga dari semua kasus torsade yang diinduksi obat terjadi
pada wanita (Drici dan Clement, 2001; Makkahdkk., 1993). Jenis kelamin wanita adalah
terkait dengan QT terkoreksi yang lebih lama (QTc) interval pada awal dan efek yang lebih
signifikanVdll dari QTc memperpanjang obat. Misalnya, quinidine menyebabkan 44%
perubahan yang lebih tinggi dalam kemiringan QTc interval pada wanita dibandingkan dengan
pria (Rodriguez dkk., 2001). Studi pada kelinci telah menyarankan bahwa kehadiran jantan
hormon seks mungkin bertanggung jawab untuk interval QT yang lebih pendek pada pria (Liu dkk.,
2003). Kehadiran obat-obatan yang memperpanjang interval QT dan/atau menginduksi
torsade de pointes dengan bukti substansial untuk kelainan seksVerence termasuk
amiodarone, bepridil, disopyramide, ibutilide, quinidine, sotalol, erythromycin,
pentamidine, terfenadine, chlorpromazine, dan pimozide (Drici dan Clement, 2001).

B. sayaDIOSYNCRATIS RTINDAKAN

Reaksi kulit adalah reaksi obat yang merugikan yang paling sering dilaporkan pada pria dan
wanita, dengan antibiotik bertanggung jawab untuk sebagian besar laporan.menggemukkan
dkk., 2000; Transdkk., 1998). Dari reaksi obat yang merugikan yang dilaporkan, wanita
melaporkan insiden ruam yang lebih tinggi daripada pria. Ada penggunaan antibiotik yang lebih
tinggi pada wanita. Namun, penelitian yang mengendalikan penggunaan masih menemukan
insiden yang lebih tinggi. Secara umum, ruam akibat obat dianggap idiosinkratik, yaitu tidak
terkait dengan farmakologi obat dan tidak ada hubungan yang jelas dengan dosis. Ada
perbedaan jenis kelamin yang signifikanVperbedaan dalam imunoreaktivitas. Tujuh puluh lima
persen dari merekaVterkena penyakit autoimun adalah wanita. Osteoarthritis, rheumatoid
arthritis, fibromyalgia danVdll perempuan secara tidak proporsional (Buckwalter dan Lappin, 2000
). Beberapa kelainan, seperti lupus eritematosus sistemik (SLE), memiliki rasio 9:1 perempuan dan
laki-laki (Rider dan Abdou, 2001). Wanita memiliki respons imun yang lebih kuat, menghasilkan
lebih banyak antibodi dan auto-antibodi (putih dkk., 1999). Ada juga bukti bahwa hormon seks
mempengaruhi perjalanan penyakit autoimun. Misalnya, SLE dimulai setelah pubertas,
berfluktuasi dengan siklus menstruasi, dan meningkat selama kehamilan (Rider dan Abdou, 2001).
8 ANDERSON

Risiko ruam akibat obat untuk nevirapine dan efavirenz enam hingga delapan kali lipat lebih
tinggi pada wanita dibandingkan pria (Umeh dan Currier, 2005). Dalam sebuah penelitian yang
mengevaluasi pasien dengan riwayat alergi penisilin, dari enam puluh empat pasien dengan tes
kulit penisilin positif, 83% adalah perempuan (Taman dkk., 2007). Pasien wanita yang menerima
lamotrigin memiliki risiko 1,8 kali lipat lebih tinggi terkena ruam daripada pria.Wong dkk.,
1999). Insiden ruam carbamazepine tidak ditemukan lebih tinggi pada wanita dalam
studi klinis kecil (Konishi dkk., 1993; Kramlingerdkk., 1994). Dalam studi skala besar
yang mengevaluasi prediktor ruam akibat AED yang terjadi pada 262 dari 1649 pasien
yang menerima AED, jenis kelamin perempuan merupakan prediktor ruam dalam
analisis univariat (risiko dua kali lipat lebih tinggi); namun, dalam analisis multivarian,
hanya riwayat ruam AED lain yang signifikan secara statistik (arif dkk., 2007). Tingkat
ruam lima kali lebih besar pada pasien dengan riwayat ruam AED lain.
Penyakit hati yang diinduksi obat adalah reaksi obat yang merugikan yang paling
sering menyebabkan penarikan obat dari pasar. Tujuh puluh empat persen dari gagal hati
akut yang diinduksi obat terjadi pada wanita (Miller, 2001; Zimmerman, 2000). Tak satu pun
dari AED adalah hepatotoksin langsung. Umumnya, hepatotoksisitas dengan
karbamazepin, fenitoin, dan lamotrigin terjadi sebagai bagian dari sindrom
hipersensitivitas yang juga terdiri dari demam, ruam, limfadenopati, dan eosinofilia.
Dreifuss dan Langer, 1987; Overstreetdkk., 2002). Terapi valproat dikaitkan dengan
peningkatan sementara dalam tes fungsi hati pada 15-30% pasien dan hepatotoksisitas
fatal yang jarang yang tidak terkait dengan hipersensitivitas.Dreifuss dkk., 1987). Berbeda
dengan toksisitas yang tidak diinduksi AED, toksisitas hati karena AED tampaknya tidak
terjadi secara khusus pada wanita.

IV. Kesimpulan

Meskipun mandat oleh National Institutes of Health (NIH) dan FDA mengharuskan
dimasukkannya perempuan dan minoritas dalam studi klinis, analisis hasil tidak dilakukan
secara konsisten dengan hanya sebagian kecil dari studi yang dianalisis berdasarkan jenis
kelamin (Vidaver dkk., 2000). Masih ada kesenjangan besar dalam pengetahuan kita
tentang seks diVerensi dalam farmakologi klinis. Paling tidak, penting untuk
mempertimbangkan ukuran (berat badan) dan usia serta penyakit penyerta dalam
menentukan resimen obat yang tepat untuk pria dan wanita.

Referensi

Anderson, GD (2005). Perbedaan jenis kelamin dan rasVerences dalam respon farmakologis: Dimanakah?
bukti? Farmakogenetik, farmakokinetik, dan farmakodinamik.J. Kesehatan Wanita (Larchmt) 14, 19–
29.
 PERBEDAAN SEKS DALAM RESPON FARMAKOLOGIS 9

Arif, H., Buchsbaum, R., Weintraub, D., Koyfman, S., Salas-Humara, C., Bazil, CW, Resor, SR,
Jr., dan Hirsch, LJ (2007). Perbandingan dan prediktor ruam yang terkait dengan 15 obat antiepilepsi.
Neurologi 68, 1701–1709.
Buckwalter, JA, dan Lappin, DR (2000). Dampak yang tidak proporsional dari artralgia kronis dan
radang sendi di kalangan wanita. klinik Ortop. Relasi. Res.372, 159–168.
Burchell, B., Brierley, CH, dan Rance, D. (1995). Spesifisitas UDP-glucuronosyltrans- manusia
ferase dan glukuronidasi xenobiotik. Ilmu Kehidupan. 57, 1819–1831.
Chen, ML, Lee, SC, Ng, MJ, Schuirmann, DJ, Lesko, LJ, dan Williams, RL (2000).
Analisis farmakokinetik uji bioekivalensi: Implikasi untuk masalah terkait seks dalam farmakologi
klinis dan biofarmasi. klinik farmasi. Ada.68, 510–521. Cummins, CL, Wu, CY, dan Benet, LZ (2002). Di
terkait seksVerences dalam izin dari
substrat sitokrom P450 3A4 mungkin disebabkan oleh P-glikoprotein. klinik farmasi. Ada.72,
474–489.
Domecq, C., Naranjo, CA, Ruiz, I., dan Busto, U. (1980). Variasi frekuensi terkait seks
dan karakteristik reaksi obat yang merugikan. Int. J.klin. farmasi. Ada. racun.18, 362–366. Dreifuss,
FE, dan Langer, DH (1987). Pertimbangan hati dalam penggunaan obat antiepilepsi.
epilepsi 28(pasokan 2), S23–S29.
Dreifuss, FE, Santilli, N., Langer, DH, Sweeney, KP, Moline, KA, dan Menander, KB (1987).
Kematian hati asam valproat: Tinjauan retrospektif. Neurologi 37, 379–385.
Drici, MD, dan Clement, N. (2001). Apakah jenis kelamin merupakan faktor risiko untuk reaksi obat yang merugikan? Contoh
sindrom long QT yang diinduksi obat. Obat Saf. 24, 575–585.
Fattinger, K., Roos, M., Vergeres, P., Holenstein, C., Jenis, B., Masche, U., Stocker, DN,
Braunschweig, S., Kullak-Ublick, GA, Galeazzi, RL, Follath, F., dkk. (2000). Epidemiologi paparan obat
dan reaksi obat yang merugikan di dua departemen penyakit dalam Swiss.sdr. J.klin. farmasi.49, 158–
167.
Frezza, M., di Padova, C., Pozzato, G., Terpin, M., Baraona, E., dan Lieber, CS (1990). Darah tinggi
kadar alkohol pada wanita. Peran penurunan aktivitas dehidrogenase alkohol lambung dan metabolisme
lintas pertama.N. Inggris. J. Med.322, 95–99.
Kotor, JL, Friedman, R., Azevedo, MJ, Silveiro, SP, dan Pecis, M. (1992). EVdll dari usia dan jenis kelamin
pada laju filtrasi glomerulus yang diukur dengan 51Cr-EDTA. braz. J. Med. Biol. Res.25, 129–134. Holt,
VL, Scholes, D., Wicklund, KG, Cushing-Haugen, KL, dan Daling, JR (2005). Tubuh
indeks massa, berat badan, dan risiko kegagalan kontrasepsi oral. Obstet. Ginekol.105, 46–52.
Konishi, T., Naganuma, Y., Hongo, K., Murakami, M., Yamatani, M., dan Okada, T. (1993).
Ruam kulit yang diinduksi karbamazepin pada anak-anak dengan epilepsi. Eur. J.Pediatr.152, 605–
608. Kramlinger, KG, Phillips, KA, dan Post, RM (1994). Ruam yang memperumit carbamazepine
pengobatan. J.klin. Psikofarmaka.14, 408–413.
Liu, XK, Katchman, A., Whitfield, BH, Wan, G., Janowski, EM, Woosley, RL, dan Ebert, SN
(2003). in vivo pengobatan androgen memperpendek interval QT dan meningkatkan kepadatan arus
kalium penyearah ke dalam dan tertunda pada kelinci jantan yang diorkiektomi. Kardiovaskular. Res.
57, 28–36. Makkar, RR, Fromm, BS, Steinman, RT, Meissner, MD, dan Lehmann, MH (1993). Perempuan
jenis kelamin sebagai faktor risiko torsades de pointes yang terkait dengan obat kardiovaskular. JAMA 270,
2590–2597.
Miller, MA (2001). Di berbasis genderVerences dalam toksisitas obat-obatan—The Food and
Perspektif Administrasi Obat. Int. J.Toksikol.20, 149-152.
Mojaverian, P., Rocci, ML, Jr., Conner, DP, Abrams, WB, dan Vlasses, PH (1987). EVdll dari
makanan pada penyerapan aspirin berlapis enterik: Korelasi dengan waktu tinggal lambung. klinik
farmasi. Ada.41, 11–17.
Overstreet, K., Costanza, C., Behling, C., Hassanin, T., dan Masliah, E. (2002). Progresif fatal
nekrosis hati terkait dengan pengobatan lamotrigin: Sebuah laporan kasus dan tinjauan literatur. Menggali.
Dis. Sci.47, 1921–1925.
10 ANDERSON

Park, MA, Matesic, D., Markus, PJ, dan Li, JT (2007). Jenis kelamin wanita sebagai faktor risiko penisilin
alergi. Ann. Alergi Asma Imunol.99, 54–58.
Rathore, SS, Curtis, JP, Wang, Y., Bristow, MR, dan Krumholz, HM (2003). Asosiasi dari
konsentrasi serum digoxin dan hasil pada pasien dengan gagal jantung. JAMA 289, 871–878.
Rathore, SS, Wang, Y., dan Krumholz, HM (2002). Berbasis seksVada di eVdll dari digoksin
untuk pengobatan gagal jantung. N. Inggris. J. Med.347, 1403–1411. Rider, V., dan Abdou, NI (2001). jenis
kelamin berbedaVerensi dalam autoimunitas: Dasar molekuler untuk estrogen
eVefek pada lupus eritematosus sistemik. Int. Imunofarmaka.1, 1009–1024.
Rodriguez, I., Kilborn, MJ, Liu, XK, Pezzullo, JC, dan Woosley, RL (2001). Diinduksi obat
Perpanjangan QT pada wanita selama siklus menstruasi. JAMA 285, 1322–1326.
Schuetz, EG, Furuya, KN, dan Schuetz, JD (1995). Variasi antarindividu dalam ekspresi
P-glikoprotein pada hati manusia normal dan neoplasma hati sekunder. J. Farmakol. Eks. Ada.
275, 1011–1018.
Schwartz, JB (2007). Keadaan pengetahuan saat ini tentang usia, jenis kelamin, dan interaksinya secara klinis
farmakologi. klinik farmasi. Ada.82, 87–96.
Tran, C., Knowles, SR, Liu, BA, dan Shear, NH (1998). jenis kelamin berbedaVerences dalam obat yang merugikan
reaksi. J.klin. farmasi.38, 1003–1009. Umeh, OC, dan Currier, JS (2005). seks diVerences dalam HIV:
Sejarah alam, farmakokinetik,
dan toksisitas obat. Curr. Menulari. Dis. Reputasi.7, 73–78.
Vidaver, RM, Lafleur, B., Tong, C., Bradshaw, R., andMarts, SA (2000). Subjek wanita di NIH-
literatur penelitian klinis yang didanai: Kurangnya kemajuan dalam representasi dan analisis berdasarkan jenis kelamin. J.
Kesehatan Wanita Gend. Berbasis Med.9, 495-504.
Whitacre, CC, Reingold, SC, dan O'Looney, PA (1999). Kesenjangan gender dalam autoimunitas.Ilmu
283, 1277–1278.
Wolbold, R., Klein, K., Burk, O., Nussler, AK, Neuhaus, P., Eichelbaum, M., Schwab, M., dan
Zanger, UM (2003). Jenis kelamin adalah penentu utama ekspresi CYP3A4 di hati manusia.
Hepatologi 38, 978–988.
Wong, ICK, Mawer, GE, dan Sander, JWAS (1999). Faktor yang mempengaruhi terjadinya
ruam kulit terkait lamotrigin. Ann. apoteker.33, 1037–1042.
Wrighton, SA, dan Stevens, JC (1992). Sitokrom P450 hati manusia yang terlibat dalam obat
metabolisme. Kritis. Pdt. Toksikol.22, 1–21. Zimmerman, HJ (2000). Penyakit hati
akibat obat.klinik Hati Dis.4, 73–96, vi.