PENGGUNAAN ANTIBODI

TINJAUAN MONOKLONAL SEBAGAI TERAPI

PUSTAKA PILIHAN PADA PENDERITA ARTRITIS
REUMATOID UNTUK MENCEGAH
KOMPLIKASI KARDIOVASKULER

Leonard Christianto Singjie1, Immanuel Felix1,

Reynaldo Halomoan Siregar1

1Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran,

Universitas Katolik Indonesia
Atma Jaya, Jakarta

ABSTRAK
Pendahuluan. Penyakit kardiovaskular adalah penyakit dengan tingkat kematian tertinggi
di dunia. Angka kematian di Indonesia pada tahun 2016 sebesar 37%. Salah satu
penyebab penyakit kardiovaskular adalah penyakit autoimun. Artritis Reumatoid (RA)
adalah penyakit autoimun yang sering menimbulkan komplikasi penyakit kardiovaskuler.
Tatalaksana yang tepat pada penyakit RA akan mencegah komplikasi kardiovaskuler.
Pembahasan. Artritis reumatoid adalah penyakit inflamasi kronis yang berdampak pada
persendian. Inflamasi kronis ini juga menyebabkan efek pada pembuluh darah dengan
menyebabkan terbentuknya aterosklerosis. Pada pasien RA, aterosclerosis disebabkan
oleh sitokin proinflamasi, seperti IL-6 dan TNF-α, yang mengaktivasi reaksi imun dan
menyebabkan terbentuknya plak hingga dapat menyebabkan ruptur. Selain proses
inflamasi, obat antiinflamasi non steroid yang seringkali digunakan untuk mengobati RA,
juga dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular sebanyak 2-3 kali. OAINS
memiliki hubungan dengan apoptosis sel dan memiliki efek kardiotoksik akibat peningkatan
ROS dan kolesterol yang dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular. Beberapa
penelitian menemukan anti-IL-1β antibodi monoklonal yang disebut Canakinumab. IL-1β
adalah mediator inflamasi yang poten. Canakinumab bekerja dengan cara menetralisir
sinyal dari IL-1β dan menurunkan inflamasi pada pasien dengan penyakit autoimun
sehingga mengurangi kemungkinan pasien terkena penyakit kardiovaskular. Penelitian
yang dilakukan untuk mengetahui dosis poten Canakinumab, menemukan bahwa 150 mg
Canakinumab selama dua minggu adalah dosis paling poten. Kesimpulan: Berdasarkan
penelitian yang telah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa antibodi monoklonal dapat
digunakan sebagai terapi pilihan pada penderita RA untuk mencegah terjadinya penyakit
kardiovaskular terkait dengan RA.

Kata Kunci: antibodi monoklonal, penyakit kardiovaskular, Artritis Reumatoid, anti-IL-1β

monoclonal antibody, inflamasi
ABSTRACT

Introduction: Cardiovascular disease is a disease with the highest mortality rates in the
world. CVD accounts for 31% death around the world in 2015. In Indonesia, CVD caused
37% death in 2016. One of many risk factors for CVD is autoimmune disease. Rheumathoid
Arthritis (RA) as an autoimmune disease has the highest prevalence among other
autoimmune diseases. Discussion: RA is a chronic inflammation disease that affect
someone’s joints. This chronic inflammation also affect vascular by promoting the
development of atherosclerosis. Atherosclerosis in RA is caused by proinflammation
cytokines like IL-6 and TNF-α that activate immune cells related to plaque formation.
Together with other factors, this process could lead to the rupture of the plaque. Besides
the inflammation process, NSAID that is used to treat RA could also raise the CVD risk by
2-3 times higher. NSAID is related to cell apoptosis and has cardiotoxic effect because

JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019 115

 there will be an increase in ROS level and cholesterol level and could lead to
Cardiovascular diseases. Several studies found that there is an anti-IL-1β monoclonal
antibody called Canakinumab. IL-1β itself is a potent inflammation mediator.
Canakinumab works by neutralize the signal from IL-1β and depress the inflammation in
patient with autoimmune disease and decrease the development of CVD. A study was
conducted to test the most potent dose for Canakinumab. The result show that 150mg
Canakinumab for 2 weeks is the most potent dose. Conclusion: According to several
studies, monoclonal antibody can be use as a drug of choice for RA therapy to prevent
cardiovascular disease related to rheumatoid arthritis.
Keywords: monoclonal antibody, Cardiovascular Disease, Rheumatoid Arthritis, anti-IL-
1β monoclonal antibody, inflammation
1. PENDAHULUAN Artritis Reumatoid yang tidak memiliki
Penyakit kardiovaskular merupakan dampak negatif terhadap penyakit
penyakit dengan tingkat mortalitas nomor kardiovaskular. Penelitian terakhir
satu di seluruh dunia. Menurut data menemukan bahwa Canakinumab,
World Health Organization (WHO), pada sebuah antibodi monoklonal yang
tahun 2015, sebanyak 17,7 juta (31%) berpotensi untuk mengobati penyakit
orang di dunia meninggal akibat penyakit tertentu, terbukti dapat mengurangi
kardiovaskular.[1] Di Indonesia sendiri, resiko terjadinya penyakit
penyakit kardiovaskular menyumbang kardiovaskular. Canakinumab juga dapat
mortalitas sebesar 37% pada tahun berguna dalam mengobati penyakit
2016, lebih banyak dari kematian akibat autoimun, salah satunya Artritis
penyakit tidak menular lainnya. [2] Reumatoid. Sehingga, Canakinumab
Tingginya prevalensi penyakit berpotensi dalam menurunkan resiko
kardiovaskular di dunia disebabkan penyakit kardiovaskular pada penderita
oleh berbagai macam faktor resiko yang Artritis Reumatoid. [5]
ada pada masyarakat, salah satunya
penyakit autoimun. Artritis Reumatoid 2. PEMBAHASAN
merupakan salah satu penyakit autoimun 2.1. Artritis Reumatoid dan Penyakit
yang berkaitan dengan peningkatan Kardiovaskuler
resiko terjadinya penyakit kardiovaskular Artritis Reumatoid adalah penyakit
pada penduduk di dunia. Artritis inflamasi kronik yang dapat
Reumatoid merupakan penyakit mempengaruhi persendian. Hal ini
autoimun dengan prevalensi terbanyak di disebabkan akibat kegagalan sistem
dunia, menurut penelitian Scott Hayter imun, sehingga menyerang bagian dari
dan Mathew Cook pada tahun 2012 di tubuh sendiri. Gejala pada penderita
Amerika Serikat. [3] Artritis Reumatoid adalah:
Pada penelitian yang dilakukan oleh 1. Rasa nyeri, panas, dan
Avina-Zubieta, 50% dari kematian awal pembengkakan pada sendi,
penderita penyakit Artritis Reumatoid 2. Rasa nyeri memburuk terutama
disebabkan oleh penyakit pada pagi hari,
kardiovaskular. Hal ini bisa disebabkan 3. Demam, rasa lelah, dan juga
karena disregulasi imun dan juga adanya terdapat penurunan berat badan.
efek samping dari pengobatan Artritis Pada awal perjalanan penyakit, Artritis
Reumatoid. Pengobatan Artritis Reumatoid menyerang sendi - sendi
Reumatoid yang banyak digunakan pada kecil. Seiring berjalannya waktu, gejala -
saat ini adalah OAINS. Penggunaan gejala tersebut menyebar pada sendi
OAINS yang berlebih dapat yang lebih besar, seperti pergelangan
menyebabkan dampak negatif pada tangan, lutut, siku, dan juga pinggul.
sistem kardiovaskular akibat dari efek Sebagian besar gejala Artritis Reumatoid
samping OAINS. Sehingga semakin dirasakan pada kedua sisi (bilateral).
lama orang terkena Artritis Reumatoid, Pada sekitar 40% dari pasien
semakin besar kemungkinan seorang juga merasakan nyeri pada daerah tubuh
pasien terkena penyakit kardiovaskular. lainnya. Artritis Reumatoid juga bisa
[4] menyerang beberapa bagian tubuh
Melihat kondisi di atas, maka lainnya, seperti kulit, mata, hati, dan
dibutuhkan sebuah alternatif pengobatan pembuluh darah. Pada pembuluh darah,

JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019 116

 inflamasi sistemik pada pasien RA,
berkaitan erat dengan percepatan pada
perkembangan atherosclerosis. Adanya
peningkatan sintesis dan pelepasan
sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-
6 pada sirkulasi sistemik, menjadi faktor
penting dalam terjadinya disfungsi
endotelial. TNF-α akan menginduksi
pelepasan sitokin dengan mengaktivasi
monosit dan IL-6 akan mengaktivasi sel
imun yang terkait dalam pembentukan
plak. [6]
Selain adanya sitokin
proinflamasi, proses terjadinya
atherosclerosis ditandai oleh beberapa
hal lain seperti adanya akumulasi dari
partikel lemak, sel imun, autoantibodi,
dan juga autoantigen. Semua faktor
tersebut akan mengakibatkan terjadinya
penebalan pada tunika intima pembuluh
darah. Penebalan ini dihubungkan
dengan berkurangnya elastisitas,
penyempitan lumen, penurunan aliran
darah, dan terjadi ruptur pada plak. [7]

Gambar 1. Hubungan Artritis Reumatoid dan Penyakit Kardiovaskular[8]

Melihat keadaan di atas, dapat
Disfungsi endotelial merupakan disimpulkan bahwa risiko penyakit
tahap pertama dari terjadinya jantung meningkat pada pasien dengan
aterosklerosis. Faktor lain yang RA. Tingginya beban inflamasi pada RA
berhubungan dengan hal ini adalah merupakan penyebab pada peningkatan
konsentrasi angiotensin II yang tinggi, risiko penyakit jantung hingga 2-3 kali
hipertrofi otot polos, peripheral lipat. Selain itu, terapi anti-inflamasi pada
resistance, dan oksidasi LDL. [9] Artritis Reumatoid seperti OAINS, juga
Perbedaan bentuk kerusakan juga meningkatkan risiko penyakit jantung.
berkaitan dengan peningkatan adhesi Hal ini dikarenakan penggunaan OAINS
leukosit terhadap endotel dan juga mengakibatkan apoptosis sel dan juga
peningkatan permeabilitas endotel mempunyai efek kardiotoksik oleh
dengan ekspresi multiple Vascular Cell karena adanya peningkatan ROS yang
Adhesion Molecules (VCAM), menimbulkan stres oksidatif. [8] Selain itu
Intercellular Adhesion Molecules-1 keberhasilan dalam pengobatan RA
(ICAM-1), selectins, dan chemokines. [10] pada studi-studi yang dilakukan
Makrofag juga dihubungkan dengan menemukan bahwa terdapat
upregulasi dari TLR (Toll Like Receptor) peningkatan kadar kolesterol. [12]
yang akan meningkatkan deretan
aktivasi makrofag dan pelepasan NO, 2.2. Canakinumab
oksigen reaktif¸ endotelin, dan enzim Canakinumab adalah anti-IL-1β
proteolitik. Hal-hal tersebut akan antibodi monoklonal yang dikembangkan
berakibat pada peningkatan resiko dari oleh Novartis. Canakinumab bekerja
[11] dengan menetralisir sinyal dari IL-1β
terjadinya ruptur.

JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019 117

sehingga menekan inflamasi pada
pasien dengan penyakit autoimun.
Menurut data pada model binatang dan
studi in vitro, IL-1β merupakan mediator
inflamasi yang lebih poten dibandingkan
dengan IL-1α. IL-1β adalah sitokin yang
mengeluarkan gen pro-inflamasi yang
berfungsi dalam respon imun dan
inflamasi, akan tetapi IL-1β juga
berperan dalam penyakit – penyakit
autoimun, misalnya Artritis Reumatoid.
IL-1β dapat diproduksi oleh beberapa
tipe sel, yaitu makrofag, keratinosit,
fibroblast, mikroglia, astrosit, mast,
endothelial, neuronal, dan juga sel
Schwann. Ketidaknormalan pada
produksi IL-1β merupakan karakteristik
dan penyakit autoimun, terutama pada
penyakit autoinflamasi.
Canakinumab berikatan
terhadap IL-1β dengan tingkat afinitas
yang tinggi untuk mencegah terjadinya
ikatan antara IL-1β dengan reseptor tipe
1 dan tipe 2. Akibat tidak terjadinya ikatan
antara IL-1β den gan reseptor tipe 1 dan
tipe 2, maka reaksi inflamasi pada pasien
tidak terjadi. Canakinumab juga tidak
mengakibatkan reaksi silang dengan IL-
1α sehingga cocok digunakan sebagai
terapi.
Gambar 2. Mekanisme Aktivasi IL-1β[13]
Transmisi Canakinumab dapat
dilakukan secara intravena maupun
subkutan. Pada penelitian yang
dilakukan terhadap 24 subyek,
ditemukan bahwa Canakinumab mampu
mengurangi IL-1β dalam tubuh sampai
lebih dari 90%. Penelitian pengunaan
Canakinumab saat ini terus berlanjut
terhadap beberapa penyakit yang
memiliki prevalensi yang cukup tinggi di
kalangan masyarakat. [5]
2.3. Penggunaan Canakinumab
JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019
terhadap Artritis Reumatoid dan
Penyakit Kardiovaskular
Sebagai anti-IL-1β antibodi
monoklonal, Canakinumab dapat
digunakan sebagai terapi untuk Artritis
Reumatoid. Dalam sebuah penelitian,
terapi dengan menggunakan
Canakinumab ini dilakukan selama 12
minggu terhadap 274 pasien yang
menderita Artritis Reumatoid. Pemberian
Canakinumab diberikan secara acak
yang terbagi atas 4 regimen, yaitu :
1. 150 mg Canakinumab secara
subkutan per 4 minggu
2. 300 mg Canakinumab secara
subkutan (2 injeksi 150 mg
Canakinumab per 2 minggu)
3. 600 mg Canakinumab secara
intravena untuk dosis awal, lalu
diikuti dengan dosis 300 mg per 2
minggu
4. Placebo secara subkutan per 2
minggu
Dari hasil yang didapatkan pada
penelitian ini, pemberian Canakinumab
150 mg secara subkutan per 4 minggu
menunjukkan hasil terapi yang jauh lebih
signifikan dibandingkan dengan
pemberian placebo. Respon yang
signifikan juga ditemukan pada
pemberian Canakinumab 300 mg secara
subkutan per 2 minggu, akan tetapi
perbedaannya dengan placebo tidak
signifikan. Tidak ditemukan juga
perbedaan yang signifikan pada
pemberian Canakinumab 600 mg secara
intravena yang diikuti dengan pemberian
300 mg Canakinumab secara subkutan
per 2 minggu bila dibandingkan dengan
pemberian placebo. [14]
Dalam menetralisir IL-1β pada
pasien RA, Canakinumab menunjukkan
efek intraseluler, pemberian
Canakinumab dapat memberikan umpan
balik negatif pada produksi IL-1β dan
normalisasi konsentrasi IL-1β pada
orang yang sehat. Secara farmakologi,
Canakinumab mengikat dan menangkap
IL-1β dan dengan demikian menetralisir
aktivitasnya, mencegah interaksi dengan
reseptornya (IL-1βR). Injeksi subkutan
tunggal 150 mg Canakinumab pada
pasien RA menunjukkan bahwa
konsentrasi serum puncak terjadi sekitar
7 hari; disposisi obat nampak linier dan
stasioner, dengan waktu paruh berkisar
antara 22 sampai 33 hari.
118
 Gambar 3. Mekanisme Kerja Canakinumab terhadap Penyakit Kardiovaskular [15
Dalam penelitian penggunaan melakukan uji klinis dan membandingkan
Canakinumab pada pasien Artritis hasil penggunaan antara dosis 50
Reumatoid, didapatkan hasil yang mg sejumlah 2.170 pasien, 150 mg
menunjukkan bahwa pemberian sejumlah 2.284 pasien, 300 mg sejumlah
Canakinumab dapat menurunkan 2.263 pasien, dengan pengunaan
aktivitas inflamasi. Berdasarkan placebo sejumlah 3.344 pasien.
penelitian mengenai risiko penyakit Canakinumab diberikan secara injeksi
jantung pada pasien dengan Artritis subkutan setiap 3 bulan dalam kurun
Reumatoid, menunjukkan bahwa waktu selama 4 tahun. Hasil yang di
semakin tinggi aktivitas inflamasi akan dapat setelah 4 tahun penelitian,
berdampak pada peningkatan risiko menunjukkan tingkat risiko terjadinya
terjadinya penyakit jantung. Karena penyakit jantung setelah percobaan uji
aktivitas inflamasi dapat diturunkan pada klinis Canakinumab. Berikut adalah
pemberian terapi Canakinumab, para hasilnya :
peneliti melakukan uji coba terhadap 1. Grup placebo menunjukkan hasil
pasien dengan riwayat penyakit jantung rata-rata 4,5 kejadian per tahun
dengan aktivitas inflamasi pada per 100 pasien
tubuhnya. 2. Grup 50 mg menunjukkan hasil
rata-rata 4,11 kejadian penyakit
Uji klinis penggunaan jantung per tahun per 100 pasien
Canakinumab telah dilakukan pada (tidak signifikan bila
10.061 orang dengan riwayat penyakit dibandingkan dengan placebo)
jantung dan kadar C-reactive protein 3. Grup 150 mg menunjukkan hasil
sensivitas tinggi (Hs-CRP) diatas 2mg/L, rata-rata 3,86 kejadian penyakit
kadar C-reactive protein ini menandakan jantung per tahun per 100 pasien
adanya inflamasi yang bisa menjadi (15% menurunkan risiko
indikasi risiko terkena penyakit jantung. penyakit jantung bila
Pasien dengan penyakit RA, mengalami dibandingkan dengan placebo)
proses inflamasi oleh karena auto-imun 4. Grup 300 mg menunjukkan hasil
sehingga akan terjadi peningkatan dari rata-rata 3,9 kejadian penyakit
kadar C-reactive protein, dan hal ini jantung per tahun per 100
berhubungan dengan pengurangan pasien (14% menurunkan risiko
sirkulasi daripada kolesterol dalam penyakit jantung bila
tubuh, yang bisa meningkatkan risiko dibandingkan dengan placebo)
penyakit jantung. Para peneliti
5. [16]

JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019 119

 6.
7.
Gambar 4. Tingkat Efektivitas Canakinumab Terhadap Plasebo[15]

Dosis 150 mg merupakan dosis yang

terbaik dalam menurunkan risiko terkena
penyakit jantung karena dosis ini paling DAFTAR PUSTAKA
signifikan dalam menurunkan risiko 1. WHO. Cardiovascular diseases
penyakit jantung karena inflamasi (CVDs) [Internet]. 2017 May 17 [cited
dibandingkan dengan dosis lainnya. [17] 2017 Sep 21]. Available from:
http://www.who.int/mediacentre/factshee
3. SIMPULAN ts/fs317/en/
Tingginya tingkat mortalitas akibat 2. World Health Organization,
penyakit kardiovaskular menunjukan others. Noncommunicable diseases
bahwa metode yang selama ini country profiles 2014. 2014 [cited 2017
digunakan kurang efektif. Artritis Sep 22]; Available from:
Reumatoid turut menambah tingkat http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/1
mortalitas dari penyakit kardiovaskular, 28038/1/9789241507509_eng.pdf
dimana ditemukan, bahwa 50% dari 3. The Autoimmune Registry.
kematian dini pasien RA adalah akibat Estimates of Prevalence for Autoimmune
dari penyakit kardiovaskular. Hal ini Disease. 2012 [cited 2017 Sep 21].
disebabkan oleh karena adanya Available from:
pengaruh RA pada pembentukan http://www.autoimmuneregistry.org/autoi
aterosklerosis. Selain itu, pengobatan RA mmune-statistics/
yang selama ini digunakan turut 4. Zegkos T, Kitas G, Dimitroulas T.
memperbesar resiko terjadinya penyakit "Cardiovascular risk in rheumatoid
kardiovaskular. arthritis: assessment, management and
Berdasarkan pada penelitian – next steps." Ther Adv Musculoskelet Dis.
penelitian yang telah kami kaji, kami (2016). 22 September 2017. <
menemukan bahwa Canakinumab https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article
memiliki kemampuan untuk mengobati s/PMC4872174/>
penyakit Artritis Reumatoid dan mampu 5. Dhimolea E. "Canakinumab."
mencegah terjadinya penyakit mAbs (2010). 22 September 2017. <
kardiovaskular. Oleh karena itu dapat https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20
disimpulkan, antibodi monoklonal dapat 065636#>
digunakan sebagai terapi pilihan pada 6. Choy E. "Understanding the
penderita RA untuk mencegah terjadinya dynamics: pathways involved in the
penyakit kardiovaskular terkait dengan pathogenesis of rheumatoid arthritis."
RA. Rheumatology (2012). 22 September

JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019 120

2017. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23
https://academic.oup.com/rheumatology/ 874021>
article/51/suppl_5/v3/1787104> 14. Ait-Oudhia S, Lowe PJ, Mager
7. Amaya-Amaya J, Montoya- DE. "Bridging Clinical Outcomes of
Sánchez L, Rojas-Villarraga A. Canakinumab Treatment in Patients With
"Cardiovascular Involvement in Rheumatoid Arthritis With a Population
Autoimmune Diseases." BioMed Res Int Model of IL-1β Kinetics." CPT
(2014). 2017 Sep 21. Pharmacomet Syst Pharmacol (2012).
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article 2017 Sep 21. <
s/PMC4142566/> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23
8. Ghosh R, Alajbegovic A, Gomes 835885>
AV. "NSAIDs and Cardiovascular 15. "Novartis Phase III Study Shows
Diseases: Role of Reactive Oxygen ACZ885 (Canakinumab) Reduces
Species." Oxid Med Cell Longev (2015). Cardiovascular Risk In People Who
2017 Sep 21. Survived A Heart Attack" . Novartis.
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article 2017. 2017 Sep 22. Available from:
s/PMC4592725/> https://www.novartis.com/news/media-
9. Martínez-Berriotxoa A, Ruiz- releases/novartis-phase-iii-study-shows-
Irastorza G, Egurbide M-V, Rueda M, acz885-Canakinumab-reduces-
Aguirre C. "Homocysteine, cardiovascular-risk
Antiphospholipid Antibodies And Risk Of 16. American College of Cardiology.
Thrombosis In Patients With Systemic Canakinumab Anti-Inflammatory
Lupus Erythematosus." Lupus (2004). Thrombosis Outcome Study. By Paul M.
2017 Sep 21. < Ridker dan Anthony A. Bavry. 2017. 2017
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15 Sep 21. Available from:
645748> http%3a%2f%2fwww.acc.org%2flatest-
10. López-Mejías R, Genre F, in-cardiology%2fclinical-
González-Juanatey C, González-Gay trials%2f2017%2f08%2f26%2f08%2f35
MA. "Autoantibodies And Biomarkers Of %2fcantos
Endothelial Cell Activation In 17. NHS. Anti-inflammatory drug
Atherosclerosis." VASA (2014). 2017 may help prevent heart attacks. By
Sep 21. < Bazian. 2017. 2017 Sep 21. Available
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24 from: https://www.nhs.uk/news/heart-
627313> and-lungs/anti-inflammatory-drug-may-
11. López-Pedrera C, Pérez- help-prevent-heart-attacks/
Sánchez C, Ramos-Casals M, Santos-
Gonzalez M, Rodriguez-Ariza A,
Cuadrado MJ. "Cardiovascular Risk In
Systemic Autoimmune Diseases:
Epigenetic Mechanisms Of Immune
Regulatory Functions." Clin Dev Immunol
(2012). 2017 Sep 21. <
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21
941583>
12. Kraakman MJ, Dragoljevic D,
Kammoun HL, Murphy AJ. "Is The Risk
Of Cardiovascular Disease Altered With
Anti-Inflammatory Therapies? Insights
From Rheumatoid Arthritis." Clin Transl
Immunol (2016). 2017 Sep 21. <
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article
s/PMC4910124/ >
13. Ridker PM. "Closing the Loop on
Inflammation and Atherothrombosis:
Why Perform the Cirt and Cantos Trials?"
Trans Am Clin Climatol Assoc (2013).
2017 Sep 21. <

JIMKI Volume 7 No.2 | Mei – Oktober 2019 121