Banyaknya bakteri yang mengembangkan resistansi terhadap dampak langsung

antibiotik merupakan pertimbangan penting terhadap efek yang lebih luas sebagai strategi
untuk memerangi resistensi. Modulasi sistem imun, sebagai bagian dari respon pertahanan
(1)
tubuh, dapat meningkatkan pertahanan antibiotik dan memfasilitasi pembersihan bakteri .
Dalam hubungan ini, imunomodulasi oleh beberapa antibiotik, terutama makrolida tetapi juga
kuinolon, dapat meningkatkan pembunuhan bakteri atau memfasilitasi resolusi peradangan
dan mengurangi cedera jaringan pengamat. Beberapa dari antibiotik ini dapat mengubah
peradangan bakteri bahkan ketika resistensi terhadap efek utama obat terjadi. Dalam beberapa
kasus, antibiotik ini bahkan efektif melawan infeksi virus pernapasan dengan mengurangi
(2)
badai sitokin . Dengan demikian, penggabungan imunomodulasi ke dalam profil aktivitas
antibiotik dapat memperluas luas aktivitasnya pada infeksi bakteri, terlepas dari tingkat
resistensi bakteri (3).

Sebagian besar infeksi disertai inflamasi yang ditandai dengan peningkatan

penumpukan sel inflamasi (monosit, makrofag, granulosit, sel plasma, limfosit dan
trombosit). Bersama dengan sel endotel jaringan dan fibroblas, sel-sel ini melepaskan
berbagai enzim, sitokin, faktor pertumbuhan, dan mediator lipid yang dapat menyebabkan
kerusakan jaringan. Cedera jaringan tergantung pada jenis respon imun. Misalnya, penyakit
inflamasi yang didominasi neutrofil yang meliputi infeksi bakteri serta fase aktif rheumatoid
arthritis, fibrosis kistik, bronkitis, dan penyakit paru obstruktif kronik, ditandai dengan
pelepasan, di antara produk lain, proteinase dan spesies oksigen reaktif (ROS). oleh neutrofil
yang juga memberikan respons antibiotik (4).

Neutrofil adalah bagian penting dari sistem pertahanan inang melawan infeksi bakteri.
Karena neutrofil berperan dalam menentukan pertahanan, berbagai mekanisme aktivitas
antibiotik telah dikembangkan. Pertama-tama, fagositosis yang disebabkan oleh respirasi
adalah cara yang efektif untuk menghancurkan mikroorganisme yang menyerang. Dengan
demikian, sejumlah besar toksik dari ROS (misalnya anion superoksida, oksigen singlet,
radikal hidroksil, hidrogen peroksida, asam hipohalous) dihasilkan. Kedua, neutrofil
menghasilkan butiran sekretori yang mengandung enzim pengurai efektif dan protein
bakterisidal (misalnya mieloperoksidase, elastase, cathepsin, kolagenase, neuraminidase,
heparanase, defensins). Namun, terdapat risiko bahwa mekanisme pertahanan ini tidak hanya
membunuh bakteri yang menyerang, tetapi juga merusak jaringan inang sehingga resolusi
dari respon inflamasi akut ini penting untuk menghindari kerusakan jaringan yang tidak
 (5)
diinginkan . Lipid yang dilepaskan secara lokal seperti turunan prostaglandin D2 memiliki
peran penting dalam resolusi keadaan inflamasi dengan mempromosikan apoptosis pada
neutrophil (6). Kematian sel terprogram dari neutrofil memicu berkurangnya pelepasan sitokin
(7,8)
pro-inflamasi . Selama kemajuan resolusi inflamasi, makrofag memainkan peran penting
melalui fagositosis neutrofil apoptosisnya. Selanjutnya, makrofag mendukung proses
penyembuhan jaringan dengan melepaskan faktor pertumbuhan, menghilangkan sisa jaringan
(8)
dan merangsang pembentukan jaringan ikat pengganti . Keseimbangan antara permulaan
peradangan yang menghasilkan pembunuhan patogen dan resolusi peradangan yang tepat
waktu untuk mencegah kerusakan jaringan adalah mekanisme kompleks yang dapat
(1,3)
dimodulasi oleh beberapa antibiotik . Efek imunomodulasi dari antibiotik dapat
meningkatkan pertahanan antibiotik awal dan / atau proses resolusi inflamasi selanjutnya.
Oleh karena itu, faktor penting dalam modulasi farmakologis peradangan adalah waktu
pengobatan. Stimulasi respon inflamasi akut, mis. dengan aktivasi tambahan neutrofil,
mendorong pembuangan bakteri dan dengan demikian meningkatkan pertahanan inang. Di
lain waktu, stimulasi apoptosis leukosit dan pengurangan pelepasan sitokin pro-inflamasi
penting untuk mencegah kerusakan jaringan pada penyakit menular dan kondisi inflamasi
kronis non-infeksi. Khususnya pada pasien dengan gangguan inflamasi kronis, sifat anti
inflamasi dari antibiotik dan obat lain diterapkan untuk membatasi kerusakan jaringan yang
sedang berlangsung (Gambar 1).
 Gambar 1. Gambaran umum tindakan utama antibiotik dalam tiga fase utama
peradangan(11).

PROSES INFLAMASI DAN INTERAKSI DENGAN ANTIBIOTIK

Beberapa antibiotik menunjukkan efek modulasi inflamasi pada leukosit, terutama

pada neutrofil. Antara lain, makrolida, ketolides, kuinolon dan tetrasiklin menunjukkan efek
yang paling menonjol dan ditinjau di sini berkenaan dengan sifat imunomodulatornya.

Akumulasi dalam sel inflamasi

Akumulasi dalam sel inflamasi Untuk dapat memberikan efek imunomodulasi,

antibiotik pertama-tama harus terakumulasi dalam sel kekebalan. Ada bukti bahwa makrolida
mencapai konsentrasi hingga beberapa ratus kali lipat lebih tinggi dalam sel inflamasi
(4,9)
dibandingkan dengan cairan ekstraseluler . Ini menghasilkan pengiriman antibiotik yang
efektif ke tempat peradangan / infeksi. Mekanisme yang tepat untuk mencapai akumulasi
makrolida intraseluler ini masih belum jelas, tetapi ada petunjuk bahwa ini adalah proses aktif
(10)
yang dimediasi protein . Akumulasi terjadi terutama di sitoplasma dan butiran neutrofil
azurofilik, yang menghasilkan pengiriman makrolida yang efektif ke bakteri fagositosis.
Sitokin meningkatkan akumulasi makrolida di makrofag in vitro, sehingga akumulasi
makrolida yang lebih jelas di tempat peradangan / infeksi dapat diamati dalam kondisi
inflamasi in vivo (11).

Terdapat perbedaan sehubungan dengan penghentian berbagai makrolida.

Klaritromisin dan eritromisin menunjukkan pelepasan yang sangat cepat dari leukosit
(11)
sementara azitromisin bertahan lebih lama di dalam sel . Tinggal lama azitromisin
memfasilitasi efek antibiotik yang lebih lama dan efek imunomodulasi yang diucapkan yang
mungkin tidak diamati dalam percobaan kultur sel jangka pendek in vitro.

Makrolida menunjukkan akumulasi paling berbeda dalam sel kekebalan, tetapi

antibiotik lain juga menunjukkan efek serupa. Misalnya, klindamisin menunjukkan perkiraan
akumulasi intraseluler 20 kali lipat dalam makrofag alveolar melalui sistem transpor
(11)
nukleosida . Kloramfenikol, lincomisin, tetrasiklin, dan rifampisin juga menunjukkan
akumulasi selektif sekitar 2 hingga 5 kali lipat. Dalam neutrofil, konsentrasi ciprofloxacin
(11)
dan kuinolon sekitar 5 kali lipat lebih tinggi daripada di cairan ekstraseluler . Setelah
terakumulasi dalam sel kekebalan, antibiotik dapat memodulasi langkah selanjutnya dari
tanggapan kekebalan.

Efek pada infiltrasi sel kekebalan dan vasodilatasi

Salah satu langkah penting pertama dalam proses inflamasi adalah infiltrasi neutrofil
dan sel kekebalan selanjutnya ke dalam jaringan. Perekrutan ini mencakup serangkaian
peristiwa yang melibatkan penangkapan spesifik dari sel-sel kekebalan pada endotel vaskular
dan transmigrasi mereka melintasi penghalang sel endotel (Gambar 1). Proses adhesi
dicirikan oleh empat fase (marginasi, penangkapan, rolling dan adhesi) yang dimediasi oleh
beberapa molekul adhesi sel dari keluarga integrin dan selektin. Ekspresi molekul adhesi ini
(12)
dirangsang oleh sitokin pro-inflamasi . Selanjutnya, kemokin dan pelengkap anaflatoksin
mempengaruhi migrasi langsung dari sel kekebalan. Faktor vasodilatasi seperti prostaglandin
E2 menyebabkan eksudasi plasma dan pembengkakan yang juga mempengaruhi proses
infiltrasi. Langkah-langkah awal dalam proses respon inflamasi ini dimodifikasi oleh
beberapa antibiotik (11,13).

Molekul penting untuk proses adhesi adalah Mac-1 (CD11b / CD18). Telah
ditunjukkan pada pasien dengan panbronchiolitis difus (DPB) bahwa Mac-1 diregulasi pada
(11)
neutrofil perifer dibandingkan dengan subjek yang sehat . Jumlah sel imun yang
menyusup di tempat peradangan dikurangi dengan penghambatan molekul adhesi ini.
Beberapa makrolida berdampak pada molekul adhesi neutrofil. Roxithromycin mampu
menurunkan ekspresi Mac-1 pada neutrofil perifer dari penderita DPB. Pengobatan selama 2
minggu dengan eritromisin menghambat ekspresi Mac-1 dan L-selektin yang menghasilkan
penurunan infiltrasi makrofag dan neutrofil ke tempat inflamasi pada tikus dengan otitis
(14)
media eksperimental . Selain itu, eritromisin mengurangi ekspresi L-selektin dalam model
(11)
perekrutan neutrofil yang diinduksi LPS pada tikus . Baik roksitromisin dan eritromisin
menurunkan ekspresi molekul adhesi antar sel-1 (ICAM-1), yang merupakan protein
(11)
permukaan dari keluarga integrin . Roxithromycin tidak efektif pada sel darah utuh dalam
percobaan in vitro, sementara pengurangan ekspresi Mac-1 pada neutrofil diamati setelah
(11)
pengobatan pasien dengan penyakit saluran pernapasan bagian bawah seperti DPB . Ini
menunjukkan bahwa pengobatan berkepanjangan diperlukan untuk efek penghambatan.
Tindakan yang tertunda itu memiliki keuntungan bahwa pada awal infeksi dan pengobatan,
ketika respon imun dibutuhkan, makrolida tidak mengurangi infiltrasi sel imun. Kemudian,
ketika respon imun berubah menjadi resolusi, makrolida mempromosikan proses tersebut
dengan mencegah migrasi sel imun lebih lanjut ke dalam jaringan. Selanjutnya, roksitromisin
mampu menghambat adhesi neutrofil ke sel epitel secara in vitro . Klaritromisin mengurangi
ekspresi beberapa molekul adhesi, seperti molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1), fungsi
limfosit terkait antigen-3 (LFA-3) dan ICAM-1 dalam sel epitel bronkial dan sinovial
(11)
manusia . Secara bersama-sama, beberapa penelitian menunjukkan efek penghambat
makrolida pada ekspresi molekul adhesi dan dengan demikian, mereka mengurangi migrasi
neutrofil ke jaringan. Dapson juga mampu menghambat ekspresi molekul adhesi sel (24)

Pembentukan oksida nitrat (NO) juga dipengaruhi oleh beberapa makrolida. NO

adalah pembawa pesan kedua yang penting dalam mekanisme regulasi ROS dalam respons
inflamasi. Ini diproduksi oleh NO synthases (NOS) pada tahap pertama respon inflamasi dan
dapat meningkatkan vasodilatasi atau mempengaruhi sifat migrasi leukosit.

Telah dilaporkan bahwa eritromisin merangsang produksi NOS endotelial (eNOS)

dalam mekanisme yang bergantung pada protein kinase A . Ini menghasilkan penghambatan
adhesi leukosit ke sel endotel dan dengan demikian, migrasi ke jaringan. Namun, ada laporan
kontradiktif tentang penekanan NOS yang diinduksi (iNOS) di makrofag alveolar paru oleh
eritromisin. Hasilnya menunjukkan bahwa makrolida dapat mengurangi atau meningkatkan
sintesis NO mungkin tergantung pada jenis NOS yang berinteraksi dengannya. Tidak hanya
makrolida yang dapat mempengaruhi langkah adhesi dan migrasi leukosit. Clofazimine
menunjukkan efek menguntungkan pada beberapa penyakit kulit yang mungkin didasarkan
pada penghambatan ICAM-1 dan HLA-DR (11).

Langkah penting berikutnya selama proses migrasi adalah daya tarik sel kekebalan
oleh kemokin. Gradien konsentrasi mengarahkan sel kekebalan menuju tempat peradangan.
Pengaruh makrolida pada kemotaksis neutrofilik masih kontroversial. Beberapa laporan
menunjukkan bahwa pengobatan jangka panjang dengan eritromisin mengurangi aktivitas
(11)
kemotaktik neutrofil di DPB . Dalam model cedera paru akut yang berbeda pada tikus,
(11,16)
eritromisin juga menunjukkan efek penghambatan pada migrasi neutrofil . Tetapi
makrolida tidak menunjukkan efek pada kemotaksis neutrofil di setiap penelitian. Sebagai
contoh, in vitromodel menunjukkan bahwa dosis makrolida yang jauh lebih tinggi daripada
dosis terapeutik diperlukan untuk menghambat kemotaksis neutrofil darah tepi yang diisolasi
(11)
dari sukarelawan yang sehat . Beberapa penelitian bahkan melaporkan efek peningkatan
eritromisin pada migrasi neutrofil secara in vitro. Sulit untuk membedakan apakah efek yang
diamati disebabkan oleh kemotaksis yang berkurang atau karena produksi kemoattraktan
yang berkurang dan / atau ekspresi molekul adhesi yang menurun (17,18).

Kuinolon juga mengurangi kemotaksis makrofag tikus. Efeknya bergantung pada

konsentrasi dan signifikan namun tidak memberikan pendekatan yang menjanjikan karena
(19)
efeknya tidak cukup kuat untuk aplikasi klinis . Telah dilaporkan bahwa clofazimine
menunjukkan efek penghambatan pada motilitas neutrofil ex vivo (11).

Asumsi bahwa makrolida menghambat eksudasi plasma dan infiltrasi sel in vivo juga
didukung oleh laporan yang menunjukkan kemanjuran antibiotik ini dalam model edema kaki
yang diinduksi karagenan, yang merupakan model hewan standar untuk penyelidikan
senyawa anti-inflamasi . Pra-pengobatan dengan eritromisin memiliki efek perlindungan pada
reaksi inflamasi saluran udara pada tikus setelah induksi lipopolisakarida E. coli (LPS). Efek
ini tampaknya bergantung pada neutrofil karena tidak ada efek perlindungan yang terlihat
pada tikus neutropenik. Hipotesis ini didukung oleh penelitian lain yang menunjukkan bahwa
eritromisin dan klaritromisin menghambat perekrutan neutrofil yang diinduksi LPS di trakea
marmut. Dalam model tikus untuk cedera paru, eritromisin dan josamycin menunjukkan
penurunan konsentrasi NO di udara yang dihembuskan dan penghambatan akumulasi
neutrofil (11).
Efek pada mekanisme pertahanan seluler

Setelah proses migrasi, sel kekebalan mencapai tempat infeksi di mana mereka
menangani patogen yang menyerang. Stimulasi leukosit merupakan langkah penting dalam
proses pada tahap ini. Butiran neutrofilik melepaskan berbagai macam enzim, seperti lisozim,
yang secara langsung menyerang bakteri. Opsonisasi mikro-organisme oleh imunoglobulin
dan sistem komplemen memungkinkan fagositosis bakteri dan ledakan oksidatif berikutnya,
yang terdiri dari pembentukan sejumlah besar ROS untuk menghancurkan komponen seluler
dari patogen yang menyerang. Proses ini dirangsang oleh banyak kemokin yang selanjutnya
mengaktifkan sel dan juga merangsang mekanisme inflamasi lainnya. Degranulasi neutrofil
(19)
secara langsung dipengaruhi oleh makrolida in vitro . Selain itu, makrolida, dengan
pengecualian roxithromycin, merangsang fagositosis makrofag, kemotaksis dan aktivitas
sitosidal melawan jamur Candida albicans. Efek makrolida yang mendorong pertahanan
inang ini juga dapat dilihat pada model hewan. Pemberian eritromisin atau roksitromisin (10
mgkg-1) selama 28 hari meningkatkan produksi sitokin pro-inflamasi oleh makrofag
terisolasi dan produksi interleukin-2 (IL-2) oleh splenosit terisolasi pada tikus sehat.
Menariknya, efek ini tidak terjadi setelah pengobatan 7 hari. Selanjutnya, pengobatan
roxithromycin 14 hari pada marmot yang sehat meningkatkan kapasitas ledakan oksidatif dari
(11)
neutrofil . Tetapi tidak hanya makrolida yang mampu meningkatkan mekanisme
pertahanan tubuh. Kuinolon, β-laktam dan sefalosporin juga mendorong pembunuhan bakteri
neutrofil sebagian dengan meningkatkan fagositosis dan kapasitas ledakan oksidatif secara in
(19)
vitro . Namun demikian, fungsi granulosit tidak dipengaruhi oleh kuinolon pada
konsentrasi yang relevan secara klinis. Mayoritas kuinolon, terutama ciprofloxacin,
mempengaruhi ekspresi gen sitokin proinflamasi seperti IL-2 dan interferon gamma (IFN-γ),
(20)
dengan aktivasi faktor inti AP-1, mungkin berperan sebagai imunomodulator . Studi
tentang tindakan peradangan zymogen A dari S. aureus menunjukkan bahwa stimulasi sel
monositik THP-1 secara in vitro oleh moxifloxacin, fluoroquinolone, bersifat bifasik (21). Pada
awalnya, moxifloxacin meningkatkan pelepasan hidrogen peroksida dan NO, tetapi setelah 4
jam penghambatan sitokin pro-inflamasi, peroksidasi lipid dan pelepasan enzim lisosom
terjadi. Ini adalah properti menarik yang dapat digunakan untuk terapi imunomodulator:
Peningkatan proses pro-inflamasi mendukung pembunuhan patogen yang menyerang
sementara efek anti-inflamasi pada fase kedua memungkinkan resolusi inflamasi dan
regenerasi jaringan. Aktivitas bifasik tersebut juga telah dilaporkan untuk azitromisin dalam
(22)
penelitian pada manusia sehat yang dirawat selama tiga hari berturut-turut (500 mgd-1) .
Awalnya, azitromisin meningkatkan efek degranulasi neutrofil tetapi 2,5-24 jam setelah dosis
terakhir, aktivitas enzim granul azurofilik dalam sel menurun sementara ada peningkatan
yang sesuai dalam serum. Eksperimen ex vivo menunjukkan bahwa respon oksidatif terhadap
stimulus partikulat zymosan opsonisasi meningkat. Konsentrasi tinggi azitromisin dilaporkan
dalam serum dan neutrofil. Konsentrasi IL-6 dan kemokin dalam serum berkurang dalam
kisaran non-patologis dan kapasitas ledakan oksidatif diturunkan regulasi sementara
apoptosis neutrofil ditingkatkan hingga 28 hari setelah pemberian dosis terakhir. Efek bifasik
ini ditunjukkan oleh azitromisin dan mungkin antibiotik lain seperti kuinolon, menyediakan
mekanisme untuk mekanisme pertahanan tubuh yang ditingkatkan terhadap patogen yang
menyerang dan peningkatan resolusi inflamasi untuk mencegah kerusakan jaringan melalui
peradangan yang berkepanjangan.

Efek pada mediator inflamasi

Beberapa antibiotik menunjukkan efek anti-inflamasi melalui penghambatan mediator

pro-inflamasi, sitokin, dan ROS. Antibiotik ini termasuk makrolida, kuinolon, dan tetrasiklin.
Efek anti-inflamasi dapat digunakan karena meningkatkan resolusi peradangan setelah
eliminasi patogen yang menyerang berhasil. Efek antiinflamasi terpenting dari antibiotik
terpilih akan diperkenalkan pada bab ini.

Makrolida

Makrolida memiliki efek yang tersebar luas pada tanggapan kekebalan sebagaimana
dibahas sebagian pada bab-bab sebelumnya. Mereka menghambat sekresi sitokin pro-
inflamasi, ROS dan mediator pro-inflamasi lainnya secara in vitro sementara sitokin anti-
(23-25)
inflamasi juga dimodifikasi dalam berbagai cara . Modulasi pembentukan ROS memiliki
beberapa konsekuensi imunomodulator sejak ROS memberikan efek fisiologis lain-lain.
Konsekuensi utama dari tindakan ROS adalah kerusakan sel dan jaringan tetapi ROS juga
diperlukan untuk beberapa jalur sinyal seluler fisiologis dan proses regulasi. Makrolida
mengurangi produksi ROS di neutrofil. Sebagai mekanisme yang mungkin, telah diusulkan
bahwa makrolida meningkatkan efek destabilisasi membran dari fosfolipid bioaktif (misalnya
lysophosphatidylcholine, lyso-PAF dan faktor aktivasi platelet) dan dengan demikian
menghambat produksi superoksida. Perlakuan awal eritromisin, klaritromisin dan
roksitromisin pada tikus dengan radang selaput dada yang diinduksi karagenan akut
(11)
menghasilkan penurunan prostaglandin E2, tingkat TNF-α dan produksi NO . Ketiga
makrolida ini juga menurunkan kadar plasma NO, IL-1β, IL-6 dan TNF-α serta tingkat
mRNA iNOS paru setelah i.p. injeksi LPS ke tikus. Menariknya, josamycin tidak
(26)
menunjukkan efek ini . Dalam percobaan in vivo yang serupa dengan i.p. Injeksi LPS,
beberapa makrolida termodifikasi diuji. Derivatif ini tidak menunjukkan efek antibiotik tetapi
(27)
masih mampu mengurangi produksi sitokin dan neutrofilia in vitro . Temuan ini
menunjukkan bahwa efek antibiotik langsung dan imunomodulasi sebagian merupakan sifat
yang dapat dipisahkan dan lebih banyak zat antiinflamasi mungkin dapat dikembangkan
berdasarkan struktur makrolida. Secara umum, mekanisme anti-inflamasi makrolida
tampaknya agak lambat. Studi dalam model peritonitis yang diinduksi oleh zymosan
menunjukkan bahwa efek anti-inflamasi eritromisin mencapai puncaknya 28 hari setelah
(sebelum) pengobatan . Roxithromycin juga menunjukkan ketergantungan waktu,
memberikan pengurangan yang paling jelas dari sekresi sitokin (IL-1β, TNF-α) pada
peradangan yang diinduksi LPS endotoksin tikus, setelah tujuh minggu pengobatan. Efek
jangka panjang ini mendasari penggunaan makrolida pada penyakit inflamasi kronis.
Investigasi dari efek eritromisin dan azitromisin dalam model arthritis yang diinduksi adjuvan
pada tikus menunjukkan bahwa efek anti-inflamasi diberikan melalui pengurangan aktivitas
(11)
enzim lisosom yang bersirkulasi . Selain itu, faktor transkripsi yang menonjol NF-κB dan
AP-1, yang terlibat dalam berbagai mekanisme inflamasi seluler, dimodulasi oleh makrolida
(4)
. Studi dengan LPS-prima THP-1 dan leukosit darah perifer manusia secara in vitro telah
menunjukkan bahwa eritromisin, klaritromisin dan roksitromisin memiliki efek
penghambatan pada aktivasi NF-κB yang diinduksi oleh ROS. Efek ini tampaknya
bergantung pada AMP siklik (59).

Kuinolon / Fluoroquinolon

Kuinolon memiliki efek antibiotik langsung melalui penghambatan gyrase dan

topoisomerase IV - enzim yang dibutuhkan untuk replikasi bakteri. Enzim ini tidak ada dalam
sel eukariotik, tetapi akumulasi kuinolon dalam sel mamalia dapat memiliki efek pada enzim
topoisomerase tipe II dan dengan demikian, memberikan efek berbahaya pada manusia ketika
overdosis (29). Di samping efek antibiotik langsung ini, fluoroquinolon menunjukkan beberapa
efek imunomodulator. Mereka mempengaruhi fungsi fagositik, respon sel T, produksi sitokin
(19,30)
dan sekresi klorin transepitel . In vitro, ciprofloxacin dan moxifloxacin menyebabkan
(31)
pengurangan IL-4 dan IFN-γ yang bergantung pada dosis yang dihasilkan oleh sel T .
Lebih lanjut, moxifloxacin menghambat sekresi IL-1α dan TNF-α dari monosit manusia yang
 (32)
distimulasi LPS pada konsentrasi terapeutik . Selain itu, moxifloxacin menekan aktivasi
(33,34)
ERK1 / 2 serta translokasi NF-κB di jalur sel pernapasan paru dan di monosit manusia .
Terutama moxifloxacin tampaknya menjadi agen untuk pengobatan penyakit inflamasi
saluran napas kronis karena juga menghambat aktivasi MAPK dan produksi sitokin pro-
(35)
inflamasi lebih efisien daripada ciprofloxacin atau azitromisin makrolida . Trovafloxacin
menurunkan produksi sitokin (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, GM-CSF, TNF-α) pada monosit
(11)
yang distimulasi LPS . Efek imunosupresif ini diatur melalui pembentukan prostaglandin
E2 yang mengarah pada peningkatan cAMP intraseluler - faktor kunci untuk efek
imunosupresif pada monosit. Dalam monosit yang distimulasi LPS, pefloxacin dan
ciprofloxacin mengurangi produksi IL-1 pada dosis di bawah 100 mgL-1. Ofloxacin dan
ciprofloxacin mengurangi sintesis TNF-α pada konsentrasi di bawah 25 mgL-1.
(36)
Grapafloxacin menghambat produksi IL-8 dalam sel yang distimulasi TNF-α . In vivo,
ciprofloxacin dan trovafloxacin mampu menyelamatkan tikus yang disuntik dengan dosis
(37)
mematikan LPS dengan menurunkan level serum IL-6 dan TNF-α . Moksifloksasin
mengurangi tingkat IL-8 dan TNF-α dan melindungi tikus yang mengalami imunosupresi dari
(38)
pneumonitis neutrofilik . Secara keseluruhan, fluoroquinolones mengungkapkan efek anti-
inflamasi dan imunosupresif yang menunjukkan efek menguntungkan potensial dalam
induksi resolusi inflamasi.

Fosfomisin

Fosfomisin memiliki tempat khusus di antara antibiotik karena secara struktural tidak
terkait dengan senyawa antibiotik lainnya. Mirip dengan makrolida, fosfomisin mampu
(11,39)
mengurangi produksi sitokin dengan menghambat aktivasi NF-κB . Setelah injeksi LPS
pada tikus, fosfomisin menurunkan kadar serum puncak IL-1β dan TNF-α. Selanjutnya,
konsentrasi PGE2 dan TNF-α lokal, serta mRNA siklooksigenase-2 berkurang pada model
kantong udara karagenan tikus. Sel T dan B juga dimodulasi oleh fosfomisin dan pelepasan
(19)
histamin dari basofil dihambat . Secara bersama-sama, fosfomisin memiliki aktivitas
imunomodulator yang juga dapat ditunjukkan pada beberapa model hewan dan dalam uji
klinis dengan pasien asma bronkial yang parah (19,40).

Cyclines / Tetracyclines

Cyclines memiliki efek antibiotik langsung melalui penghambatan sintesis protein

bakteri, serta fungsi imunomodulator melalui penghambatan fungsi fagosit yang berbeda
 (19)
seperti pelepasan sitokin pada konsentrasi yang relevan secara klinis . Di samping efek
antibiotiknya, siklin memiliki efek anti-inflamasi dan penghambat resorpsi tulang.
Minocycline telah menjadi target dari beberapa penelitian dalam model arthritis dan
(41)
memberikan perbaikan sederhana dalam perjalanan penyakit . Sifat anti-inflamasi siklin
didasarkan pada regulasi ke bawah dari metaloproteinase MMP-2 dan MMP-3. Tetrasiklin
mampu memblokir enzim ini dengan mengkelat ion logam dan tanpa kofaktor ZN2 +,
(42,43)
aktivitas enzim metaloproteinase menurun . Efek ini telah digunakan dalam pengobatan
rheumatoid arthritis dan penyakit menular. Banyak efek klinis yang menguntungkan dari
siklin didasarkan pada penghambatan protease ini. Gugus dimetilamino pada posisi C4 dari
tetrasiklin sangat penting untuk aktivitas antibiotik karena penghapusan gugus fungsi ini
mengarah pada penghapusan aktivitas antibiotik. Hanya satu turunan dari jenis ini, CMT-3,
(44)
mempertahankan aktivitas penghambatan terhadap metaloproteinase . Selain memblokir
metaloproteinase, tetrasiklin menunjukkan efek imunomodulator lebih lanjut seperti
(45)
penghambatan aktivitas sel T dan tingkat sitokin pro-inflamasi (IL-2, TNF, IL-1) .
Tetrasiklin juga dapat bertindak sebagai pemulung ROS, memperbaiki keadaan inflamasi
(15)
dengan mengurangi kerusakan jaringan yang disebabkan oleh ROS . Meski demikian,
potensi penggunaan tetrasiklin dalam pengobatan penyakit inflamasi kronis dan infeksi
bakteri belum sepenuhnya dimanfaatkan karena kemungkinan efek samping dan bahaya
resistensi bakteri.

Dapson

Dapson memiliki efek antiprotozoal serta antibiotik dan banyak digunakan untuk
(46)
terapi kusta - biasanya dalam kombinasi dengan rifampisin . Selain efek antimikroba
langsung, dapson menunjukkan berbagai efek imunomodulator seperti penghambatan
pembentukan ROS oleh neutrofil, penghambatan kompetitif myeloperoksidase (yang
mengarah ke pengurangan asam hipoklorit pro-inflamasi), penghambatan sintesis
prostaglandin dan penghambatan kemotaksis neutrofil. Beberapa penulis telah melaporkan
efek penghambatan pada produksi sitokin - tetapi terutama pada konsentrasi supratherapeutic
(15)
. Namun, baru-baru ini efek penghambatan dapson diamati pada ekspresi mRNA IL-8 dan
pelepasan dalam sel epitel bronkial manusia secara in vitro pada konsentrasi rendah
sebanding dengan serum pasien yang dirawat. In vivo, dapson juga menghambat infiltrasi
(47)
neutrofil ke dalam trakea musang yang dirawat secara intratrakeal dengan LPS bakteri . IL-
8 memainkan peran utama dalam peradangan kulit dan efek penghambatan dapson generasi
IL-8 mungkin menjelaskan efek menguntungkan dari dapson dalam model eritema yang
(15)
diinduksi secara eksperimental . Dalam praktik klinis, dapson adalah obat pilihan pertama
untuk terapi penyakit kulit inflamasi kronis dengan infiltrasi sel neutrofilik atau eosinofilik
(50)
(misalnya dermatitis herpetiformis, pemfigus IgA, prurigo pigmentosa) . Lebih lanjut,
dapson telah diuji untuk terapi rheumatoid arthritis, trombositopenia imun dan asma, tetapi
(15)
tidak ada rekomendasi yang dibuat untuk indikasi ini . Sifat anti-inflamasi dapson dapat
digunakan secara potensial untuk mengurangi peradangan berlebihan yang terlihat selama
penyakit yang disebabkan oleh bakteri.

β-Laktam

Salah satu zat antibiotik yang pertama kali digunakan dalam pengobatan modern
adalah penisilin diikuti oleh turunannya. Mereka bertindak melalui penghambatan sintesis
peptidoglikan bakteri, menghasilkan lisis sel bakteri. Antibiotik β-laktam ini menghadapi
mekanisme resistensi bakteri terutama sebagai hasil produksi β-laktamase. Selain efek
antimikroba langsungnya, β-laktam menghambat fungsi trombosit, mengalami reaksi disulfur
serta menyebabkan diuresis osmotik. Selain itu, mereka menghambat produksi IFN-γ, tetapi
β-laktam yang berbeda menunjukkan potensi yang bervariasi. Melalui penghambatan
(48,49)
produksi IFN-γ, β-laktam memodulasi produksi IL-4 dan sintesis IgE oleh sel T Th2 . IL-
1 dan TNF-α mungkin juga dipengaruhi oleh perubahan level IFN-γ, tetapi sitokin lain tidak
(49)
terpengaruh oleh β-laktam secara umum . Beberapa β-laktam memiliki dampak unik pada
sistem kekebalan. Dengan demikian, ceftriaxone berinteraksi dengan transporter glutamat-1
yang dikaitkan dengan beberapa penyakit neurologis seperti stroke, epilepsi, dan sklerosis
lateral amiotrofik. Ceftriaxone memiliki efek perlindungan pada neuron dan otot dengan
(50)
meningkatkan aktivitas transporter . Cefaclor mempromosikan fagositosis dengan
(51)
menginduksi respon pro-inflamasi tipe 1 dan meningkatkan kemotaksis . Oleh karena itu,
bahkan sejauh salah satu kelas agen antibiotik tertua yang bersangkutan, sifat
imunomodulator dari senyawa tersebut diamati.

Efek pada resolusi inflamasi Selain efeknya pada inisiasi dan kemajuan respon
inflamasi, antibiotik juga mampu memfasilitasi resolusi inflamasi melalui modulasi apoptosis
leukosit. Induksi apoptosis yang ditargetkan adalah pendekatan baru yang menjanjikan untuk
terapi penyakit inflamasi kronis dan melengkapi pengobatan antibiotik, karena memfasilitasi
 (11)
pembersihan jaringan yang rusak . Terutama neutrofil ditujukan untuk tujuan ini karena
mereka memainkan peran utama dalam peradangan akut dan apoptosisnya adalah proses yang
diatur dengan baik. Dalam perjalanan pertahanan inang, apoptosis diinduksi dalam neutrofil
oleh fagositosis bakteri yang menyerang. Apoptosis mempromosikan atenuasi yang dimediasi
(7)
gen spesifik dari beberapa aspek fungsional neutrofil . Apoptosis, tetapi tidak nekrotik,
(11)
neutrofil dicerna oleh makrofag . Beberapa makrolida mempengaruhi apoptosis neutrofil
dan oleh karena itu mengatur mekanisme pembersihan di tempat peradangan. Beberapa
penelitian menunjukkan efek pro-apoptosis dari eritromisin, yang setidaknya sebagian
(11)
bergantung pada cAMP . Mekanisme ini diamati untuk eritromisin dan roksitromisin pada
(11,52)
neutrofil manusia yang diisolasi dan eosinofil marmot yang dirangsang oleh IL-5 .
Azitromisin juga mampu menginduksi apoptosis pada neutrofil tanpa memicu ledakan
oksidatif atau pelepasan IL-8 pro-inflamasi. Menariknya, efek ini dicegah dengan adanya S.
(53)
pneumonia , yang mungkin disebabkan oleh tingkat apoptosis yang tinggi pada neutrofil
setelah kontak dengan bakteri (7). Dalam model darah lengkap, sifat pro-apoptosis eritromisin
(54)
dan azitromisin ditunjukkan oleh aliran sitometri . Tilmicosin, makrolida yang digunakan
dalam kedokteran hewan, menyebabkan apoptosis pada neutrofil perifer terisolasi setelah
(55)
inkubasi 2 jam . Menariknya, berbeda dengan azitromisin, efek tilmicosin pada apoptosis
tidak dipengaruhi oleh adanya Pasteurella haemolytica. Entah jenis bakteri tertentu yang
mempengaruhi apoptosis neutrofil dalam berbagai cara atau masing-masing makrolida
memiliki efek pro-apoptosis yang unik. Turunan tylosine beranggota 17 memiliki efek pro-
apoptosis pada garis sel yang berbeda sedangkan josamycin makrolida beranggota 16 tidak
(53)
memiliki efek pada apoptosis neutrofil manusia . Modulasi jalur NF-κB oleh antibiotik
juga kontroversial. In vitro, penghambatan NF-κB merangsang apoptosis dalam granulosit (11),
tetapi studi in vivo menunjukkan mekanisme yang lebih kompleks. Jadi, selama permulaan
peradangan, aktivasi NF-κB menyebabkan ekspresi gen pro-inflamasi sementara aktivasi
(56)
selama resolusi peradangan menghasilkan ekspresi gen anti-inflamasi dan apoptosis .
Dalam sebuah studi dengan relawan manusia, pemberian azitromisin selama tiga hari
menyebabkan stimulasi awal degranulasi neutrofil dan penghambatan berkepanjangan
selanjutnya. Neutrofil bersirkulasi yang terisolasi menunjukkan tingkat azitromisin yang
(22)
dapat dideteksi dan peningkatan apoptosis hingga 28 hari setelah pengobatan terakhir .
Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa efek makrolida pada apoptosis
bergantung pada waktu dan terkait dengan status NF-κB. Sebuah studi yang lebih baru
menunjukkan bahwa pengobatan makrofag alveolar manusia in vitrowith eritromisin,
klaritromisin dan azitromisin (makrolida beranggota 14 dan 15) merangsang fagositosis
 (57)
neutrofil apoptosis oleh makrofag . Makrolida beranggota 16 seperti klindamisin tidak
dipelajari. Selain itu, tilmicosin tampaknya mempromosikan fagositosis neutrofil yang
(55)
dimediasi makrofag . Konsisten dengan efek imunomodulasi lain dari makrolida,
makrolida beranggota 14 dan 15 (tetapi tidak beranggota 16) dengan demikian, mampu
meningkatkan resolusi inflamasi dengan secara langsung meningkatkan apoptosis neutrofil
dan fagositosis berikutnya oleh makrofag. Makrolida bukan satu-satunya antibiotik yang
mempengaruhi mekanisme apoptosis, namun dalam banyak kasus apoptosis tertunda atau
bahkan terhambat. Minocycline menghambat apoptosis pada gangguan neuroinflamasi
(58)
eksperimental dan rifampisin menghambat apoptosis yang dimediasi antiCD95 pada
limfosit darah perifer dan sel Jurkat T. Mekanismenya sebagian melibatkan aktivasi reseptor
(59,60)
glukokortikoid dan jalur pensinyalan NF-κB . Selain itu, tosufloxacin, sebagai satu-
satunya antibiotik kuinolon, dilaporkan dapat menunda apoptosis neutrofil secara in vitro.
Penundaan dapat dikurangi dengan inhibitor p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)
(61)
. Secara bersama-sama, induksi apoptosis merupakan langkah penting dalam resolusi
inflamasi yang dapat difasilitasi terutama oleh makrolida tetapi juga antibiotik lainnya(62).

Referensi :

1. M.J. Parnham, Infektol. glasn./Croat. J. Infect. 31 (2011) 15–27.

2. J.Y. Min, Y.J. Jang, Mediators Inflamm. 2012 (2012) Article ID 649570.

3. M.J. Parnham, Curr Opin Infect Dis. 18 (2005) 125–131.

4. O. Culic, V. Erakovic, M.J. Parnham, Eur. J. Pharmacol. 429 (2001) 209–229.

5. C.T. Robb, K.H. Regan, D.A. Dorward, A.G. Rossi, Semin. Immunopathol. 38
(2016) 425–448.

6. D.W. Gilroy, P.R. Colville-Nash, S. McMaster, D.A. Sawatzky, D.A. Willoughby,

T. Lawrence, FASEB J. 17 (2003) 2269–2271.
 7. S.D. Kobayashi, J.M. Voyich, F.R. DeLeo, Microbes Infect. 5 (2003) 1337–1344.

8. J. Savill, Kidney Blood Press Res. 23 (2000) 173–174.

9. M. Bosnar, Z. Kelneric, V. Munic, V. Erakovic, M.J. Parnham, Antimicrob. Agents

Chemother. 49 (2005) 2372–2377.

10. M.T. Labro, in Macrolide Antibiotics, Milestones in Drug Therapy MDT, W.

Schönfeld, H.A. Kirst (Eds.), Birkhäuser Verlag, Basel, Switzerland, 2002, p. 37–52.

11. L. Blum, S. Schiffmann, M. Parnham. Fighting Antimicrobial Resistance (2018)

351-370

12. W.A. Muller, Trends Immunol. 24 (2003) 327–334.

13. M.J. Parnham, in Antibiotics as Anti-Inflammatory and Immunomodulatory

Agents, B.K. Rubin, J. Tamaoki (Eds.), Birkhäuser Verlag, Basel, Switzerland, 2005,
p. 27–47.

14. F. Enomoto, G. Ichikawa, I. Nagaoka, T. Yamashita, Nihon Jibiinkoka Gakkai

Kaiho. 99 (1996) 1126–1135.

15. M.J. Parnham, V. Erakovic Haber, in Compendium of Inflammatory Diseases,

M.J. Parnham (Ed.), Springer, Basel, Switzerland, 2016, p. 77–86.

16. M. Kawashima, J. yatsunami, Y. Fukuno, M. Nagata, M. Tominaga, S. Hayashi,

Lung. 180 (2002) 73–89.

17. A. Ianaro, A. Ialenti, P. Maffia, L. Sautebin, L. Rombola, R. Carnuccio, T.

Iuvone, F. D'Acquisto, M. Di Rosa, J. Pharmacol. Exp. Ther. 292 (2000) 156–163.

18. J. Tamaoki, Chest. 125 (2004) 41–50.

19. M.T. Labro, Clin. Microbiol. Rev. 13 (2000) 615–650.

20. K. Riesbeck, J. Chemother. 14 (2002) 3–12.

21. I.H. Hall, U.E. Schwab, E.S. Ward, T.J. Ives, Life Sci. 73 (2003) 2675–2685.
 22. O. Culic, V. Erakovic, I. Cepelak, K. Barisic, K. Brajsa, Z. Ferencic, R. Galovic,
I. Glojnaric, Z. Manojlovic, V. Munic, R. Novak-Mircetic, V. Pavicic-Beljak, M. Sucic, M.
Veljaca, T. Zanic-Grubisic, M.J. Parnham, Eur. J. Pharmacol. 450 (2002) 277–289.

23. M.J. Parnham, V. Erakovic Haber, E.J. Giamarellos-Bourboulis, G. Perletti, G.M.

Verleden, R. Vos, Pharmacol. Ther. 143 (2014) 225–245.

24. H.C. Steel, A.J. Theron, R. Cockeran, R. Anderson, C. Feldman, Mediators

Inflamm. 2012 (2012) 584262.

25. S. Kanoh, B.K. Rubin, Clin. Microbiol. Rev. 23 (2010) 590–615.

26. H. Terao, K. Asano, K. Kanai, Y. Kyo, S. Watanabe, T. Hisamitsu, H. Suzaki,

Mediators Inflamm. 12 (2003) 195–202.

27. F. Pellacini, D. Botta, S. Romagnano, E. Moriggi, L. Pradella, US Patent No.

6,455,576. (2002)

28. K. Abeyama, K. Kawahara, S. Iino, T. Hamada, S. Arimura, K. Matsushita, T.

Nakajima, I. Maruyama, J. Leukoc. Biol. 74 (2003) 908–915.

29. C. Sissi, M. Palumbo, Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 3 (2003) 439–450.

30. S. Kanoh, J. Tamaoki, M. Kondo, Y. Nagano, A. Nagai, Antimicrob. Agents

Chemother. 45 (2001) 2928–2930.

31. A.C. Williams, H.F. Galley, A.M. Watt, N.R. Webster, J. Antimicrob. Chemother.
56 (2005) 502–506.

32. F.G. Araujo, T.L. Slifer, J.S. Remington. Clin. Microbiol. Infect. 8 (2002) 26–30.

33. T. Weiss, I. Shalit, H. Blau, S. Werber, D. Halperin, A. Levitov, I. Fabian,

Antimicrob. Agents Chemother. 48 (2004) 1974–1982.

34. S. Werber, I. Shalit, I. Fabian, G. Steuer, T. Weiss, H. Blau, J. Antimicrob.

Chemother. 55 (2005) 293–300.

 35. G.S. Zimmermann, C. Neurohr, H. Villena-Hermoza, R. Hatz, J. Behr, Respir.
Res. 10 (2009) 89.

36. B. Kwiatkowska, M. Maslinska, M. Przygodzka, J. Dmowska-Chalaba, J.

Dabrowska, K. Sikorska-Siudek, Adv. Biosci. Biotechnol. 4 (2013) 91–101.

37. A.A. Khan, T.R. Slifer, F.G. Araujo, Y. Suzuki, J.S. Remington, Antimicrob.
Agents Chemother. 44 (2000) 3169–3173.

38. I. Shalit, L. Horev-Azaria, I. Fabian, H. Blau, N. Kariv, I. Shechtman, H. Alteraz,

Y. Kletter, Antimicrob. Agents Chemother. 46 (2002) 2442–2449.

39. Y. Yoneshima, T. Ichiyama, H. Ayukawa, T. Matsubara, S. Furukawa, Int. J.

Antimicrob. Agents 21 (2003) 589–592.

40. M.T. Labro. Curr. Opin. Investig. Drugs 3 (2002) 61–68.

41. M. Stone, P.R. Fortin, C. Pacheco-Tena, R.D. Inman, J. Rheumatol. 30 (2003)

2112–2122.

42. A.N. Sapadin, R. Fleischmajer, J. Am. Acad. Dermatol. 54 (2006) 258–265.

43. T.R. Pasquale, J.S. Tan, Clin. Infect. Dis. 40 (2005) 127–135.

44. G.F. Nieman, B.R. Zerler, Curr. Med. Chem. 8 (2001) 317–325.

45. K. Guz, G. Bugla-Ploskonska, Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). 61 (2007) 828–

46. G. Wozel, C. Blasum, Arch. Dermatol. Res. 306 (2014) 103–124.

47. S. Kanoh, T. Tanabe, B.K. Rubin, Chest. 140 (2011) 980–990.

48. D.N. Wilson, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 44 (2009) 393–433.

49. M.N. Alekshun, Expert Opin. Investig. Drugs 14 (2005) 117–134.

50. B.M. Brooks, B.F. Flanagan, A.L. Thomas, J.W. Coleman, Biochem. Biophys.
Res.Commun. 288 (2001) 1175–1181.

51. S.C. Tauber, R. Nau, Curr. Mol. Pharmacol. 1 (2008) 68–79.

 52. K. Mangano, C. Quattrocchi, C. Aiello, G. Scalia, A. Speciale, G. Nicoletti, R. Di
Marco, J. Chemother. 18 (2006) 641–647.

53. K. Inamura, N. Ohta, S. Fukase, N. Kasajima, M. Aoyagi, Rhinology. 38 (2000)

124–129.

54. C.C. Koch, D.J. Esteban, A.C. Chin, M.E. Olson, R.R. Read, H. Ceri, D.W.
Morck, A.G. Buret, J. Antimicrob. Chemother. 46 (2000) 19–26.

55. D.P. Healy, P.A. Silverman, A.N. Neely, I.A. Holder, G.E. Babcock,
Pharmacotherapy 22 (2002) 578–585.

56. A.C. Chin, W.D. Lee, K.A. Murrin, D.W. Morck, J.K. Merrill, P. Dick, A.G.
Buret, Antimicrob. Agents Chemother. 44 (2000) 2465–2470.

57. T. Lawrence, D.W. Gilroy, P.R. Colville-Nash, D.A. Willoughby, Nat. Med. 7
(2001) 1291–1297.

58. T. Yamaryo, K. Oishi, H. Yoshimine, Y. Tsuchihashi, K. Matsushima, T.

Nagatake, Antimicrob. Agents Chemother. 47 (2003) 48–53.

59. T. Tikka, T. Usenius, M. Tenhunen, R. Keinanen, J. Koistinaho, J. Neurochem. 78

(2001) 1409–1414.

60. R. Yerramasetti, S. Gollapudi, S. Gupta, J. Clin. Immunol. 22 (2002) 37–47.

61. S. Gollapudi, S. Jaidka, S. Gupta, J. Clin. Immunol. 23 (2003) 11–22.

62. Y. Azuma, K. Ohura, Inflammation. 27 (2003) 115–122.