Ulasan Topik

Tekanan Darah pada Stroke Akut

Mengobati atau Tidak Mengobati: Itu Masih Pertanyaannya

Philip M. Bath, DSc, FMedSci; Jason P. Appleton, MRCP (Inggris Raya); Kailash Krishnan, MRCP(UK), PhD;
Nikola Sprigg, FRCP, DM

HAI
percobaan pada IS akut, hemoragik, atau stroke campuran (Tabel
dan mungkin yang paling menantang karena belum
salah satu pertanyaan tertua dalam manajemen stroke akut, 1). Meskipun sangat bervariasi dalam desain, masing-masing
dipecahkan setelah lebih dari setengah abad penelitian yang dipublikasikan, percobaan membandingkan penurunan tekanan darah secara
adalah bagaimana mengelola tekanan darah tinggi (BP). Masalah tersebut dapat aktif atau intensif tanpa atau berdasarkan pedoman. Sedangkan
diringkas sebagai berikut: beberapa percobaan kecil yang melibatkan beberapa ratus pasien
negatif (yaitu, pengobatan memperburuk hasil: TERBAIK [-
Untuk memperlakukan, atau tidak memperlakukan:
Percobaan Stroke Blocker], Bridgers dkk,14 INWEST [Percobaan
itulah pertanyaannya: Apakah lebih mulia dalam
D w
Dooooooooow

Stroke Nimodipine Intravena Eropa Barat]15,20), percobaan yang

wnnnnnnnnnllllllllloooooooooaaaaaaaaaaadddddddddeeeeeeeeeddddddddd

pikiran untuk menderita? tekanan,

lebih besar (melibatkan seribu atau lebih pasien) semuanya netral
Atau mengambil narkoba melawan lautan darah,
(SCAST [Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial], INTERACT-2
Dan dengan menentang mengakhiri mereka? Untukhidup: untuk berjalan;
[ Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral
— Dengan permintaan maaf untuk Shakespeare, Hamlet Act III,
Hemorrhage Trial-2], CATIS [China Antihipertensi Trial in Acute
saya saya hhhhhhhhhttttttttttttttttttttpppppppppp::::::::://////////////////sssssssssstttttttttrrrrrrrrroooooooookkkkkkkkkkkeeeeeeeee.

Adegan I
Untuk mengobati, atau tidak untuk mengobati, BP tinggi diperdebatkan> 30
tahun yang lalu pada tahun 1985,1-3 namun tidak ada jawaban pasti di sini pada
tahun 2018. Sebagian dari perdebatan didorong oleh argumen yang berlawanan
berdasarkan epidemiologi dan patofisiologi dan sebagian oleh kegagalan setiap
fffffffffrrrrrrrrrooooooooom
Ischemic Stroke ], ENOS [Keampuhan Nitric Oxide pada Stroke],
ATACH-2 [Pengobatan Antihipertensi pada Perdarahan Serebral
Akut-2]12,13,16,21,22). Untuk kepentingan tinjauan ini, SCAST dapat
dianggap negatif karena adanya 2 hasil utama berarti bahwa
pergeseran Skala Rankin termodifikasi (mRS) ke arah negatif (P =
0,048) baru saja melewatkan signifikansi statistik di P<0,025.21

percobaan besar untuk memberikan jawaban yang pasti. Ada banyak bukti bahwa
tekanan darah tinggi dikaitkan secara independen dengan hasil yang buruk
setelah stroke iskemik (IS) apakah ditentukan oleh kekambuhan dini atau
kematian, atau kematian dan ketergantungan yang terlambat.4,5 Demikian pula, BP
tinggi terkait dengan ekspansi hematoma6 dan hasil fungsional setelah
perdarahan intraserebral (ICH).7 Kesimpulan langsung dari bukti epidemiologis ini
adalah bahwa tekanan darah tinggi harus diturunkan. Sebaliknya, kekhawatiran
patofisiologi didasarkan pada adanya autoregulasi serebral disfungsional selama
stroke akut, sehingga menurunkan tekanan darah akan mengurangi perfusi
jaringan, meningkatkan ukuran lesi, dan dengan demikian memperburuk hasil.8
//////// bbbbbbbbbyyyyyyyyy ggggggggguuuuuuuuueeeeeeeeessssssssstttttttttt ooooooooonnnnnnnnn JJJJJJJJJuuuuuuuuunnnnnnnnnneeeeeeee 111111111222222222,,,,,,,,, 2222222220000000001111
Sama halnya, INTERACT-2 dapat dianggap positif karena
meskipun netral pada analisis dikotomi utama mRS (P =0,06),
penurunan tekanan darah intensif dikaitkan dengan analisis
pergeseran positif (P =0,04) dan peningkatan kualitas hidup (P =
0,002).12
Tanpa uji coba positif definitif, kesimpulan pada tahap ini bisa jadi
bahwa pengamatan epidemiologi adalah epifenomena dan tidak
memprediksi efek intervensi, seperti yang terlihat di bidang
kedokteran lain seperti suplementasi vitamin,25 dan, oleh karena itu, BP

tidak perlu diturunkan. Namun, hipotesis alternatif adalah bahwa

Ada banyak penyebab tekanan darah tinggi pada stroke akut,
termasuk hipertensi sebelumnya, stimulasi neuroendokrin akut
(melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron [RAAS], saraf otonom
simpatik, dan sistem kortikotropin-kortisol), refleks Cushing (karena
peningkatan tekanan intrakranial). tekanan), dan stres yang
berhubungan dengan masuk ke rumah sakit dan nyeri bersamaan
(misalnya, karena retensi urin).9 Faktor-faktor ini menawarkan
beberapa target untuk pengobatan.
Prinsip ketidakpastian (atau keseimbangan klinis) telah
mendorong penyelesaian banyak skala menengah dan besar
menurunkan tekanan darah mungkin merupakan penanda
kemanjuran yang berguna tetapi efek pada hasil tergantung pada
jenis stroke yang sedang dirawat, bagaimana dan kapan tekanan
darah diturunkan, dan apa efek lain dari pengobatan tersebut.
Tinjauan ini menguji hipotesis bahwa bagaimana dan kapan BP
pertama kali diturunkan, dan pada jenis stroke apa, yang lebih penting
daripada menurunkan BP itu sendiri. Tinjauan ini menggunakan hasil
uji coba berukuran sedang dan besar yang dipublikasikan,
sebagaimana dirangkum dalam 2 tinjauan sistematis Kolaborasi
Cochrane26,27 bersama dengan studi yang lebih baru.

Diterima 20 Februari 2018; revisi akhir diterima 24 April 2018; diterima 14 Mei 2018.
Dari Unit Percobaan Stroke, Divisi Ilmu Saraf Klinis, Universitas Nottingham, Inggris. Dipresentasikan
sebagian pada Konferensi Stroke Internasional, Los Angeles, CA, 24-26 Januari 2018.
Suplemen Data hanya online tersedia dengan artikel ini di http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.
118.021254/-/DC1.
Korespondensi dengan Philip M. Bath, DSc, FMedSci, Unit Percobaan Stroke, Divisi Ilmu Saraf Klinis, Universitas Nottingham, Rumah Sakit Kota
Kampus, Nottingham NG5 1PB, Inggris Raya. Email philip.bath@nottingham.ac.uk
(Stroke. 2018;49:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.021254.)
© 2018 Asosiasi Jantung Amerika, Inc.
Stroke tersedia di http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.021254

1
 2 Stroke Juli 2018

Tabel 1. Uji Coba Terkontrol Acak Sedang dan Besar untuk Menurunkan Tekanan Darah g pada Stroke Akut

Intervensi/Kelas (Agen) Ukuran OTR (j) Hasil; Komentar

ICH
(SCAST-ICH10 ARA [candesartan po] 274 <30 Negatif)

BERINTERAKSI11 Intensitas, beberapa kelas: a-AA (urapidil IV, phentolamine) 63%; 404 <6 Netral
loop diuretik (furosemide) 35%; NO donor (nitrogliserin) 13%

INTERAKSI-212 Intensitas, beberapa kelas: a-AA (urapidil IV) 32,5%; 2794 <6 Netral; positif pada ordinal
NO donor (nitrogliserin, nitroprusside) 27,0%; CCB (nikardipin) analisis
16,2%; gabungan-A A/-RA (labetalol) 14,4%; diuretik
(furosemida) 12,4%

ATACH-213 CCB (nikardipin IV) 1000 <4.5 Netral

INTERACT-3 bundel Intensitas, beberapa kelas (+ glukosa dan kontrol suhu, dan ≈8621 <6 sedang berlangsung

pembalikan antikoagulan)

ICH-ADAPT-2 Intensitas menggunakan labetalol, hydralazine, enalapril ≈270 <6 sedang berlangsung

AKU S

Bridgers dkk14 CCB (nimodipin IV) 204 <24 Kecenderungan negatif

Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018

INWEST15 CCB (nimodipin IV) Negatif

CATIS16 ACE (enalapril IV) kemudian CCB kemudian diuretik 4071 <24 Netral

(SCAST-IS17 ARA [candesartan po] <30 Netral)

USAHA18 ARA (valsartan po) 393 <48 Netral

ENCHANTED-BP19 Intensitas (terutama a-AA, urapidil IV) sedang berlangsung

Campuran

TERBAIK20 -RA (atenolol, propranolol po) 302 <48 Negatif

SCAST21 ARA (candesartan po) 2029 <30 Netral; negatif jika

koprimer berulang
diabaikan

ENOS22 NO donor (NTG td) 4011 <48 Netral

(ENOS lebih awal23 NO donor [NTG td] 273 <6 Positif)

KANAN-224 NO donor (NTG td) ≈1105 <4 sedang berlangsung

MR-ASAP NO donor (NTG td) ≈1400 <3 sedang berlangsung

Subkelompok percobaan yang relevan ditunjukkan dalam tanda kurung. a-AA menunjukkanα– antagonis reseptor; ACE, enzim pengubah angiotensin; ARA, antagonis
reseptor angiotensin; ATACH, Pengobatan Antihipertensi pada Perdarahan Otak Akut; TERBAIK,-Percobaan Stroke Pemblokir; TD, tekanan darah; CATIS, Uji Coba
Antihipertensi China pada Stroke Iskemik Akut; CCB, penghambat saluran kalsium; Enchanted-BP, Peningkatan Kontrol Hipertensi dan Trombolisis dalam Studi Stroke; ENOS,
Khasiat Nitric Oxide pada Stroke; PIS, perdarahan intraserebral; ICH-ADAPT-2, Perdarahan Intraserebral Penurunan Tekanan Arteri Akut Percobaan-2; INTERACT,
Pengurangan Tekanan Darah Intensif pada Percobaan Perdarahan Serebral Akut; INWEST, Percobaan Stroke Nimodipine Eropa Barat Intravena; IS, stroke iskemik; IV,
intravena; MR-ASAP, Uji Coba Acak Multisenter Pengobatan Stroke Akut di Ambulans Dengan Patch Nitrogliserin; TIDAK, oksida nitrat; NTG, nitrogliserin/gliseril trinitrat; OTR,
mulai dari pengacakan; RA, antagonis adrenoseptor; KANAN-2, Intervensi Cepat Dengan Gliseril Trinitrat pada Percobaan Stroke Hipertensi-2; SCAST, Uji Coba Stroke Akut
Candesartan Skandinavia; td, transdermal dan VENTURE, Khasiat Valsartan pada Penurunan Tekanan Darah Sederhana pada Stroke Iskemik Akut.
INTERAKSI-3: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Pengidentifikasi unik: NCT03209258.
ICH-ADAPT: URL:http://www.clinicaltrials.gov. Pengidentifikasi unik: NCT02281838.
MR_ASAP: URL:http://www.isrctn.com. Pengidentifikasi unik: ISRCTN99503308.
KANAN-2: URL:http://right-2.ac.uk. Pengidentifikasi unik: ISRCTN26986053.

Jika relevan, referensi ke percobaan mekanistik atau
farmakodinamik kecil juga dibuat. Itu tidak membahas apakah
obat antihipertensi yang diminum sebelum stroke harus
dilanjutkan atau dihentikan sementara28 atau apakah dan
bagaimana obat antihipertensi harus dikonsumsi jangka panjang
untuk pencegahan sekunder.29
Terapi antihipertensi kaya dengan beberapa kelas obat
berbasis bukti, dan 7 kelas telah diuji pada stroke akut (Tabel 2
dan 3). Tidak ada percobaan berukuran sedang hingga besar yang
melibatkan obat yang bekerja secara sentral, antagonis endotelin,
atau inhibitor renin.
Kelas Relevansi Obat Antihipertensi
pada Stroke Akut
α– Antagonis Adrenoseptor
Stimulasi dari αReseptor 1-adrenergik meningkatkan kontraksi
otot polos di bawah kendali katekolamin. Antagonisme reseptor
ini oleh obat-obatan seperti doxazosin dan urapidil menyebabkan
vasorelaksasi. Sepertiga pasien (32,5%) dalam uji coba
INTERACT-2 di ICH menerimaα– antagonis adrenoseptor (a-AA),
biasanya urapidil (Tabel 1).12 Pengobatan meningkatkan mRS, dan
hasilnya sesuai dengan hipotesis
 Mandi dkk Manajemen Tekanan Darah pada Stroke Akut 3

Tabel 2. C karakteristik Kelas Obat Antihipertensi pada Mekanisme Tambahan Additional

Kelas CBF BERSAMA SDM BPV NP Plt WBC RAAS TANPA Hasil Komentar

a-AA () ↓ ↓ ↓ ICH ? Positif awal setelah ICH?

ENCHANTED-BP
AKU S?

KARTU AS → ↑ ↓ ↓ AKU S → Netral setelah IS. Hindari di ICH?

penghambat

ARA → ↑ +30 ↓ ↓ ↓ ICH ? SCAST-ICH: Negatif—AT2 efek reseptor?

SCAST-ADALAH, VENTURE
AKU S →

-RA ↓ ↓ ↑ ↓31 ↓ AKU S ↓ Meningkatkan hipoperfusi?

CCB → () () ↓ + 32
↓ ↑ AKU S →↓ Netral setelah IS,33 dengan beberapa percobaan negatif

ICH →

Diuretik ↓ ↑ Onset lambat (seperti thiazide)34

TIDAK → () ↓ + 35
() () ICH ? Positif awal setelah IS dan ICH? Suplemen tingkat vaskular rendah.36,37
Meningkatkan reperfusi? Donor NO spontan (misalnya, SNP), tetapi
AKU S ?
bukan nitrat, memiliki aktivitas antiplatelet38
Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018

a-AA menunjukkan α– antagonis reseptor; ACE, enzim pengubah angiotensin; ARA, antagonis reseptor angiotensin; BPV, variabilitas tekanan darah;-RA, β–
antagonis reseptor; CBF, aliran darah otak; CCB, penghambat saluran kalsium; CO, curah jantung; HR, detak jantung; PIS, perdarahan intraserebral; IS, stroke
iskemik; NO, donor oksida nitrat; NP, pelindung saraf; Plt, fungsi trombosit; RAAS, sistem renin-angiotensin-aldosteron; SANS, sistem saraf otonom simpatik; SNP
natrium nitroprusida; dan WBC, efek sel darah putih.

bahwa memblokir noradrenalin dan adrenalin mungkin bermanfaat. Namun
demikian, percobaan INTERACT pertama dan yang lebih kecil memiliki
pemanfaatan a-AA yang lebih tinggi tetapi netral.11 Studi ENCHANTED-BP
(Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis in Stroke Study)
menggunakan pendekatan serupa untuk menguji intensitas penurunan
tekanan darah pada pasien dengan IS hiperakut,19 dan data sementara
menunjukkan pemanfaatan a-AA yang tinggi (C. Anderson, komunikasi
pribadi, hasil diharapkan awal 2019).
Inhibitor Enzim Pengubah Angiotensin
Angiotensin-converting enzyme (ACE) mengubah hormon angiotensin
I yang tidak aktif menjadi vasokonstriktor angiotensin II yang aktif.
Oleh karena itu, ACE inhibitor seperti enalapril menyebabkan
vasorelaksasi. Percobaan CATIS besar pada IS akut melaporkan efek
netral enalapril intravena pada mRS (Tabel 1).16 Tidak ada percobaan
besar ACE inhibitor untuk ICH akut telah dilaporkan.
Antagonis Reseptor Angiotensin
Reseptor angiotensin II-1 diaktifkan oleh vasokonstriktor angiotensin
II. Antagonisme reseptor dengan obat-obatan seperti candesartan dan
valsartan menyebabkan vasorelaksasi. Uji coba SCAST besar menilai
candesartan oral, dengan dosis meningkat selama periode
pengobatan, pada pasien dengan IS akut dan hemoragik.
stroke (Tabel 1). Secara praktis, percobaan dapat dianggap negatif,21
dengan semua bahaya yang terjadi pada pasien dengan ICH dan efek
netral pada IS.10,17 Percobaan VENTURE ukuran sedang (Valsartan
Efficacy on Modest Blood Pressure Reduction in Acute Ischemic Stroke)
dari valsartan oral untuk IS akut juga netral.18 Salah satu interpretasi
adalah bahwa peningkatan kadar angiotensin II pada ICH akut adalah
penting dan efeknya tidak boleh dihalangi. Sebagai alternatif atau
tambahan, blokade reseptor angiotensin IIAT membuat reseptor AT
terbuka, dan
1
agonisnya menyebabkan
2
penghambatan pertumbuhan
sel dan regenerasi neuron.39 Temuan netral dari CATIS, SCAST, dan
VENTURE menunjukkan bahwa RAAS bukanlah target yang berguna
pada stroke akut.
β– Antagonis Adrenoseptor
Stimulasi dari βReseptor 1-adrenergik meningkatkan kontraksi otot
jantung (efek inotropik) dan denyut jantung (efek kronotropik) di
bawah kendali katekolamin. Akibatnya, antagonisme reseptor ini oleh
obat-obatan seperti atenolol dan propranolol mengurangi curah
jantung dan denyut jantung. Percobaan TERBAIK pada stroke
campuran akut menemukan bahwa agen ini, ketika diberikan secara
oral, meningkatkan mortalitas pada 1 bulan (Tabel 1).20 Meskipun BEST
tidak besar dan hasil terpisah untuk ICH dan IS tidak dipublikasikan,
satu interpretasi yang masuk akal secara biologis biological

Tabel 3. Rangkuman Hasil Dibagi Waktu Dari Awal Sampai Pengobatan, Jenis Stroke, dan Kelas Agen Antihipertensi di
Pasien Dengan Stroke Akut

Waktu Tipe Stroke a-AA TIDAK diuretik ACE Inhibitor ARA CCB -RA
<6 ICH + +? +? 0
AKU S ? +?
>6 ICH 0 /0 …
AKU S 0 0 0 … …
Hasil percobaan: , negatif; 0, netral; +, positif;?, percobaan yang sedang berlangsung. a-AA menunjukkanα– antagonis reseptor; ACE, enzim pengubah angiotensin; ARA, antagonis
reseptor angiotensin;-RA, β– antagonis reseptor; CCB, penghambat saluran kalsium; IS, stroke iskemik; dan NO, donor oksida nitrat.
 4 Stroke Juli 2018
adalah bahwa mengurangi curah jantung pada stroke akut berpotensi
berbahaya.
Beberapa obat memiliki efek antagonis pada keduanya α dan β
reseptor, seperti labetalol (di mana -efek antagonis mendominasi).
Meskipun beberapa pedoman merekomendasikan penggunaan agen
ini pada stroke akut,40 ada bukti terbatas tentang efek labetalol pada
hasil fungsional setelah stroke untuk mendukung pernyataan ini,
dengan hanya 14% dari INTERACT-2 yang diobati dengan labetalol.
Penghalang Saluran Kalsium
Pergerakan kalsium melalui saluran tipe-L di membran sel
mendorong kontraksi otot polos. Oleh karena itu blokade saluran
ini dengan dihydropyridine calcium channel blockers (CCBs),
seperti nicardipine dan nimodipine, menyebabkan vasorelaksasi.
Banyak percobaan CCB telah dilakukan pada stroke akut, biasanya
menguji nimodipine sebagai neuroprotektan diduga. Meskipun
nimodipine tidak memiliki efek keseluruhan pada IS,32 2
percobaan menemukan bahwa terapi intravena dosis tinggi
Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018
dikaitkan dengan hasil fungsional yang lebih buruk.14,15 Percobaan
ATACH-2 yang cukup besar menilai nicardipine intravena pada
ICH hiperakut dan netral sehingga percobaan dihentikan lebih
awal karena sia-sia (Tabel 1).13 Karena CCB dihidropiridin memiliki
beberapa aktivitas antiplatelet,41,42 penggunaannya di ICH (seperti
yang direkomendasikan dalam pedoman, Tabel I di Suplemen
Data khusus online) mungkin dianggap dipertanyakan.
Diuretik
Dari beberapa jenis diuretik, diuretik loop (furosemide) telah
digunakan pada stroke akut. Obat-obat ini bekerja dengan
menghambat kotransporter Na-K-Cl luminal ginjal di cabang
asenden tebal lengkung Henle. Sebagian kecil pasien (12,4%)
dalam percobaan INTERACT-2 positif di ICH menerima diuretik
loop. Sebuah percobaan kecil bendroflumethiazide, diuretik
thiazide, menemukan bahwa itu memiliki efek BP minimal selama
minggu pertama pengobatan pada pasien dengan stroke akut.34
Donor Nitrat Oksida
Nitric oxide (NO) adalah vasodilator campuran arteri dan vena
endogen yang poten dan memiliki efek hipotensi yang signifikan.
Tingkat vaskular NO rendah setelah stroke36,37 sehingga masuk akal
untuk melengkapinya. NO dapat diberikan sebagai nitrat (seperti
nitrogliserin [NTG] juga dikenal sebagai gliseril trinitrat) atau donor NO
spontan (seperti natrium nitroprusside). Percobaan ENOS besar dari
NTG transdermal menemukan bahwa itu tidak mengubah mRS,22
meskipun pemberian hiperakut dalam waktu 6 jam dikaitkan dengan
peningkatan hasil fungsional dalam subkelompok yang telah
ditentukan (Tabel 1).23 Donor NO (NTG, sodium nitroprusside)
digunakan pada 27% pasien dengan ICH dalam uji coba INTERACT-2
hiperakut positif.12 Uji coba RIGHT-2 yang sedang berlangsung
(Intervensi Cepat Dengan Gliseril Trinitrat dalam Uji Coba Stroke
Hipertensi-2) menilai NTG yang diberikan oleh paramedis sebelum
masuk rumah sakit (dengan hasil yang diharapkan pada awal 2019).
Tipe Stroke
Percobaan penurunan BP telah dilakukan di ICH saja, IS saja, dan
kelompok pasien campuran (Tabel 1). Meskipun kemungkinan
kemanjuran terlihat dalam uji coba INTERACT-2 di ICH,12
nicardipine netral dalam ATACH-2,13 dan candesartan
(antagonis reseptor angiotensin [ARA]) tampaknya berbahaya
pada subkelompok pasien SCAST dengan ICH.10 Hasil yang
berlawanan juga terlihat dalam uji coba kelompok pasien
campuran; meskipun 2 penelitian NTG positif pada kedua
jenis stroke ketika diberikan lebih awal,23,43 β- antagonis
adrenoseptor (-RA) negatif di BEST.20
Waktu
Percobaan sangat bervariasi dalam jendela waktu mereka dari awal
hingga pengacakan, ini mulai dari <6 hingga <48 jam. Satu-satunya
bukti untuk manfaat terlihat dalam studi di mana pasien diacak dalam
waktu 6 jam, seperti yang terlihat pada INTERACT-2, KANAN, dan ENOS
awal.12,23,43 Pengamatan ini sebanding dengan ketergantungan waktu
yang terlihat untuk trombolisis dan trombektomi di IS44,45 dan
meningkatkan kemungkinan bahwa setidaknya beberapa efek NTG
mungkin terkait dengan reperfusi setelah vasodilatasi.46
Uji coba yang merekrut lebih dari 6 jam semuanya netral
(CATIS, ENOS, VENTURE16,18,22) atau negatif (BEST, INWEST15,20).
Subkelompok pasien yang diacak setelah 24 jam dalam percobaan CATIS
tampaknya memiliki lebih sedikit kematian atau kecacatan utama pada 3
bulan, meskipun ini tidak terlihat pada 14 hari atau keluar dari rumah sakit,
dan mungkin mencerminkan permainan kebetulan.16 Sebuah outlier adalah
percobaan ATACH-2 1000 pasien netral yang merekrut pasien dalam 4,5 jam
dari onset ICH dan menurunkan BP dengan nicardipine intravena; hasil ini
mungkin lebih terkait dengan penggunaan CCB dihidropiridin per se
(sebagaimana telah dibahas) daripada waktu.
Ukuran Percobaan
Ulasan ini sebagian besar berfokus pada uji coba menengah hingga besar
yang melibatkan 100 hingga 1000 peserta dan dengan ukuran yang
sebanding dengan uji coba trombektomi dan trombolisis intravena, masing-
masing. Bahkan uji coba terbesar yang selesai melibatkan >4000 peserta
(CATIS, ENOS) tidak akan cukup besar untuk mendeteksi ukuran efek yang
kecil namun berpotensi bermanfaat secara klinis. Uji coba INTERACT-3 yang
sedang berlangsung bertujuan untuk merekrut lebih dari dua kali jumlah
peserta uji coba yang sudah besar ini. (Tabel 1).
Efek Tambahan dari Agen Antihipertensi
Berbagai kelas obat antihipertensi menunjukkan beberapa
efek (jaminan) lainnya (Tabel 2), beberapa di antaranya
mungkin dianggap menguntungkan (seperti neuroproteksi
potensial) dan yang lain merugikan (seperti mengurangi
curah jantung).
Aliran/Perfusi Darah Otak
Banyak penelitian kecil telah dilakukan yang menilai aliran darah
otak (CBF) atau kecepatan CBF setelah pemberian ACE inhibitor,
ARA, -RA (labetalol), CCB, diuretik, atau donor NO.38,47–49 Meskipun
tidak ada perbedaan dalam CBF yang terlihat dalam uji coba
terkontrol secara acak, peningkatan CBF terlihat dengan CCB
dalam penelitian sebelum-sesudah. Namun, semua penelitian ini
kecil (ukuran rata-rata 24 peserta) dan cenderung berkualitas
rendah-sedang. Tidak ada studi CBF yang diselidiki-RA atau
labetalol. Ada kebutuhan mendesak untuk uji acak besar
berkualitas tinggi menggunakan teknik pencitraan modern dan
menilai efek antihipertensi pada CBF, terutama agen yang
direkomendasikan dalam pedoman atau yang banyak digunakan
(labetalol, nicardipine, NTG, urapidil).
 Mandi dkk
Curah jantung
-RA seperti propranolol dan atenolol mengurangi curah jantung yang
kemudian dapat mengurangi CBF, tujuan yang dapat diperdebatkan ketika
ini sudah berkurang di daerah penumbra IS dan di daerah iskemik di sekitar
hematoma. Urutan ini mungkin menjelaskan peningkatan kematian yang
terlihat dalam uji coba TERBAIK.20 Menjelajahi hubungan antara curah
jantung dan CBF penting karena labetalol, yang memiliki efek signifikan -
Aktivitas RA, direkomendasikan dalam pedoman dan digunakan secara luas.
Verapamil, suatu CCB fenilalkilamin, juga memiliki efek inotropik,
kronotropik, dan dromotropik negatif, tetapi obat ini belum dinilai pada IS.
Variabilitas BP
BP tinggi dan banyak turunannya, termasuk tekanan arteri rata-rata,
tekanan nadi, variabilitas BP, BP sistolik puncak, dan produk tekanan laju,
masing-masing terkait dengan kejadian awal dan hasil akhir yang buruk
pada IS akut.5,50 dan ICH.51 Meskipun semua kelas obat antihipertensi yang
dibahas di sini menurunkan tekanan darah (menurut definisi), mereka
Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018
memiliki efek yang bervariasi pada variabilitas52: sedangkan CCB dan diuretik
nonloop mengurangi varians antarindividu, ACE, ARA, dan -RA
meningkatkan variabilitas. Lebih lanjut, perbedaan yang terlihat dalam
variabilitas ini tampaknya menjelaskan, sebagian, perbedaan yang terlihat
pada efek kelas obat ini pada stroke.52 NTG, donor NO, juga mengurangi
variabilitas.53 Apakah efek pada variabilitas menjelaskan hasil uji tekanan
darah stroke akut masih belum jelas karena hasil netral atau negatif terlihat
dengan agen yang keduanya mengurangi (CCB) atau meningkatkan (ACE,
ARA, dan -RA) variabilitas.
Perlindungan saraf
Beberapa kelas obat antihipertensi (ARA, CCB, NO donor)
memiliki sifat neuroprotektif diduga,30,32,35 setidaknya pada
model hewan stroke. Relevansi ini tidak jelas karena tidak ada
uji klinis besar neuroprotektan diduga telah menyebabkan
pengenalan mereka dalam praktek klinis.
Antiplatelet
Beberapa kelas antihipertensi (ARA, -RA, CCB, NO donor spontan
seperti sodiumnitroprusside) menunjukkan aktivitas antiplatelet.
CCB intravena banyak digunakan untuk manajemen hiperakut
tekanan darah tinggi setelah stroke meskipun hasil netral pada
ICH (nicardipine inATACH-213) dan beberapa hasil negatif pada IS
(nimodipine dalam Bridgers et al,14 INWEST15). Meskipun ada
banyak hipotesis mengapa INTERACT-2 dan ATACH-2 memberikan
hasil yang berbeda pada ICH hiperakut (Tabel II di Suplemen Data
khusus online),54 penjelasan potensial utama adalah bahwa efek
antiplatelet ringan dari CCB dihidropiridin (termasuk nicardipine)
41,42 menetralkan efek BP-nya di ATACH-2.
Efek Anti-Sel Putih
Nitric oxide dan beberapa donor NO (misalnya, sodium
nitroprusside tetapi bukan NTG), ACE inhibitor dan ARA, memiliki
aktivitas antiwhite cell yang bermanifestasi melalui pengurangan
migrasi leukosit, adhesi, dan fungsi lainnya.55–58 Sebaliknya, efek
kelas antihipertensi lain pada aktivitas leukosit tidak jelas. Fungsi
sel darah putih yang menonjol terjadi segera setelah stroke
dengan neutrofil kemudian monosit menyerang otak; 1
percobaan monoklonal antileukosit pada IS akut negatif dengan
peningkatan kematian dan fungsional yang lebih buruk
Manajemen Tekanan Darah pada Stroke Akut 5
hasil.59 Oleh karena itu, ada risiko bahwa antihipertensi dengan
aktivitas antileukosit mungkin berbahaya; Studi farmakodinamik
yang memeriksa fungsi sel darah putih pada stroke akut sangat
dibutuhkan.
Penghambatan RAAS
ACE inhibitor, ARA, dan -RA mengerahkan sebagian atau seluruh efek
penurunan tekanan darahnya dengan melemahkan RAAS. Meskipun
stroke akut dikaitkan dengan stimulasi RAAS, melemahkan aktivitas ini
tampaknya tidak membantu karena percobaan telah menemukan
bahwa ACE inhibitor dan ARA netral pada IS (CATIS, SCAST16,17),
ARA negatif pada ICH (SCAST10), dan -RA negatif pada
stroke campuran.20
Penghambatan Sistem
Saraf Otonom Simpatik
Noradrenalin adalah vasokonstriktor utama, dan kadarnya meningkat pada
stroke akut.60 Oleh karena itu, memblokir efeknya akan menurunkan
tekanan darah dan mungkin meningkatkan perfusi otak. Tidak ada uji coba
a-AA murni besar yang telah dilakukan, tetapi mereka sering digunakan di
Cina (biasanya dengan urapidil) dan sebagian kecil pasien menggunakannya
dalam studi INTERACT.11,12 dan ada di dalamnya dalam uji coba ENCHANTED-
BP yang sedang berlangsung.
Masa depan
Hipotesis yang disajikan di sini adalah kapan dan bagaimana
tekanan darah diturunkan, dan pada jenis stroke apa, yang
penting, bukan apakah tekanan darah itu sendiri diturunkan.
Selanjutnya, efek tambahan antihipertensi yang dapat
mendorong efek pada hasil. Hipotesis ini didorong oleh data
dan bergantung pada hasil uji coba skala menengah dan
besar yang diselesaikan. Intinya, intervensi mungkin perlu
dimulai dalam fase stroke ultra dan hiperakut (<6 jam) jika
efek menguntungkan terlihat, dan kemanjuran dapat
dilokalisasi ke 1 atau 2 kelas, donor a-AA dan NO. Bukti untuk
a-AA kurang jelas karena urapidil lebih banyak digunakan
dalam INTERACT, yang tidak menunjukkan kecenderungan
untuk mempengaruhi hasil fungsional, daripada uji coba
INTERACT-2 yang positif. Selanjutnya, hasil ini hanya berlaku
untuk ICH. Meskipun ENOS netral untuk pengobatan dalam
waktu 48 jam,61 Jika pengamatan untuk a-AA dan NTG benar,
maka melemahkan aktivitas simpatis dan/atau melengkapi
NO vaskular46 mungkin mekanisme kunci untuk memfasilitasi
kemanjuran saat menurunkan BP.
Namun, temuan ini lunak dan lebih banyak percobaan diperlukan,
dan ENCHANTED-BP, ICH-ADAPT-2 yang sedang berlangsung
(Percobaan Tekanan Arteri Penurunan Secara Akut Penurunan
Tekanan Arteri-2), INTERACT-3, MR-ASAP (Uji Coba Acak Multisenter
untuk Stroke Akut) yang sedang berlangsung. Perawatan di Ambulans
Dengan Patch Nitrogliserin), dan uji coba RIGHT-2 (Tabel 1) akan
membantu menguji hipotesis ini. Jika tidak satu pun dari prediksi ini
memberikan, maka ada kemungkinan bahwa BP adalah pengamat
pada stroke yang sangat akut dan menurunkannya tidak penting.
Studi baru diperlukan untuk menilai lebih lanjut efek dari berbagai
kelas antihipertensi pada mekanisme tambahan seperti yang
tercantum dalam Tabel 2, termasuk parameter seperti variabilitas BP.62
Studi pencitraan di IS perlu menilai efek penurunan tekanan
darah pada CBF, sirkulasi kolateral, ukuran penumbra, pengaruh
 6 Stroke Juli 2018
stenosis intra dan ekstrakranial, dan interaksi dengan trombektomi mekanik.
Demikian pula, studi pencitraan di ICH perlu menilai induksi iskemia (seperti yang
sedang diselidiki di ICHADAPT-2) dan efek pada karakteristik hematoma seperti
tanda titik, edema, perdarahan intraventrikular, dan iskemia proksimal. Uji coba
besar yang sedang berlangsung dan di masa depan perlu menilai peran
penurunan tekanan darah tidak hanya berdasarkan jenis stroke tetapi juga
berdasarkan tingkat keparahan dan etiologi; misalnya, penurunan tekanan darah
mungkin memiliki efek yang berbeda pada stroke yang berhubungan dengan
penyakit pembuluh darah kecil dibandingkan dengan arteri besar dan stroke
kardioembolik. Selanjutnya, uji coba di masa depan mungkin perlu jauh lebih
besar (seperti dengan uji coba bundel INTERACT-3 yang sedang berlangsung,
Tabel 1) dan dengan demikian mampu mendeteksi ukuran efek yang kecil namun
bermakna secara klinis.
Berbeda dengan pertanyaan yang tersisa tentang kemanjuran
dalam waktu 6 jam, tidak ada agen yang tampaknya bermanfaat bila
diberikan lebih dari 6 jam; lebih buruk, beberapa kelas tampaknya
berbahaya termasuk ARA di ICH, CCB intravena di IS, dan-RA pada
kedua jenis stroke. Pedoman yang merekomendasikan penggunaan
Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018
labetalol (dengan dominan-aktivitas RA) dan CCB untuk menurunkan
BP pada stroke akut mungkin perlu direvisi (Tabel I di Suplemen Data
hanya online).
Ucapan Terima Kasih
Ulasan ini didasarkan pada presentasi oleh PM Bath pada Konferensi
Stroke Eropa (2013) dan Konferensi Stroke Internasional 2018,
Cerebrovascular Education and Discovery Talks (CED).
Pengungkapan
PM Bath adalah kepala penyelidik ENOS; menerima dana hibah penelitian
dari British Heart Foundation sebagai Kepala Investigator untuk uji coba
RIGHT-2; telah menerima honorarium sederhana untuk berbicara di
simposium yang disponsori oleh Nestle HealthScience; telah menerima
honorarium sederhana untuk konsultasi untuk Phagenesis Ltd; memiliki
kepemilikan sederhana di Platelet Solutions Ltd dan DiaMedica Therapeutics
Inc; adalah Profesor Asosiasi Stroke Kedokteran Stroke; dan merupakan
Investigator Senior National Institute for Health Research. JP Appleton
didanai oleh British Heart Foundation melalui uji coba RIGHT-2. Penulis lain
melaporkan tidak ada konflik.
Referensi
1. Yatsu FM, Zivin J. Hipertensi pada stroke iskemik akut. Bukan untuk mengobati.
Neurol Lengkung. 1985;42:999–1000.
2. Spence JD, Del Maestro RF. Hipertensi pada stroke iskemik akut.
Memperlakukan.Neurol Lengkung. 1985;42:1000–1002.
3. Hachinski V. Hipertensi pada stroke iskemik akut. Neurol Lengkung.
1985;42:1002.
4. Leonardi-Bee J, Bath PM, Phillips SJ, Sandercock PA; Grup Kolaborasi
IST. Tekanan darah dan hasil klinis dalam Percobaan Stroke
Internasional.Stroke. 2002;33:1315-1320.
5. Sprigg N, Gray LJ, Bath PM, Boysen G, De Deyn PP, Friis P, dkk;
Penyidik TAIS. Hubungan antara hasil dan tekanan darah dasar dan
tindakan hemodinamik lainnya pada stroke iskemik akut: data dari
percobaan TAIST.J. Hipertensi. 2006;24:1413–1417. doi:
10.1097/01.hjh.0000234123.55895.12.
6. Ohwaki K, Yano E, Nagashima H, Hirata M, Nakagomi T, Tamura A.
Manajemen tekanan darah pada perdarahan intraserebral akut: hubungan
antara tekanan darah tinggi dan pembesaran hematoma. Stroke.
2004;35:1364–1367. doi: 10.1161/01.STR.0000128795.38283.4b.
7. Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM. Tekanan darah tinggi pada stroke
akut dan hasil selanjutnya: tinjauan sistematis.Hipertensi.
2004;43:18–24. doi: 10.1161/01.HYP.0000105052.65787.35.
8. Owens WB. Kontrol tekanan darah pada penyakit serebrovaskular akut.
J Clin Hipertensi (Greenwich). 2011;13:205–211. doi: 10.1111/j.
1751-7176.2010.00394.x.
9. Carlberg B, Asplund K, Hägg E. Faktor-faktor yang mempengaruhi tingkat tekanan
darah masuk pada pasien dengan stroke akut. Stroke. 1991;22:527–530.
10. Jusufovic M, Sandset EC, Bath PM, Berge E; Kelompok Studi Percobaan Stroke
Akut Candesartan Skandinavia. Pengobatan penurun tekanan darah dengan
candesartan pada pasien dengan stroke hemoragik akut.Stroke.
2014;45:3440–3442. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006433.
11. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, Arima H, Neal B, Peng B, dkk; INTERAKSI
Investigator. Pengurangan tekanan darah intensif dalam percobaan
perdarahan otak akut (INTERACT): uji coba percontohan secara acak.
Lancet Neurol. 2008;7:391–399. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70069-3.
12. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, dkk; INTERACT2
Investigator. Penurunan tekanan darah yang cepat pada pasien dengan
perdarahan intraserebral akut.N Engl J Med. 2013;368:2355–
2365. doi: 10.1056/NEJMoa1214609.
13. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, dkk;
Penyelidik Percobaan ATACH-2 dan Jaringan Percobaan Perawatan
Darurat Neurologis. Penurunan tekanan darah intensif pada pasien
dengan perdarahan otak akut.N Engl J Med. 2016;375:1033–1043. doi:
10.1056/NEJMoa1603460.
14. Bridgers SL, Koch G, Munera C, Karwon M, Kurtz NM. Nimodipine
intravena pada stroke akut: analisis interim percobaan acak (abstrak).
Stroke. 1991;22:153.
15. Wahlgren NG, Macmahon DG, Dekeyser J, Indredavik B, Ryman T.
Intravena Nimodipine Percobaan Stroke Eropa Barat (INWEST) dari
nimodipine dalam pengobatan stroke iskemik akut. Cerebrovasc Dis.
1994;4:204–210
16. Chen N,YangM, Guo J, ZhouM, Zhu C, He L. Cerebrolysin untuk demensia
vaskular. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2013;1:CD008900
17. Jusufovic M, Sandset EC, Bath PM, Karlson BW, Berge E; Kelompok Studi
Percobaan Stroke Akut Candesartan Skandinavia. Efek penurunan tekanan
darah pada pasien dengan stroke iskemik akut dan stenosis arteri karotis.Int
J Stroke. 2015;10:354–359. doi: 10.1111/ijs.12418.
18. Oh MS, Yu KH, Hong KS, Kang DW, Park JM, Bae HJ, dkk; Kemanjuran Valsartan
pada penurunan tekanan darah sederhana pada kelompok studi stroke
iskemik akut (VENTURE). Penurunan tekanan darah sederhana dengan
valsartan pada stroke iskemik akut: percobaan prospektif, acak, label
terbuka, titik akhir buta.Int J Stroke. 2015; 10:745–751. doi:
10.1111/ijs.12446.
19. Huang Y, Sharma VK, Robinson T, Lindley RI, Chen X, Kim JS, dkk; Investigator
TERPENGARUH. Rasional, disain, dan kemajuan dari PENINGKATAN Kontrol
Hipertensi DAN studi stroke Trombolisis (ENCHANTED) Percobaan: uji coba
terkontrol acak multisenter 2 × 2 kuasi-faktorial internasional dari rt-PA dosis
rendah vs standar dan intensif awal vs pedoman -Rekomendasi penurunan
tekanan darah pada pasien dengan stroke iskemik akut yang memenuhi
syarat untuk pengobatan trombolisis.Int J Stroke. 2015;10:778–788. doi:
10.1111/ijs.12486.
20. Barer DH, Cruickshank JM, Ebrahim SB, Mitchell JR. Blokade beta dosis
rendah pada stroke akut ("BEST" trial): evaluasi.Br Med J (Clin Res Ed).
1988;296:737–741.
21. Sandset EC, Bath PM, Boysen G, Jatuzis D, Kõrv J, Lüders S, dkk;
Kelompok Studi SCAST. Angiotensin-receptor blocker candesartan
untuk pengobatan stroke akut (SCAST): uji coba acak, plasebo, double-
blind.Lanset. 2011;377:741–750. doi:
10.1016/S0140-6736(11)60104-9.
22. Penyelidik Percobaan ENOS. Khasiat oksida nitrat, dengan atau tanpa
melanjutkan pengobatan antihipertensi, untuk pengelolaan tekanan
darah tinggi pada stroke akut (enos): uji coba terkontrol acak parsial-
faktorial.Lanset. 2015;385:617–628. doi: 10.1016/
S0140-6736(14)61121-1.
23. Woodhouse L, Scutt P, Krishnan K, Berge E, Gommans J, Ntaios G, dkk;
Penyidik ENOS. Pengaruh pemberian hiperakut (dalam 6 jam)
transdermal gliseril trinitrat, donor oksida nitrat, pada hasil setelah
stroke: analisis subkelompok Uji Khasiat Nitric Oxide in Stroke (ENOS).
Stroke. 2015;46:3194–3201. doi:
10.1161/STROKEAHA.115.009647.
24. Appleton JP, Scutt P, Dixon M, Howard H, Haywood L, Havard D, dkk;
KANAN-2 Penyidik. Gliseril trinitrat transdermal yang dikirim melalui
ambulans versus palsu untuk stroke ultra-akut: alasan, desain dan
protokol untuk intervensi cepat dengan gliseril trinitrat dalam
percobaan stroke hipertensi-2 (kanan-2) (isrctn26986053).Int J Stroke.
2017:1747493017724627. doi: 10.1177/1747493017724627.
25. LonnE, Bosch J, Yusuf S, Sheridan P, Pogue J, Arnold JM, dkk; HOPEand HOPE-
TOO Trial Investigators. Efek suplementasi vitamin E jangka panjang pada
kejadian kardiovaskular dan kanker: uji coba terkontrol secara acak.JAMA.
2005;293:1338–1347. doi: 10.1001/jama.293.11.1338.
26. Geeganage C, Bath PM. Obat vasoaktif untuk stroke akut.Sistem Basis
Data Cochrane Rev. 2010;(7):CD002839.
 Mandi dkk
27. Bath PM, Krishnan K. Intervensi untuk dengan sengaja mengubah tekanan
darah pada stroke akut. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2014;
(10):Cd000039. doi: 10.1002/14651858.
28. Woodhouse LJ, Manning L, Potter JF, Berge E, Sprigg N, Wardlaw J, dkk;
Kolaborasi Tekanan Darah Pada Stroke Akut. Melanjutkan atau
menghentikan sementara pengobatan antihipertensi prestroke pada
stroke akut: meta-analisis data pasien individu.Hipertensi.
2017;69:933–941. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.116.07982.
29. Katsanos AH, Filippatou A, Manios E, Deftereos S, Parissis J, Frogoudaki
A, dkk. Pengurangan tekanan darah dan pencegahan stroke sekunder:
tinjauan sistematis dan analisis metaregresi uji klinis acak.
Hipertensi. 2017;69:171–179. doi: 10.1161/HIPERTENSIAHA.
116.08485.
30. Villapol S, Saavedra JM. Efek neuroprotektif dari penghambat reseptor
angiotensin.Apakah J Hipertensi. 2015;28:289–299. doi: 10.1093/ajh/hpu197.
31. Bonten TN, Plaizier CE, Snoep JJ, Stijnen T, Dekkers OM, van der Bom JG.
Efek dari-blocker pada agregasi trombosit: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Br J Clin Pharmacol. 2014;78:940–949. doi:
10.1111/bcp.12404.
32. Zhang J, Yang J, Zhang C, Jiang X, Zhou H, Liu M. Antagonis kalsium
untuk stroke iskemik akut. Sistem Basis Data Cochrane Rev.
2012;(5):Cd001928. doi: 10.1002/14651858.
33. Horn J, de Haan RJ, Vermeulen M, Luiten PG, Limburg M. Nimodipine
dalam percobaan model hewan iskemia serebral fokal: tinjauan
Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018
sistematis. Stroke. 2001;32:2433–2438.
34. Eames PJ, Robinson TG, Panerai RB, Potter JF. Bendrofluazide gagal
untuk mengurangi tingkat tekanan darah tinggi pada periode pasca
stroke segera.Cerebrovasc Dis. 2005;19:253–259. doi: 10.1159/
000084089.
35. Willmot M, Gray L, Gibson C, Murphy S, Bath PM. Tinjauan sistematis donor
oksida nitrat dan L-arginin pada stroke eksperimental; efek pada ukuran
infark dan aliran darah otak.Oksida nitrat. 2005;12:141–149. doi:
10.1016/j.niox.2005.01.003.
36. Ferlito S, Gallina M, Pitari GM, Bianchi A. Tingkat plasma oksida nitrat pada
pasien dengan gangguan serebrovaskular kronis dan akut. Obat
Panminerva. 1998;40:51–54.
37. Rashid PA, Whitehurst A, Lawson N, Bath PM. Kadar oksida nitrat plasma
(nitrat/nitrit) pada stroke akut dan hubungannya dengan tingkat keparahan
dan hasil.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2003;12:82–87. doi:
10.1053/jscd.2003.9.
38. Butterworth RJ, Cluckie A, Jackson SH, Buxton-Thomas M, Bath PM.
Penilaian patofisiologi oksida nitrat (diberikan sebagai natrium
nitroprusside) pada stroke iskemik akut.Cerebrovasc Dis. 1998;8:158–
165. doi: 10.1159/000015842.
39. de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T. Persatuan
farmakologi internasional. XXIII. Reseptor angiotensin II.Pdt.
2000;52:415–472.
40. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM,
dkk; Dewan Stroke Asosiasi Jantung Amerika; Dewan Keperawatan
Kardiovaskular; Dewan Penyakit Vaskular Perifer; Dewan Kardiologi
Klinis. Pedoman pengelolaan awal pasien dengan stroke iskemik akut:
pedoman untuk profesional kesehatan dari American Heart
Association / American Stroke Association.
Stroke. 2013;44:870–947. doi: 10.1161/STR.0b013e318284056a.
41. Johnson GJ, Leis LA, Francis GS. Efek yang berbeda dari calciumchannel
blocker, nifedipine dan verapamil, pada reseptor alfa 2-adrenergik dan
agregasi trombosit manusia yang diinduksi tromboksan A2.
Sirkulasi. 1986;73:847–854.
42. Wigley FM, Wise RA, Malamet R, Scott TE. Nicardipine dalam
pengobatan fenomena Raynaud. Disosiasi aktivasi trombosit dari
vasospasme.Rematik Arthritis. 1987;30:281–286.
43. Ankolekar S, Fuller M, Cross I, Renton C, Cox P, Sprigg N, dkk. Kelayakan
uji coba stroke berbasis ambulans, dan keamanan gliseril trinitrat
pada stroke ultra-akut: intervensi cepat dengan gliseril trinitrat dalam
Percobaan Stroke Hipertensi (KANAN, ISRCTN66434824).Stroke.
2013;44:3120–3128. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001301.
44. Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, dkk; Kelompok
Kolaborasi Trialis Stroke Thrombolysis '. Pengaruh penundaan pengobatan,
usia, dan keparahan stroke pada efek trombolisis intravena dengan
alteplase untuk stroke iskemik akut: meta-analisis data pasien individu dari
uji coba secara acak.Lanset. 2014;384:1929–1935. doi:
10.1016/S0140-6736(14)60584-5.
Manajemen Tekanan Darah pada Stroke Akut 7
45. Saver JL, Goyal M, van der Lugt A, Menon BK, Majoie CB, Dippel DW,
dkk; Kolaborator HERMES. Waktu untuk pengobatan dengan
trombektomi endovaskular dan hasil dari stroke iskemik: meta-analisis.
JAMA. 2016;316:1279–1288. doi: 10.1001/jama.2016.13647.
46. Mandi PM. Penghargaan William M. Feinberg untuk keunggulan dalam stroke klinis:
pengobatan eksplosif tinggi untuk stroke ultra-akut: hype of hope.Stroke.
2016;47:2423–2426. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.013243.
47. Sare GM, Gray LJ, Bath PM. Pengaruh agen antihipertensi pada aliran
darah otak dan kecepatan aliran pada stroke iskemik akut: tinjauan
sistematis studi terkontrol.J. Hipertensi. 2008;26:1058–1064. doi:
10.1097/HJH.0b013e3282fbd240.
48. McCourt R, Gould B, Gioia L, Kate M, Coutts SB, Dowlatshahi D, dkk; Penyidik
ICHADAPT. Perfusi serebral dan tekanan darah tidak mempengaruhi
pertumbuhan edema perihematoma pada perdarahan intraserebral akut.
Stroke. 2014;45:1292–1298. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003194.
49. KateM, Asdaghi N, Gioia L, Buck B, Jeerakathil T, ShuaibA, dkk. Penurunan
tekanan darah dengan gliseril trinitrat transdermal tidak berhubungan
dengan perbaikan perfusi serebral.Int J Stroke. 2015;10:226–226.
50. Geeganage C, Tracy M, Inggris T, Sare G, Moulin T, Woimant F, dkk;
untuk Penyelidik TAIST. Hubungan antara parameter tekanan darah
dasar (termasuk tekanan rata-rata, tekanan nadi, dan variabilitas) dan
hasil awal setelah stroke: data dari Tinzaparin dalam Percobaan Stroke
Iskemik Akut (TAIST).Stroke. 2011;42:491–493. doi:
10.1161/STROKEAHA.110.596163.
51. Chung PW, Kim JT, Sanossian N, Starkmann S, Hamilton S, Gornbein J, dkk;
Investigator dan Koordinator FAST-MAG. Hubungan antara variabilitas
tekanan darah tahap hiperakut dan hasil pada pasien dengan perdarahan
intraserebral spontan.Stroke. 2018;49:348–354. doi:
10.1161/STROKEAHA.117.017701.
52. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Efek kelas obat antihipertensi pada
variasi antarindividu dalam tekanan darah dan risiko stroke: tinjauan
sistematis dan meta-analisis.Lanset. 2010;375:906–
915. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60235-8.
53. Appleton JP, Sprigg N, Bath PM. Potensi terapi gliseril trinitrat
transdermal dalam pengelolaan stroke akut.Obat SSP.
2017;31:1–9. doi: 10.1007/s40263-016-0387-7.
54. Jagal K, Selim M. Manajemen tekanan darah akut pada perdarahan
intraserebral: keseimbangan menahan serangan. Stroke. 2016;47:3065–
3066. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.015060.
55. Bath PM, Hassall DG, Gladwin AM, Palmer RM, Martin JF. Oksida nitrat
dan prostasiklin. Divergensi efek penghambatan pada kemotaksis
monosit dan adhesi ke endotelium in vitro.Tromb Arterioskler.
1991; 11:254–260.
56. Mandi PM. Pengaruh vasodilator donor oksida nitrat pada kemotaksis
monosit dan konsentrasi cGMP intraseluler in vitro.Eur J Clin
Pharmacol. 1993;45:53–58.
57. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, Montague TJ, Teo KK, Benedict CR, dkk. Munculnya
peran penghambat enzim pengubah angiotensin dalam perlindungan
jantung dan pembuluh darah.Sirkulasi. 1994;90:2056–2069.
58. Dandona P, Kumar V, Aljada A, Ghanim H, Syed T, Hofmayer D, dkk.
Angiotensin II receptor blocker valsartan menekan generasi spesies
oksigen reaktif dalam leukosit, faktor-kappa B nuklir, dalam sel
mononuklear subjek normal: bukti tindakan antiinflamasi.J Clin
Endokrinol Metab. 2003;88:4496–4501. doi: 10.1210/jc.2002-021836.
59. Penyelidik Percobaan Stroke Akut Enlimomab. Penggunaan terapi anti-
icam-1 pada stroke iskemik: hasil percobaan stroke akut enlimomab.
Neurologi. 2001;57:1428–1434. doi: 10.1212/WNL.57.8.1428.
60. Myers MG, Norris JW, Hachniski VC, Sole MJ. Norepinefrin plasma pada
stroke.Stroke. 1981;12:200–204.
61. Bath PM, Woodhouse L, Krishnan K, Anderson C, Berge E, Ford GA, dkk.
Pengaruh penundaan pengobatan, jenis stroke, dan trombolisis pada
efek gliseril trinitrat, donor oksida nitrat, pada hasil setelah stroke
akut: tinjauan sistematis dan meta-analisis pasien individu dari uji
coba secara acak.Pengobatan Stroke Res. 2016;2016:9706720. doi:
10.1155/2016/9706720.
62. Webb AJS, Mazzucco S, Li L, Rothwell PM. Signifikansi prognostik variabilitas
tekanan darah pada pemantauan denyut-ke-denyut setelah serangan
iskemik transien dan stroke.Stroke. 2018;49:62–67. doi:
10.1161/STROKEAHA.117.019107.
Kmata Wpesanan: stroke akut ◼ agen antihipertensi ◼ tekanan darah ◼
hipertensi ◼ perdarahan intraserebral ◼ stroke iskemik
 Tekanan Darah Pada Stroke Akut: Diobati atau Tidak Diobati: Itu Masih Pertanyaannya
Philip M. Bath, Jason P. Appleton, Kailash Krishnan dan Nikola Sprigg

Stroke. diterbitkan online 12 Juni 2018;

Stroke diterbitkan oleh American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Diunduh dari http://stroke.ahajournals.org/ oleh tamu pada 12 Juni 2018

Hak Cipta © 2018 American Heart Association, Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
Cetak ISSN: 0039-2499. ISSN Online: 1524-4628

Versi online artikel ini, bersama dengan informasi dan layanan terbaru, terletak di on
World Wide Web di:
http://stroke.ahajournals.org/content/early/2018/06/11/STROKEAHA.118.021254.citation

Tambahan Data (belum diedit) di:

http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2018/06/12/STROKEAHA.118.021254.DC1

Izin: Permintaan izin untuk mereproduksi gambar, tabel, atau bagian dari artikel yang aslinya
diterbitkan di Stroke dapat diperoleh melalui RightsLink, layanan dari Pusat Izin Hak Cipta, bukan
Kantor Editorial. Setelah versi online dari artikel yang diterbitkan yang izinnya diminta ditemukan,
klik Minta Izin di kolom tengah halaman Web di bawah Layanan. Informasi lebih lanjut tentang
proses ini tersedia diPerizinan dan Hak Tanya Jawab dokumen.

Cetak ulang: Informasi tentang cetak ulang dapat ditemukan secara online di:
http://www.lww.com/reprints

Langganan: Informasi tentang berlangganan Stroke sedang online di:

http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/
 15/5/18

BAHAN TAMBAHAN

Pendidikan dan Penemuan Serebrovaskular (CED) 2018

Tekanan darah pada stroke akut: Untuk mengobati atau tidak untuk mengobati - itu masih menjadi
pertanyaan

Philip M Bath, DSc FMedSci; Jason P Appleton, MRCP (Inggris Raya); Kailash Krishnan,
MRCP (Inggris) PhD; Nikola Sprigg, FRCP DM

Unit Percobaan Stroke, Divisi Ilmu Saraf Klinis

Universitas Nottingham
Kampus Rumah Sakit Kota
Nottingham NG5 1PB

Isi
1. Pedoman dalam perdarahan intraserebral
2. Pedoman pada stroke iskemik
3. Perbandingan uji coba INTERACT-2 dan ATACH-2
4. Tabel Tambahan I: Pedoman
5. Tabel Tambahan II: Perbandingan INTERACT-2 dan ATACH-2
6. Referensi

1. Pedoman dalam perdarahan intraserebral

Pandangan tentang pentingnya dan efek penurunan tekanan darah telah berubah selama 33 tahun
sejak perdebatan tahun 1985. Sebelum uji coba besar baru-baru ini, ada terlalu sedikit informasi
untuk mendorong pengambilan keputusan klinis. Namun, INTERAKSI-21 menyebabkan perubahan
pedoman di Eropa dan Amerika Utara dengan ini merekomendasikan bahwa penurunan tekanan
darah yang sangat dini dan intensif bermanfaat pada ICH (Tabel Tambahan I).2, 3

Setelah publikasi ATACH-2,8 ketidakpastian telah kembali dan pedoman terbaru dari Amerika
Utara (tetapi bukan Eropa) tampaknya secara aktif menghalangi penurunan BP di ICH.5, 6
INTERACT-2 dan ATACH-2 sangat berbeda dalam banyak hal (Tabel Tambahan II) dan ini mungkin
menjelaskan perbedaan dalam hasil uji coba (pada dasarnya positif vs pasti netral).9, 10 Secara
khusus, INTERACT-2 lebih dari dua kali ukuran ATACH-2 sehingga mampu mendeteksi efek
pengobatan yang lebih kecil (Tabel Tambahan II). Interpretasi yang masuk akal adalah bahwa
ATACH-2 menunjukkan bahwa tidak ada manfaat tambahan dengan target tekanan darah agresif
dibandingkan dengan target intensif yang diuji dalam INTERACT-2.4 Lebih lanjut, nicardipine
memiliki efek antiplatelet ringan sehingga penjelasan tambahan untuk hasil ATACH-2 adalah
bahwa keterbatasan ekspansi hematoma terkait dengan pengurangan BP dilawan oleh
kecenderungan peningkatan ekspansi hematoma karena efek antiplatelet, sehingga mengarah
pada temuan nol. Secara keseluruhan, hasil INTERACT-2 lebih mungkin mewakili manfaat
penurunan tekanan darah secara hiper-akut pada ICH dibandingkan dengan ATACH-2; dengan
demikian, pedoman terbaru yang menyarankan bahwa BP tidak boleh diturunkan secara akut
pada ICH (Tabel Tambahan I) tampaknya tidak tepat.5, 6

2. Pedoman pada stroke iskemik

Pedoman untuk pasien dengan IS secara universal merekomendasikan bahwa BP diturunkan <185/110
mmHg pada pasien yang dapat menerima trombolisis (Tabel Tambahan I), ini mencerminkan lisensi
untuk alteplase yang pada gilirannya mencerminkan protokol percobaan yang

Halaman 1 dari 7
 15/5/18

menunjukkan kemanjuran alteplase pada IS hiperakut. Sebagian besar pedoman tidak menentukan
bagaimana BP harus diturunkan tetapi pedoman ASA7 dan praktek umum di barat didasarkan pada
labetalol intravena atau nicardipine (atau natrium nitroprusside dalam situasi ekstrim). Semakin
banyak, NTG transdermal digunakan pada awalnya karena kemudahan penggunaannya. Di Cina,
urapidil a-AA sering digunakan.

Meskipun tidak ada bukti percobaan, sebagian besar pedoman merekomendasikan bahwa pasien
dengan IS yang tidak akan menerima trombolisis dan memiliki hipertensi yang sangat parah
(>220/120 mmHg) harus menurunkan tekanan darah sebesar 15%. Mencerminkan hasil netral dari
percobaan besar seperti CATIS, ENOS dan SCAST-IS, pedoman merekomendasikan bahwa BP tidak
boleh diturunkan pada pasien dengan hipertensi sedang sampai berat (Tambahan Tabel I).

3. Perbandingan uji coba INTERACT-2 dan ATACH-2

INTERACT-2 dan ATACH-2 sangat berbeda dalam banyak hal 9 baik dalam fitur desain maupun hasil.
Dalam hal desain, mereka berbeda dalam ukuran (2794 vs 1000, dan didukung untuk ukuran efek
yang berbeda), jendela waktu pengacakan (<6 vs <4,5 jam), penggunaan perawatan pra-pengacakan
(tidak diizinkan vs didorong untuk menurunkan sistolik BP <180 mmHg), dan pendekatan yang
digunakan untuk menurunkan BP (target vs nicardipine). Hasil mereka juga berbeda untuk tekanan
darah sistolik awal (179 vs 200 mmHg), dicapai pada awal pengobatan tekanan darah sistolik pada
kelompok aktif dan kontrol (150 vs 128 mmHg), dan adanya efek samping yang serius (tidak ada
peningkatan vs peningkatan kejadian ginjal) ( Tabel Tambahan II).

Halaman 2 dari 7
 15/5/18

Tabel Tambahan I. Pedoman yang diterbitkan tentang pengelolaan tekanan darah tinggi pada stroke akut

Tahun Waktu tingkat BP target BP Tindakan Bagaimana Rekomendasi

(jam) (mmHg) (mmHg) kelas
ICH
ESO 2014 <6 <140 Menurunkan Tidak ada agen yang direkomendasikan -
2

SEBAGAI 2015 <6 > 220 Agresif Tidak ada agen yang direkomendasikan IIb/C
3
penurunan
<6 150-220 140 Menurunkan Tidak ada agen yang direkomendasikan I/A - IIa/B
RCP 2016 <6 > 150 140 Turunkan segera Tidak ada agen yang direkomendasikan -
4

ACC 2017 <6 > 220 Menurunkan Agen IV, tetapi tidak IIa/C-EO
5
ditentukan
<6 150-220 <140 Jangan turunkan - III bahaya/A
HC 6 2017 <24 <140 Jangan turunkan - SEBUAH

AKU S

SEBAGAI 2013 <3.0 > 185/110 <185/110 Lebih rendah sebelum Iv labetalol, nicardipine Saya/B
7
alteplase (SNP)
<24 180-230/105- Menurunkan Iv labetalol, nicardipine
120 (SNP)
<24 > 140 Jangan turunkan - IIb/C
RCP 2016 <4.5 > 185/110 <185/110 Lebih rendah sebelum Tidak ada agen yang direkomendasikan -
4
alteplase
ACC 2017 <4.5 > 185/100 <185/110 Lebih rendah sebelum Tidak ada agen yang direkomendasikan I/B-NR
5
alteplase
<72 > 220/120 Kurangi sebanyak Menurunkan Tidak ada agen yang direkomendasikan IIb/C-EO
15%
<72 <220/120 - Jangan turunkan - III Tidak ada manfaat/A
HC 6 2017 <4.5 > 185/100 <185/110 Lebih rendah sebelum Tidak ada agen yang direkomendasikan B
alteplase
<72 > 220/120 Kurangi sebanyak Menurunkan Tidak ada agen yang direkomendasikan D
15%
<72 <220/120 - Jangan turunkan - D

Halaman 3 dari 7
 15/5/18

ACC: Sekolah Tinggi Kardiologi Amerika; ASA: Asosiasi Stroke Amerika; BP: tekanan darah; ESO: Organisasi Stroke Eropa; HC: Hipertensi Kanada;
ICH: perdarahan intraserebral; IS: stroke iskemik; RCP: Royal College of Physicians (London); SNP: natrium nitroprusside

Halaman 4 dari 7
 15/5/18

Tabel Tambahan II. Ringkasan dan perbandingan uji coba INTERACT2 dan ATACH2 yang mengevaluasi manajemen tekanan darah akut pada pasien akut
perdarahan intraserebral

Ciri INTERAKSI 2 1 ATACH 2 8

Desain percobaan
Ukuran yang diinginkan 2800 1280
Efek / kekuatan risiko absolut 7% dengan daya 90% 10% pada 90% daya
Pengurangan risiko relatif 14% 17%
Pasien <6 jam <4,5 jam (awalnya <3 jam); GCS> 5; Volume ICH <60
cm3
kelayakan BP SBP >150 <220mmHg SBP >180 mmHg
Pengecualian Penilaian penyidik, misalnya jika kemungkinan Pengurangan SBP secara spontan; perdarahan
kematian; GCS<5; operasi yang direncanakan serebelar; operasi yang direncanakan; IVH besar
atau perdarahan pontine
Pengacakan
Kelompok pengobatan Intensif dengan target <140 mmHg Agresif dengan target 110-139 mmHg Standar
Grup kontrol Pedoman dengan target <180 mmHg dengan target 140-179 mmHg Pasca randomisasi
Penyesuaian untuk ketidakseimbangan Ukuran sampel yang besar; analisis sensitivitas disesuaikan dengan skor GCS, IVH dan volume
antara kelompok perlakuan setelah menyesuaikan potensi hematoma
pembaur
Intervensi Protokol lokal: urapidil, labetalol, Lini pertama: nicardipine intravena Lini
metoprolol, nicardipine, hydralazine, kedua: labetalol, diltiazem, urapidil
diuretik
Pemberian antihipertensi
lain
Sebelum pengacakan Tidak diperbolehkan Diizinkan
Setelah pengacakan Diizinkan Tidak diperbolehkan

Durasi pengobatan 7 hari 1 hari

Manajemen setelah 24 jam SBP <140 mmHg pada kelompok spesifik nihil
Hasil utama hours intensif mRS 0-2 v 3-6 pada 90 hari mRS 0-3 v 4-6 pada 90 hari
Efek pengobatan yang AR >7% ARR >10%
diantisipasi Antikoagulan terkait Koreksi INR: penilaian penyidik Koreksi INR: Hingga <1,5 sebelum pengacakan Dikecualikan jika
ICH Evakuasi bedah direncanakan Dikecualikan jika direncanakan
penilaian SAE Penilaian investigasi Review oleh komite independen
Penilaian perawatan Tidak ditangani Review oleh komite independen

Halaman 5 dari 7
 15/5/18

Hasil
Ukuran yang dicapai 2839 1000
Waktu untuk pengacakan (jam)* 3,7 [2,8, 4,8] v 3,7 [2,9, 4,7] 3.0 (1.0) v 3.1 (0.9)
Pengacakan <4 jam SBP dasar 56,7% v 54,3% dalam 4 jam 179 71,4% vs 64,2% dalam 3 jam 201
(mmHg) (17) (27)
Target SBP tercapai 33,4% dalam 1 jam 87,8% pada 2 jam
SBP pertama setelah perawatan 150 vs. 164 mmHg 14 128,9 vs 141,1 mmHg 12
Perbedaan awal SBP antar kelompok mmHg mmHg

SBP Pada 6 jam: 139 v 153 (p<0,0001) 146 Pada 2 jam: 128,9 (16) v 141,1 (14,8) 126
SBP pada 24 jam mmHg mmHg
Volume ICH dasar, ekspansi 11 ml 10 ml
Hematoma median 26,1% v 26,4% (p=0,90) 18,9% vs 24,4% (p=0,08)
pada 24 jam
Hari 90
mRS, malang mRS 3-6 52,0% v 55,6% (ARR 3,6% p=0,06) mRS 4-6 38,7% v 37,7% (p=0,72)

EQ-5D HUS
SAE (termasuk hipotensi
signifikan dan gagal ginjal)
Intensitas perawatan
Masuk ke unit perawatan intensif
Intubasi
Keputusan untuk menarik perawatan
0,60 (0,39) v 0,55 (0,40) (p=0,002) 0,7 v 0,7 (p=0,29)
23,3% v 23,6% (p=0,92) Keseluruhan: 25,6% v 20,0%
Kejadian ginjal dalam 7 hari: 9% v 4% (p=0,002)
38,6% v 37,8% (p=0,67) tidak diketahui
7,0% v 6,6% (p=0,74) tidak diketahui
5,4% v 3,3% (p=0,005) tidak diketahui

ARR: pengurangan risiko absolut; GCS: Skala Koma Glasgow; EQ-5D HUS: Skor utilitas kesehatan terkait kualitas hidup EuroQoL; ICH: perdarahan
intraserebral; IVH: perdarahan intraventrikular; SBP: tekanan darah sistolik; mRS: skala Rankin yang dimodifikasi; SAE: efek samping yang serius

* Median [rentang interkuartil] atau rata-rata (deviasi standar)

Waktu yang dihipotesiskan untuk laju maksimum ekspansi hematoma
Ekspansi perdarahan didefinisikan sebagai perbedaan volume dari 24 jam ke baseline di INTERACT 2 dan peningkatan 33% atau lebih dari
baseline menjadi 24 jam di ATACH 2
Signifikan dengan analisis ordinal

Halaman 6 dari 7
 15/5/18

REFERENSI

1. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, dkk. Penurunan

tekanan darah yang cepat pada pasien dengan perdarahan intraserebral akut.N
Engl J Med. 2013;368:2355-2365
2. Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, Christensen H, Cordonnier C, Csiba L, dkk. Pedoman
organisasi stroke Eropa (eso) untuk pengelolaan perdarahan intraserebral spontan.Int J
Stroke. 2014;9:840-855 Hemphill JC, 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok
3. BR, Cushman
M, dkk. Pedoman pengelolaan perdarahan intraserebral spontan: Sebuah pedoman untuk
profesional kesehatan dari American Heart Association/American Stroke Association.
Stroke. 2015;46:2032-2060 Partai Kerja Stroke Antar Perguruan Tinggi. Pedoman klinis
4. nasional untuk stroke.Sekolah Tinggi Dokter Kerajaan. 2016;Edisi ke-5 2016

5. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison Himmelfarb
C, dkk. 2017 acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna pedoman untuk
pencegahan, deteksi, evaluasi, dan pengelolaan tekanan darah tinggi pada orang
dewasa: Sebuah laporan dari American College of Cardiology/American gugus tugas
asosiasi jantung pada pedoman praktik klinis.Hipertensi.
2017;71:e13-e115
6. Leung AA, Daskalopoulou SS, Dasgupta K, McBrien K, Butalia S, Zarnke KB, dkk.
Pedoman Hipertensi Kanada 2017 untuk diagnosis, penilaian risiko, pencegahan, dan
pengobatan hipertensi pada orang dewasa.Bisa J Cardiol.
2017;33:557-576
7. Jauch EC, Saver JL, Adams Jr HP, Connors B, Demaerschalk BM, Khatri P, dkk. Pedoman
pengelolaan awal pasien dengan stroke iskemik akut: Pedoman untuk profesional
kesehatan dari jantung Amerika
asosiasi / asosiasi stroke Amerika. Stroke. 2013;44:870-947 Qureshi AI, Palesch YY,
8. Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, dkk. Penurunan tekanan darah intensif pada
pasien dengan perdarahan otak akut.
N Engl J Med. 2016;375:1033-1043
9. Jagal K, Selim M. Manajemen tekanan darah akut pada perdarahan intraserebral:
Equipoise menolak serangan. Stroke. 2016;47:3065-3066 Anderson CS, Selim MH,
10. Molina CA, Qureshi AI. Penurunan tekanan darah intensif pada perdarahan
intraserebral.Stroke. 2017;48:2034-2037

Halaman 7 dari 7