REVISIÓN

Neurotransmisores en la enfermedad de Alzheimer

S. Manzano-Palomo, M.A. De la Morena-Vicente, M.S. Barquero

NEUROTRANSMITTERS IN ALZHEIMER’S DISEASE

Summary. Aim. To review the current state of the art in neurotransmission in Alzheimer’s disease (AD) and its involvement in
the pathophysiology of the disease. Introduction. AD is a neurodegenerative disorder that is estimated to affect 15 million
people around the world. Since the cholinergic hypothesis of AD was put forward 20 years ago, numerous studies have been
conducted in an attempt to determine the role that neurotransmitters play in AD. Among other things, this has made it possible
to develop drugs based on the inhibition of acetylcholinesterase. Development. The monoaminergic neurotransmission systems
are examined, with special attention given to the cholinergic system, and their anatomical distribution, function, receptors,
activity and degradation systems are also described. Peptidergic neurotransmission systems are only briefly discussed, since
they are not the main objective of this report. We also review the cholinergic hypothesis and the possible interrelations between
cholinergic neurotransmission and β-amyloid metabolism, as well as the potential involvement of acetylcholinesterase
inhibitor drugs in more fundamental pathophysiological mechanisms, which act with a neuroprotective component. [REV
NEUROL 2006; 42: 350-3]
Key words. Acetylcholine. Alzheimer’s disease. Muscarinic receptors. Neurotransmitters. Nicotinic receptors.

INTRODUCCIÓN Sistemas corticopetales subcorticales

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodege-
nerativo progresivo. Las regiones cerebrales que se asocian a
funciones mentales superiores, particularmente el neocórtex y
el hipocampo, son las más afectadas por las características pa-
tológicas de la EA. Esto incluye depósitos extracelulares de β-
amiloide (derivado de la proteína precursora de amiloide) en
las placas seniles, formación intracelular de ovillos neurofibri-
lares (que contienen una forma anormalmente fosforilada de
un microtúbulo asociado a la proteína tau) y pérdida de sinap-
sis neuronales y neuronas piramidales. Aunque se desconoce la
causa, se han producido grandes avances durante los últimos
años que han mejorado nuestra comprensión sobre los factores
genéticos y ambientales de esta enfermedad. Los cambios neu-
ropatológicos y bioquímicos de la EA se pueden dividir en dos
grupos generales: cambios estructurales y alteraciones en los
sistemas neurotransmisores. En este artículo nos vamos a refe-
rir a estos últimos.
SISTEMA COLINÉRGICO
La acetilcolina (Ach) fue el primer neurotransmisor identificado
en 1914 por el premio Nobel Henry Dale [1]. La investigación
bioquímica de los cerebros de pacientes con EA comenzó a fina-
les de los años sesenta y comienzos de los setenta. En 1974,
David Drachman comprobó que al usar la escopolamina, antago-
nista de la Ach, provocaba un déficit claro de memoria en sujetos
sanos, muy parecido al observado en pacientes con EA. En esos
años se descubrió que existe una reducción marcada, de hasta un
95% según las series [1-5], de la actividad colinérgica, y en me-
nor medida de la noradrenérgica y serotoninérgica en la EA.
Aceptado tras revisión externa: 17.06.05.
Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. M. Sagrario Barquero. Servicio de Neurología.
Hospital Clínico San Carlos. Profesor Martín Lagos, s/n. E-28040 Madrid.
E-mail: mbarquero.hcsc@salud.madrid.org
Estudio presentado en la Reunión Extraordinaria de los grupos de Neuroquí-
mica, Neurofarmacología y Neurogeriatría de la SEN, celebrada en Soria.
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Desde un punto de vista anatómico, el sistema cerebrobasal an-
terior está constituido por los núcleos del prosencéfalo basal
(Ach), núcleos del rafe –serotonina–, locus coeruleus –noradre-
nalina (NA), adrenalina (A)– y sustancia negra –dopamina (DA)–,
que a su vez constituyen la llamada ‘sustancia innominada’,
situada caudalmente al globo pálido. Estos núcleos reciben pro-
yecciones dopaminérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas
de otras estructuras cerebrales (mesencéfalo, núcleo peripedun-
cular, amígdala e hipotálamo). Las neuronas encargadas de la
transmisión colinérgica proyectan sus axones para dar inerva-
ción al hipocampo, a la amígdala y al córtex frontal, parietal,
temporal y occipital. Estas neuronas y, en especial, las del núcleo
de Meynert, contienen CAT (colinacetiltransferasa) y ACE (ace-
tilcolinesterasa), enzimas encargadas de la síntesis e hidrólisis,
respectivamente, de la Ach. También existen neuronas en el tron-
co cerebral, parte rostral, lo que constituye el sistema pedúnculo-
pontino-tálamo-córtico-retículo-nigral. El tercer sistema colinér-
gico intraneuronal se encuentra en el estriado, y a través de los
ganglios de la base se dirige a la corteza frontal.
El sistema cerebrobasal es el encargado de mantener opera-
tiva a la corteza cerebral, y desempeña un papel decisivo en los
procesos de memoria y de atención selectiva. El bucle cortico-
estriatal controla los procesos de percepción, aprendizaje, cono-
cimiento, afectividad, juicio y sueño REM.
Los axones colinérgicos ejercen sus efectos a través de dos
tipos de receptores colinérgicos: los receptores muscarínicos (M)
y los receptores nicotínicos (N). El receptor M es un pentámero
formado por cuatro tipos de subunidades distintas α2βγδ. Estas
subunidades presentan una homología de secuencias considera-
ble (40-65%) y estructura terciaria. Cada subunidad tiene cuatro
segmentos en hélice atravesando la membrana (M1 a M4) orde-
nadas alrededor del eje central del poro (formado por las hélices
M2 de cada una). Tiene un poro central con un diámetro máxi-
mo de 2,5 mm que es el canal catiónico, el cual se abre cuando
el receptor une dos moléculas de Ach de forma cooperativa. Ac-
tualmente, se conocen cinco subtipos distintos de receptores M,
y la mayor densidad de ellos se encuentra en el estriado y en el
hipotálamo. La densidad es de grado intermedio en la amígdala,
el hipocampo y la corteza cerebral, y mínima en el cerebelo.

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Los receptores N pertenecen a una superfamilia de canales
iónicos asociados a ligandos. Es una unidad pentamérica, y aun-
que la combinación de varias subunidades puede producir va-
rios subtipos de receptores N (nAChR), la familia de los recep-
tores N se puede separar en tres clases funcionales: nAChR
muscular (α1, β1, δ, ε, γ), nAChR receptor neuronal heteroméri-
co (α2-α6 y β2-β6) y el nAChR homomérico (α7). Los recepto-
res presinápticos y preterminales aumentan la liberación de
neurotransmisor, y los receptores N postsinápticos median una
pequeña minoría de transmisión excitatoria rápida Los recepto-
res N α7 son presinápticos, activan corrientes de entrada de cal-
cio, influyen en la liberación de glutamato, 5HT, ácido γ-amino-
butírico (GABA) y ACh. Los receptores N α4β2 son postsinápti-
cos y ejercen una actividad postsináptica excitatoria. Además,
algunos subtipos de receptores N desempeñan un papel en la
plasticidad sináptica y en el desarrollo.
La Ach es el neurotransmisor modulador más importante del
cerebro, y su distribución es compleja y extensa si se compara
con la de la NA, DA y serotonina. La neurona presináptica coli-
nérgica se encarga, a través de la CAT, de sintetizar la Ach a
partir de colina por acción de la acetilcoenzima A. Tras ser libe-
rada en la hendidura sináptica, mediante un potencial de acción,
se liga a los receptores M y N pre y postsinápticos. A nivel pos-
tsináptico se transmite el estímulo mediante el diacilglicerol, el
inositol y la proteincinasa calciodependiente.
La enzima encargada del metabolismo de la Ach, es junto
con la ACE, la butirilcolinesterasa que se sintetiza en la glía y
participa en la degradación de la Ach en colina y acetato. Dicha
enzima abunda en el córtex temporal medial, en la amígdala y
en el hipocampo. A diferencia del resto del cerebro donde la
forma primaria de colinesterasa es la ACE, en la amígdala y en
el hipocampo lo es la butirilcolinesterasa. La CAT se encuentra
sólo en las neuronas colinérgicas presinápticas, mientras que la
ACE se encuentra en las vías colinérgicas presinápticas y post-
sinápticas.
En los primeros estudios realizados en la década de los ochen-
ta sobre la EA se observó una disminución de la actividad ace-
tilcolinérgica central. Las cifras que se manejaban en relación
con dicha reducción de la actividad oscilan entre un 50-95% [6]
según las series, hasta un 90% para hipocampo y corteza tempo-
ral y 80% para la corteza frontal de la convexidad y orbitaria.
Tal depleción colinérgica, que ocurre sobre todo en las capas
superficiales II y III, es bilateral y simétrica, afectando, princi-
palmente, las áreas 20, 21, 22 y 28 de Brodmann. Desde el pun-
to de vista cuantitativo, se ha comprobado que en la EA el nú-
mero de los receptores postsinápticos de la Ach es normal o está
moderadamente disminuido y que existe una reducción selecti-
va de los receptores presinápticos [7]. En diferentes estudios se
ha apreciado una marcada reducción de la actividad de la CAT
en la amígdala, el hipocampo y el córtex de forma equivalente a
la reducción de la ACE. En otros también se comprobó que
existía una mayor pérdida de CAT en el córtex temporal y en el
hipocampo y, a nivel subcortical, en la amígdala y en la sustan-
cia innominada [8,9]. A diferencia de la anterior, diferentes tra-
bajos han mostrado que la butirilcolinesterasa está aumentada
en la EA [10].
SISTEMA SEROTONINÉRGICO
Aproximadamente, sólo un 1-2% de la serotonina se encuentra
en el cerebro. El resto se sitúa en las plaquetas, los mastocitos y
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NEUROTRANSMISORES EN ALZHEIMER
las células cromafines. La serotonina cerebral se sintetiza por
hidroxilación del triptófano y posterior decarboxilación de éste.
Las neuronas que contienen este neurotransmisor se sitúan cer-
ca de la línea media (regiones del rafe) del tronco cerebral, fun-
damentalmente en la protuberancia. Los mapas serotoninér-
gicos corticales tienen patrones poco definidos, y el principal
efecto de la serotonina es la inhibición. Se ha observado la re-
ducción de la actividad serotoninérgica en la EA, pero al igual
que en la hipótesis anterior es posible que dichas alteraciones de
los receptores postsinápticos de la 5-HT se deban a la propia de-
nervación colinérgica [8,11].
SISTEMA NORADRENÉRGICO
La 2,3-norepinefrina se sintetiza en el cerebro, en las células
cromafines y en los ganglios y nervios simpáticos a partir de un
precursor llamado tirosina por la acción de la enzima tirosinhi-
droxilasa (TH), formando la 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA).
La DOPA-decarboxilasa conduce a la formación de DA que a
través de la dopamina-β-hidroxilasa (DBH) y la feniletanola-
mina-N-metil-transferasa produce NA. Los cuerpos neuronales
noradrenérgicos se localizan en el locus coeruleus y en el teg-
mento lateral. Desde aquí se forman tres tractos que inervan la
corteza cerebral y que tienen como principal efecto el inhibidor.
Las neuronas noradrenérgicas del sistema tegmental lateral
inervan sobre todo el septo y la amígdala. Aunque desde 1996
se sabe que existe una alteración del sistema noradrenérgico en
la EA, los trabajos posteriores han resultado controvertidos
[12]. Existe una pérdida neuronal tanto en el locus coeruleus
como en los núcleos del rafe, en los cuales se observan alteracio-
nes anatomopatológicas como los ovillos neurofibrilares. Un es-
tudio comparativo llevado a cabo en pacientes con EA y sujetos
sanos sobre la actividad de la DBH y las neuronas del locus coe-
ruleus, comprobó que la actividad de esta enzima, implicada en
la síntesis de la NA, no se correlacionaba de manera significati-
va con el número de neuronas del locus coeruleus, aunque exis-
tía una tendencia a la disminución de la actividad de dicha enzi-
ma con respecto al aumento del número de placas seniles. Otros
autores han demostrado una reducción de casi un 40% de la
actividad de la DBH [13]. Teniendo en cuenta esto, se piensa
que la alteración noradrenérgica podría ser un cambio tardío en
la EA [4,14].
SISTEMA DOPAMINÉRGICO
La DA interviene en la actividad motora, en la emoción y en la
motivación. Participa en las vías largas (sistema nigroestrial,
sistema mesocortical, sistema mesolímbico y sistema diencéfa-
loespinal), además de en las intermedias o cortas y en las ultra-
cortas. Las alteraciones dopaminérgicas no son tan constantes
ni consistentes como en los otros sistemas monoaminérgicos.
Las modificaciones descritas resultan escasas y aparecen fun-
damentalmente en pacientes con sintomatología extrapiramidal
asociada y no claramente relacionados con la sintomatología
cognitiva.
NEUROPÉPTIDOS
La neurona somatostatinérgica recibe aferencias directas de la
neurona colinérgica, que hace sinapsis sobre esta en la corteza
cerebral. Es bien conocida la acción del sistema colinérgico so-
351
S. MANZANO-PALOMO, ET AL
bre la liberación de la hormona del crecimiento (HC), acción
que se ve aumentada por agonistas colinérgicos como la pirdos-
tigmina. Con respecto a los neurotransmisores que influyen en
la liberación de HC, se conoce que la DA favorece, por un me-
canismo indirecto, la liberación de esta hormona. El estímulo de
los receptores adrenérgicos disminuye sus niveles, la Ach inhi-
be su secreción y la serotonina la aumenta.
FISIOPATOLOGÍA
A finales de la década de los setenta, despertó un gran interés el
descubrimiento de que los pacientes con EA presentaban una
reducción importante de CAT y Ach en el hipocampo y en el
neocórtex [2-4]. Esta reducción de la capacidad de sintetizar
Ach se atribuyó a la pérdida de neuronas en los núcleos basales
de Meynert. Estos estudios, junto con el papel emergente de la
Ach en el aprendizaje y la memoria, llevó a generar la hipótesis
colinérgica de la EA [15]. Durante los últimos años desde el ori-
gen de esta hipótesis, los datos de diferentes estudios han ido
cambiándola como explicación de la EA.
En primer lugar, debemos tener en cuenta que existe contro-
versia sobre la cronología de los cambios neuroquímicos, ya
que unos autores sugieren que éstos son más marcados en las
formas de EA de inicio temprano, mientras que otros proponen
que es improbable que los marcadores colinérgicos puedan ser
indicadores precoces de la EA, dado que la reducción de la acti-
vidad de esta enzima se produce de manera paulatina a lo largo
de la enfermedad. Aunque se ha comentado que los hallazgos
en los trabajos iniciales podrían verse interferidos por los trata-
mientos farmacológicos empleados en la terapia sintomática de
enfermos con EA, estudios posteriores realizados post mortem
teniendo como controles a sujetos sanos no evidenciaron cam-
bios sustanciales [16,18].
Los pacientes con EA grave presentan niveles de ACE y CAT
un 85-90% menor de lo normal, mientras que la enzima butiril-
colinesterasa está aumentada, posiblemente debido al aumento
de síntesis o gliosis. Se sabe que en determinadas neuronas, la
enzima que se encuentra más deficitaria no es la ACE, sino la
butirilcolinesterasa, aunque la función de estas neuronas no se
conoce todavía bien [8]. Se ha encontrado en varios laboratorios
que tanto la ACE como la butilrilcolinesterasa están agregadas
en las placas seniles, junto con el β-amiloide, y también se ha
visto la existencia de ambas enzimas en los ovillos.
Con respecto a los receptores colinérgicos, un estudio [17]
mostró que hay un claro descenso de la actividad de la CAT re-
lacionado con la EA y un sutil aumento de la unión a los recep-
tores M, que quizá puede representar un mecanismo compensa-
torio. En la EA, hay una reducción significativa de la densidad
de receptores N [19,20], a diferencia de la densidad global de
los receptores M que permanece relativamente estable. Sin em-
bargo, la densidad del receptor M2 parece encontrarse dismi-
nuida [21], mientras que la de los M1 se mantiene estable, aun-
que su función podría estar alterada y la densidad de los M3 es
normal o está aumentada [22]. Parece que los M2 se encuentran
principalmente en el botón presináptico y pueden tener una fun-
ción autorreguladora y los M1 se encuentran fundamentalmente
en el lado postsináptico. El sistema nicotínico se ha estudiado
mediante PET, usando isómeros de nicotina para visualizar los
receptores, y se ha confirmado la reducción en la EA, a diferen-
cia de los receptores M, que no se han visto reducidos usando
esta técnica [23].
352
El cerebro tiene un mecanismo para acelerar la aclaración
de la acumulación de β-amiloide, y parece que uno de los me-
canismos fisiológicos para mantener constantes los niveles de
β-amiloide es a través de la estimulación muscarínica [24]. Un
trabajo en ratones transgénicos, mientras eran testados para te-
rapias de inmunización, han mostrado un efecto similar, es de-
cir, una reducción marcada de la carga de amiloide usando un
tipo de inhibidores de colinesterasa. En la hipótesis de la casca-
da amiloide de la EA, se propone que el metabolismo erróneo
de la proteína precursora de amiloide y el aumento de la pro-
ducción de β-amiloide es el evento inicial crítico en la EA. La
neurotransmisión colinérgica puede ser una diana específica
para el β-amiloide, como se ha demostrado por una reducción
in vitro de la carga de colina y liberación de Ach. Estudios en
líneas celulares y cultivos primarios neuronales han observado
que la activación de receptores M, metabotrópicos del glutama-
to y otros receptores ligados a la fosfolipasa C favorecen el pro-
cesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de
amiloide. Por otra parte, existen trabajos en los que la neuroto-
xicidad de β-amiloide podría atenuarse mediante la activación
de receptores M [25].
Se ha observado que la fosforilación de la proteína tau, paso
importante en la formación de ovillos neurofibrilares, puede
estar influida por un sistema de segundos mensajeros de la fos-
folipasa C. Después de la estimulación de los receptores M se
activa una proteincinasa C, que conduce a la inactivación de la
proteincinasa GSK-3, la cual fosforila la proteína tau. Las célu-
las neuronales en cultivo transfectadas con receptores M1 mues-
tran una reducción de la fosforilación de la tau después del tra-
tamiento con agonistas colinérgicos.
El papel central del amiloide en el inicio y la progresión de
la EA todavía no se entiende completamente, y la validez de la
hipótesis de la cascada amiloide todavía se discute. Las secreta-
sas que se encargan del procesamiento proteolítico de la pro-
teína precursora de amiloide son la α, β y γ-secretasa. La α-se-
cretasa se ha identificado como desintegrina y metaloproteasa
ADAM 10 y ADAM17 o TACE; la β-secretasa, como BACE1 y
BACE 2, y la γ-secretasa, como PS1 y PS2. La α-secretasa ac-
túa como una metaloproteinasa dependiente de cinc, que corta
la proteína precursora del amiloide en fragmentos no amiloido-
génicos, previniendo así su depósito y por tanto la formación de
placas de amiloide. Aunque las células contienen cierto nivel ba-
sal de actividad α-secretasa, la proteólisis por esta enzima pue-
de verse aumentada por activadores de la proteincinasa C. Ade-
más, la activación de receptores que trabajan a través de la pro-
teincinasa C pueden aumentar la actividad de la vía α-secretasa,
de la proteína precursora de amiloide, con la reducción conco-
mitante en el procesamiento de la β-secretasa. Los agonistas de
los receptores metabotrópicos del glutamato pueden aumentar
la vía de la α-secretasa. Los agonistas muscarínicos (M1 y M3)
pueden disminuir la producción de β-amiloide y esto se ha vis-
to en estudios tanto in vitro como in vivo [26].
Se han realizado muchos estudios experimentales de inves-
tigación desde que se elaboró la hipótesis colinérgica como ex-
plicación de la EA, así como estudios farmacológicos con inhi-
bidores de la acetilcolinesterasa. Teniendo en cuenta las interac-
ciones que existen entre los neurotransmisores, la proteína pre-
cursora de amiloide y las características neuropatológicas de la
EA, no resulta extraño plantearse si los fármacos procolinérgi-
cos podrían tener un efecto neuroprotector en la evolución de la
enfermedad.
REV NEUROL 2006; 42 (6): 350-353

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NEUROTRANSMISORES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Objetivo. Revisar el estado actual de los conocimientos
sobre la neurotransmisión en la enfermedad de Alzheimer (EA) y su
implicación en la fisiopatología de la enfermedad. Introducción.
La EA es un trastorno neurodegenerativo que se estima que afecta
a 15 millones de personas en todo el mundo. Desde que se postuló
hace 20 años la hipótesis colinérgica de la EA, se han realizado
múltiples estudios para intentar conocer el papel que desempeñan
los neurotransmisores en la EA. Entre otras cosas, esto ha permiti-
do el desarrollo de fármacos basados en la inhibición de la acetil-
colinesterasa. Desarrollo. Se revisan los sistemas de neurotransmi-
sión monoaminérgicos, con especial atención en el sistema colinér-
gico, describiendo su distribución anatómica, función, receptores,
actividad y sistemas de degradación. Se citan brevemente, ya que
no es el objetivo primario de esta revisión, los sistemas de neuro-
transmisión peptidérgicos y se revisan la hipótesis colinérgica y las
posibles interrelaciones entre la neurotransmisión colinérgica y el
metabolismo del β-amiloide, así como la posible implicación de los
fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa en mecanismos fi-
siopatológicos más básicos, con un componente neuroprotector.
[REV NEUROL 2006; 42: 350-3]
Palabras clave. Acetilcolina. Enfermedad de Alzheimer. Neuro-
transmisores. Receptores muscarínicos. Receptores nicotínicos.
REV NEUROL 2006; 42 (6): 350-353
NEUROTRANSMISORES EN ALZHEIMER
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NEUROTRANSMISSORES NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumo. Objectivo. Rever o estado actual dos conhecimentos so-
bre a neurotransmissão na doença de Alzheimer (DA) e a sua im-
plicação na fisiopatologia da doença. Introdução. A DA é uma alte-
ração neurodegenerativa que se estima que afecta 15 milhões de
pessoas em todo o mundo. Desde que se postulou há 20 anos a hi-
pótese colinérgica da DA, realizaram-se múltiplos estudos para
tentar conhecer o papel que desempenham os neurotransmissores
na DA. Entre outras coisas, isto permitiu o desenvolvimento de fár-
macos baseados na inibição da acetilcolinesterase. Desenvolvi-
mento. Reviram-se os sistemas de neurotransmissão monoaminér-
gicos, com especial atenção ao sistema colinérgico, descrevendo a
sua distribuição anatómica, função, receptores, actividade e siste-
mas de degradação. Citam-se brevemente, uma vez que não é o ob-
jectivo primário desta revisão, os sistemas de neurotransmissão
peptidérgicos e revê-se a hipótese colinérgica e as possíveis inter-
relações entre a neurotransmissão colinérgica e o metabolismo do
β-amilóide, assim como a possível implicação dos fármacos inibi-
dores da acetilcolinesterase em mecanismos fisiopatológicos mais
básicos, como um componente neuroprotector. [REV NEUROL 2006;
42: 350-3]
Palavras chave. Acetilcolina. Doença de Alzheimer. Neurotrans-
missores. Receptores muscarínicos. Receptores nicotínicos.
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