Drugs (2019) 79 (Suppl 1): S23 – S29

https://doi.org/10.1007/s40265-018-1023-2

TINJAUAN ARTIKEL

Sifat Farmakokinetik dan Farmakodinamikl-Ornithine

l-Aspartate (LOLA) di Hepatic Encephalopathy

Gerald Kircheis1· Stefan Lüth1

Diterbitkan online: 31 Januari 2019

© The Author (s) 2019

Abstrak
l-Ornithine l-aspartate(LOLA), garam stabil l-ornithine dan l-aspartate, mudah terdisosiasi menjadi asam amino
penyusunnya yang mudah diserap oleh transpor aktif , didistribusikan, dan dimetabolisme. l-ornithine berfungsi
sebagai perantara dalam siklus urea dalam hepatosit periportal di hati dan sebagai penggerak sintetase
karbamoil fosfat, dan, seperti l-aspartat, dengan transaminasi menjadi glutamat melalui sintetase glutamin di
hepatosit perivenous serta oleh otot rangka dan otak. Melalui jalur metabolisme ini, kedua asam amino
berpartisipasi dalam reaksi di mana molekul amonia dimasukkan ke dalam urea dan glutamin dan sifat, seluler,
dan lokasi biologis dari jalur inilah yang mendukung penerapan LOLA sebagai strategi penurunan amonia yang
efektif. banyak digunakan untuk pengelolaan dan pengobatan ensefalopatik hati
. Jalur metabolisme ini dijelaskan berdasarkan penelitian pada hewan percobaan dan dikonfirmasi oleh
penelitian pada pasien dengan penyakit hati yang parah. Studi yang lebih baru menunjukkan bahwa LOLA
mungkin memiliki sifat hepatoprotektif langsung tambahan. Selain itu, penggunaannya dapat menghasilkan
perbaikan fungsi otot rangka pada sirosis.

1 Pendahuluan
l-Ornithine l-aspartate (LOLA) adalah campuran dari
dua asam amino, lendogen-ornithine dan l-aspartate.
LOLA dapat diberikan secara oral atau parenteral.
Manfaat LOLA untuk menurunkan amonia darah dan
akibatnya untuk pengobatan ensefalopati hepatik (HE)
telah diketahui selama 50 tahun. Dalam waktu itu,
banyak uji klinis acak dan meta-analisis terkait telah
dilakukan untuk menetapkan kemanjuran LOLA untuk
pengobatan HE pada sirosis [1]. Investigasi
farmakokinetik dan farmakodinamik juga telah
dilakukan. Artikel kali ini akan mengulas topik-topik
tersebut dan memberikan update tentang mekanisme
aksi LOLA.
2 Farmakokinetik
daril-Ornithine-l-Aspartate (LOLA)
LOLA adalah bubuk kristal berwarna dengan molecu
lar rumus C9H19N3O6 yang larut bebas dalam air dan
sedikit larut dalam etanol. LOLA, garam stabil dari
asam amino alami l-ornithine dan l-aspar tate, tersedia
dalam bentuk butiran dalam 5-g sachet, mengandung
LOLA 3,0 g dan sejumlah kecil bahan tambahan
termasuk asam sitrat anhidrat, rasa lemon, jeruk
mendukung, natrium sakarin, natrium siklamat,
pewarna kuning oranye S (E 110), poli [1-vinil-2-
pirolidon] dan laevulosa. LOLA juga tersedia untuk
injeksi sebagai larutan 50% dalam 10,0 mL ampul
yang mengandung LOLA 5,0 g dalam air.

2.1 Absorpsi

LOLA berdisosiasi menjadi komponen asam amino l-

🖂 Gerald Kircheis
g.kircheis@klinikum-brandenburg.de
Stefan Lüth
s.lueth@klinikum-brandenburg.de
1
Departemen Gastroenterologi, Hepatologi
dan Diabetologi, Sekolah Kedokteran Brandenburg,
Pusat Penyakit Dalam II, Rumah Sakit Universitas
Brandenburg, Hochstraße 29, 14770 Brandenburg an
der Havel, Jerman
orni thine dan l-aspartate, yang diserap dari usus
halus melalui transpor aktif melintasi batas sikat epitel
usus. Penyerapan ini sangat bergantung pada gradien
ion natrium. Aspartat dibawa oleh sistem transpor
asam amino kotakilat dicar. Dalam sel mukosa, terjadi
konversi glutamin, glutamat, dan aspartat menjadi
alanin, sitrulin, ornitin, dan prolin. Sebagian besar
aspar tate mengalami transaminasi dengan piruvat di
mukosa

S24 G. Kircheis, S. Lüth
sel dinding usus, membentuk alanin dan oxaloac
etate. Reaksi ini secara tajam mengurangi jumlah
aspartat yang mencapai darah portal [2]. Dalam darah
portal, sebagian besar aspartat ditemukan dalam
plasma dengan hanya sebagian kecil di eritrosit. Pada
konsentrasi 1–25 mM, transporter asam amino aktif
tepat di bawah laju perputaran maksimal dan serapan
bersih melalui difusi pasif sederhana dapat melebihi
laju melalui jalur yang dimediasi. Pada manusia,
konsentrasi normal berkisar dari 30 hingga 106 μmol /
L (rata-rata 59,8) untuk l-ornitin dan 0–24 μmol / L
(rata-rata 7,5) untuk l-aspartat [2, 3].
2.2 Kinetika Dosis Tunggal pada Manusia
Sehat
Pemberian Intravena (IV) LOLA 5 g dalam 250 mL
natrium klorida 0,9% diberikan secara intravena
kepada 10 subjek yang sehat dan berpuasa selama
30 menit dan kadar l-ornitin dalam darah diukur pada
akhir infus dan setiap jam sampai 24 jam setelah
infus. Pola bifasik diamati dengan fase distribusi cepat
(t½ 15-25 menit) dan fase eliminasi terminal yang lebih
lambat (t½ 120–150 menit). Tingkat puncak l-ornithine
30 menit setelah dimulainya infus hampir 10 kali
tingkat basal yang turun ke normal dalam 7 jam. Area
median di bawah kurva (AUC) untuk l-ornithine adalah
1,390 mmol / jam / L [4].
Pemberian oral LOLA 5 g dalam 250 mL air
dikonsumsi oleh 10 subjek sehat berpuasa dan kadar
darah ditentukan pada interval yang sama dengan
infus intravena (IV) (di atas). l-ornithine memuncak
dalam 30-60 menit ke tingkat lima kali lebih besar dari
konsentrasi basal dan kembali ke baseline dalam 7
jam. AUC median untuk l-orni thine
adalah 1,143 mmol / jam / L. Ketersediaanhayati 82,2
± 28% setelah IV atau pemberian oral [4].
2.3 Pemberian Intravena pada Pasien
Gambar. 1 Farmakokinetik l-ornithine l-aspartate (LOLA) pada
pasien dengan sirosis, hiperamonemia dan lopati encepha
hepatik. a Kadar l-ornithine dalam plasma 4 jam dan 8 jam
Vol.:(0123456789)
Sirosis
Dalam uji klinis double-blind, acak, terkontrol plasebo,
silang, 10 pasien sirosis dengan HE dan hiper
amonemia dipelajari pada empat hari terpisah dengan
interval 2-5 hari antara infus tunggal a kisaran dosis
LOLA. Setelah puasa semalaman, pasien
mengkonsumsi formula protein cair 0,25 g / kg pada
pukul 9 pagi dan 0,50 g / kg pada pukul 1 siang.
Darah diambil untuk analisis amunisi dan asam amino
segera sebelum dan setiap 2 jam setelah infus. Dosis
LOLA adalah 0 g (hanya kendaraan), 5 g, 20 g, dan
40 g mulai jam 9 pagi dan dilanjutkan selama 8 jam.
Dosis LOLA dipilih secara acak [5].
Setelah infus plasebo terus menerus (NaCl 0,9%),
konsentrasi l-ornithine (Gbr. 1a) dan l-aspartate
(Gbr.1b) tetap stabil selama periode 8 jam. Dengan
menurunkan LOLA 5 g (0,625 g / jam),
konsentrasikonsentrasi l-orni Anda meningkat menjadi
132 ± 13 μmol / L (infus 4-jam) dan 148 ± 10 μmol / L
(infus 8-jam) sedangkan l-aspartate ditingkatkan ke
tingkat kondisi stabil dekat (11 ± 2 μmol / L setelah
infus 4- hingga 8 jam). Pemberian berkelanjutan 2.5
g / jam LOLA (20 g / 8 jam) meningkatkan tingkat l-
ornithine dan l-aspar tate 4 kali lipat sedangkan 5 g /
jam LOLA (40 g / 8 jam) menyebabkan peningkatan
10 kali lipat dari l-ornithine dan peningkatan 20 kali
lipat dari l-aspartate di atas tingkat plasebo basal
(Gambar.1a, b[5]).
2.4 Distribusi dan Metabolisme
LOLA yang diberikan secara oral segera terbagi
menjadi l-ornith ine dan l-aspartate di usus bagian
atas [6]. Selanjutnya, melalui reaksi transaminasi,
nitrogen amino dari berbagai
setelah infus 5-20 g LOLA dibandingkan dengan plasebo. b
Kadar l-aspartate dalam plasma 4 jam
dan 8 jam setelah infus 5-40 g LOLA dibandingkan dengan
 plasebo. Intensitas bayangan menunjukkan peningkatan dosis
LOLA. Error bar menunjukkan mean ± SEM; nilai secara
Farmakokinetik dan Sifat Farmakodinamik dari l-Ornithine l-Aspartate (LOLA)S25
asam aminodapat dimasukkan ke dalam alanin,
aspartat, dan glutamat. Bergantung pada status
pasien, itu kemudian dapat digunakan kembali untuk
biosintesis protein atau diubah menjadi urea untuk
tujuan ekskresi. Alanine digunakan dalam sintesis
protein dan reaksi lainnya dan oksaloasetat dioksidasi
baik melalui siklus asam trikarboksilat atau melalui
aspartat [7]. Beberapa sisa aspartat dapat bergabung
dengan sitrulin untuk membentuk arginin-suksinat
yang kemudian dibelah menjadi fumarat dan arginin
atau bergabung dengan karbamil-fosfat untuk
memulai sintesis pirimidin. Aspartat yang tersisa, dan
malat yang baru terbentuk, α-ketoglutarate, dan
oxaloacetate, diambil oleh sel-sel pemulung
perivenous dimana mereka berfungsi sebagai sumber
karbon untuk sintesis glutamin.
Setelah mencapai darah portal, l-ornithine langsung
diambil oleh hepatosit periportal hati dan
dimetabolisme oleh mitokondria [8]. Ornithine
berfungsi sebagai perantara dalam siklus urea dan
merupakan penggerak dari carba
myl-phosphate synthetase, enzim pembatas laju
sintesis urea [9]. Beberapa ornithine dekarboksilasi
dan dimasukkan ke dalam poliamina; beberapa
mengalami transaminasi untuk membentuk glutamat
semialdehida dan glutamat, reaksi yang menghasilkan
NADH. l-Ornithine terus menerus diregenerasi dalam
siklus urea dan donor gugus amino, l-aspartate, dapat
diregenerasi dalam beberapa langkah enzimatik. Jadi,
selama biosintesis urea, hepatosit kehilangan dua
molekul amonia serta bikarbonat dan energi. l-
ornithine diubah menjadi glutamat-y-semialdehyde
yang didehidrasi untuk membentuk asam
dikarboksilat. Dengan demikian, melalui pembalikan
rute metabolisme dan enzim yang berbeda, l-
ornithine, di satu sisi, dapat disintesis, dan, di sisi lain,
dapat dekarboksilasi untuk membentuk diamina
putresin.
2.5 Ekskresi
LOLA tidak diekskresikan begitu saja tetapi urea,
produk utamanya, diekskresikan melalui urin. Fluks
melalui siklus urea dikendalikan oleh pH ekstraseluler,
terutama oleh bikarbonat dan CO2. Penurunan
sintesis urea pada asidosis diikuti oleh hemat
bikarbonat dan ekskresi ion amonium ke dalam urin
(renal ammonia-genesis) [7]. Glutamin berfungsi
dalam pengangkutan amonia dari hati ke ginjal. Pada
asi dosis, aliran melalui siklus urea dan glutaminase
hati menurun, sedangkan aliran melalui glutamin hati
syn thetase dan glutaminase ginjal meningkat [9, 10].
2.6 Toksisitas
Pemberian LOLA oral akut pada tikus dan mencit
signifikan berbeda dari baseline (nilai 9 am) yang ditunjukkan
oleh *p<0,05, **p<0,01 oleh ANOVA
tidak menghasilkan toksisitas yang dapat diukur
bahkan setelah dosis maksimal yang diterapkan ~ 5,6
g / kg. Setelah pemberian IV, dosis mematikan, 50%
(LD50) berkisar dari 3,1 g / kg pada tikus sampai 4,7
g/
kg pada tikus. Tidak ada kelainan patologis pada
otopsi pada kedua kelompok [11]. Toksisitas kronis
setelahberulang
pemberian LOLAdiuji secara subkronis dan kronis
pada model hewan. Dalam studi percontohan
toksisitas sub-kronis pada tikus, LOLA dicampur
dalam makanan dengan konsentrasi 0,5-1%. Dosis
LOLA yang diberikan setinggi 1 g / kg. Tidak ada
kelainan terkait pengobatan untuk LOLA yang diamati
[11]. Toksisitas IV LOLA (1–4 g / kg) setelah
pemberian selama 6 jam / hari selama 4 minggu
diteliti pada tikus Sprague-Dawley (SD). Semua dosis
menyebabkan iritasi lokal di tempat suntikan tetapi
tidak ada tanda-tanda toksisitas sistemik.
Pada anjing Beagle, dosis 0,6–3,75 g / kg IV LOLA
diberikan (6 jam / hari selama 4 minggu). Tidak ada
toksisitas yang diamati pada dosis 0,6 g / kg tetapi
pada 1,5 g / kg, terjadi peningkatan air liur dan sedikit
penurunan berat badan. Pada 3,75 g / kg,
hewan mengalami muntah berulang. Tidak ada
perbedaan lain antara hewan yang diobati dengan
plasebo dan LOLA yang terlihat dalam hal temuan
klinis, hematologi, kimia darah, urinalisis atau
histopatologi [12].
2.6.1 Mutagenesis
LOLA diuji potensi mutageniknya dengan empat cara
berbeda, yaitu uji AMES, uji mikronukleus, uji mutasi
gen, serta uji penyimpangan kromosom. Dalam tes ini
tidak ada potensi mutagenik yang terdeteksi [13].
2.6.2 Karsinogenesis
l-Ornithine
dan l-aspartate adalah asam amino alami
dan merupakan bahan umum makanan manusia.
Mereka adalah komponen integral dari metabolisme
asam amino manusia. Fakta-fakta ini, bersama
dengan potensi non-mutageniktelah terbukti
LOLA yang[14], meniadakan kemungkinan potensi
karsinogenik yang signifikan.
2.6.3 Kinerja Reproduksi
Tikus jantan dan betina diberikan LOLA sekali sehari
secara gavage dengan dosis 0,5–3 g / kg selama 2
minggu sebelum kawin, selama kawin dan, untuk
betina, selama kehamilan dan menyusui. Tidak ada
efek yang jelas pada pertumbuhan, perkembangan
atau perilaku keturunan ketika diamati sampai usia 35
 hari [15].
3 Farmakodinamik LOLA
S26 G. Kircheis, S. Lüth
1990-an difokuskan pada detail mekanisme kerja
LOLA.
3.1 Efek Penurun Amonia dan Sintesis Urea
Investigasi menunjukkan bahwa l-ornithine dalam
dosis 4 mmol / kg tikus yang dilindungi berat badan
diberikan LD99.9 dosis amonium asetat. Mereka
menunjukkan bahwa efekdiinjeksi secara l-ornithine
yangneal intraperito dimediasi oleh percepatan
sintesis urea di hati. Pada tikus yang diracuni dengan
karbon tetraklorida, LOLA lebih efektif daripada l-
ornitin saja [16]. Dalam penelitian lain, l-ornithine dan
l-aspartate terlindungi dari efek hepatotoksik dari
carbon tetrachlo ride, dan l-ornithine dan l-aspartate
dalam kombinasi lebih efektif daripada kedua agen itu
sendiri. Penurunan kadar amonia darah dan
peningkatan kadar urea serum pada tikus yang
diberikan LD50 dosis amonium asetat juga dilaporkan
[17]. LOLA (3 mL / kg, intramuskular [IM]) diberikan
pada rab bits yang diberikan 50% karbon tetraklorida
atau LOLA (5 mL / kg IV) yang diberikan pada tikus
yang diberi ammonium sulfat 5,6% mengakibatkan
normalisasi metabolisme amonia yang terganggu.
Penulis menyimpulkan bahwa administrasi LOLA lebih
efektif daripada l-aspartate saja [18]. Yang lain
melaporkan bahwa perlakuan awal dengan LOLA
efektif melemahkan toksisitas dan mortalitas pada
tikus atau kelinci yang diberi garam amonium dosis
sangat tinggi. Pretreatment dengan LOLA lebih efektif
daripada l-ornithine atau l-aspartate saja [11].
3.2 Cara Tindakan Penurun Amonia LOLA
LOLA menyediakan substrat penting untuk sintesis
ureagenesis dan glutamin. Sintesis urea adalah
proses khusus hati yang tidak dapat diubah, yang
terletak terutama di hepatosit periportal [10]. l-
Ornithine merangsang fux melalui jalur sintetase
karbamilfosfat. l-Ornithine, yang juga merupakan
aktivator ornithine carbamyltransferase dan substrat
sintesis urea, hampir seluruhnya terlibat dalam
aktivasi siklus urea yang mengarah ke detoksifikasi
amonia, terutama dalam kondisi aktivitas enzim siklus
urea yang terganggu seperti pada pasien sirosis [10].
Metabolisme Efek LOLA pada hiperamonemia dan GLUTAMINE
urea metabo
lism pada tikus sirosis banyak diteliti dalam studi
Investigasi efek LOLA pada hiperamonemia yang
diinduksi pada hewan percobaan telah dilaporkan
selama beberapa dekade. Investigasi tahun 1980-an
dan
3.2.1 Pengaruh Farmakodinamik LOLA padaAmonia
produksi. Penurunan konsentrasi amonia juga
signifikan. Disimpulkan dari hasil ini bahwa
pengobatan tikus sirosis dengan LOLA meningkatkan
sintesis urea (Gbr.2) dan, dengan demikian, kapasitas
sisa hepato cytes periportal untuk mendetoksifikasi
amonia [19].
3.2.2 Efek Penurun Amonia LOLA
pada Sirosis-Terkait Ensefalopati Hepatik (HE)
Studi tentang efek infus LOLA (2,8 mmol / kg / jam
pada tikus portacaval yang mabuk amonium asetat-
intoksikasi portacaval shunt menghasilkan
peningkatan 1,8 kali lipat Produksi urea menyebabkan
penurunan konsentrasi amonia darah dan penurunan
25% konsentrasi amonia otak [20] Konsentrasi
plasma glutamat, glutamin, arginin, alanin, ornithine,
dan aspartat meningkat secara signifikan pada tikus
yang diobati dengan LOLA dibandingkan dengan
kontrol. Konsentrasi glutamin otak ekstraseluler
meningkat 9 kali lipat pada tikus yang diobati dengan
LOLA berbeda dengan peningkatan kontrol 1,2 kali
lipat [20].
Sebuah studi selanjutnya dari tahun 1994 pada
model hewan yang sama dilakukan dengan resonansi
magnetik proton in vivo
NORMAL
BRAIN
Urea HATI
periportal
hepatosit
Perivenous
hepatosit
NH3
MUSCLE
hewan eksperimental tambahan [19]. Sirosis diinduksi
oleh karbon tetraklorida (CCl4). Pada hewan sirosis,
aktivitas sintetase karbamoil fosfat dan argi nase
menurun, menunjukkan berkurangnya fungsi siklus
urea. Pemberian LOLA secara signifikan
meningkatkan aktivitas enzim ini masing-masing
sebesar 30% dan 40%. Pada saat yang sama, ada
peningkatan yang signifikan pada urea
Gambar. 2 Trafik antar organ amonia dalam kondisi fisiologis
normal. Amonia yang diproduksi terutama dari pencernaan
Sifat farmakokinetik dan farmakodinamik l-Ornithine l-Aspartate (LOLA) S27
spektroskopi (1H-MRS) mengungkapkan penurunan
amonia otak setelah pemberian LOLA, serta atenuasi
peningkatan glutamin otak dibandingkan dengan
kontrol [21].
Infus LOLA mencegah koma yang diinduksi
amonium asetat pada semua hewan portacaval-
shunted, tidak ada yang menunjukkan penurunan
status neurologis. Efek perlindungan dari LOLA
disertai dengan peningkatan amonia darah yang lebih
kecil dan peningkatan konsentrasi urea dibandingkan
dengan kontrol. Konsentrasi glutamin di otak secara
signifikan lebih tinggi daripada pada hewan kontrol,
yang menunjukkan peningkatan pembuangan amonia
oleh LOLA [22].
3.2.3 Efek LOLA pada HE pada Gagal Hati Akut
Edema otak dan herniasi otak tetap menjadi
penyebab utama kematian pada gagal hati akut
(ALF). LOLA digunakan untuk mengevaluasi
efektivitas terapeutik pada kelompok tikus dengan
ALF yang disebabkan oleh devaskularisasi hati. Infus
LOLA intravena (0,33 g / kg / jam) mengakibatkan
normalisasi konsentrasi amonia plasma dan
penundaan yang signifikan pada onset HE berat.
Lebih penting lagi, edema otak
berkurang secara signifikan pada tikus ALF yang
diobati dengan LOLA. Efek perlindungan LOLA ini
disertai dengan peningkatan konsentrasi plasma
glutamat, GABA, taurin, dan alanin, serta asam amino
rantai cabang (leusin, isoleusin, dan valin).
Peningkatan ketersediaan glutamat setelah
perawatan LOLA menyediakan substrat untuk
sintetase glutamin, enzim penghilang amonia utama.
Konsentrasi glutamin plasma meningkat 2 kali lipat
pada tikus ALF yang diobati dengan LOLA yang
konsisten dengan peningkatan sintesis glutamin otot,
dan pengukuran langsung aktivitas sintetase glutamin
di otot menunjukkan peningkatan 2 kali lipat setelah
pengobatan LOLA. Temuan ini menunjukkanamonia
yang signifikan
efek penurunandari LOLA bersama dengan efek
perlindungan pada perkembangan komplikasi serebral
(HE dan edema otak) di ALF [23].
3.2.4 Peran Otot Rangka dalam Efek Penurun
Amonia dari LOLA di HE
Dalam serangkaian pasien yang tidak dipilih yang
protein di saluran pencernaan atau sebagian dari glutamin
melalui glutaminase di ginjal dibuang di hati sebagai urea oleh
hepatosit periportal atau sebagai glutamin oleh hepatosit
perivenous. Amonia diangkut ke otak dan ke otot rangka di
mana satu-satunya mekanisme untuk menghilangkan amonia
adalah melalui sintesis glutamin. Pada penyakit hati yang
parah, kapasitas pengangkatan amonia hati menurun dan otot
rangka mengambil alih sebagai organ utama penghilang
amonia. Jalur ini dapat dikompromikan oleh pengecilan otot
(sarcopenia) pada sirosis.
menjalani operasi darurat porta caval shunt,
pengecilan otot yang parah (sarcopenia) dikaitkan
dengan prognosis yang lebih buruk untuk bertahan
hidup dibandingkan
dengan yang lain saat ini indikator yang tersedia [24,
25]. Dalam 13NH3 studi pelacakan seluruh tubuh pada
serangkaian pasien dengan sirosis, beberapa di
antaranya menderita HE, tingkat penyerapan amonia
ke otot rangka serta pelepasan glutamin dari otot
ditemukan meningkat secara signifikan [25].
Studi selanjutnya pada tikus dengan anastomosis
portacaval end-to-side (model hewan tipe B HE)
mengungkapkan bahwa aktivitas enzim glutamin
sintetase meningkat
[26] yang dihasilkan dari modifkasi pasca-translasi
dari gen sintetase glutamin [27]. Secara keseluruhan,
temuan ini mendukung gagasan bahwa, pada sirosis
dan / atau pirau sistem portal, otot rangka mengambil
alih dari hati yang gagal sebagai organ utama yang
bertanggung jawab untuk menghilangkan kelebihan
amonia.
Efek LOLA pada sintesis dan pemecahan protein
otot, serta pergantian leusin dan penggabungan ke
dalam otot, telah diselidiki menggunakan teknik isotop
stabil pada pasien sirosis dengan hiperamonemia dan
sarkopenia [28, 29]. Pertukaran darah lengan bawah
dipelajari dan biopsi otot dari paha depan atau tibialis
anterior ototdiambil dengan anestesi lokal pada titik
waktu tertentu [29]. Infus tunggal LOLA 5 g / jam tidak
efektif tetapi infus LOLA yang dilanjutkan selama 7
hari memulihkan respons metabolisme otot terhadap
makanan protein dan katabolisme protein dihambat
oleh infus LOLA berulang.
Temuan ini telah diambil satu langkah lebih jauh baru-
baru ini dengan publikasi temuan penelitian di mana
penurunan amonia darah dengan kombinasi LOLA
dan antibiotik rifaximin mengakibatkan pemulihan pro
teostasis otot rangka pada tikus portacaval-shunted,
yang mengarah ke Usulan bahwa strategi penurun
amonia seperti penggunaan LOLA berpotensi
membalikkan sarcopenia pada sirosis [30].
3.2.5 Efek Hepatoprotektif LOLA pada Sirosis
Laporan atenuasi peningkatan enzim hati, bili rubin,
dan protrombin kali serta perbaikan pada skor Child-
Pugh dan MELD terus muncul di ruang baca
berdasarkan studi tentang efek LOLA pada pasien
dengan sirosis [31]. Dalam kebanyakan kasus,
 perbaikan penanda fungsi hati disertai dengan
penurunan
hiperamonemia dan peningkatan derajat HE. Dua
mekanisme utama telah diusulkan untuk menjelaskan
tindakan hepatoprotektif LOLA pada penyakit hati
kronis. Mekanisme ini termasuk antioksidan yang
tepat dari glutathione (GSH) yang disintesis
darisintesis l-ornithine melalui transaminasi menjadi
glutamat [32] serta peningkatanoksida nitrat (NO) dari
peningkatan produksi l-arginine dari l-ornithine
melalui elemen dari siklus urea. Penelitian
S28 G. Kircheis, S. Lüth
4 Kesimpulan
Studi farmakokinetik dan farmakodinamik sistematis
dalam model eksperimental gagal hati dan pada
pasien telah menghasilkan pemahaman yang jelas
tentang mekanisme yang mendukung tindakan efektif
penurun amonia dari LOLA. Transformasi asam
amino penyusun LOLA baik melalui siklus urea hati
menjadi urea per se atau menjadi
glu tamine melalui sintetase glutamin yang
diekspresikan oleh hepatosit, otak, dan otot rangka
perivenous melalui berbagai jalur di mana amonia
siap dihilangkan. Kemanjuran LOLA untuk
pengurangan amonia dan perbaikan bersamaan di HE
telah dibuktikan dalam uji klinis acak dan meta-
analisis. Selain itu, penelitian terbaru memberikan
bukti yang menunjukkan bahwa LOLA mungkin juga
memiliki sifat hepatoprotektif dan dapat membantu
pencegahan sarcopenia pada pasien dengan sirosis.
Pendanaan Artikel ini diterbitkan dalam suplemen jurnal edisi
khusus yang sepenuhnya didanai oleh Merz Pharmaceuticals
GmbH, Frankfurt, Jerman.
Kepatuhan terhadap Standar Etika
Konflik Kepentingan Dr Gerald Kircheis telah menerima hibah
penelitian dari Merz Pharmaceuticals dan menerima honor
pembicara dari Merz Pharmaceuticals dan Norgine. Prof.
Stefan Lüth telah menerima honor pembicara atau hibah
penelitian dari Alexion, Abbvie GmbH Co. KG, BMS, Gilead,
Intercept, Lilly, Merz Pharmaceuticals, MSD, Novartis, Roche,
dan Shire.
Akses Terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah persyaratan
Lisensi Internasional Crea tive Commons Attribution-
NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-
nc/4.0/), yang mengizinkan penggunaan nonkomersial,
distribusi, dan reproduksi media apa pun, asalkan Anda
memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan
sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan
tunjukkan jika ada perubahan.
Referensi
1. Butterworth RF, Kircheis G, Hilger N, McPhail MJW. Khasiat
l-ornithine l-aspartate untuk pengobatan encepha lopathy
sebelumnya pada pasien dengan sirosis [5] serta
dalam model eksperimental gagal hati kronis [22, 23]
menegaskan bahwa pemberian LOLA memang
menghasilkan akumulasi l-glutamat dan l-arginin.
Karena l-arginine adalah substrat obligat untuk NO
sintase (NOS), peningkatan ketersediaannya
diharapkan menghasilkan peningkatan NOS dengan
konsekuensinya peningkatan mikroperfusi hati [33].
Jelas, peningkatan fungsi hati akan menjelaskan
peningkatan kapasitas penghilangan amonia yang
dilaporkan, sehingga memberikan mekanisme kerja
LOLA tambahan, meski tidak langsung.
hati dan hiperamonemia pada sirosis: tinjauan sistematis
dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. J
Clin Exp Hepatol. 2018; 8: 301–13.
2. Schultz SG, Curran PF. Pengangkutan natrium dan zat
terlarut organik. Physiol Rev. 1970; 50: 637–718.
3. Stevens BR. Transportasi asam amino di usus. Dalam:
Dilberg MS, Häussinger D, editor. Transportasi asam
amino mamalia. New York: Pers Pleno; 1992. hlm. 149–
163.
4. Laporan Ilmiah Merz and Co. MRZ 90004-9002. Penentuan
ketersediaan hayati absolut Hepa Merz dalam 10 subjek.
Laporan Internal MERZ; 1991. hlm. 1–17.
5. Staedt U, Leweling H, Gladisch R, Kortsik C, Hagmüller E,
Holm E. Efek ornithine aspartate pada amonia plasma dan
asam amino plasma pada pasien dengan sirosis.
Sebuahdouble-blind,
studiacak menggunakan desain crossover empat kali lipat.
J Hepatol. 1993; 19: 424–30.
6. Munro HN, MC Kriminal. Nutrisi modern dalam kesehatan
dan penyakit. Dalam: Shils ME, Young VR, editor. Edisi ke-7,
bab 1; 1988. hlm. 1–37. 7. Saheki T, Hosoya M, Fujinami S,
Katsunuma T. Peraturan sintesis urea: perubahan konsentrasi
ornithine di hati sesuai dengan perubahan sintesis urea. Adv
Exp Med berbagai. 1982; 153: 255–63.
8. Hommes FA, Kitchings L, Eller AG. Penyerapan ornithine
dan lisin oleh mitokondria hati tikus. Biochem Med. 1983; 30:
313–21. 9. Knepper MA, Packer R, DW yang Baik.
Transportasi amonium di ginjal. Physiol Rev. 1989; 69: 179–
249.
10. Häussinger D, Steeb R, Kaiser S, Wettstein M, Stoll B,
Gerok W. Metabolisme nitrogen dalam hati normal dan
sirosis. Adv Exp Med berbagai. 1990; 272: 47–64.
11. Shioya A, Kuraishi K, Kakimoto M, Tamama Y. Studi logis
Pharmaco pada l-ornithine-l-aspartate. Jpn J Pharmacol.
1964; 14: 201–14.
12. LPT, Hamburg. Proyek 6699/91: Penelitian toksik kronis
selama dua puluh enam minggu dari ornithine-aspartate
dengan pemberian oral pada anjing beagle. Laporan
Internal MERZ; 1991.
13. Sargentini NJ, Smith KC. Mutagenesis oleh metabolit
normal pada Escherichia coli: mutagenesis fenilalanin
bergantung pada perbaikan DNA yang rawan kesalahan.
Mutat Res. 1986; 161: 113–8.
14. Chany C, Cerutti Z. Stimulasi kekebalan yang dibantu
aspartat: pentingnya dalam perlindungan antitumor dan
antivirus. Int J. Cancer. 1986; 38: 259–64.
15. Toxicol GB. MEZ / 6 / R: Studi rentang dosis kinerja
reproduksi umum tikus oral (gavage) (Dokumen Internal). 16.
Greenstein JP, Winitz M, Gullino P, Otey MC, Winitz M. Stud
ies pada metabolisme asam amino dan senyawa terkait in vivo.
AKU AKU AKU. Pencegahan toksisitas amonia oleh arginin
dan senyawa terkait. Arch Biochem. 1956; 64: 342–54. 17.
Salvatore F, Scoppa P, Cozzolino D. Efek perlindungan ornith
ine dan asam aspartat dalam keracunan karbon tetraklorida
kronis. Clin Chim Acta. 1959; 4: 728–32.
18. Yoshida T, Koizumi T, Kojima Y. Pengaruh l-ornithine l-
 aspartate pada metabolisme amonia pada kelinci dengan Mag Res.
gangguan hati karbon tet rachloride. Tokyo: Kyowa Hakko 1994; 105: 147–56.
Kogyo Co., Ltd .; 1963. hal. 1–3 (Dokumen Internal). 22. Rose C, Michalak A, Pannunzio P, Therrien G, Quack G,
19. Gebhardt R, Beckers G, Gaunitz F, Haupt W, Jonitza D, Kircheis G, dkk. l-ornithine-l-aspartate dalam eksperimental
Klein S, dkk. Pengobatan tikus sirosis dengan l-ornithine-l- portal-systemic encephalopathy: khasiat terapeutik dan
aspartate meningkatkan sintesis urea dan menurunkan mekanisme kerja. Metab Brain Dis. 1998; 13: 147–57.
kadar amonia serum. J Pharmacol Exp Ada. 1997; 283: 1– 23. Rose C, Michalak A, Rao KVR, Quack G, Kircheis G,
6. Mentega senilai RF. l-Ornithine-l-Aspartate menurunkan
20. Vogels BA, Karlsen OT, MA Massa, Boveé WM, plasma dan cerebro spinal fuid ammonia dan mencegah
Chamuleau RA. l-Ornithine vs. l-ornithine-l-aspartate edema otak pada tikus dengan gagal hati akut. Hepatologi.
sebagai pengobatan untuk ensefalopati yang diinduksi 1999; 30: 636–40.
hiperamonemia pada tikus. J Hepatol. 1997; 26: 174–82. 24. Morrison WL, Bouchier IAD, Gibson JNA, dkk. Otot rangka
21. Slotboom J, Vogels BAPM, De Haan JG, dkk. Studi dan pergantian seluruh tubuh pada sirosis. Clin Sci. 1990; 78:
spektroskopidari lketahanan protonefek-ornithine l-aspar 613–9. 25. Reynolds N, Downie S, Smith K, Kircheis G, Rennie
tate pada perkembangan ensefalopati, menggunakan MJ. Ment memperlakukan dengan l-ornithine-l-aspartate infus
pulsa lokalisasi dengan penurunan laju absorpsi spesifik. J mengembalikan protein otot
farmakokinetik dan farmakodinamik Sifat l-Ornithine l-Aspartate(LOLA) S29

tanggapsintesis untuk makan pada pasien dengan sirosis.

J Hepatol. 1999; 30: 65 (abstrak).
26. Orlof MJ, Charters AC, Chandler JC, Condon JK, Grambort
DE, Modaferi TR, dkk. Portacaval shunt sebagai prosedur
darurat pada pasien yang tidak dipilih dengan sirosis
alkoholik. Surg Gynecol Obstet. 1975; 141: 59–68.
27. Lockwood AH, McDonald JM, Reiman RE, Gelbard AS,
Laughlin JS, Dufy TE, dkk. Dinamika metabolisme amonia
pada manusia: efek penyakit hati dan hiperamonemia. J
Clin Investasikan. 1979; 63: 449–60.
28. Girard G, Butterworth RF. Pengaruh anastomosis
portacaval pada aktivitas sintetase glutamin di hati, otak
dan otot rangka. Digest Dis Sci. 1992; 37: 1121–6.
29. Desjardins P, Rama Rao KV, Michalak A, Rose C,
Butterworth RF. Pengaruh anastomosis portacaval pada
protein sintetase glutamin dan ekspresi gen di otak, hati
dan otot rangka. Metab Brain Dis. 1999; 14: 273–80.
30. Kumar A, Davuluri G, Silva RNE, Engelen MPKJ, Sepuluh
Punya GAM, Prayson R, dkk. Penurun amonia
membalikkan sarkopenia sirosis dengan memulihkan
proteostasis otot rangka. Hepatologi. 2017; 65: 2045–58.
31. Butterworth RF, Gruengreif K. l-ornithine l-aspartate (LOLA)
untuk pengobatan ensefalopati hepatik pada sirosis: bukti
untuk mekanisme hepatoprotektif baru. J Hati Clin Res.
2018; 5: 1044.
32. Najmi AK, Pillai KK, Pal SN, Akhtar M, Aqil M, Sharma M.
Pengaruh l-ornithine l-aspartate terhadap kerusakan hati
yang diinduksi thioacetamide pada tikus. Ind J Pharmacol.
2010; 42: 384–7.
33. Ijaz S, Yang W, Winslet MC, Seifalian AM. Peran oksida
nitrat dalam modulasi dan oksigenasi jaringan dalam
model eksperimental steatosis hati. Res. Mikrovaskular
2005; 70: 129–36.