Stres Oksidatif pada Penyakit Ginjal Kronis

Kristien Daenen1,2,3 & Asmin Andries4 & Djalila Mekahli 5,6 & Ann Van Schepdael 4 &
François Jouret7,8 & Bert Bammens 1,2

Diterima: 21 Desember 2017 / Revisi: 3 Juni 2018 / Diterima: 14 Juni 2018

IPNA 2018

Abstrak
Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan pada keseimbangan pro-antioksidan. Hal ini
dapat berbahaya bagi sel tubuh dikarenakan generasi yang berlebihan dari spesies oksigen
(ROS) dan nitrogen (RNS) yang sangat reaktif. Ketika keseimbangan tidak terganggu, stres
oksidatif dapat berperan dalam adaptasi fisiologis dan transduksi sinyal. Namun, jumlah ROS
dan RNS yang berlebihan menyebabkan oksidasi molekul biologis seperti lipid, protein, dan
DNA. Stres oksidatif telah dilaporkan pada penyakit ginjal, baik karena deplesi antioksidan serta
peningkatan produksi ROS. Ginjal adalah organ yang sangat metabolik dan kaya akan reaksi
oksidasi di mitokondria yang membuatnya rentan terhadap kerusakan yang disebabkan oleh
stres oksidatif. Dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa stres oksidatif dapat mempercepat
perkembangan penyakit ginjal. Selain itu, pada pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut /
chronic kidney disease (CKD), peningkatan stres oksidatif dikaitkan dengan komplikasi seperti
hipertensi, aterosklerosis, peradangan, dan anemia. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk
mendeskripsikan stres oksidatif dan pengaruhnya terhadap perkembangan CKD dan
komplikasinya. Kami juga membahas peran potensial dari berbagai antioksidan dan agen
farmakologis yang mungkin mewakili target terapeutik potensial untuk mengurangi stres
oksidatif pada pasien CKD anak dan dewasa.
Kata kunci : Stres oksidatif. Antioksidan. Penyakit ginjal kronis . Penyakit kardiovaskular

Singkatan
ADMA Asymmetric dimethylarginine CKD Chronic kidney disease
ARE Antioxidant response element eNOS Endothelium nitric oxide
CVD Cardiovascular disease synthase
GSH Glutathione 2-related factor 2
GSH-PX Glutathione peroxidase
O2 •− Superoxide anion
H2O2 Hydrogen peroxide
OS Oxidative stress
HO-1 Heme oxygenase-1
OxLDL Oxidized low-density
IS Indoxyl sulfate
lipoproteins
MPO Myeloperoxidase
ROS Reactive oxygen species
NADPH Reduced nicotinamide
SDMA Symmetric
adenine dinucleotide phosphate
dimethylarginine
NO Nitric oxide
Se Selenium
NOX NADPH oxidase
SOD Superoxide dismutase
NQO1 NADPH
XO Xanthine oxidase
quinone oxidoreductase
XDH Xanthine dehydrogenas
Nrf2 Nuclear factor erythroid

Kristien Daenen dan Asmin Andries memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.
Materi tambahan elektronik Versi online artikel ini (https://doi.org/10.1007/s00467-018-
4005-4) berisi materi tambahan, yang tersedia untuk pengguna resmi.

Kristien Daenen Kristien.daenen@gmail.com

1
Department of Microbiology and Immunology, Laboratory of Nephrology, KU Leuven –
University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium
2
Department of Nephrology, Dialysis and Renal Transplantation, University Hospitals Leuven,
3000 Leuven, Belgium
3
Department of Nephrology, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden
4
Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, Pharmaceutical Analysis, KU
Leuven – University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium
5
Department of Development and Regeneration, Laboratory of Pediatrics, PKD Group, KU
Leuven – University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium
6
Department of Pediatric Nephrology, University Hospitals Leuven, 3000 Leuven, Belgium
7
Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, University of Liège Hospital (ULg
CHU), Liège, Belgium
8
Groupe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA), Cardiovascular Science,
University of Liège, Liège, Belgium

Pendahuluan
Stres oksidatif didefinisikan sebagai keadaan ketidakseimbangan antara radikal oksidan
(bebas) yang berlebihan dan degradasi yang tidak memadai dari radikal tersebut oleh sistem
antioksidan sebagai mekanisme pertahanan internal (Gbr. 1). Senyawa oksidan seperti spesies
oksigen reaktif / reactive oxygen species (ROS) dan spesies nitrogen reaktif / reactive nitrogen
species (RNS) terbentuk dalam kondisi fisiologis dan dihilangkan oleh beberapa mekanisme
pertahanan antioksidan [1, 2]. Spesies reaktif belum tentu berbahaya bagi sel. Pada konsentrasi
sedang, spesies oksigen reaktif / spesies nitrogen reaktif bertindak sebagai pembawa pesan
kedua dan mengatur jalur transduksi sinyal intraseluler. Jika terjadi ketidakseimbangan dalam
keseimbangan pro-oksidan / antioksidan, stres oksidatif akan dibuat untuk menyebabkan
disregulasi metabolik dan / atau produk akhir oksidasi dari lipid, DNA, dan protein atau juga
dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada sel, jaringan, atau organ, yang disebabkan oleh
ROS / RNS [1, 2]. Pada akhirnya hal ini dapat menyebabkan beberapa gangguan karena
inaktivasi molekul seluler [3].
Ginjal adalah organ yang sangat energik. Hal tersebut membuatnya lebih rentan terhadap
kerusakan yang disebabkan oleh stres oksidatif [4, 5]. Oleh karena itu stres oksidatif berkaitan
dengan perkembangan pada penyakit ginjal [6, 7]. Selain itu, beberapa komplikasi penyakit
ginjal kronis (CKD) seperti peradangan dan penyakit kardiovaskular (CVD) yang menjadi
penyebab utama kematian pada pasien CKD juga berhubungan dengan peningkatan kadar stres
oksidatif. Hubungan 'oksidatif' antara CKD dengan komplikasinya dicapai melalui beberapa
mekanisme, seperti pelepasan oksida nitrat endotel yang diinduksi toksin uremik (eNOS) [8]
dan peningkatan aktivitas nikotinamida adenin dinukleotida fosfat oksidase [NADPH oksidase
(NOX)] [9, 10]. Selain itu juga terdapat mekanisme oleh karena kehilangan antioksidan karena
pembatasan diet, penggunaan diuretik, pemborosan energi protein, dan/atau penurunan absorpsi
usus [11, 12].
Dalam review kali ini, kita akan membahas sifat, sumber, dan konsekuensi dari
peningkatan stres oksidatif dan penurunan kapasitas antioksidatif pada CKD.

Sumber stres oksidatif yang meningkat

Spesies oksigen reaktif dan spesies nitrogen reaktif mewakili kelas molekul reaktif yang
secara terus menerus dibentuk oleh reaksi oksidasi dalam sel hidup selama proses metabolisme
normal oleh reaksi enzimatik dan non-enzimatik. Radikal bebas, atau primer didefinisikan
sebagai spesies kimia independen dengan satu atau lebih elektron tak berpasangan yang sangat
reaktif dalam mencari elektron tak berpasangan lainnya. Contohnya adalah hidroksil (OH•) dan
anion superoksida yang kurang reaktif (O • -), radikal oksida nitrat (NO•), dan radikal nitrogen
dioksida (NO •). Ketika dua elektron yang tidak berpasangan bereaksi satu sama lain untuk
membentuk ikatan kovalen ,maka molekul non-radikal baru akan terbentuk. Seringkali radikal
bebas menyerang molekul non-radikal yang menghasilkan molekul radikal baru (sekunder) akan
memulai suatu reaksi seperti reaksi berantai. Reaksi berantai radikal primer dan sekunder ini
akhirnya menyebabkan kerusakan oksidatif pada beberapa jaringan dan organ [13]. Contoh
radikal sekunder adalah hidrogen peroksida (H2O2), ozon (O3), oksigen singlet (1O2), asam
hipoklorit (HClO), asam nitrat (HNO2), dinitrogen trioksida (N2O3)), peroksinitrit (ONOO-), dan
peroksida lipid (Gbr. 2) [13].
Karena ROS tidak stabil dan memiliki waktu paruh yang pendek sehingga sulit untuk
mengukur jumlah radikal bebas yang beredar. Oleh karena itu, beberapa produk akhir oksidasi
digunakan untuk menilai keadaan redoks: Ini adalah produk akhir peroksidasi lipid, kerusakan
DNA, atau oksidasi protein dan asam amino [14] (Tabel Tambahan 1).
Gambar. 1 Ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan. Untuk mempertahankan
homeostasis seluler diperlukan keseimbangan antara produksi dan degradasi spesies oksigen
reaktif (ROS). Stres oksidatif adalah keadaan ketidakseimbangan antara pembentukan oksidan
yang berlebihan dan degradasi radikal tersebut oleh antioksidan. Disregulasi metabolik yang
mengakibatkan kerusakan sel yang parah, kematian sel, penuaan, dan penyakit dapat menjadi
konsekuensi dari stres oksidatif. Di sisi lain, produksi antioksidan yang berlebihan, seperti
glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD), katalase, asam askorbat, α-tokoferol, dll juga
berbahaya bagi sel. “Reductive stress” menyebabkan pertahanan tubuh yang rusak dan gangguan
sinyal fisiologis

Sumber Stres oksidatif

Sumber endogen
Proses metabolisme normal dalam kondisi aerobik merupakan sumber utama dari ROS.
Pada organisme hidup, ROS dihasilkan sebagai produk reaksi biokimia pada membran plasma,
sitoplasma, peroksisom, lisosom, dan pada membran mitokondria dan retikulum endoplasma.
Mitokondria, bersama dengan nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase,
xanthine oxidase (XO), myeloperoxidase (MPO), dan eNOS adalah sumber utama dari
pembentukan ROS. Sumber enzim lainnya adalah prostaglandin sintase, lipoksigenase, dan
flavoprotein dehydrogenase [3, 15].

Rantai transpor elektron mitokondria

Sepanjang rantai transpor elektron mitokondria, elektron ditransfer untuk mengurangi
oksigen ke air dan menghasilkan ATP melalui fosforilasi oksidatif dari bentuk tereduksi
nikotinamida adenin di-nukleotida (NADH) dan flavin adenin dinukleotida (FADH) 2). Pada
kompleks I dan III rantai transpor elektron, NADH dehydrogenase dan ubiquinone-cytochrome
bc1, O • - dihasilkan karena reduksi yang tidak lengkap dan elektron yang bocor dari jalur utama
dan secara langsung mereduksi molekul oksigen menjadi ROS, seperti O 2• -, H2O2, dan OH• [15,
16].
Gambar. 2 Mekanisme kerusakan sel oksidatif dan pertahanan antioksidan. Tinjauan jalur
oksidan dan antioksidan yang paling relevan dan interaksinya. Panah hijau: reaksi antioksidan;
garis hijau: penghambatan reaksi oksidasi dengan mekanisme antioksidan; panah merah: reaksi
pro-oksidatif. Singkatan: αTOH, alpha tocopherol; ADMA, dimetilarginin asimetris; AGEs,
produk akhir glikasi lanjutan; BH4, (6R) -5,6,7,8-tetrahydro-l-biopterin; BiliR, bilirubin; biliV,
biliverdin; BVR, reduktase biliverdin; Cat, katalase; COX, siklooksigenase; eNOS, endotel NO
sintase; Δ eNOS, eNOS melepaskan; Fe 2+, besi; GSH / GSSH, glutathione; H2O2, hidrogen
peroksida; HOCL, asam hipoklorit; LOOH, rantai asam lemak; LOO -, radikal peroksil lipid; MPO,
myeloperoxidase; MRC, kompleks pernapasan mitokondria; NOX, NADPH oksidase; TIDAK,
oksida nitrat; ONOO, peroksinitrit; O2, oksigen; O • -, anion superoksida; PX, peroksidase; SOD,
superoksida dismutase; TXA, tromboksan; VitC, vitamin C; XDH, xanthine dehydrogenase; XO,
xantin oksidase

NADPH oksidase
Kelompok NADPH oksidase terdiri atas tujuh anggota, yaitu lima jenis NADPH oksidase (NOX)
dan dua oksidase ganda (DUOX1-2), DUOX1. Kelima enzim NOX terdiri atas dua heme yang
mengandung transmembrane oxidoreductases yang menjangkau membran enam kali sebagai α-
helices dengan N-sistolik dan C-termini. NADPH oksidase klasik adalah gp91phox, disebut juga
Nox2. NOX mengkatalis transfer elektron dari sitosol ke ekstraseluler atau di dalam kompartemen
khusus dari sel. NADH atau NADPH terdapat di sitosol, merupakan pendonor elektron untuk
reduksi 1-elektron oksigen oleh NOX [17,18]. Isoform yang berbeda mengikat protein Nox yang
berbeda, baik dalam distribusi jaringan, lokalisasi intraseluler, dan regulasi. NOX1 dan NOX4
merupakan kunci utama dari berbagai penyakit [19]. Pada ginjal dan vaskuler, NADPH oksidase
4 (NOX4) adalah isoform yang paling penting, terletak di tubula ginjal, fibroblas ginjal, sel
glomerular mesangial, dan podosit di ginjal dan membran sel endotelial, serta fibroblas di vaskuler.
Pada kondisi normal, NOX memiliki aktivitas basal rendah, tetapi dapat dipicu oleh sitokin, faktor
pertumbuhan, hiperlipidemia, dan glukosa tinggi [20]. Generasi ROS seperti H2O2 dengan NOXs
dapat memicu aktivasi enzim prooksidatif lainnya, sehingga mengakibatkan siklus disfungsi redok
[21].

Nitric oxide synthase endotelial

NO meregulasi fungsi vital yang berbeda, seperti neurotransmisi dan tonus vaskuler. Pada
mamalia, tiga bentuk isoform dari NO synthases (NOS) dapat ditemukan, yaitu neuronal NOS
(nNOS), inducible NOS (iNOS), dan eNOS [21]. L-arginin dimetabolisme oleh NOS untuk
membentuk L-citrulline dan NO, dengan NADPH dan oksigen sebagai co-substrat. NOS
membutuhkan pteridine cofactor tetrahydrobiopterin (BH4) untuk bekerja dengan optimal [23].
eNOS merupakan isoform NOS paling banyak di pembuluh darah dan NO disitesis di endotelium
yang merupakan molekul penting pelindung vaskuler. Pada kondisi patologis, eNOS dapat
memproduksi ROS sendiri yang disebut eNOS uncoupling: perpindahan elektron ke sisi aktif yang
tidak disertai oksidasi L-arginin dan oksigen direduksi menjadi bentuk O2- [23]. Anion superoksida
kemudian bergabung dengan NO sehingga membentuk peroxynitrate (ONOO-). Beberapa
mekanisme dapat menghasilkan eNOS uncoupling seperti defisiensi BH4 atau L-arginin dan
akumulasi asymmetric dimethylarginine (ADMA) yang secara alami menjadi analog L-arginin dan
inhibitor NOS endogen. ROS dapat memperlama keberadaan eNOS uncoupling dengan reaksi
oksidasi baik protein BH4 dan protein arginin N-methyltransferase (PRMT type 1) atau
demethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), sehingga memicu peningkatan level ADMA.

Myeloperoxidase
MPO adalah heme yang mengandung peroksidase yang disintesis selama diferensiasi myeloid
yang banyak dijumpai di granul azurofilik leukosit. MPO mengkatalis formasi HclO dari H2O2
yang dimediasi oleh oksidasii ion halide [24]. Akan tetapi, pada berbagai macam penyakit terjadi
granulasi yang memicu pelepasan MPO ke ekstraseluler yang dapat mengoksidasi substrat lain
sehingga terjadi kerusakan jaringan [25]. Myeloperoxidase diketahui berperan dalam proses
aterosklerosis, seperti MPO berperan dalam modifikasi oksidatif loe density lipoprotein (LDL)
dengan mengkatalis lipid peroksidase[26]. Percobaan klinis telah menunjukkan hubungan sirkulasi
level MPO dan MPO yang diderivat dari oksidasi molekul dengan coronary artery disease (CAD)
dan kasus klinis [27,28].

Xanthine oksidase
Xanthine oxidoreductase berperan sebagai xanthine dehydrogenase (XDH) dan XO yang
merupakan produk gen tunggal. XDH seperti XO dihubungkan dengan dua langkah akhir dari
degradasi purin manusia: hipoxanthine–xanthine–asam urat. Pada kondisi fisiologis, XDH
menggunakan hipoxanthine atau xanthine sebagai substrat dan NAD+ sebagai kofaktor untuk
produksi asam urat dan NADH. Sedangkan pada kodisi inflamasi terjadi modifikasi posttranlasi
dikarenakan oksidasi residu sistein yan mengubah XDH menjadi XO yang dapat meningkatkan
ikatan oksigen sebagai kofaktor sehingga menghasilkan asam urat O2- atau H2O2 [29].

Nonenzymatic, eksogen, dan sumber lingkungan

Penyebab OS dari lingkungan, seperti polusi udara dan air, asap rokok, alkohol, obat-obatan,
limbah industri, logam berat atau transisi, dan radiasi. Agen tersebut dapat masuk ke tubuh melalui
jalur yang berbeda dan biasanya dimetabolisme menjadi radikal bebas [30]. Logam transisi seperti
tembaga dan besi mengandung hidroperoksidase yang mengkatalis kuat reaksi oksidasi. Logam
tersebut dapat memulai peroksidasi lipid dengan membelah LOOH menjadi radikal lipid alkoxyl.
Peranannya pada penyakit dan ateroklerosis masih menjadi kontroversial. Tembaga dibawa oleh
albumin ke hati yang akan bergabung dengan seruloplasmin untuk diangkut ke berbagai jaringan.
Seruloplasmin memiliki kapasitas ferooksidase yang dibutuhkan besi bergabung dengan ferritin
[31]. Logan bebas dilaporkan juga dapat mengakibatkan dan memfasilitasi oksidasi LDL [32,33].

Antioksidan
Tubuh manusia telah membangun mekanisme pertahan untuk melawan OS yaitu antioksidan.
Antioksidan menghambat beberapa reaksi oksidasi yang dektruksi dengan mengoksidasi dirinya
sendiri. Sistem pertahanan ini bekerja melalui blokade pembentukan awal radikal bebas dan
oksidan diubah menjadi senyawa toksik yang lemah dan juga blokade produksi sekunder metabolit
toksik (Gambar 2). Sistem pertahanan bertujuan untuk memperbaiki kerusakan molekuler atau
memperkuat antioksidan endogen pada sistem pertahanan yang terdiri dari antioksidan enzymatic
dan nonenzymatic.

Antioksidan enzymatic
Antioksidan enzymatic dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu (1) primer atau yang bekerja
sebagai antioksidan enzim (superoxide dismutase (SOD), catalase, glutathione (GSH)
peroksidase, dan thioredoksin) yang berfungsi mempertahankan pengurangan tonus dalam sel dan
menjaga keseimbangan redok stabil dan (2) antioxidant response element (ARE) oleh enzim: fase
dua kode gen enzim yang secara langsung menonaktifkan oksidan, meningkatkan level sintesis
GSH dan regenerasi, dan stimulasi sintesis NADPH ketika inflamasi atau stress. Hal tersebut
diregulasi oleh AREs yang diaktivasi oleh faktor transkripsi faktor inti erythroid (berkaitan dengan
faktor 2 (Nrf2)) [34,35]. Heme oxygenase-1 (HO-1) dan NADPH quinone oxidoreductase (NQO-
1) termasuk ARE oleh enzim.

Antioksidan enzymatic primer

Superoxide dismutase
SOD adalah kunci enzim dalam mendetokfikasi radikal bebas dalam sel. SOD mengubah O 2-
menjadi H2O2 dan oksigen. Sedangkan sistem catalase atau glutathione peroxidase mengurasi
H2O2 menjadi air. SOD juga berperan mencegah inaktivasi oksidasi NO. Jaringan mamlia terdiri
atas tiga jenis SOD yaitu copper-zinc-containing SOD, manganese-containing SOD, dan the
extracellular SOD yang dapat sitosol, matrik mitokondrial dan ekstraseluler.
Catalase dan peroxidase
Kedua enzim tersebut memetabolisme H2O2 sebagai hasil dari SOD atau yang lain seperti oksidase
xanthine. Catalase (CAT) secara langsung menguraikan H2O2 menjadi wair dan O2 dan peroxidase
(PX) menggunakan H2O2 untuk mengoksidasi substrat lain seperti GSH. Kebanyakan GSH-PXs
bergabung dengan CAT untuk dekomposisi H2O2 menjadi H2O dan oxidized glutathione (GSSG)
yang kemudian diubah oleh glutathione reductase. GSH-PX membutuhkan GSH sebagai
pendonor hidrogen untuk menguraikan H2O2 menjadi air dan oksigen dan selenium (Se) sebagai
kofaktor yang berpartisipasi pada reaksi dengan peroksida [15,36].

Antioxidant response element oleh enzim

Heme oxygenase-1
HO-1 adalah enzim yang bersifat renponsif dan dapat diinduksi oleh stress berfungsi membatasi
degradasi heme menjadi besi bebas, karbon monoksida, dan biliverdin (yang kemudian diubah
oleh reduktase biliverdin menjadi bilirubin) [37]. Masing-masing hasil akhir enzim memiliki efek
antioksidan, anti inflamasi, dan anti apoptosis dengan mekanisme yang berbeda [38,39]. HO-1
sebagai protein responsif stress dapat memicu bermacam agen yang menyebabkan OS. Sifat
protektif HO-1 telah dipelajari secara in vitro dan model binatang pada kasus aterosklerosis,
kerusakan reperfusi iskemia, dan kerusakan ginjal akut [40,41]. Aktivitas HO-1 dipengaruhi oleh
faktor genetik. Telah diteliti bahwa (GT)n dinucleotide mengulasi polimorfisme pada regio
promotor HO-1 dan (GT)n yang lebih pendek dapat meningkatkan ekspresi dan aktivitas HO-1.

Antioksidan nonenzymatic
Antioksidan nonenzymatic atau antioksidan dengan berat molekuler rendah ditemukan di plasma,
cairan ekstraseluler, lipoprotein, dan membran. Selain GSH, kelompok ini terdapat beberapa
antioksidan dietary seperti senyawa yang disintesis dalam tubuh dan dapat dibagi menjadi dua
yaitu antioksidan larut air dan larut lipid.
Glutathione
Antioksidan nonenzymatic yang dapat larut dan terbesar adalah GSH yang bergantung pada
aktivitas glutathione peroxidase. GSH banyak dijumpai di kompartemen sel dan disintesis secara
endogen di seluruh tubuh. Antioksidan ini melindungi makromolekul seluler seperti protein dan
membran lipid melawan ROS. Detoksifikasi H2O2 dan lipid peroxides adalah salah satu cara
kerjanya. Adanya kelompok thiol bebas, GSH dapat memberikan satu elektronnya ke radikal
sehingga membuatnya bersifat berbahaya. Donasi tersebut menyebabkan oksidasi dari antioksidan
itu sendiri yang mengubahnya menjadi glutathione disulfide (GSSG). Kemudian, diubah lagi
menjadi GSH oleh enzim reduktase glutathion menggunakan oksidase NAD(P)H sebagai
pendonor elektron [43]. Komposisi sel yang tinggi GSH dan rendah GSSG dibutuhkan untuk
menjaga keseimbangan oksidatif dalam sel.

Dietary antioxidants dan senyawa yang disintesis dalam tubuh

(i) Antioksidan larut air
Antioksidan larut air kebanyakan bereaksi dengan oksidan si sitosol dan plasma. Terdapat
dua jenis yaitu dietary antioxidants yang larut air seperti ascorbic acid dan polipenol dan
antioksidan endogen seperti albumin dan bilirubin [15, 44, 45].
(1) Dietary antioxidants larut air
Ascorbic acid
Ascorbic acid atau vitamin c adalah agen yang mengurangi kapasitas antioksidan di
intraseluler dan ekstraseluler [15]. Ascorbic acid dioksidasi menjadi semidehydroascorbic
acid dan dehydroascorbic acid. Keduanya dapat mengurangi ascorbic acid melalui tiga
jalur yang berbeda seperti GSH [46].
Polyphenols—flavonoids
Kebanyakan dietary antioxidants adalah polyphenols derivat dari tumbuhan seperti cocoa
flavonols dan resveratrol. Buah-buahan, sayur dan coklat adalah contoh sumbernya.
Kebanyakan penelitian menyebutkan bahwa flavonoids berperan sebagai pewarna bunga,
daun, dan buah. Struktur kimia flavonoids terdiri atas tua cincin aromatik yang saling
terhubung dengan tiga karbon atom untuk membentuk oxygenated heterocycle. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa polyphenolic dapat mengurangi risiko penyakit kronik [47].
Kelompok phenolic adalah pendonor hidrogen yang dapat mengurangi radikal dan
menggangu reaksi cincin oksidasi dalam sel. Kelompok phenolic membentuk radikal
phenoxyl stabil yang membuat efek resonansi stabil [47]. Penelitian terbaru menunjukkan
adanya efek flavonols cocoa pada disfungsi endotelial dan tekanan darah [48].
(2) Antioksidan endogen larut air
Albumin dan bilirubin
 Serum albumin manusia disintesis di hati dan merupakan protein terbanyak di plasma.
Albumin memiliki beberapa fungsi seperti transpor logam, asam lemak, dan obat dalam
darah untuk regulasi tekanan osmotik, dan distribusi cairan dari kompartemen yang
berbeda. Albumin merupakan antioksidan yang bagus karena dapat mengikat banyak
molekul. Contohnya, albumin mengikat ion logam, khususnya tembaga dan besi untuk
mencegah pembentukan radikal hidroksil melalui reaksi Fenton. Di sisi lain, albumin juga
dapat mengikat bilirubin dengan ikatan afinitas yang tinggi. Komplek albumin dan
bilirubin ditemukan sebagai inhibitor peroksidasi lipid dan melindungi α-tocopherol dari
kerusakan karena radikal peroksil. Albumin juga mengandung sumber terbesar thiol
ekstraseluler karena dapat mengurangi residu sistein. Sumber thiol membuat adanya
kemungkinan radikal hidroksil dan HOC1 [49].
(ii) Antioksidan larut lipid
Antioksidan larut lipid ditemukan di membran plasma dan lipoprotein dan melindungi
membran sel dari peroksidasi lipid. Kelompok ini terdiri atas α-tocopherol, β-carotene, dan
coenzyme Q10.
α-Tocopherol
Vitamin E yang larut lipid dan bentuk paling aktif di antara delapan jenis yang lain. Vitamin
ini bekerja dengan melawan oksidan yang dapat memicu kerusakan membran. Secara
spesifik bereaksi dengan radikal peroksil mengubahnya menjadi radikal bebas (α-TO•),
yang bersifat tidak reaktif. Radikal tersebut dapat bereaksi dengan radikal lain dan
membentuk radikal non reaktif. Radikal bebas α-tocopherol membutuhkan ascorbic acid
untuk tidak kembali ke α-tocopherol [15].
(iii) Elemen trace zinc dan selenium
Zinc dan selenium adalah elemen penting pada beberapa proses biokimia tubuh manusia.
Zinc adalah kofaktor penting SOD dan dibutuhkan untuk regulasi zinc-finger protein A20
yang menghambat jalur inflamasi dengan inhibisi TNFα and IL1β [50]. Defisiensi zinc
menunjukkan peningkatan OS dan memicu cyclooxygenase-2 (COX2) dan ekspresi gen E-
selectin (memicu adesi monosit di sel endotelial yang disugesti merupakan kunci dari
penyakit inflamasi seperti aterosklerosisi) [50, 51]. Fungsi utama selenium sebagai
antioksidan dalam bentuk selenoproteins. Setidaknya terdapat 30 selenoproteins yang
telah teridentifikasi termasuk GSH-PX, selenoprotein P, thioredoxin reductase, dan
 selenophosphate synthetase [52]. Girelli et al. juga menemukan hubngan antara level Se
dan CVD [53].

Stres oksidatif pada perkembangan penyakit ginjal

Keterlibatan stres oksidatif terhadap perkembangan penyakit ginjal dan hilangnya fungsi
ginjal setelahnya telah dipelajari secara ekstensif [6, 45]. ROS memiliki peranan penting dalam
fisiologi regulasi fungsi ginjal, yang mengakibatkan ginjal menjadi rentan terhadap
ketidakseimbangan redoks dan stres oksidatif. Pembentukan atau perubahan produksi ROS dapat
terjadi di korteks dan medula ginjal dengan efek beragam, mulai dari perubahan aliran darah renal
akibat retensi sodium/cairan, hingga inflamasi dan perubahan fibrotik serta timbulnya proteinuria
[89].
Terdapat banyak bukti yang menunjukkan peningkatan derajat marker stres oksidatif
dengan perburukan fungsi ginjal, dimulai dari CKD tahap awal [11] baik pada dewasa maupun
anak. Seperti pada dewasa, data dari anak dan dewasa muda yang mengalami CKD menunjukkan
peningkatan konsentrasi marker stres oksidatif seperti superoksida mitochondrial dan LDL
teroksidasi [90-92], homosistein [93], serta defisiensi SOD dan GSH [91, 92] seiring dengan
berkembangnya penyakit. Selain itu, beberapa toksin uremik seperti retensi indoxyl sulfate (IS)
[94], F2-isoprostan, MDA, dan ADMA [95, 96], berhubungan dengan meningkatnya stres
oksidatif pada CKD, meningkat dengan memburuknya fungsi ginjal. Namun, temuan ini tidak
selalu menunjukkan peran kausatif stres oksidatif dalam hilangnya fungsi ginjal [11]. Beberapa
produk akhir dari peroksidasi lipid yang diinduksi stres oksidatif telah terbukti berperan lebih dari
sekedar marker oksidasi pada CKD: Malondialdehid merupakan produk dari peroksidasi asam
lemak polyunsaturated. Zat ini terbukti dapat menginduksi molekul high-density lipoproteins
(HDL) untuk tidak berfungsi [97] dan terlibat dalam peningkatan morbiditas kardiovaskuler [98].
Terdapat beberapa penelitian, walaupun sebagian besar preklinik, yang menunjukkan bukti
mekanisme peran kausatif peningkatan stres oksidatif pada perkembangan CKD. Yang paling
tidak diragukan adalah peran stres oksidatif pada nefropati diabetik. Dalam konteks spesifik,
peningkatan stres oksidatif telah terbukti disebabkan oleh berbagai mekanisme, termasuk disfungsi
mitokondria, peningkatan aktivitas NOX, pelepasan eNOS, dan defisiensi enzimatis maupun non-
enzimatik dalam mekanisme pertahanan antioksidan, yang kami rujuk pada tinjauan ekstensif oleh
beberapa kelompok [54, 56].
 Pada penyakit struktural ginjal dengan fungsi ginjal normal, seperti pada disfungsi sel
tubulus proksimal, telah terbukti adanya peningkatan stres oksidatif ginjal dengan respon
antioksidan yang adekuat, melalui penelitian pada tikus defisiensi CLC5 sebagai model Dent’s
disease [99]. Namun pada penyakit ginjal progresif dan CKD, temuan menunjukkan setidaknya
interaksi beberapa mekanisme oksidasi yang berbeda, dan juga penurunan kapasitas pertahanan
antioksidan seperti defisiensi SOD, defisiensi zinc [55] serta penurunan aktivitas enzim yang
digerakkan ARE seperti HO-1 [115].
Pada bagian berikut, kami meringkas yang perlu diketahui terkait mekanisme oksidatif dan
antioksidatif dalam konteks CKD (Lihat juga Tabel 1) baik pada dewasa maupun anak. Sayangnya,
data untuk anak terbatas, terutama dalam konteks predialisis.

Tabel 1. Bukti gangguan keseimbangan oksidatif/antioksidatif pada CKD, perkembangan CKD, dan CKD-CVD pada
manusia

Mekanisme peningkatan Bukti gangguan pada CKD Dampak pada penyakit ginjal (I) Dampak terhadap CVD
stres oksidatif atau dan bukti dari studi pada CKD (I) dan bukti
penurunan kapasitas intervensional (E) dari studi intervensional
antioksidatif (E)

Respirasi mitokondria
* Peningkatan pembentukan (I) * Pengaruh terhadap (I) Tidak ada data
ROS mitokondria [54, 55] pertumbuhan kista pada (E) Tidak ada data
* Disfungsi mitokondria [56, ADPKD [58]
57] * MiRNA dan fibrosis ginjal
[59]
(E) blokade RAAS (eGFR,
Alb) [60, 61]

NAPDH oksidase Peningkatan aktivitas NOX4 (I) * RAAS [64] (I) * RAAS [64]
akibat toksin uremik [9,62], * Defisiensi seng [63] * Toksin uremik IS,
defisiensi seng [63], dan (E) NOX inhibitor AGE [66, 67]
RAAS GKT137831 (Alb) [19] (E) Tidak ada data

eNOS Pelepasan eNOS akibat (I) Tidak ada data (I) Peningkatan
toksin uremik [68], ADMA (E) Tidak ada data disfungsi endotel
[69, 70] dimediasi ADMA dan
CVD [70]
(E) Tidak ada data
Myeloperoksidase Hubungan positif antara (I) Tidak ada data (I) MPO dan CVD pada
kadar 8-iso-PGF2α dengan (E) Tidak ada data CKD [72]
MPO serum [71] (E) Tidak ada data

Xantin oksidase Peningkatan aktivitas XO (I) Tidak ada data (I) XO dan CVD pada
pada CKD [73] (E) Inhibitor XO dan fungsi CKD [73]
renal (eGFR) [52, 79] (E) Tidak ada data

Peroksidasi lipid Stres oksidasi yang (I) Tidak ada data (I) * Stres oksidasi
diinduksi besi IV (E) Tidak ada data yang diinduksi besi
dan aterogenesis dini
[75]
* Ceruloplasmin dan
kejadian CVD [76]
(E) Tidak ada data

SOD, peroksidase, GSH * Penurunan SOD [11] (I) Tidak ada data (I) Tidak ada data
* Deplesi GSH [77] (E) Suplemen selenium (E) Tidak ada data
* Defisiensi selenium [78] (eGFR) [52, 79]

Heme oksigenase-1 Tidak ada data yang tersedia (I) polimorfisme berulang (I) polimorfisme
HO-I (GT)n dan fungsi ginjal berulang HO-I (GT)n
pada ADPKD, TX, nefropati dan CVD [81]
IgA [80] (E) Tidak ada data
(E) Tidak ada data

Antioksidan non-enzimatis * Hipoalbuminemia [82] (I) Tidak ada data (I) *

* Defisiensi trace elemen: (E) Suplementasi seng (Alb) Hipoalbuminemia
* Defisiensi selenium [78] [83, 84] dan peningkatan
* Defisiensi seng [63] kejadian CVD [85]
* Hipovitaminosis C
[86]
(E) * Suplemen
tokoferol dan
kejadian CVD [87]
* Cocoa flavonol dan
disfungsi endotel
pada ESRD [88]

Disfungsi Mitokondria
Pada CKD, peningkatan pembentukan ROS mitokondria dan disfungsi mitokondria sering
dilaporkan. Terutama pada nefropati diabetik, disfungsi mitokondria telah diselidiki dengan
penemuan gangguan morfologi dan fungsional pada mitokondria ginjal [56]. Pada pasien CKD
non-diabetik, gangguan regulator MiRNA seperti MiR21 dan gangguan aktivitas kompleks IV
telah dilaporkan pada pasien CKD [57, 59]. Bukti terbaru menunjukkan adanya peran disfungsi
mitokondria pada CKD non-diabetik, khususnya, penyakit ginjal polikistik autosomal dominant,
yang akan lebih dijelaskan pada tinjauan oleh Andreas et al. pada isu ini.

NADPH Oksidase
NOX diinduksi oleh mekanisme yang berbeda-beda. Dalam penelitian in vitro maupun model
hewan menunjukkan peningkatan aktivitas NOX akibat adanya toksin uremik indoxyl sulfat (IS),
sehingga meningkatkan kadar ROS [62, 101, 102], hal ini juga terkonfirmasi pada pasien CKD
[66]. Angiotensin II merupakan kontributor utama dalam hipertensi dan perkembangan penyakit
ginjal dengan pembentukan ROS melalui NOX [65]. Blokade reseptor angiotensin II (ATII-R)
kronis juga memperbaiki resistensi vaskular dan mengurangi stres oksidatif. ATII-R blocker
dianggap renoprotektif terhadap stres oksidatif, tidak hanya dengan mengurangi ekspresi NOX,
tetapi juga memperbaiki ekspresi dan/atau aktivitas eNOS dan SOD [64,103]. Penyebab lain dari
pembentukan ROS yang dimediasi oleh NOX pada ginjal adalah defisiensi zinc, seperti yang
ditunjukkan oleh beberapa kelompok [63] dan didiskusikan lebih detail di bawah.

eNOS
Pada ginjal, pelepasan eNOS menjadi kontributor utama untuk stres oksidatif dan kerusakan ginjal
yang ditimbulkan, diperantarai oleh berbagai mekanisme: ADMA serta toksin uremik lain telah
terbukti menyebabkan pelepasan eNOS [68, 69]. ADMA dianggap sebagai toksin uremik karena
adanya peningkatan kadar ADMA pada CKD, akibat akumulasi dan peningkatan pembentukan
oleh karena gangguan keseimbangan aktivitas PRMT/DDAH [70, 104]. Penelitian terbaru pada
anak kegemukan menunjukkan adanya hubungan negatif yang signifikan antara stres nitrosatif
plasma dan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) [105]. Dalam kondisi proinflamasi, dapat
terbentuk peroksinitrit dengan jumlah yang lebih tinggi dan selanjutnya dapat menginhibisi
aktivitas eNOS. Berkurangnya produksi NO pada vaskularisasi di ginjal dapat menyebabkan
ketidakseimbangan dengan meningkatnya vasokonstriksi dan mengakibatkan penurunan GFR.
Selain itu, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) meningkat secara signifikan pada anak
obesitas dan berkorelasi dengan marker fungsi ginjal seperti eGFR. Oleh karena itu, disfungsi
endotel mungkin merupakan awal mula penyakit kardiovaskular dan disfungsi ginjal pada orang
muda [106].

Myeloperoksidase
Myeloperoksidase juga memiliki peran dalam perkembangan dan perjalanan penyakit ginjal [107].
Penelitian terbaru mengenai hubungan antara MPO dan disfungsi ginjal pada anak obesitas
prapubertas, contohnya, menunjukkan adanya hubungan positif antara kadar 8-iso-PGF2α dengan
kadar lipid darah, resistensi insulin, dan kadar MPO serum, disertai dengan korelasi negatif antara
kadar 8-iso-PGF2α dan MPO serum dengan status antioksidan total. Ditemukan juga hubungan
antara kadar MPO dan eGFR: tingkat eGFR meningkat secara signifikan di seluruh tertile MPO
[71]. Hal tersebut dapat dijelaskan dengan terjadinya hiperfiltrasi glomerulus, diawali dengan
adanya obesitas, yang diketahui dapat mengakibatkan kerusakan glomerulus dan proteinuria.

Xantin oksidase
Pada pasien CKD, terjadi peningkatan aktivitas xantin oksidase [73]. Jika terdapat peran xantin
oksidase dan/atau hiperurisemia pada perkembangan CKD, tetap kontradiktif. Satu studi terbaru
oleh Kohagura et al., pada 137 pasien dengan hipertensi dan hiperurisemia yang memulai
pengobatan dengan inhibitor xantin oksidase menunjukkan adanya efek protektif pada fungsi
ginjal pada pasien hipertensi, walaupun rendah [74].

Superoksida dismutase, katalase, peroksidase, dan sistem antioksidan GSH

Superoksida dismutase adalah enzim utama dalam detoksifikasi radikal bebas di dalam sel, dan
ketiga isoform tersebut memiliki ekspresi yang tinggi di ginjal [108]. Pada CKD, gangguan
aktivitas SOD telah dilaporkan berulang kali [11]. Sistem antioksidan GSH dilaporkan sebagai
salah satu mekanisme pertama yang terganggu pada gagal ginjal kronis [53, 77]. Hal ini juga
sebagian berkaitan dengan defisiensi Se [53, 79]. Telah dilaporkan adanya defisiensi Se di dalam
darah dan plasma pada pasien CKD dan dialisis, dibandingkan dengan subjek yang sehat. Hal ini
ditemukan pada semua stadium CKD dan dialisis [109]. Hal ini juga berhubungan dengan
peningkatan stres oksidatif dan mortalitas, meskipun biasanya dari penyakit infeksi [110, 111].
Mekanisme yang jelas antara CKD dan defisiensi selenium belum diketahui, tetapi dapat pula
disebabkan oleh restriksi makanan [78].

Enzim yang didorong oleh ARE: heme oxygenase-1

Hanya ada sedikit data mengenai peran HO-1 pada pasien CKD [80, 112]. Studi klinis
mengkonfirmasi adanya efek menguntungkan dari genotipe berulang HO-1 GTn pendek pada
kardiovaskular, cedera ginjal akut, dan hasil dari transplantasi ginjal [113, 114]. Pada model tikus
yang sudah dilakukan nefrektomi ke-5/6, Kim et al. menemukan defisiensi aktivitas enzim yang
didorong oleh Nrf2/ARE berperan dalam peningkatan pembentukan ROS [115]. Induksi HO-1
dapat melindungi ginjal dari kerusakan yang sedang berlangsung [116].

Antioksidan non-enzimatis
Secara umum, telah dilaporkan adanya defisiensi antioksidan yang larut dalam air pada
CKD: pasien CKD menunjukkan adanya hipovitaminosis C yang mungkin terjadi karena restriksi
makanan dan penggunaan diuretik [117]. Hipoalbuminemia tanda yang sering terlihat pada pasien
CKD dan dapat berperan dalam penurunan mekanisme pertahanan antioksidan [85]. Defisiensi
zinc sering dilaporkan pada pasien CKD, baik dewasa [118, 119] maupun anak [120, 121].
Berbeda dengan tingkat serum α-tokoferol yang umumnya normal pada populasi CKD
[122, 123], hanya terdapat satu kelompok yang menunjukkan penurunan vitamin E dibandingkan
dengan populasi umum [11].

Bukti dari penelitian (pra)klinik

Bukti tambahan dapat diperkirakan melalui penelitian yang memulihkan
ketidakseimbangan SO pada penyakit ginjal. Memang, beberapa penelitian intervensional pada
manusia menunjukkan adanya perbaikan cedera ginjal atau pembersihan kreatinin dengan koreksi
ketidakseimbangan pada SO [79, 124–127].
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, blokade sistem renin-angiotensin-aldosterone
(RAAS) merupakan pendekatan yang digunakan secara luas dalam nefropati proteinuria dan
bekerja melalui pengurangan SO dalam ginjal [60, 61, 64, 103].
 Sebuah penelitian meta-analysis baru mengenai efek strategi pemberian suplemen
antioksidan pada outcome ginjal dalam penyakit ginjal diabetik menunjukkan efek
menguntungkan dengan penggunaan suplemen vitamin E dan zinc pada tanda-tanda awal
kerusakan ginjal. Memang, suplementasi zinc telah terbukti dapat menurunkan cedera ginjal secara
signifikan yang diukur melalui perubahan patologis pada penelitian hewan [128] dan ekskresi
albumin urin pada penelitian hewan dan manusia [83, 129]. Sayangnya, uji klinis ini terutama
mencakup penelitian kecil dengan follow-up jangka pendek. Masih terdapat kekurangan bukti
mengenai titik akhir kuat seperti evolusi ke ESRD [84]. Penelitian lain yang berfokus pada
outcome ginjal dilakukan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan stadium 4 CKD berupa
uji coba BEACON, penelitian ini mempelajari bardoxolone methyl yang merupakan agen
penginduksi Nrf2 [130]. Desain uji coba didasarkan pada temuan uji coba BEAM pada pasien
diabetes mellitus tipe 2 dengan CKD (eGFR antara 20 dan 45 ml / menit / 1,73 m2) telah terbukti
meningkatkan fungsi ginjal yang diukur dengan peningkatan perkiraan GFR [131]. Namun,
percobaan ini dihentikan karena masalah keamanan, karena peningkatan kejadian kardiovaskular
terutama gagal jantung, infark miokard non fatal, dan kematian akibat penyebab kardiovaskular
pada kelompok pengobatan [132]. Mekanisme pasti yang menghubungkan bardoxolone methyl
dengan kejadian kardiovaskular ini masih belum jelas. Namun, penulis menyarankan bahwa
peningkatan preload karena bertambahnya volume dan peningkatan afterload (seperti yang
tercermin dalam peningkatan tekanan darah), ditambah dengan peningkatan denyut jantung,
merupakan gabungan faktor potensial yang dapat memicu terjadinya gagal jantung dalam populasi
berisiko [132]. Hal ini terbukti terjadi melalui modulasi jalur endothelin yang mempromosikan
natrium dan volume akut [133]. Penjelasan lain untuk kejadian kardiovaskular yang akibat dari
bardoxolone methyl telah diberikan oleh Van Laecke dkk. Mereka menganggap efek samping
terkenal dari hipomagnesia dan hubungannya pada risiko berkembangnya gagal jantung dengan
fraksi ejeksi yang diawetkan sebagai penyebab potensial [134]. Namun demikian, hal ini
tampaknya berlawanan dengan intuitif untuk menemukan kejadian kardiovaskular yang dihasilkan
dari agen penginduksi HO-1, dan harus diakui bahwa bardoxolone methyl adalah penginduksi Nrf2
yang merupakan faktor transkripsi yang mengarah pada induksi banyak jalur dan enzim selain HO-
1. Dengan demikian, jalur proaterogenik, seperti ekspresi CD36, juga dapat diinduksi.
 Sebagai catatan, terapi antioksidan lain dapat menyebabkan efek samping yang merugikan,
seperti kekhawatiran terjadinya akumulasi oksalat jaringan atau gangguan gastrointestinal dengan
asupan vitamin C yang tinggi. Namun, dalam penelitian meta-analisis tahun 2012, kejadian efek
samping serius tampaknya tidak meningkat secara signifikan [135]. Semenjak banyak penelitian
skala kecil telah dilakukan, bagaimanapun, penelitian bertenaga yang tepat diperlukan untuk
menilai efek dan efek samping terapi antioksidan pada orang dengan CKD secara andal.
Inhibitor NOX4/1 saat ini sedang diselidiki pada nefropati diabetik. Penelitian pada hewan
menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model tikus diabetes yang berbeda-beda [19]. Inhibitor
Nox1/Nox4 oral (GKT137831) telah dievaluasi dalam penelitian fase 2 yang menilai periode
pengobatan 12 minggu dengan GKT137831 oral yang diberikan sebagai tambahan untuk
perawatan standar pasien dengan diabetes tipe 2 dan albuminuria
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02010242) [19]. Meskipun terdapat hasil yang
menjanjikan pada model tikus yang berbeda dari nefropati diabetik, tidak ada penurunan
albuminuria yang signifikan, yang merupakan titik akhir kemanjuran utama penelitian. Periode
pengobatan yang singkat pada stadium lanjut penyakit, efek stabilisasi penyakit dengan
pengobatan awal melalui penghambat RAAS, dan / atau peran NOX lain pada penyakit ginjal
manusia mungkin menjelaskan kurangnya efek pada albuminuria dalam penelitian ini.
AST-120, sebuah absorbent oral yang digunakan untuk menurunkan toksin uremik seperti
IS [124], umum digunakan di Jepang untuk memperlambat kerusakan fungsi ginjal pada pasien
CKD. Sato dkk. Melakukan penelitian analisis retrospektif pada 278 pasien yang terdiagnosis
CKD stadium III-V mengenai efek AST-120 pada kebutuhan untuk memulai dialisis selama 5
tahun. 128 pasien menerima AST-120 (6 g / hari), sedangkan 150 pasien lainnya tidak. Prevalensi
induksi dialisis, mortalitas, dan kejadian kardiovaskular pada pasien yang diobati dengan AST-
120 secara signifikan lebih rendah setelah 3 dan 5 tahun dibandingkan dengan prevalensi yang
diamati pada pasien yang tidak diobati, hal ini menunjukkan bahwa pengobatan jangka panjang
dengan AST-120 dapat meningkatkan prognosis pasien CKD pada tahap predialisis [124, 125].
Dalam sebuah penelitian kecil, suplementasi zinc juga telah terbukti meningkatkan fungsi
ginjal, yang diukur berdasarkan pembersihan kreatinin pada 13 pasien CKD yang stabil [79].
Hasil awal menjanjikan lainnya pada terapi antioksidan contohnya penelitian dengan
tempol [126, 127, 136] pada penelitian pada hewan: Tempol adalah nitroksida antioksidan baru
yang menjanjikan dan bekerja sebagai mimetik SOD. Efek renoprotektif tempol pada model hewan
hipertensi dan gagal ginjal telah dilaporkan. Obat ini tidak hanya memperbaiki tekanan darah
melalui regulasi oksidase NAD(P)H tetapi juga mencegah perkembangan glomerulosklerosis,
proteinuria, dan hilangnya fungsi ginjal terkait [126, 127]. Hal ini dikonfirmasi dalam 5 atau 6
model tikus yang telah di nefrektomi dimana suplementasi tempol melemahkan SO, inflamasi,
fibrosis, dan kerusakan fungsi ginjal yang tersisa [136].

Stres oksidatif pada penyakit kardiovaskular yang dimediasi oleh CKD

(Penyakit Ginjal Kronis)
Penyakit ginjal kronis ditandai dengan beban penyakit jantung (PJ) yang tinggi [137]. Data
terbaru menunjukkan bahwa dampak insufisiensi ginjal pada PJ tidak hanya dimulai dengan
disfungsi ginjal ringan tetapi juga muncul pada usia yang lebih muda dibandingkan dengan
populasi umum [138]. Sebuah penelitian terbaru oleh Groothoff dkk. menunjukkan beban PJ yang
tinggi pada dewasa muda diikuti dengan ESRD sejak masa kanak-kanak dan seterusnya [139].
Selain itu, telah dibuktikan bahwa risiko pengembangan PJ pada anak-anak dan dewasa muda
dengan CKD dan ESRD lanjut adalah 30 kali lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol
yang disesuaikan dengan usia [140]. Oleh karena itu, remaja dan dewasa muda dengan CKD juga
harus dianggap berisiko tinggi mengembangkan PJ.
SO dianggap memiliki hubungan antara inflamasi dan PJ pada CKD. Beberapa temuan
pada pasien uremia menunjukkan ketidakseimbangan yang memicu keadaan prooksidatif.
Peningkatan ROS dapat mengaktifkan jalur proinflamasi dan pelepasan eNOS sehingga memulai
disfungsi endotel, yang pada gilirannya, membentuk langkah pertama menuju hipertensi arteri,
arteriosklerosis, dan / atau gagal jantung di satu sisi dan mempercepat aterosklerosis di sisi lain
[7]. Secara umum diketahui bahwa baik inflamasi kronis dan stres oksidatif memainkan peran
kunci yang memperkuat dalam inisiasi, penyebaran, dan perkembangan aterosklerosis. Berbeda
dengan data perkembangan CKD, data tentang peran SO di PJ tidak hanya berfokus pada hasil
pengganti tetapi juga pada kejadian kardiovaskular dan kematian. Menariknya, hal ini tidak hanya
berlaku untuk CKD tetapi juga sebagian populasi umum dengan fungsi ginjal yang terpelihara [27,
142, 143]. Tercatat pengobatan konvensional PJ contohnya HMG CoA reduktase inhibitor (statin),
angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, dan AT1-receptor blocker, semuanya dilaporkan
dapat mengurangi SO dalam pembuluh darah sehingga meningkatkan fungsi endotel dan
memperlambat perkembangan PJ [144 , 145]. Namun, sayangnya penggunaan obat ini tidak selalu
memungkinkan pada populasi CKD karena efek samping atau kontra indikasi seperti penurunan
fungsi ginjal dan hiperkalemia.

Disfungsi endotel dan hipertensi arteri

Tidak diragukan lagi, terganggunya pelepasan eNOS dan gangguan kesediaan NO adalah
penyumbang besar dalam peningkatan PJ melalui induksi disfungsi endotel, ditandai dengan
penurunan vasorelaksasi dan aktivasi sel endotel [7]. Beberapa mekanisme telah dijelaskan yaitu:
ADMA telah terbukti memiliki keterkaitan dengan disfungsi endotel dan penyakit vaskular pada
CKD [142, 146, 147], tetapi toksin uremik lainnya serta peningkatan SO itu sendiri dapat
menyebabkan pelepasan eNOS [148]. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase
adalah pemain kunci juga: racun uremik seperti IS, homocysteine, dan produk akhir glikasi
lanjutan (AGEs) meningkatkan ekspresi dan aktivitas NOX4, sehingga mengarah ke peningkatan
level penanda SO dan disfungsi endotel pada pasien PJ [66, 67, 96, 101]. Angiotensin II juga
memainkan peran sentral dalam patofisiologi hipertensi arteri, seperti dibahas di atas, melalui
aktivasi NOX [65].
Pada pasien anak-anak, disfungsi HDL, yang berkembang pada tahap sangat awal dalam
penyakit dan berkembang bersama dengan penurunan fungsi ginjal dapat meningkatkan disfungsi
endotel, mengganggu perbaikan endotel, dan mengurangi pengeluaran kolesterol [149-151].
Menariknya, peningkatan jumlah SDMA — tetapi bukan ADMA — ditemukan di CKD HDL,
yang menunjukkan bahwa SDMA memodifikasi HDL untuk menginduksi disfungsi HDL [149].
Disfungsi lipoprotein bermassa jenis tinggi juga terkait dengan adanya hipertensi, yang merupakan
salah satu gejala sisa paling umum dari CKD masa kanak-kanak [152]. Disfungsi endotel hadir
pada anak-anak dan dewasa muda dengan CKD tahap awal seperti seperti dilaporkan berdasarkan
gambaran dilatasi aliran arteri brakialis mereka [153] yang lebih rendah pada pasien CKD
dibandingkan dengan kelompok kontrol [154, 155].
Myeloperoxidase (MPO) juga memainkan peran kunci dalam hipertensi dan penyakit
kardiovaskular subklinis pada anak-anak, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian Correia-Costa
dkk.: Kadar MPO berkaitan dengan peningkatan kadar tekanan darah dalam 24 jam dan malam
hari, bersama dengan hilangnya pola penurunan tekanan darah. Penelitian sama juga menemukan
hubungan independen antara kadar MPO dan kecepatan gelombang nadi (PWV, penanda disfungsi
endotel), yang memperkuat hipotesis bahwa MPO berkaitan dengan kekakuan vaskular dan
aterogenesis [71].

Arteriosklerosis, kekakuan arteri, dan hipertrofi ventrikel kiri

Arteriosklerosis dianggap sebagai ciri khas penyakit arteri yang terkait PGK dan ditandai dengan
hiperplasia media konsentris progresif, hipertrofi sel otot polos pembuluh darah, peningkatan
pembentukan kolagen, penebalan dinding, dan kalsifikasi yang terjadi berikutnya [159]. Hal ini
menyebabkan kekakuan arteri yang berarti peningkatan kecepatan gelombang nadi mengikuti
kontraksi sistolik jantung. Konsekuensi klinis yang terjadi adalah peningkatan tekanan nadi
(hipertensi arteri), kerusakan organ akhir mikrovaskuler, gangguan perfusi diastolik dari vaskular
bed, remodeling jantung (hipertrofi ventrikel kiri), dan meningkatnya risiko aritmia ganas [160].
Disfungsi endotel, inflamasi, diabetes, percepatan penuaan, gangguan kalsium / fosfor, dan banyak
kondisi lain berkontribusi pada proses arteriosklerosis di PG[161]. Peran stres oksidatif dalam
terjadinya arteriosklerosis dan kekakuan arteri pada PGK juga telah dilaporkan [164]. Beberapa
racun uremik seperti AGEs, IS, dan p-kresil sulfat dan pelepasan eNOS telah terbukti
menyebabkan kekakuan arteri melalui peningkatan stres oksidatif [165-169]. Dalam sebuah
penelitian kecil, suplementasi L-arginine terbukti aman, dapat ditoleransi dengan baik, dan efektif
untuk memperbaiki disfungsi endotel pada pasien PGK [169].

Aterosklerosis
Ada peran yang terkenal untuk OS pada aterosklerosis [13]. Beberapa mekanisme dan
penanda OS telah dilaporkan sebagai prediktor independen kejadian kardiovaskular.
Myeloperoksidase adalah salah satu enzim pertama yang dimiliki telah terbukti memainkan
peran kausal dalam aterosklerosis pada keduanya secara umum sebagai populasi CKD [26, 27,
72]. Hiperurisemia dan XO terkait dengan hipertensi dan aterosklerosis [73, 170]. Peningkatan
aktivitas XO ditemukan sebagai prediktor independent CVD pada pasien CKD, terlepas dari
tingkat asam urat [73]. Pengobatan dengan allopurinol dikaitkan dengan peningkatan hasil
kardiovaskular dalam studi klinis dari 2032 pasien yang terpajan allopurinol dan 2032 yang tidak
terpajan sama pasien menunjukkan efek positif dari penghambatan XO kejadian kardiovaskular
[171]. Tetapi mekanisme nonenzimatis juga dikaitkan dengan peningkatan risiko CVD.
 Menarik secara khusus dalam konteks penyakit ginjal adalah besi, yang dapat
menyebabkan pembentukan radikal reaktif adanya peroksida dan berkontribusi pada reaksi
peroksidasi lipid [172]. Anemia adalah masalah umum di antara keduanya, orang dewasa dan
anak-anak dengan CKD [173]. Oleh karena itu suplementasi zat besi intravena biasanya dilakukan
sebagai bagian dari manajemen anemia baik pada pasien CKD dewasa [174] dan pada pasien PGK
anak [175, 176]. Telah dibuktikan suplementasi zat besi menginduksi disfungsi endotel dan
menghasilkan ROS pada pasien CKD dan mempercepat aterogenesis dini [75].
Baru-baru ini, peningkatan kadar ceruloplasmin pada pasien PGK ditemukan secara
independen terkait dengan peningkatan risiko efek samping kardiovaskular jangka panjang [76].
Beberapa antioksidan kerugian di CKD juga telah dikaitkan dengan peningkatan CVD:
Hipoalbuminemia, tiol teroksidasi [85], dan hipovitaminosis C telah dilaporkan berkontribusi pada
kardiovaskular morbiditas dan mortalitas [86].
Aterosklerosis adalah proses yang juga dimulai sejak dini anak-anak dan dewasa muda
dengan PGK, terutama pada mereka dengan satu atau lebih faktor risiko seperti hipertensi,
diabetes, hiperlipidemia, dan penyakit ginjal [92, 177]. Pada anak-anak ini, aterosklerosis akan
terus berkembang selama hidup. Karotis penebalan lapisan media intima di CKD pediatrik
predialisis pasien telah dilaporkan dalam beberapa penelitian [91, 155, 177] dan memang secara
signifikan berkorelasi dengan kelainan lipid dan peningkatan stres oksidatif pada PGK anak, yang
keduanya adalah faktor risiko untuk perkembangan aterosklerosis [92, 155]. Tidak seperti pada
orang dewasa, tidak ada data tentang kemungkinan OS tertentu yang terkait mekanisme, yang
bertanggung jawab untuk aterosklerosis, ditemukan pada anak-anak dan dewasa muda dengan
CKD.

Bukti dari studi intervensi

Studi suplementasi antioksidan sebagian besar telah dilakukan pada pasien hemodialisis
(HD), yang menghambat penilaian efisiensinya pada perkembangan CKD. Penurunan komposit
kejadian kardiovaskular dan infark miokard telah dijelaskan dalam studi SPACE pada pasien HD
dengan prevalensi penyakit kardiovaskular, di mana suplementasi dengan 800 IU / hari vitamin E
mengurangi kardiovaskular komposit titik akhir penyakit dan infark miokard [87]. Flavonol kakao
suplementasi (CFs) menunjukkan hasil yang menjanjikan di Pasien ESRD: Rassaf et al.
menemukan pelemahan berkelanjutan disfungsi endotel setelah konsumsi CFs (900 mg / hari).
Selain itu, CF mengurangi disfungsi vaskular yang diinduksi HD dan penurunan tekanan darah
diastolik, menunjukkan perbaikan fungsi mikrovaskuler [88]. Efek serupa ditemukan dengan
mempelajari polifenol yang berasal dari merah pekat jus anggur oleh Castilla et al. pada pasien
ESRD [178] menunjukkan sebuah penurunan kadar oxLDL dan aktivitas NOX4 plasma. Akhirnya,
temuan awal tentang suplementasi seng dalam konteks diabetes juga menunjukkan efek
kardioprotektif pada tikus model [84]. Temuan ini tentu saja menggarisbawahi secara tidak
langsung relevansi kekurangan kapasitas antioksidan di CKD tentang pengembangan CVD.

Kesimpulan
Ulasan ini menyoroti peran penting OS di CKD pada keduanya percepatan penurunan GFR dan
perkembangan CVD. Banyak mekanisme patofisiologis, baik endogen maupun eksogen,
menyebabkan (i) peningkatan aktivitas enzim oksidatif seperti NOX, MPO, dan XO; (ii)
disregulasi krusial enzim yang menyebabkan disfungsi mitokondria; dan (iii) fenomena eNOS
uncoupling atau akumulasi sekunder radikal dan logam transisi, dalam CKD. Tambahan,
mekanisme antioksidan penting telah terbukti rusak pada orang dewasa maupun pada anak-anak.
Gangguan ini sudah dimulai pada fase awal CKD, dan intervensi dapat membantu mengurangi
dampak jangka panjangnya yang merusak. Dalam penglihatan dari mekanisme pleiotropi yang
terganggu, pendekatan yang luas kemungkinan besar akan dibutuhkan. Penelitian yang sedang
berlangsung akan membantu memperjelas mekanisme pendorong utama yang mendasari
peningkatan tersebut OS, pelokalannya, dan pendekatan integratif keduanya jalur transkripsi dan
pensinyalan dalam konteks CKD. Banyak pendekatan yang menjanjikan saat ini sedang diselidiki.
Terutama di bidang kedokteran anak, intervensi pola makan dan suplementasi antioksidan endogen
harus dianggap sebagai pendekatan menguntungkan yang menarik mengingat rendahnya beban
efek samping yang menyertainya.

Informasi pendanaan DM didukung oleh Dana Penelitian Klinis UZ Leuven, oleh Dana untuk
Penelitian Ilmiah G0B1313N, dan oleh hibah penelitian dari European Society for Pediatric
Nephrology. FJ adalah Anggota Fonds National de la Recherche Scientifique.

Kepatuhan dengan standar etika

Konflik kepentingan Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik
kepentingan.

Sumber
1. Locatelli F, Canaud B, Eckardt K-U, cardiovascular disease and chronic renal
Stenvinkel P, Wanner C, Zoccali C (2003) failure. Free Radic Res 47:346–356.
Oxidative stress in end-stage renal disease: 8. Sibal L, Agarwal SC, Home PD, Boger RH
an emerging threat to patient outcome. (2010) The role of asymmetric
Nephrol Dial Transplant 18: 1272–1280. dimethylarginine (ADMA) in endothelial
2. Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, dysfunction and cardiovascular disease.
Erzurum S, Kalayci O (2012) Oxidative Curr Cardiol Rev 6:82–90.
stress and antioxidant defense. World 9. Yu M, Kim YJ, Kang DH (2010) Indoxyl
Allergy Organ J 5:9–19. sulfate-induced endothelial dysfunction in
3. Di Meo S, Reed TT, Venditti P, Victor VM patients with chronic kidney disease via an
(2016) Role of ROS and RNS sources in induction of oxidative stress 15. Clin J Am
physiological and pathological conditions. Soc Nephrol.
Oxidative Med Cell Longev 2016:1–44. 10.Ward RA, McLeish KR (1995)
4. Che R, Yuan Y, Huang S, Zhang A (2014) Polymorphonuclear leukocyte oxidative
Mitochondrial dysfunction in the burst is enhanced in patients with chronic
pathophysiology of renal diseases. AJP Ren renal insufficiency. J Am Soc Nephrol
Physiol 306:F367–F378 5:1697–1702.
5. Sureshbabu A, Ryter SW, Choi ME (2015) 11.Tbahriti HF, Kaddous A, Bouchenak M,
Oxidative stress and autophagy: crucial Mekki K (2013) Effect of different stages of
modulators of kidney injury. Redox Biol 4: chronic kidney disease and renal
208–214. replacement therapies on oxidant-
6. Himmelfarb J (2005) Relevance of oxidative antioxidant balance in uremic patients.
pathways in the pathophysiology of chronic Biochem Res Int 2013:358985.
kidney disease. Cardiol Clin 23:319–330. 12.Jankowska M, Rutkowski B, Dębska-Ślizień
7. Popolo A, Autore G, Pinto A, Marzocco S A (2017) Vitamins and microelement
(2013) Oxidative stress in patients with bioavailability in different stages of chronic
kidney disease. Nutrients 9.
13.Stocker R, Keaney JF Jr (2004) Role of 21.Cai H (2005) NAD(P)H oxidase-dependent
oxidative modifications in atherosclerosis. self-propagation of hydrogen peroxide and
Physiol Rev 84:1381–1478. vascular disease. Circ Res 96:818–822.
14.Czerska M, Mikołajewska K, Zieliński M, 22.Förstermann U, Li H (2011) Therapeutic
Gromadzińska J, Wąsowicz W (2015) effect of enhancing endothelial nitric oxide
Today’s oxidative stress markers. Med Pr synthase (eNOS) expression and preventing
66:393–405. eNOS uncoupling. Br J Pharmacol 164:213–
15.Birben E, Murat U, Md S, Sackesen C, 223.
Erzurum S, Kalayci O (2012) Oxidative 23.Alp NJ, Channon KM (2004) Regulation of
stress and antioxidant defense. WAO J 5:9– endothelial nitric oxide synthase by
19. tetrahydrobiopterin in vascular disease.
16.Pieczenik SR, Neustadt J (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:413–420.
Mitochondrial dysfunction and molecular 24.Yogalingam G, Lee AR, Mackenzie DS,
pathways of disease. Exp Mol Pathol 83:84– Maures TJ, Rafalko A, Prill H, Berguig GY,
92. Hague C, Christianson T, Bell SM,
17.Brandes RP, Kreuzer J (2005) Vascular LeBowitz JH (2017) Cellular uptake and
NADPH oxidases: molecular mechanisms delivery of myeloperoxidase to lysosomes
of activation. Cardiovasc Res 65:16–27. promote lipofuscin degradation and
18.Lambeth JD (2007) Nox enzymes, ROS, and lysosomal stress in retinal cells. J Biol Chem
chronic disease: an example of antagonistic 292:4255–4265.
pleiotropy. Free Radic Biol Med 43:332– 25.Ray RS, Katyal A (2016) Myeloperoxidase:
347. bridging the gap in neurodegeneration.
19.Teixeira G, Szyndralewiez C, Molango S, Neurosci Biobehav Rev 68:611–620.
Carnesecchi S, Heitz F, Wiesel P, Wood JM 26.Daugherty A, Dunn JL, Rateri DL, Heinecke
(2017) Therapeutic potential of NADPH JW (1994) Myeloperoxidase, a catalyst for
oxidase 1/4 inhibitors. Br J Pharmacol lipoprotein oxidation, is expressed in human
174:1647–1669. atherosclerotic lesions. J Clin Invest 94:
20.Chen F, Haigh S, Barman S, Fulton DJ 437–444.
(2012) From form to function: the role of 27.Brennan ML, Penn MS, Van LF, Nambi V,
Nox4 in the cardiovascular system. Front Shishehbor MH, Aviles RJ, Goormastic M,
Physiol 3:412. Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen
 SE, Hazen SL (2003) Prognostic value of
myeloperoxidase in patients with chest pain.
N Engl J Med 349: 1595–1604.
28.Nicholls SJ, Tang WH, Brennan D, Brennan
ML, Mann S, Nissen SE, Hazen SL (2011)
Risk prediction with serial myeloperoxidase
monitoring in patients with acute chest pain.
Clin Chem 57:1762–1770.
29.Chung HY, Baek BS, Song SH, Kim MS,
Huh JI, Shim KH, Kim KW, Lee KH (1997)
Xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase
and oxidative stress. Age (Omaha) 20:127–
140.
30.Pham-Huy LA, He H, Pham-Huy C (2008)
Free radicals, antioxidants in disease and
health. Int J Biomed Sci 4:89–96.
31.Fox PL, Mazumder B, Ehrenwald E,
Mukhopadhyay CK (2000) Ceruloplasmin 38.Gonzalez-Sanchez E, Perez MJ, Nytofte NS,
and cardiovascular disease. Free Radic Biol
Med 28:1735–1744.
32.Ehrenwald E, Fox PL (1996) Role of
endogenous ceruloplasmin in low density
lipoprotein oxidation by human U937
monocytic cells. J Clin Invest 97:884–890.
33.Ehrenwald E, Chisolm GM, Fox PL (1994)
Intact human ceruloplasmin oxidatively
modifies low density lipoprotein. J Clin 40.Nath KA (2012) Human AKI and heme
Invest 93:1493–1501.
34.Alam J, Cook JL (2007) How many
transcription factors does it take to turn on 41.Camara NOS, Soares MP (2005) Heme
the heme oxygenase-1 gene? Am J Respir
Cell MolBiol 36:166–174.
35.Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S
(2007) Cell survival responses to
environmental stresses via the Keap1-Nrf2-
ARE pathway. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 47:89–116.
36.Lubos E, Loscalzo J, Handy DE (2011)
Glutathione Peroxidase-1 in health and
disease: from molecular mechanisms to
therapeutic opportunities. Antioxid Redox
Signal 15:1957–1997.
37.Shibahara S (2003) The heme oxygenase
dilemma in cellular homeostasis: new
insights for the feedback regulation of heme
catabolism. Tohoku J Exp Med 200:167–
186.
Briz O, Monte MJ, Lozano E, Serrano MA,
Marin JJG (2016) Protective role of
biliverdin against bile acid-induced
oxidative stress in liver cells. Free Radic
Biol Med 97:466–477.
39.Abraham NG, Kappas A (2005) Heme
oxygenase and the cardiovascular-renal
system. Free Radic Biol Med 39:1–25.
oxygenase-1. J Am Soc Nephrol 23:971–
974.
oxygenase-1 (HO-1), a protective gene that
 prevents chronic graft dysfunction. Free 48.Sansone R, Rodriguez-Mateos A, Heuel J,
Radic Biol Med 38:426–435. Falk D, Schuler D, Wagstaff R, Kuhnle GG,
42.Amersi F, Shen X-D, Anselmo D, Melinek Spencer JP, Schroeter H, Merx MW, Kelm
J, Iyer S, Southard DJ, Katori M, Volk H-D, M, Heiss C (2015) Cocoa flavanol intake
Busuttil RW, Buelow R, Kupiec-Weglinski improves endothelial function and
JW (2002) Ex vivo exposure to carbon Framingham Risk Score in healthy men and
monoxide prevents hepatic women: a randomised, controlled, double-
ischemia/reperfusion injury through p38 masked trial: the Flaviola Health Study. Br J
MAP kinase pathway. Hepatology 35:815– Nutr 114:1246–1255
823. 49.Roche M, Rondeau P, Singh NR, Tarnus E,
43.Battin EE, Brumaghim JL (2009) Bourdon E (2008) The antioxidant
Antioxidant activity of sulfur and selenium: properties of serum albumin. FEBS Lett
a review of reactive oxygen species 582:1783– 1787
scavenging, glutathione peroxidase, and 50.Prasad AS (2008) Clinical, immunological,
metal-binding antioxidant mechanisms. Cell anti-inflammatory and antioxidant roles of
Biochem Biophys 55:1–23. zinc. Exp Gerontol 43:370–377
44.Kabel AM (2014) Free radicals and 51.Shen H, Oesterling E, Stromberg A,
antioxidants: role of enzymes and nutrition. Toborek M, MacDonald R, Hennig B (2008)
World J Nutr Heal 2:35–38 Zinc deficiency induces vascular
45.Modaresi A, Nafar M, Sahraei Z (2015) proinflammatory parameters associated with
Oxidative stress in chronic kidney disease. NF-kappaB and PPAR signaling. J Am Coll
Iran J Kidney Dis 9:165–179 Nutr 27:577–587
46.Padayatty SJ, Katz A, Wang Y, Eck P, Kwon 52.Holben DH, Smith AM (1999) The diverse
O, Lee J-H, Chen S, Corpe C, Dutta A, Dutta role of selenium within selenoproteins: a
SK, Levine M (2003) Vitamin C as an review. J Am Diet Assoc 99:836–843
antioxidant: evaluation of its role in disease 53.Girelli D, Olivieri O, Stanzial AM, Azzini
prevention. J Am Coll Nutr 22:18–35 M, Lupo A, Bernich P, Menini C, Gammaro
47.Pandey KB, Rizvi SI (2009) Plant L, Corrocher R (1993) Low platelet
polyphenols as dietary antioxidants in glutathione peroxidase activity and serum
human health and disease. Oxidative Med selenium concentration in patients with
Cell Longev 2: 270–278 chronic renal failure: relations to dialysis
 treatments, diet and cardiovascular diabetic nephropathy by targeting PTEN and
complications. Clin Sci (Lond) 84:611– 617 SMAD7. Clin Sci (Lond) 129:1237– 1249
54.Kashihara N, Haruna Y, Kondeti VK, 60.Locatelli F, Del Vecchio L, Cavalli A (2009)
Kanwar YS (2010) Oxidative stress in Inhibition of the renin-angiotensin system in
diabetic nephropathy. Curr Med Chem 17: chronic kidney disease: a critical look to
4256–4269 single and dual blockade. Nephron Clin
55.Forbes JM, Coughlan MT, Cooper ME Pract 113:c286–c293
(2008) Oxidative stress as a major culprit in 61.Yacoub R, Campbell KN (2015) Inhibition
kidney disease in diabetes. Diabetes of RAS in diabetic nephropathy. Int J
57:1446– 1454 Nephrol Renov Dis 8:29–40
56.Galvan DL, Green NH, Danesh FR (2017) 62.Dou L, Jourde-Chiche N, Faure V, Cerini C,
The hallmarks of mitochondrial dysfunction Berland Y, gnatGeorge F, Brunet P (2007)
in chronic kidney disease. Kidney Int. The uremic solute indoxyl sulfate induces
https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.05.034 oxidative stress in endothelial cells. J
57.Granata S, Zaza G, Simone S, Villani G, Thromb Haemost 5: 1302–1308
Latorre D, Pontrelli P, Carella M, Schena 63.Li MS, Adesina SE, Ellis CL, Gooch JL,
FP, Grandaliano G, Pertosa G (2009) Hoover RS, Williams CR (2017) NADPH
Mitochondrial dysregulation and oxidative oxidase-2 mediates zinc deficiency-induced
stress in patients with chronic kidney oxidative stress and kidney damage. Am J
disease. BMC Genomics 10:388 Phys Cell Phys 312:C47– C55
58.Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, Kugita 64.Kong X, Zhang Y, Wu H, Li F, Zhang D, Su
M, Nagao S, Shimizu A, Takeda N, Wake Q (2012) Combination therapy with losartan
M, Honda K, Zhou J, Nangaku M (2017) and pioglitazone additively reduces renal
Mitochondrial abnormality facilitates cyst oxidative and nitrative stress induced by
formation in autosomal dominant polycystic chronic high fat, sucrose, and sodium intake.
kidney disease. Mol Cell Biol. https://doi. Oxidative Med Cell Longev 2012:856085
org/10.1128/MCB.00337-17 65.Wilson SK (1990) Role of oxygen-derived
59.McClelland AD, Herman-Edelstein M, free radicals in acute angiotensin II-induced
Komers R, Jha JC, Winbanks CE, Hagiwara hypertensive vascular disease in the rat. Circ
S, Gregorevic P, Kantharidis P, Cooper ME Res 66:722–734
(2015) miR-21 promotes renal fibrosis in
66.Yu M, Kim YJ, Kang D-H (2011) Indoxyl 71.Correia-Costa L, Sousa T, Morato M,
sulfate-induced endothelial dysfunction in Cosme D, Afonso J, Moura C, Mota C,
patients with chronic kidney disease via an Areias JC, Guerra A, Schaefer F, Caldas
induction of oxidative stress. Clin J Am Soc Afonso A, Barros H, Albino-Teixeira A,
Nephrol 6:30–39 Azevedo A (2016) Association of
67.Wautier MP, Chappey O, Corda S, Stern myeloperoxidase levels with
DM, Schmidt AM, Wautier JL (2001) cardiometabolic factors and renal function in
Activation of NADPH oxidase by AGE prepubertal children. Eur J Clin Investig
links oxidant stress to altered gene 46:50–59
expression via RAGE. Am J Physiol 72.Pecoits-Filho R, Stenvinkel P, Marchlewska
Endocrinol Metab 280:E685–E694 A, Heimburger O, Barany P, Hoff CM,
68.Tumur Z, Niwa T (2009) Indoxyl sulfate Holmes CJ, Suliman M, Lindholm B,
inhibits nitric oxide production and cell Schalling M, Nordfors L (2003) A
viability by inducing oxidative stress in functional variant of the myeloperoxidase
vascular endothelial cells. Am J Nephrol gene is associated with cardiovascular
29:551–557 disease in end-stage renal disease patients.
69.Perticone F, Sciacqua A, Maio R, Perticone Kidney Int Suppl:S172–S176
M, Maas R, Boger RH, Tripepi G, Sesti G, 73.Gondouin B, Jourde-Chiche N, Sallee M,
Zoccali C (2005) Asymmetric Dou L, Cerini C, Loundou A, Morange S,
dimethylarginine, L-arginine, and Berland Y, Burtey S, Brunet P, Guieu R,
endothelial dysfunction in essential Dussol B (2015) Plasma xanthine oxidase
hypertension. J Am Coll Cardiol 46:518– activity is predictive of cardiovascular
523 disease in patients with chronic kidney
70.Ueda S, Yamagishi S, Matsumoto Y, disease, independently of uric acid levels.
Fukami K, Okuda S (2007) Asymmetric Nephron 131:167–174
dimethylarginine (ADMA) is a novel 74.Kohagura K, Tana T, Higa A, Yamazato M,
emerging risk factor for cardiovascular Ishida A, Nagahama K, Sakima A, Iseki K,
disease and the development of renal injury Ohya Y (2016) Effects of xanthine oxidase
in chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol inhibitors on renal function and blood
11:115–121 pressure in hypertensive patients with
hyperuricemia. Hypertens Res 39:593–597
75.Kuo KL, Hung SC, Lee TS, Tarng DC polycystic kidney disease and IgA
(2014) Iron sucrose accelerates early nephropathy. Nephrol Dial Transplant
atherogenesis by increasing superoxide 23:608–611
production and upregulating adhesion 81.Chen YH, Hung SC, Tarng DC (2013)
molecules in CKD. J Am Soc Nephrol Length polymorphism in heme oxygenase-1
25:2596–2606 and cardiovascular events and mortality in
76.Kennedy DJ, Fan Y, Wu Y, Pepoy M, Hazen hemodialysis patients. Clin J Am Soc
SL, Tang WH (2014) Plasma ceruloplasmin, Nephrol
a regulator of nitric oxide activity, and 82.Danielski M, Ikizler TA, McMonagle E,
incident cardiovascular risk in patients with Kane JC, Pupim L, Morrow J, Himmelfarb J
CKD. Clin J Am Soc Nephrol 9:462–467 (2003) Linkage of hypoalbuminemia,
77.Ceballos-Picot I, Witko-Sarsat V, Merad- inflammation, and oxidative stress in
Boudia M, Nguyen AT, Thevenin M, Jaudon patients receiving maintenance
MC, Zingraff J, Verger C, Jungers P, hemodialysis therapy. Am J Kidney Dis
Descamps-Latscha B (1996) Glutathione 42:286–294
antioxidant system as a marker of oxidative 83.Parham M, Amini M, Aminorroaya A,
stress in chronic renal failure. Free Radic Heidarian E (2008) Effect of zinc
Biol Med 21:845–85 supplementation on microalbuminuria in
78.Zachara BA (2015) Selenium and selenium- patients with type 2 diabetes: a double blind,
dependent antioxidants in chronic kidney randomized, placebo-controlled, crossover
disease. Adv Clin Chem 68:131–151 trial. Rev Diabet Stud 5:102–109
79.Bellisola G, Perona G, Galassini S, 84.Li B, Tan Y, Sun W, Fu Y, Miao L, Cai L
Moschini G, Guidi GC (1993) Plasma (2013) The role of zinc in the prevention of
selenium and glutathione peroxidase diabetic cardiomyopathy and nephropathy.
activities in individuals living in the Veneto Toxicol Mech Methods 23:27–33
region of Italy. J Trace Elem Electrolytes 85.Himmelfarb J, McMonagle E (2001)
Health Dis 7:242–244 Albumin is the major plasma protein target
80.Courtney AE, McNamee PT, Heggarty S, of oxidant stress in uremia. Kidney Int
Middleton D, Maxwell AP (2007) 60:358–363
Association of functional haem oxygenase-1 86.Ashor AW, Lara J, Mathers JC, Siervo M
gene promoter polymorphism with (2014) Effect of vitamin C on endothelial
 function in health and disease: a systematic 91.Garcia-Bello JA, Gómez-Díaz RA,
review and meta-analysis of randomised Contreras-Rodríguez A, Talavera JO,
controlled trials. Atherosclerosis 235:9–20 Mondragón-González R, Sanchez-Barbosa
87.Boaz M, Smetana S, Weinstein T, Matas Z, L, Diaz-Flores M, Valladares-Salgado A,
Gafter U, Iaina A, Knecht A, Weissgarten Y, Gallardo JM, AguilarKitsu A, Lagunas-
Brunner D, Fainaru M, Green MS (2000) Munoz J, Wacher NH (2014) Carotid intima
Secondary prevention with antioxidants of media thickness, oxidative stress, and
cardiovascular disease in endstage renal inflammation in children with chronic
disease (SPACE): randomised kidney disease. Pediatr Nephrol 29:273–281
placebocontrolled trial. Lancet 356:1213– 92.Kotur-Stevuljević J, Peco-Antić A, Spasić S,
1218 Stefanović A, Paripović D, Kostić M, Vasić
88.Rassaf T, Rammos C, Hendgen-Cotta UB, D, Vujović A, Jelić-Ivanović Z, Spasojević-
Heiss C, Kleophas W, Dellanna F, Floege J, Kalimanovska V, Kornic-Ristovski D
Hetzel GR, Kelm M (2016) (2013) Hyperlipidemia, oxidative stress, and
Vasculoprotective effects of dietary cocoa intima media thickness in children with
flavanols in patients on hemodialysis: a chronic kidney disease. Pediatr Nephrol
double-blind, randomized, placebo- 28:295–303
controlled trial. Clin J Am Soc Nephrol 93.Chien S-J, Lin I-C, Hsu C-N, Lo M-H, Tain
11:108–118 Y-L (2015) Homocysteine and arginine-to-
89.Nistala R, Whaley-Connell A, Sowers JR asymmetric dimethylarginine ratio
(2008) Redox control of renal function and associated with blood pressure
hypertension. Antioxid Redox Signal abnormalities in children with early chronic
10:2047– 2089 kidney disease. Circ J 79:2031–2037
90.Drozdz D, Kwinta P, Sztefko K, Kordon Z, 94.Niwa T (2010) Indoxyl sulfate is a nephro-
Drozdz T, Łątka M, Miklaszewska M, vascular toxin 28. J Ren Nutr 20:S2–S6
Zachwieja K, Rudziński A, Pietrzyk JA 95.Yilmaz MI, Saglam M, Caglar K, Cakir E,
(2016) Oxidative stress biomarkers and left Sonmez A, Ozgurtas T, Aydin A, Eyileten
ventricular hypertrophy in children with T, Ozcan O, Acikel C, Tasar M, Genctoy G,
chronic kidney disease. Oxidative Med Cell Erbil K, Vural A, Zoccali C (2006) The
Longev 2016:1–8 determinants of endothelial dysfunction in
CKD: oxidative stress and asymmetric
 dimethylarginine. Am J Kidney Dis 47:42– progression?
50 https://doi.org/10.1007/s00467-018-4004-5
96.Tyagi N, Sedoris KC, Steed M, Ovechkin 101. Yisireyili M, Shimizu H, Saito S,
AV, Moshal KS, Tyagi SC (2005) Enomoto A, Nishijima F, Niwa T (2013)
Mechanisms of homocysteine-induced Indoxyl sulfate promotes cardiac fibrosis
oxidative stress. Am J Physiol Hear Circ with enhanced oxidative stress in
Physiol 289:H2649–H2656 hypertensive rats. Life Sci 92:1180–1185
97.Shao B, Pennathur S, Pagani I, Oda MN, 102. Tumur Z, Shimizu H, Enomoto A,
Witztum JL, Oram JF, Heinecke JW (2010) Miyazaki H, Niwa T (2010) Indoxyl sulfate
Modifying apolipoprotein A-I by upregulates expression of ICAM-1 and
malondialdehyde, but not by an array of MCP-1 by oxidative stress-induced NF-
other reactive carbonyls, blocks cholesterol kappaB activation. Am J Nephrol 31: 435–
efflux by the ABCA1 pathway. J Biol Chem 441
285:18473–18484 103. Finch JL, Suarez EB, Husain K, Ferder L,
98.Boaz M, Matas Z, Biro A, Katzir Z, Green Cardema MC, Glenn DJ, Gardner DG,
M, Fainaru M, Smetana S (1999) Serum Liapis H, Slatopolsky E (2011) The effect of
malondialdehyde and prevalent combining an ACE inhibitor and a VDR
cardiovascular disease in hemodialysis. activator on glomerulosclerosis, proteinuria
Kidney Int 56:1078–1083 and renal oxidative stress in uremic rats. Am
99.Gailly P, Jouret F, Martin D, Debaix H, J Physiol Ren Physiol 302:F141–149
Parreira KS, Nishita T, Blanchard A, 104. Kajimoto H, Kai H, Aoki H, Yasuoka S,
Antignac C, Willnow TE, Courtoy PJ, Anegawa T, Aoki Y, Ueda S, Okuda S,
Scheinman SJ, Christensen EI, Devuyst O Imaizumi T (2012) Inhibition of eNOS
(2008) A novel renal carbonic anhydrase phosphorylation mediates endothelial
type III plays a role in proximal tubule dysfunction in renal failure: new effect of
dysfunction. Kidney Int 74:52–61 asymmetric dimethylarginine. Kidney Int
100. Andries A, Daenen KEL, Jouret F, 81:762–768
Bammens B, Mekhali D, Van Schepdael A 105. Correia-Costa L, Sousa T, Morato M,
(2018) Oxidative stress in autosomal Cosme D, Afonso J, Areias JC, Schaefer F,
dominant polycystic kidney disease: player Guerra A, Afonso AC, Azevedo A,
and / or early predictor for disease AlbinoTeixeira A (2016) Oxidative stress
 and nitric oxide are increased in obese 110. Bonomini M, Albertazzi A (1995)
children and correlate with cardiometabolic Selenium in uremia. Artif Organs 19:443–
risk and renal function. Br J Nutr 116:805– 448
815 111. Fujishima Y, Ohsawa M, Itai K, Kato K,
106. Marcovecchio ML, de Giorgis T, Di Tanno K, Turin TC, Onoda T, Endo S,
Giovanni I, Chiavaroli V, Chiarelli F, Mohn Okayama A, Fujioka T (2011) Serum
A (2016) Association between markers of selenium levels are inversely associated with
endothelial dysfunction and early signs of death risk among hemodialysis patients.
renal dysfunction in pediatric obesity and Nephrol Dial Transplant 26:3331–3338
type 1 diabetes. Pediatr Diabetes:1–7 112. Chen Y-H, Kuo K-L, Hung S-C, Hsu C-
107. Lehners A, Lange S, Niemann G, C, Chen Y-H, Tarng D-C (2014) Length
Rosendahl A, MeyerSchwesinger C, Oh J, polymorphism in heme oxygenase-1 and
Stahl R, Ehmke H, Benndorf R, Klinke A, risk of CKD among patients with coronary
Baldus S, Wenzel UO (2014) artery disease. J Am Soc Nephrol 25:2669–
Myeloperoxidase deficiency ameliorates 2677
progression of chronic kidney disease in 113. Daenen KEL, Martens P, Bammens B
mice. Am J Physiol Ren Physiol 307:F407– (2016) Association of HO-1 (GT)n promoter
F417 polymorphism and cardiovascular disease: a
108. Fukai T, Ushio-Fukai M (2011) reanalysis of the literature. Can J Cardiol
Superoxide dismutases: role in redox 32:160–168
signaling, vascular function, and diseases. 114. Leaf DE, Body SC, Muehlschlegel JD,
Antioxid Redox Signal 15:1583–1606 McMahon GM, Lichtner P, Collard CD,
109. Zachara BA, Koterska D, Manitius J, Shernan SK, Fox AA, Waikar SS (2016)
Sadowski L, Dziedziczko A, Salak A, Length polymorphisms in heme oxygenase-
Wasowicz W (2004) Selenium 1 and AKI after cardiac surgery. J Am Soc
supplementation on plasma glutathione Nephrol 27:3291–3297
peroxidase activity in patients with end- 115. Kim HJ, Vaziri ND (2010) Contribution
stage chronic renal failure. Biol Trace Elem of impaired Nrf2-Keap1 pathway to
Res:15 oxidative stress and inflammation in chronic
renal failure. Am J Physiol Ren Physiol
298:F662–F671
116. Abo El Gheit R, Emam MN (2016) 122. Karamouzis I, Sarafidis PA, Karamouzis
Targeting heme oxygenase-1 in early M, Iliadis S, Haidich AB, Sioulis A, Triantos
diabetic nephropathy in streptozotocin- A, Vavatsi-Christaki N, Grekas DM (2008)
induced diabetic rats. Physiol Int 103:413– Increase in oxidative stress but not in
427 antioxidant capacity with advancing stages
117. Mydlik M, Derzsiova K, Racz O, of chronic kidney disease. Am J Nephrol 28:
Sipulova A, Lovasova E (2006) Antioxidant 397–404
therapy by oral vitamin E and vitamin E- 123. Nguyen-Khoa T, Massy ZA, Witko-
coated dialyzer in CAPD and haemodialysis Sarsat V, Thevenin M, Touam M, Lambrey
patients 48. Prague Med Rep 107:354–364 G, Lacour B, Drueke TB, Descamps-
118. Lobo JC, Torres JP, Fouque D, Mafra D Latscha B (1999) Critical evaluation of
(2010) Zinc deficiency in chronic kidney plasma and LDL oxidant-trapping potential
disease: is there a relationship with adipose in hemodialysis patients. Kidney Int
tissue and atherosclerosis? Biol Trace Elem 56:747–753
Res 135:16–21 124. Sato E, Tanaka A, Oyama J-I, Yamasaki
119. Mafra D, Cuppari L, Cozzolino SM A, Shimomura M, Hiwatashi A, Ueda Y,
(2002) Iron and zinc status of patients with Amaha M, Nomura M, Matsumura D,
chronic renal failure who are not on dialysis. Nakamura T, Node K (2016) Long-term
J Ren Nutr 12:38–41 effects of AST-120 on the progression and
120. Esfahani ST, Hamidian MR, Madani A, prognosis of pre-dialysis chronic kidney
Ataei N, Mohseni P, Roudbari M, Haddadi disease: a 5-year retrospective study. Heart
M (2006) Serum zinc and copper levels in Vessel 31:1625–1632
children with chronic renal failure. Pediatr 125. Nakamura T, Sato E, Fujiwara N,
Nephrol 21:1153–1156 Kawagoe Y, Suzuki T, Ueda Y, Yamagishi
121. Zwolinska D, Morawska Z, Dobracka A, S (2011) Oral adsorbent AST-120
Miler M, Makulska I, Krol Z (1993) ameliorates tubular injury in chronic renal
Concentration of selected trace elements in failure patients by reducing proteinuria and
serum and erythrocytes of children with oxidative stress generation 1. Metabolism
chronic renal failure and am attempt at 60:260–264
deficiency correction with animal blood 126. Hisaki R, Fujita H, Saito F, Kushiro T
preparation. Wiad Lek 46:116–119 (2005) Tempol attenuates the development
 of hypertensive renal injury in Dahl salt- occurrence of renal events (BEACON). Am
sensitive rats. Am J Hypertens 18:707–713 J Nephrol 37:212–222
127. Nishiyama A, Yoshizumi M, Hitomi H, 131. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer
Kagami S, Kondo S, Miyatake A, Fukunaga CJ, Huff JW, Grossman EB, Krauth M, Ruiz
M, Tamaki T, Kiyomoto H, Kohno M, S, Audhya P, Christ-Schmidt H, Wittes J,
Shokoji T, Kimura S, Abe Y (2004) The Warnock DG (2011) Bardoxolone methyl
SOD mimetic tempol ameliorates and kidney function in CKD with type 2
glomerular injury and reduces mitogen- diabetes. N Engl J Med 365:327–336
activated protein kinase activity in Dahl salt- 132. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P,
sensitive rats. J Am Soc Nephrol 15:306– Bakris GL, Chin M, ChristSchmidt H,
315 Goldsberry A, Houser M, Krauth M,
128. Tang Y, Yang Q, Lu J, Zhang X, Suen D, Lambers Heerspink HJ, McMurray JJ,
Tan Y, Jin L, Xiao J, Xie R, Rane M, Li X, Meyer CJ, Parving HH, Remuzzi G, Toto
Cai L (2010) Zinc supplementation partially RD, Vaziri ND, Wanner C, Wittes J,
Pediatr Nephrol prevents renal pathological Wrolstad D, Chertow GM (2013)
changes in diabetic rats. J Nutr Biochem Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and
21:237–246 stage 4 chronic kidney disease. N Engl J
129. Soinio M, Marniemi J, Laakso M, Med 369:2492–2503
Pyorala K, Lehto S, Ronnemaa T (2007) 133. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL,
Serum zinc level and coronary heart disease O’Grady M, Linde PG, McCullough PA,
events in patients with type 2 diabetes. Packham D, Vaziri ND, Ward KW,
Diabetes Care 30:523–528 Warnock DG, Meyer CJ (2014)
130. de Zeeuw D, Akizawa T, Agarwal R, Mechanisms contributing to adverse
Audhya P, Bakris GL, Chin M, Krauth M, cardiovascular events in patients with type 2
Lambers Heerspink HJ, Meyer CJ, diabetes mellitus and stage 4 chronic kidney
McMurray JJ, Parving HH, Pergola PE, disease treated with bardoxolone methyl.
Remuzzi G, Toto RD, Vaziri ND, Wanner C, Am J Nephrol 39:499–508
Warnock DG, Wittes J, Chertow GM (2013) 134. Van Laecke S, Van Biesen W, Vanholder
Rationale and trial design of bardoxolone R (2015) The paradox of bardoxolone
methyl evaluation in patients with chronic methyl: a call for every witness on the stand?
kidney disease and type 2 diabetes: the Diabetes Obes Metab 17:9–14
135. Jun M, Venkataraman V, Razavian M, cardiovascular disease in uremia. Kidney Int
Cooper B, Zoungas S, Ninomiya T, Webster 62:1524–1538
AC, Perkovic V (2012) Antioxidants for 142. Fliser D (2005) Asymmetric
chronic kidney disease. Cochrane Database dimethylarginine (ADMA): the silent
Syst Rev 10: CD008176. transition from an Buraemic toxin^ to a
https://doi.org/10.1002/14651858.CD00817 global cardiovascular risk molecule. Eur J
6.pub2 Clin Investig 35:71–79
136. Ding W, Wang B, Zhang M, Gu Y (2015) 143. Togliatto G, Lombardo G, Brizzi MF
Tempol, a superoxide dismutase-mimetic (2017) The future challenge of reactive
drug, ameliorates progression of renal oxygen species (ROS) in hypertension: from
disease in CKD mice. Cell Physiol Biochem bench to bed side. Int J Mol Sci 18
36:2170–2182 144. Ali F, Hamdulay SS, Kinderlerer AR,
137. Vanholder R, Massy Z, Argiles A, Boyle JJ, Lidington EA, Yamaguchi T,
Spasovski G, Verbeke F, Lameire N (2005) Soares MP, Haskard DO, Randi AM, Mason
Chronic kidney disease as cause of JC (2007) Statin-mediated cytoprotection of
cardiovascular morbidity and mortality. human vascular endothelial cells: a role for
Nephrol Dial Transplant 20:1048– 1056 Kruppel-like factor 2-dependent induction
138. Foley RN (2010) Clinical epidemiology of heme oxygenase-1. J Thromb Haemost
of cardiovascular disease in chronic kidney 5:2537–2546
disease. J Ren Care 36(Suppl 1):4–8 145. Bertrand ME (2004) Provision of
139. Groothoff JW, Offringa M, Grootenhuis cardiovascular protection by ACE
M, Jager KJ (2017) Longterm consequences inhibitors: a review of recent trials. Curr
of renal insufficiency in children: lessons Med Res Opin 20:1559–1569
learned from the Dutch LERIC study. 146. El-Mesallamy HO, Abdel Hamid SG,
Nephrol Dial Transplant 33:552–560 Gad MZ (2008) Oxidative stress and
140. Mcdonald SP, Craig JC (2004) Long- asymmetric dimethylarginine are associated
term survival of children with end-stage with cardiovascular complications in
renal disease. N Engl J Med 350:2654–266 hemodialysis patients: improvements by L-
141. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, arginine intake. Kidney Blood Press Res
Hakim RM (2002) The elephant in uremia: 31:189–195
oxidant stress as a unifying concept of
147. Fliser D, Kielstein JT, Haller H, Bode- phenotype. J Am Soc Nephrol 25: 2658–
Boger SM (2003) Asymmetric 2668
dimethylarginine: a cardiovascular risk 151. Kaseda R, Jabs K, Hunley TE, Jones D,
factor in renal disease? Kidney Int Bian A, Allen RM, Vickers KC, Yancey PG,
Suppl:S37–S40 Linton MF, Fazio S, Kon V (2015)
148. Maas R, Xanthakis V, Polak JF, Dysfunctional high-density lipoproteins in
Schwedhelm E, Sullivan LM, Benndorf R, children with chronic kidney disease.
Schulze F, Vasan RS, Wolf PA, Boger RH, Metabolism 64:263–273
Seshadri S (2009) Association of the 152. Hadtstein C, Schaefer F (2008)
endogenous nitric oxide synthase inhibitor Hypertension in children with chronic
ADMA with carotid artery intimal media kidney disease: pathophysiology and
thickness in the Framingham Heart Study management. Pediatr Nephrol 23:363–371
offspring cohort. Stroke 40: 2715–2719 153. Hussein G, Bughdady Y, Kandil ME,
149. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff Bazaraa HM, Taher H (2008) Doppler
R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, assessment of brachial artery flow as a
Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, Martin T, measure of endothelial dysfunction in
Perisa D, Winnik S, Müller MF, Sester U, pediatric chronic renal failure. Pediatr
Wernicke G, Jung A, Gutteck U, Eriksson U, Nephrol 23:2025–2030
Geisel J, Deanfield J, von Eckardstein A, 154. Wilson AC, Urbina E, Witt SA, Glascock
Lüscher TF, Fliser D, Bahlmann FH, BJ, Kimball TR, Mitsnefes M (2008) Flow-
Landmesser U (2013) Abnormal mediated vasodilatation of the brachial
highdensity lipoprotein induces endothelial artery in children with chronic kidney
dysfunction via activation of toll-like disease. Pediatr Nephrol 23: 1297–1302
receptor-2. Immunity 38:754–768 155. Khandelwal P, Murugan V, Hari S,
150. Shroff R, Speer T, Colin S, Charakida M, Lakshmy R, Sinha A, Hari P, Bagga A
Zewinger S, Staels B, Chinetti-Gbaguidi G, (2016) Dyslipidemia, carotid intima-media
Hettrich I, Rohrer L, O’Neill F, McLoughlin thickness and endothelial dysfunction in
E, Long D, Shanahan CM, Landmesser U, children with chronic kidney disease.
Fliser D, Deanfield JE (2014) HDL in Pediatr Nephrol 31:1313–1320
children with CKD promotes endothelial 156. Mitsnefes MM, Kimball TR, Kartal J,
dysfunction and an abnormal vascular Witt SA, Glascock BJ, Khoury PR, Daniels
 SR (2006) Progression of left ventricular 161. Vervloet M, Cozzolino M (2017)
hypertrophy in children with early chronic Vascular calcification in chronic kidney
kidney disease: 2- year follow-up study. J disease: different bricks in the wall? Kidney
Pediatr 149:671–675 Int 91:808– 817
157. Mitsnefes M, Flynn J, Cohn S, Samuels 162. Chirinos JA (2012) Arterial stiffness:
J, Blydt-Hansen T, Saland J, Kimball T, basic concepts and measurement techniques.
Furth S, Warady B (2010) Masked J Cardiovasc Transl Res 5:243–255
hypertension associates with left ventricular 163. Wilson AC, Mitsnefes MM (2009)
hypertrophy in children with CKD. J Am Cardiovascular disease in CKD in children:
Soc Nephrol 21:137–144 update on risk factors, risk assessment, and
158. Kupferman JC, Aronson Friedman L, management. Am J Kidney Dis 54:345–360
Cox C, Flynn J, Furth S, Warady B, 164. Ma Y, Zhou L, Dong J, Zhang X, Yan S
Mitsnefes M (2014) BP control and left (2015) Arterial stiffness and increased
ventricular hypertrophy regression in cardiovascular risk in chronic kidney
children with CKD. J Am Soc Nephrol disease. Int Urol Nephrol 47:1157–1164
25:167–174 165. Choi HY, Park SK, Yun GY, Choi AR,
159. Moody WE, Edwards NC, Chue CD, Lee JE, Ha SK, Park HC (2016) Glycated
Ferro CJ, Townend JN (2013) Arterial albumin is independently associated with
disease in chronic kidney disease. Heart arterial stiffness in non-diabetic chronic
99:365– 372 kidney disease patients. Medicine 95:e3362
160. London G, Covic A, Goldsmith D, 166. Nishizawa Y, Koyama H, Inaba M
Wiecek A, Suleymanlar G, Ortiz A, Massy (2012) AGEs and cardiovascular diseases in
Z, Lindholm B, Martinez-Castelao A, Fliser patients with end-stage renal diseases. J Ren
D, Agarwal R, Jager KJ, Dekker FW, Nutr 22:128–133
Blankestijn PJ, Zoccali C Pediatr Nephrol 167. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW,
(2011) Arterial aging and arterial disease: Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston
interplay between central hemodynamics, KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer
cardiac work, and organ flow-implications JPJ, Isbel N (2014) Protein-bound uremic
for CKD and cardiovascular disease. Kidney toxins, inflammation and oxidative stress: a
Int Suppl 1:10–12 cross-sectional study in stage 3-4 chronic
kidney disease. Arch Med Res 45:309–317
168. Gao H, Liu S (2017) Role of uremic toxin
indoxyl sulfate in the progression of
cardiovascular disease. Life Sci 185:23–29
169. Annavarajula SK, Dakshinamurty KV,
Naidu MU, Reddy CP (2012) The effect of
L-arginine on arterial stiffness and oxidative
stress in chronic kidney disease. Indian J 176. Koshy SM, Geary DF (2008) Anemia in
Nephrol 22:340–346
170. Schuchardt M, Herrmann J, Tolle M, van
der Giet M (2017) Xanthine oxidase and its 177. Dursun I, Poyrazoglu HM, Gunduz Z,
role as target in cardiovascular disease:
cardiovascular protection by enzyme
inhibition? Curr Pharm Des 23:3391–3404
171. MacIsaac RL, Salatzki J, Higgins P,
Walters MR, Padmanabhan S, Dominiczak
AF, Touyz RM, Dawson J (2016)
Allopurinol and cardiovascular outcomes in
adults with hypertension. Hypertension 178. Castilla P, Echarri R, Davalos A, Cerrato
67:535–540
172. Valko M, Morris H, Cronin MTD (2005)
Metals, toxicity and oxidative stress. Curr
Top Med Chem 12:1161–1208
173. Atkinson MA, Warady BA (2017)
Anemia in chronic kidney disease. Pediatr
Nephrol:1–12
174. Locatelli F, Barany P, Covic A, De FA,
Del VL, Goldsmith D, Horl W, London G,
Vanholder R, Van BW (2013) Kidney
disease: improving global outcomes
guidelines on anaemia management in
chronic kidney disease: a European renal
best practice position statement. Nephrol
Dial Transplant 28:1346–1359
175. Baracco R, Saadeh S, Valentini R, Kapur
G, Jain A, Mattoo TK (2011) Iron deficiency
in children with early chronic kidney
disease. Pediatr Nephrol 26:2077–2080
children with chronic kidney disease.
Pediatr Nephrol 23:209–219
Ulger H, Yýkýlmaz A, Dusunsel R,
Patýroglu T, Gurgoze M (2009) The
relationship between circulating endothelial
microparticles and arterial stiffness and
atherosclerosis in children with chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transplant
24:2511–2518
F, Ortega H, Teruel JL, Lucas MF, Gomez-
Coronado D, Ortuno J, Lasuncion MA
(2006) Concentrated red grape juice exerts
antioxidant, hypolipidemic, and
antiinflammatory effects in both
hemodialysis patients and healthy subjects.
Am J Clin Nutr 84:252–262