Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma Focusing on Sorafenib

Prof. Dr. Laurentius A. Lesmana, SpPD-KGEH, PhD

Department of Internal Medicine, University of Indonesia
Digestive Disease Centre, RS Medistra, Jakarta

Karsinoma hepatoseluler (KHS) adalah salah satu penyakit keganasan yang paling
mematikan dengan menempati peringkat ketiga sebagai penyebab kematian terbanyak
akibat kanker di seluruh dunia. 1 Hal ini disebabkan antara lain karena sebagian besar pasien
datang berobat sudah pada stadium yang lanjut dan belum ada program penapisan
(screening) kanker hati yang efektif di masyarakat. Oleh karena itu, prognosis pada KHS
umumnya buruk dengan median ketahanan hidup kurang dari 1 tahun.2 Kemoterapi
sistemik dengan obat sitotoksik hampir tidak memberikan manfaat.3

Terapi berbasis antibodi untuk penyakit kanker telah berjalan sekitar 15 tahun terakhir dan
dianggap merupakan salah satu strategi pengobatan yang paling sukses untuk penyakit
keganasan. 4 Target molekuler ganda merupakan kandidat strategi pengobatan yang menarik
karena karsinogensis hepatoseller melibatkan berbagai jalur pensinyalan onkogenik
(Gambar 1). Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar®, Bayer Pharmaceuticals) merupakan inhibitor
multikinase oral dengan dua efek sekaligus. 5 Pertama, sorafenib dapat menghambat
proliferasi sel dengan menyekat jalur pensinyalan Raf/ mitogen-activated protein kinase/
extracellular signal-regulated kinase (Raf/MAPK/ERK). Kedua, obat ini memiliki efek
antiangiogenik dengan menyekat beberapa reseptor golongan tirosin kinase, antara lain
vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2), VEGFR-3, dan platelet derived
growth factor receptor β (PDGFR-β).

Uji klinik fase 3 internasional yang disebut Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol
(SHARP) dilakukan pada 602 pasien KHS lanjut yang belum pernah mendapat terapi sistemik
selanjutnya. Pasien diacak untuk mendapat sorafenib 400 mg dua kali sehari (n=299) atau
plasebo (n=303). Hasilnya menunjukkan bahwa sorafenib meningkatkan ketahanan hidup
keseluruhan (overall survival) sebesar 44% dibandingkan plasebo (46 minggu vs. 34 minggu;
hazard ratio: 0,69; p=0,00058). 6,7 Berdasarkan hasil tersebut, tahun 2007 sorafenib disetujui
sebagai terapi KHS stadium lanjut dan merupakan satu-satunya terapi sistemik yang diakui
oleh berbagai badan yang berwenang seperti Badan POM, FDA, EMA, dll.

Uji klinis serupa diselenggarakan di Asia (Cina, Korea Selatan, dan Taiwan) pada 226 pasien
KHS yang diacak untuk mendapat sorafenib (n=150) atau plasebo (n=76). Dari analisis
didapatkan bahwa sorafenib memperpanjang ketahanan hidup secara bermakna
dibandingkan plasebo (6,5 vs. 4,2 bulan; HR: 0,68; 95% CI:0,50-0,93; p=0,014). 8

1
Gambar 1. Alur pensinyalan potensial sebagai target terapi yang menghambat
hepatokarsinogenesis.9

Pemberian sorafenib untuk pasien KHS stadium lanjut di Indonesia telah dilakukan sejak
tahun 2008. Penelitian terhadap ketahanan hidup pasien Indonesia sudah berlangsung
antara bulan Oktober 2008 sampai September 2009 yang melaui program Nexavar patients
Assistance Program (NexPAP) dengan dukungan Yayasan Kanker Indonesia. Analisis awal
menunjukkan bahwa median ketahanan hidup pasien KHS di Indonesia adalah 10,8 bulan
dan angka ketahanan hidup 1 tahun mencapai 39% sedangkan angka ketahanan hidup 2
tahun mencapai 29%. 10

2
Kepustakaan

1 . Ferlay J, Shin H-R, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkins DM. Estimates of worldwide
burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010: 127:2893-917.
2. Nordenstedt H, White DL, El-Serag HB. The changing pattern of epidemiology in
hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis. 2010;42:S206–S214.
3. Zhu AX. Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma: how hopeful should we
be? Oncologist 2006;11:790–800.
4. Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer 2012;12:278-
87.
5. Wilhelm SM, Carter C, Tang LY, Wilkie D, McNabola A, Rong H, et al. BAY 43-9006
exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets theRAF/MEK/ERK pathway
and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer
Res 2004;64:7099-109.
6. Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib improves survival in advanced
hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase III randomized placebo-controlled
trial (SHARP trial). J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2007; 25(18S). Abstract LBA1.
7. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A,
Raoul JL, Forner A, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med.
2008;359:378-90.
8. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, et al.
Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced
hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
9. Spangenberg HC, Thimme R, Blum HE. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:423-32.
10. Lesmana LA, Gani RA, Waspodo A, Hasan I. Data belum dipublikasi.