ROTAVIRUS

Dra. Mercedes Macías Parra

Infectología
Instituto Nacional de Pediatría
 Distribución de patógenos
causantes de diarrea
Países Desarrollados Países en Desarrollo

Parásitos Desconocido
Desconocido Rotavirus Otras Rotavirus
bacterias

Escherichia
coli

Bacteria Adenovirus Adenovirus

Astrovirus Calicivirus Astrovirus Calicivirus

Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659.
 Prevalencia Global Estimada
(Países en Vías de Desarrollo) de
Enfermedad por Rotavirus
Riesgo Eventos

1:293 440,000 (439,000) muertes

2 (1,92) millones de vistas de

1:65
pacientes internos

25 (23,2) millones de visitas de

1:5 pacientes externos

1:1 111 (104,3) millones de episodios

domiciliarios

1Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572

 Epidemiología
en el mundo

Estimated global distribution

of 440,000 annual deaths in
children <5 years old caused
by rotavirus diarrhea3
1 punto = 1000 muertes

ƒ Rotavirus es el patógeno más común en diarrea en el mundo.1

ƒ Globalmente más de 125 millones de casos de GE en la infancia.2
ƒ 440,000 muertes por año principalmente en países en desarrollo.3
1Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570;
2Linharesand Bresee, Pan Am J Public Health 2000 8(5) 305–331;
3Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572
 Mortalidad mensual
por diarrea en niños
< 5 años, México 1990-
1600
2001
1400
D
E 1200
F
U 1000
N
C 800

I
600
O
N 400
E
S 200

0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Dirección General de Epidemiología / SSA. Epidemiological Surveillance of Rotavirus Diarrhea in Mexico. Poster presented in WIDC November 2002
 Epidemiología
en México

ƒGE es la 2a causa de morbilidad < 5 años

ƒRotavirus es la principal causa de GE en < 5 años
ƒGE es la 4a causa de muerte en < 5 años
ƒMortalidad por GE:22/100,000 en < 5 años
ƒ2,270 muertes en < 5 años por GE
ƒSi consideramos 40% de Rotavirus:
Aprox. 1,000 muertes en < 5 años

Epdemiological Surveillance of Rotavirus Diarrhea in Mexico. Kuri et al.

Poster presented in WIDC November 2002.
 Rotavirus: Epidemiología

ƒ Rotavirus es universal y afecta al 90-100% de

la población antes de los 3-4 años de edad
ƒ La primera infección se presenta entre los 3 m
y los 2 a de edad
ƒ Transmisión fecal-oral con replicación
intestinal
ƒ Principal causa de diarrea nosocomial en
hospitales pediátricos
ƒ Brotes epidémicos en guarderías
ƒ El serogrupo A es el más frecuentemente
1
aislado,
Parashar et al, Emerg Infect Disserotipos G1,G2,G3
1998 4(4) 561–570;
2 Parashar ety
al,G4
Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572;
 Impacto económico en los servicios de salud
y la familia por diarrea por RV
Costos no médicos de Perdida ingresos
la familia: transporte, laborales
alimentos, pañales, 6%
otros. Consulta
5% 3%
Urgencias
3%
Diagnóstico
8%

Hospitalización
73% Medicamentos
2%

COSTO
COSTO TOTAL
TOTAL PROMEDIO
PROMEDIO POR
POR EPISODIO
EPISODIO $$ 6,563;
6,563; IC95%=
IC95%= $6,175
$6,175 -- 6,893
6,893 (USD
(USD $670)
$670)
 Estrategias Potenciales para
reducir la Morbilidad /
Mortalidad
por Rotavirus
Saneamiento no ha sido suficiente

Nutrición mejora la recuperación

no reduce la incidencia

Pecho materno disminuye el riesgo de diarrea en general

posiblemente postpone el inicio

Terapia SRO no previene

no empleada universalmente

Vacuna máxima prioridad de la OMS

 Protección Conferida por Infección
Natural por Rotavirus en una Cohorte
de Niños Mexicanos
Tipo de Eficacia (%) del Número Episodios Indicados
Infección Comparado con Niños Aún no Infectados .

1 2 3
Diarrea 87 100 -
moderada-
severa

Diarrea leve 73 75 99

Infección
a
asintomática 38 62 74

Velasquez y cols. N. Engl.J. Med. 1996;335:1026

 Rotavirus visión general de su
estructura

VP6
VP1/VP3
VP4 dsRNA

VP6

VP2
VP2 VP1/VP3
VP7

Modificado de B.V. Venkataram Prasad , Ph D. Professor , Departments of Biochemistry & Molecular Biology
and Molecular Virology & Microbiology, Baylor College of Medicine PhD., Institute of Science; Figure adapted
from Estes, J Infect Dis 1996 174 S37–S46
 El Virus
A
Familia Grupo B
Reoviridae C, D, E, F, G VP6
VP6
14%
I
3% Sub-grupo
II
14%
53%
Serotipo
5%

11% VP7 VP4

G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] Mezcla Otros
G P
(1-14 ) (1-8)

G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8]

Modificado de Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570

 1240 RV Cepas Serotipificadas
(~ 110/country)
Country G1 G2 G3 G4 G9 Untyp
Overall 51% 1% 10% 18% 3% 17%
Argentina 96% 0% 0% 0% 0% 4%
Brazil 57% 1% 0% 2% 8% 31%
Chile 21% 1% 0% 66% 0% 12%
Colombia 88% 0% 0% 0% 0% 13%
Costa Rica 30% 0% 68% 2% 0% 0%
Dominican 46% 2% 21% 0% 0% 31%
Honduras 100% 0% 0% 0% 0% 0%
Mexico 48% 3% 5% 11% 9% 23%
Nicaragua 28% 3% 33% 20% 0% 16%
Panama 89% 4% 7% 0% 0% 0%
Venezuela 42% 0% 13% 19% 0% 26%
 Vacunas en desarrollo/ registradas
Fase I Fase II Fase III Registrada

Wyeth Ayerst Rotashield

Lanzhou Institute
of Biological LLR
Products, China

MSD Rotateq

GSK Rotarix®
University of
Melbourne, RV3
Australia
US UK-
National reassortant
Institutes of strain
Health
Bharat Neonatal
Biotech Ltd, strains 116E
India and I132

Roger I Glass,et al. The future of rotavirus vaccines: a major setback leads to new opportunities Lancet 2004; 363: 1547–50
 Experiencia con Rotashield®
ƒ1980-97: Estudios de campo demostraron:

ƒ Eficacia contra infección: 50%

ƒ Eficacia contra infección grave: 80%

ƒ “Posibilidad” de asociación con invaginación intestinal

ƒ 1998: Aprobada para uso universal en EE.UU

ƒ Vigilancia post-licencia de invaginación
 Experiencia con Rotashield ®

Î
R.A. ≈ 1 : 10.000

Posibles explicaciones?
ƒ Alta carga antigénica de la vacuna ?
ƒ Las proteinas de RRV podrían producir una “respuesta
intestinal anómala”?
ƒ Rotashield administrado a 600.000 lactantes desenmascaró
a un pequeño número con predisposición a desarrollar II
(teoría del gatillo)?
Nuevas Vacunas Anti-Rotavirus con
Mayor Nivel de Desarrollo
Registrada
ƒ Humana atenuada (un serotipo)
ƒ Vacuna GSK cepa 89-12
ƒ P[8]1A, G1
ƒ Estudios Fase III terminándose en Latinoamérica

Sin Registro
ƒ Recombinante bovina “pentavalente”
ƒ Vacuna MSD bovina-humana
ƒ G1, G2, G3, G4, P[8]1A (P7G6)
ƒ Estudio Fase III incluye a Latinoamérica
 Vacuna Rotarix®

ƒ Virus vivo atenuado, cepa 89-12

ƒ Monovalente P1A[P8]G1
ƒ Protección “cruzada” con cepas G3, G4 y G9
ƒ Oral, c/ buffer (liofilizado)
ƒ Dos dosis:
ƒ Inicio a los 6-14 semanas de edad
ƒ Segunda dosis a las 14-24 semanas
ƒ Intervalo mínimo entre dosis: 4 semanas

ƒ Co-administración con vacunas PAI y no PAI

 Importante número estudios
completados
ƒ 2 Fase I en adultos y niños ( N = 149): Bélgica y Alemania
ƒ 8 Fase II: EE.UU, Canadá, Europa, Asia, Africa, Latinoamérica
ƒ 7.068 infantes enrolados (5.288 vacuna RV y 1.780 placebo)
ƒ > 11.000 dosis administradas
ƒ > 80% seguimiento hasta el año de edad
ƒ Objetivos:
ƒ Seguridad y Reactogenicidad
ƒ Inmunogenicidad-Eficacia
ƒ Diferentes dosis
ƒ Diferentes edades de administración (complementación PAI)
ƒ Con y sin vacunas concomitantes:
ƒ OPV, DTPc y DTPa combinaciones (Hep B, Hib)
ƒ Con y sin lactancia materna
 Rotarix® Tasas de seroconversión
en 4 estudios
% tasa seroconversión post-dosis 1 y post-dosis 2

RVH 104.7 RVH 105.2 RVH 105.8-6.4 Placebo

100 Dosis 2 Dosis 1 Dosis 2

Porcentaje de lactantes

80

60

40

20

0
Finlandia EE.UU & Am. Latina Singapur
Canadá
 Rotarix® en América Latina
Efecto en vacunas co-administradas
Tasa de Seropositividad/seroprotección de DTPw-HBV/Hib e intervalo de OPV
Pool de RVH Placebo
% (N ≅ 450) (N ≅ 150)
100
Post -
dosis 2
Final del
% seroconversión

80 estudio

60

40

20

0
D T Pertussis HBV Hib (PRP) Polio 1 Polio 2 Polio 3

≥ 0.15 µg/ml
Rotarix® en Sudáfrica - OPV/IPV en el
calendario del PAI
% Tasa de seroconversión RVH por grupos

RVH5.2 + OPV RVH5.2 + IPV

100
% seroconversión

80 Post- Post-
dosis 1 dosis 2
60

40

20

0
6, 10 semanas 10, 14 semanas
 Rotarix® en Sudáfrica -Efecto sobre
vacunas polio co-administradas
% seroconversión de IPV u OPV un mes post-dosis 3
RVH 105.2 + OPV RVH 105.2 + IPV Placebo + OPV

100

80
% seroconversión

60

40

20

0
Polio 1 Polio 2 Polio 3 Polio 1 Polio 2 Polio3

Administración 6, 10 semanas 10, 14 semanas

 Reactogenicidad y Eficacia
Estudio Fase IIb en Latinoamérica
(006)
México
405 lactantes
Venezuela
972 lactantes

Brasil
778 lactantes

Total
2,155
 Reactogenicidad
Síntomas solicitados dentro de los 15 días postvacunación,
DTPw-HBV/Hib co-administrado, OPV separado 15 días

HRV 104.7 HRV 105.2 HRV 105.8 Placebo

100

N = 2155
Porcentaje de infantes

80
Dosis 1 Dosis 2

60

40

20

0
Fiebre > 38.5oC Tos Diarrea Vómito Irritabilidad Perd. apetito
 Eficacia
Evento 10 4.7 10 5.2 10 5.8 Placebo
N = 468 N = 460 N = 464 N = 454
GE Grave -n 12 10 5 34
VE (95%CI) 66 (32-84) 71 (40-87) 86 (63-96) p < 0.001

Toda GE - n 21 22 15 49 †

VE (95%CI) 58 (29-76) 56 (25-75) 70 (46-84) p < 0.001

Hospitalización 5 1 3 14
por GE – n
VE (95%CI) 65 (-2;90) 93 (54-100) 79 (25-96)
p = 0.037 p < 0.001 p = 0.007
VED April 2004, Jamaica. *GSK human rotavirus vaccine , † 51 episodios en 49 sujetos
 Seguridad
8 estudios con 7072 sujetos enrolados

5,292 recibieron RIX4414 1,780 recibieron placebo

9,670 dosis RIX4414 3,600 dosis placebo

4 casos Invaginación 15 muertes

3 (0.06%) en vacunados 9 (0.17%) en vacunados
1 (0.06%) en placebo 6 (0.34%) en placebo

Human Rotavirus Vaccine Investigator Brochure - March 2004

 Estudios 023 de Seguridad y
Eficacia en
América Latina
ƒ Estudio de gran magnitud
ƒ 11 países Latinoamericanos y Finlandia
ƒ 63,225 lactantes enrolados
ƒ Concluyó la etapa de seguridad
ƒ Vigilancia Activa de Invaginación Intestinal
ƒ Concluyó el primer año de seguimiento para Eficacia
ƒ Segundo año en marcha
 Centros del Estudio Fase III :
Mexico 13,225 niños
ƒCentro 1- Durango (SSA,IMSS)
Dr. Guillermo Ruíz-Palacios, Dra Lourdes
Guerrero, Dr. Juan Carlos Tinoco
ƒ Centro 2- IMSS (D.F)
Dr. Raúl Velázquez
ƒ Centro 3- INP
Dra. Mercedes Macías Dra Patricia Ramirez
Dr Pedro Gutierrez Castrellon
ƒ Centro 4- Morelos (IMSS, Hospital del Niño Morelense)
Dra Eugenia Nandí
Dra Vesta Richardson, Dr Jorge Salmerón
ƒ Centro 5- Hospital General Tlanepantla (SSA)
Dr. Carlos Aranza, Dra Noris Pavía
 Casos de Invaginación Intestinal
en Grupo Vacunado y Placebo
Día 0 a 2-3 meses post-dosis 2
Placebo RIX4414
31.673 31.552

Post- Post- Total Post- Post- Total

dosis 1 dosis 2 dosis 1 dosis 2

30 días 2 5 7 1 5 6

> 30 días 5 4 9 2 1 3

Total 7 9 16 3 6 9

Riesgo Diferencial = -2.23/10.000 (95% CI: -5.70 to 0.94) (P = 0.159)

Riesgo Relativo = 0.56 (95%CI: 0.25 to 1.24)

ICAAC, Washington 2004
 En Resumen…La Vacuna
Antirotavirus Humana Atenuada
“Rotarix®” ha demostrado ser/tener:
ƒ De Baja Reactogenicidad
ƒ Adecuada Inmunogenicidad
ƒ Eficaz contra Gastroenteritis por Rotavirus causada por
serotipos G1 y no-G1
ƒ Segura SIN Asociación con Invaginación Intestinal
ƒ Información científica obtenida primordialmente en las
regiones más necesitadas del mundo avalan que
estamos frente a una vacuna antirotavirus que protegerá
en forma eficaz y segura a los infantes del mundo.
 Estimular el Programa de
Vacunación para 2005
Comunicar las ventajas de la vacunacion
• Enseñar a los padres que nunca han visto
Poliomielitis
Sarampión
H. influenzae b
Meningitis por neumococo
Internamientos por diarrea
 Estudios Fase I & II
Bélgica
Alemania
Finlandia
EE.UU
Canadá

Singapur
México
Bangladesh
Panamá
Costa Rica
Venezuela
RSA
Brasil
 En países en
desarrollo…

... La gastroenteritis por

Rotavirus mata un niño
cada minuto
 Vacunas Anti-Rotavirus
Estrategias de Desarrollo
ƒ Vacunas Monovalentes
ƒ Rotavirus atenuado monovalente animal
ƒ Bovino, oveja
ƒ Rotavirus atenuado monovalente humano
ƒ cepa 89-12 GSK Rotarix®
ƒ cepa neonatal “atenuación natural?”

ƒ Vacunas Multivalentes
ƒ Virus recombinante animal-humano
ƒ Simio-humano (Rotashield ®)
ƒ Bovino-humano (MSD Rotateq ®)