PENELITIAN ASLI

Asosiasi Terapi Penekan Asam Dengan Kematian Jantung pada

Pasien Gagal Jantung
Akiomi Yoshihisa, MD, PhD; Mai Takiguchi, MD; Yuki Kanno, MD; Akihiko Sato, MD; Tetsuro Yokokawa, MD; Shunsuke Miura, MD; Satoshi
Abe, MD, PhD; Tomofumi Misaka, MD, PhD; Takamasa Sato, MD, PhD; Satoshi Suzuki, MD, PhD; Masayoshi Oikawa, MD, PhD; Atsushi
Kobayashi, MD, PhD; Takayoshi Yamaki, MD, PhD; Hiroyuki Kunii, MD, PhD; Kazuhiko Nakazato, MD, PhD; Hitoshi Suzuki, MD, PhD; Shu-ichi
Saitoh, MD, PhD; Yasuchika Takeishi, MD, PhD

Latar Belakang-—Baru-baru ini dilaporkan bahwa histamin H2 antagonis reseptor (H2RAs) berhubungan dengan gangguan
remodeling ventrikel dan insiden gagal jantung. Selain itu, efek pleiotropik yang menguntungkan dan efek samping pompa proton
inhibitor (PPI) pada penyakit kardiovaskular juga telah dilaporkan. Kami memeriksa hubungan terapi penekan asam menggunakan H2RA
atau PPI dengan mortalitas jantung pada pasien dengan gagal jantung.

Metode dan Hasil-—Secara total, 1191 pasien gagal jantung berturut-turut dibagi menjadi 3 kelompok: non--kelompok terapi penekan
asam (n=363), kelompok H2RA (n=164), dan kelompok PPI (n=664). Dalam masa tindak lanjut (rata-rata 995 hari), 169 kematian jantung
terjadi. Di Kaplan-Analisis Meier, kematian jantung signifikanfijauh lebih rendah pada kelompok PPI daripada di H2RA dan non--kelompok
terapi penekan asam (masing-masing 11,0% versus 21,3% dan 16,8%; peringkat log P =0,004). Dalam analisis bahaya proporsional Cox
multivariabel, penggunaan PPI, tetapi bukan H2RA, ditemukan sebagai prediktor independen kematian jantung (PPI: rasio hazard 0,488,P
=0,002; H2RA: rasio bahaya 0,855,P =0,579). Kohort 1:1 yang cocok dengan kecenderungan dinilai berdasarkan skor kecenderungan
(H2RA, n=164; PPI, n=164). Kematian jantung signifikanfijauh lebih rendah pada kelompok PPI daripada kelompok H2RA pada kelompok
postmatched (log-rank P =0,025). Dalam analisis bahaya proporsional Cox, penggunaan PPI adalah prediktor kematian jantung pada
kohort pasca-pencocokan (rasio bahaya 0,528,P =0,028).

Kesimpulan-—PPI dapat dikaitkan dengan hasil yang lebih baik pada pasien dengan gagal jantung. (J Am Heart Assoc. 2017;6:e005110.
DOI: 10.1161/JAHA.116.005110.)

Kata Kunci: terapi penekan asam • gagal jantung • histamin H2 antagonis reseptor • prognosa • penghambat pompa proton
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021

H gagal jantung
prognosa. (HF) adalah
HF tidak penyakit sistemik
hanya mempengaruhi dengan
kardiovaskular
sistem tetapi sistem organ lainnya. Perubahan fungsi gastrointestinal
iskemia.1,4,5 Selanjutnya, perdarahan gastrointestinal pada pasien
dengan sindrom koroner akut dikaitkan dengan kematian yang lebih
tinggi.6 Melindungi perdarahan gastrointestinal dan fungsi

terjadi pada pasien gagal jantung sebagai akibat dari curah jantung
yang rendah, peningkatan tekanan vena sentral, dan peningkatan
vasokonstriksi simpatis.1-3 Selain itu, penurunan perfusi usus dapat
menyebabkan peningkatan tekanan karbon dioksida transmukosa,
dan asidosis intramukosa terjadi pada hampir 50% pasien dengan
kegagalan sirkulasi, menunjukkan adanya suplai oksigen yang tidak
memadai dan gangguan usus.
penghalang usus dan mengubah mikrobiota usus mungkin menjadi
target terapi gagal jantung.2
Terapi penekan asam menggunakan histamin H2 antagonis
reseptor (H2RA) dan penghambat pompa proton (PPI) memiliki
telah banyak diresepkan untuk pengobatan penyakit saluran
cerna bagian atas dan/atau pencegahan perdarahan saluran
cerna pada pasien yang menggunakan obat antiplatelet dan/atau
antikoagulan.7-10

Baru-baru ini dilaporkan bahwa H2RA dikaitkan dengan blokade

Dari Departemen Kedokteran Kardiovaskular, Universitas Kedokteran Fukushima
Fukushima, Jepang.
Korespondensi ke: Akiomi Yoshihisa, MD, PhD, Departemen Kedokteran
Kardiovaskular, Universitas Kedokteran Fukushima, 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-
1295, Jepang. Email: yoshihis@fmu.ac.jp
Diterima 19 November 2016; diterima 21 Maret 2017.
ª 2017 Para Penulis. Diterbitkan atas nama American Heart Association, Inc., oleh
Wiley. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Creative Commons
Attribution-NonCommercial-NoDerivs License, yang mengizinkan penggunaan
dan distribusi dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar,
penggunaan non-komersial dan tidak ada modifikation atau adaptasi dibuat.
remodeling ventrikel kanan dan kiri dan mengurangi kejadian gagal
jantung pada orang tanpa penyakit kardiovaskular.
penyakit.11,12 Histamin miokard H2 aktivasi reseptor dapat
meningkatkan fibrosis dan apoptosis pada model praklinis,
dan penggunaan H2RA dapat memperbaiki gejala pada pasien gagal
jantung.11,12 Selain itu, efek pleiotropik yang menguntungkan dari PPI
untuk penyakit kardiovaskular telah dilaporkan.13-18
Sebaliknya, sebuah studi observasional sebelumnya melaporkan bahwa
penggunaan PPI jangka panjang dikaitkan dengan efek samping.19

DOI: 10.1161/JAHA.116.005110 Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 1

 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk
Studi-studi ini, bagaimanapun, tidak diacak atau ditujukan untuk
pasien HF dan tidak mempertimbangkan adanya penyakit
saluran pencernaan atau penggunaan agen antiplatelet dan
antikoagulan. Selain itu, efek penambahan PPI ke agen
antiplatelet (misalnya, clopidogrel) pada fungsi pembentukan
trombosit dan fungsi kardiovaskular masih belum jelas.20
Secara keseluruhan, literatur sebelumnya menunjukkan
bahwa hubungan antara terapi penekan asam menggunakan
H2RA atau PPI dan kematian jantung pada pasien gagal jantung
masih belum jelas dan kontroversial. Akibatnya, kami meneliti
dampak terapi penekan asam pada kematian jantung pada
pasien gagal jantung berdasarkan studi observasional
menggunakan analisis skor kecenderungan (PS) untuk
mengurangi bias seleksi dan mempertimbangkan pasien' latar
belakang klinis, termasuk adanya penyakit saluran pencernaan
bagian atas dan penggunaan agen antiplatelet dan antikoagulan.
Metode
Peserta dan Protokol Studi
Studi observasional ini dianalisis menggunakan metode PS di mana
pasien HF simtomatik berturut-turut, dirawat di rumah sakit dengan
HF dekompensasi dan keluar dari Rumah Sakit Universitas
Kedokteran Fukushima antara 2009 dan 2014, terdaftar. Diagnosis
gagal jantung dekompensasi ditegakkanfididasarkan pada kriteria
Framingham.21 Dari pasien HF yang awalnya terdaftar (n=1269),
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021
mereka yang meninggal di rumah sakit (n=51), menerima dialisis
(n=12), menderita sindrom koroner akut (n=9), atau menderita kanker
stadium lanjut (n=6) dikeluarkan, yang mengarah ke total 1191 pasien
yang fiakhirnya terdaftar. Sampel darah diambil saat keluar dari
rumah sakit. Diabetes melitus sudah ditentukanfined sebagai
penggunaan obat antidiabetes baru-baru ini, nilai glukosa darah
puasa ≥126 mg/dL, dan/atau a
hemoglobin A1nilai c dari ≥6,5%. Pasien dibagi menjadi 3
kelompok berdasarkan penggunaan H2RA dan PPI di rumah sakit
debit: non-kelompok terapi penekan asam (Non, n=363),
kelompok H2RA (n=164), dan kelompok PPI (n=664). Kami
membandingkan gambaran klinis dan data laboratorium yang
dikumpulkan saat pulang. Hipertensi dinyatakanfiseperti
penggunaan obat antihipertensi baru-baru ini, tekanan darah
sistolik ≥140 mm Hg, dan/atau tekanan darah diastolik
≥90mmHg. Dislipidemia ditentukanfined sebagai penggunaan
baru-baru ini obat penurun kolesterol, nilai trigliserida ≥150 mg/
dL, nilai kolesterol lipoprotein densitas rendah low ≥140 mg/dL,
dan/atau nilai kolesterol high-density lipoprotein <40 mg/
dL. Penyakit ginjal kronis (CKD) didefinisikanfined sebagai
perkiraan glomerulus filaju filtrasi <60 mL/menit per
1,73 cm2.22 Anemia adalah defined sebagai kadar hemoglobin
<12,0 g/dL pada wanita dan <13,0 g/dL pada pria.23 atrium
fibrilation adalah identified oleh EKG yang dilakukan selama
rawat inap dan/atau dari catatan medis termasuk masa lalu
DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
PENELITIAN ASLI
sejarah. Endoskopi direkomendasikan oleh dokter rumah sakit
sesering yang diperlukan selama rawat inap. Ulkus peptikum,
esofagitis, refluks gastroesofagealflpenyakit ux, dan gastritis
diidentifikasified oleh endoskopi, yang dilakukan dalam waktu 1
tahun sebelum masuk sampai keluar. Di Jepang'Dalam sistem
asuransi kesehatan, PPI dan H2RA diresepkan untuk pengobatan
penyakit saluran cerna bagian atas dan/atau pencegahan
perdarahan saluran cerna di antara pasien yang menggunakan
agen antiplatelet dan/atau antikoagulan. Fraksi ejeksi ventrikel
kiri dihitung menggunakan metode Simpson, dan perekaman
dilakukan pada sistem ultrasound (ACUSON Sequoia; Siemens
Medical Solutions USA, Inc). Fraksi ejeksi ventrikel kiri berkurangfi
ned sebagai nilai ≤50%. Semua pasien ditindaklanjuti sampai
2016 untuk kematian jantung, yang merupakan hasil utama dari
penelitian ini. Kematian jantung diputuskan oleh ahli jantung
independen yang berpengalaman dan termasuk kematian yang
disebabkan oleh gagal jantung yang memburuk sesuai dengan
kriteria Framingham,21
karena ventrikel fibrillation didokumentasikan oleh EKG atau
perangkat implan lainnya, dan sindrom koroner akut. Waktu
kelangsungan hidup dihitung dari tanggal pemulangan
sampai tanggal kematian atau tindak lanjut terakhir. Status
dan tanggal kematian diperoleh dari pasien' rekam medis.
Jika data ini tidak tersedia, status dipastikan dengan
panggilan telepon ke pasien's merujuk dokter rumah sakit.
Survei dilakukan secara membabi buta terhadap analisis
penelitian ini, dan persetujuan tertulis diperoleh dari semua
peserta penelitian. Protokol penelitian telah disetujui oleh
komite etik Universitas Kedokteran Fukushima. Investigasi
sesuai dengan prinsip-prinsip yang digariskan dalam
Deklarasi Helsinki, dan pelaporan penelitian sesuai dengan
STROBE bersama dengan referensi ke STROBE dan pedoman
EQUATOR yang lebih luas.24
Analisis statistik
Data terdistribusi normal disajikan sebagai SD rata-rata, dan data
terdistribusi tidak normal disajikan sebagai median (rentang
interkuartil) atau log ditransformasikan. Variabel kategori
dinyatakan sebagai angka dan persentase, dan uji chisquare
digunakan untuk perbandingan. Data antara 3 kelompok
dibandingkan dengan menggunakan analisis varians diikuti
dengan uji post hoc Tukey. Selain itu, Siswauntuk tes dan Mann-
Uji Whitney digunakan untuk membandingkan 2 kelompok untuk
data terdistribusi normal dan tidak normal, masing-masing.
Kaplan-Metode Meier digunakan untuk menyajikan kematian
jantung, dan tes log-rank digunakan untuk perbandingan awal.
Untuk menghilangkan ketidakseimbangan dalam pengukuran karakteristik
dasar karena bias seleksi yang terkait dengan penggunaan PPI atau H2RA, kami
menggunakan beberapa pendekatan, termasuk beberapa analisis regresi Cox
dalam kelompok yang telah dicocokkan sebelumnya (n=1191) dan pencocokan
PS dalam kelompok yang telah dicocokkan.
Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 2
 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk

PENELITIAN ASLI
Tabel 1. Perbandingan Gambaran Klinis (n=1191)

Bukan (n=363) H2RA (n=164) PPI (n=664) P Nilai

Umur, kamu 64.1 16.8 68.9 13.0* 69,3 13,6† <0,001

Jenis kelamin pria, n (%) 232 (63.9) 97 (59.1) 406 (61.1) 0,524
Indeks massa tubuh, kg/m2 23.2 4.1 23.1 4.3 22,7 4,0 0,436
TD sistolik, mm Hg TD 128.1 31.1 132,3 35,5 127,6 34.1 0,26226

diastolik, mm Hg 73.6 21.4 75,7 23,0 72.2 21.1 0,147

Denyut jantung, bpm 83.2 43.2 85,1 24,7 82,9 25,9 0,726
NYHA kelas III/IV 6 (1.7) 11 (6.7) 22 (3.3) 0,010
Penurunan LVEF, n (%) 191 (52.6) 90 (54,9) 366 (55.1) 0,735
Etiologi iskemik, n (%) 57 (15.7) 45 (27.4) 214 (32.2) <0,001
Komorbiditas

Hipertensi, n (%) 266 (73.3) 135 (82.3) 522 (78,6) 0,041

Diabetes mellitus, n (%) 131 (36.1) 69 (42.1) 277 (41.7) 0,181
Dislipidemia, n (%) 256 (70,5) 127 (77,4) 526 (79,2) 0,007
CKD, n (%) 193 (53.2) 94 (57.3) 417 (62.8) 0,010
Anemia, n (%) 167 (46.0) 89 (54,3) 425 (64.0) <0,001
Fibrilasi atrium, n (%) 136 (37,5) 60 (36,6) 266 (40.1) 0,590
Ulkus peptikum, n (%) 24 (6.6) 13 (7.9) 98 (14,8) <0,001
Esofagitis/GERD, n (%) 8 (2.2) 10 (6.1) 49 (7.4) <0,001
Gastritis, n (%) 56 (15,4) 35 (21,3) 193 (29.1) <0,001
Obat-obatan

Penghambat RAS, n (%) 262 (72.2) 132 (80,5) 498 (75.0) 0,125
b-penghambat, n 270 (74,4) 112 (68.3) 534 (80,4) 0,002
(%) Diuretik, n (%) 222 (61.2) 105 (64.0) 472 (71.1) 0,004
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021

Agen inotropik, n (%) 45 (12,4) 20 (12.2) 74 (11.1) 0,816

Agen antiplatelet, n (%) 100 (27,5) 81 (49,4) 411 (61.9) <0,001
Antikoagulan, n (%) 181 (49,9) 89 (54,3) 418 (63.0) <0,001
Data laboratorium

Masuk BNP 2.4 0.6 2,5 0,6 2,5 0,3 0,195

Hemoglobin, g/dL 12.8 2.3 12.6 2.4 12.4 2.3† 0,012
Besi, akug/dL 90,5 45,8 74.1 38.1* 72.9 39.3† <0,001
Feritin, ng/mL‡ 111.0 (57.5-212.0) 105.0 (68,0-173.0) 103.0 (44,8-214.3) 0,152
UIBC, akug/dL 229,2 72,7 218,7 67.0 225.4 70.7 0,562
Transferin, mg/dL 244,9 50,4 225,0 47,6 231.9 57.5* 0,019
Vitamin B12, pg/mL‡ 404.0 (305.0-565.5) 498,0 (321,0-740.0) 457,5 (314,8-641.5) 0.208
Protein total, g/dL 6.9 0.8 6,8 0,8 6.9 0.7 0,442
Natrium, mEq/L 139,5 3.0 138.7 4.0 138.3 4.4† <0,001
Kalsium terkoreksi, mg/dL 9.1 0.6 9,0 0,6 9,0 0,7 0,457
PTH utuh, pg/mL‡
52.0 (32.0-79.0) 52.0 (36,3-83,5) 52.0 (38.0-79.0) 0,791
1,25-dihidroksi vitamin D, pg/mL 53,8 23,4 48.1 29.1 52.1 23.9 0,671
Magnesium, mEq/L 1,81 0,41 1,79 0,23 1,80 0,28 0,766
Protein C-reaktif, mg/dL‡ 0,15 (0,06-0,46) 0,22 (0,07-1.10) 0,28 (0,08-1.28) 0.249
TNF-Sebuah, pg/mL‡ 1,62 (1,10-2.44) 2,02 (1,25-3.27) 1,86 (1,32-2.93) 0.244

BNP menunjukkan peptida natriuretik tipe-B; BP, darah tekanan; CKD, penyakit ginjal kronis; GERD, refluks gastroesofagealflpenyakit ux; H2RA, histamin H2 antagonis reseptor; LVEF, kiri
fraksi ejeksi ventrikel; Tidak, tidak-terapi penekan asam; NYHA, Asosiasi Jantung New York; PPI, penghambat pompa proton; PTH, hormon paratiroid; RAS, renin-angiotensin-
sistem aldosteron; TNF-Sebuah, faktor nekrosis tumor Sebuah; UIBC, kapasitas pengikatan besi tak jenuh.
* P<0,05 dan †P<0,01 vs Bukan grup.
‡Data disajikan sebagai median (rentang interkuartil).

DOI: 10.1161/JAHA.116.005110 Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 3

 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk
(n=328). Pada pasien yang telah menjalani terapi penekan asam
(H2RAs, n=164; PPIs, n=664), PS untuk pengobatan dengan PPI
diperkirakan untuk setiap pasien dengan regresi logistik dengan
variabel yang relevan secara klinis berikut yang terkait dengan
pengenalan PPI: kehadiran CKD, anemia, tukak lambung, esofagitis/
reflek gastroesofagealflpenyakit ux, atau gastritis dan penggunaan
agen antiplatelet dan antikoagulan. PS adalah kecenderungan dari 0
hingga 1 untuk menerima pengobatan, diberikan satu set variabel
yang diketahui, dan digunakan untuk menyesuaikan potensi bias
seleksi, perancu, dan perbedaan antara kelompok perlakuan dalam
studi observasional.25 PS digunakan untuk mencocokkan pasien yang
diberikan dan mereka yang tidak diberikan PPI, menggunakan
algoritma pencocokan tetangga terdekat 1:1 dengan lebar kaliper 0,2
dari gabungan standar deviasi logit PS (kaliper = 0,03), seperti yang
dijelaskan sebelumnya.26 Kumpulan data yang cocok dengan PS
dibandingkan menggunakan analisis berpasangan,27 dan kohort
pasca-pencocokan (n=328) dinyatakanfitidak ada.
Untuk mempersiapkan potensi pembaur dalam analisis regresi
Cox, selain faktor di atas untuk menghitung PS, kami
mempertimbangkan faktor klinis berikut, yang diketahui
mempengaruhi risiko kematian jantung pada pasien gagal jantung:
usia, jenis kelamin, Asosiasi Jantung New York kelas fungsional III
atau IV, peptida natriuretik tipe B, adanya etiologi iskemik, penurunan
fraksi ejeksi ventrikel kiri, hipertensi, diabetes mellitus, dislipidemia,
CKD, anemia, atrium fibrillation, hiponatremia (natrium <135 mEq/L),
dan penggunaan renin-angiotensin-
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021
penghambat sistem aldosteron, b-blocker, diuretik, dan agen
inotropik. Faktor-faktor ini, yang secara independen
memprediksi kematian dengan nilaiP<0,05, dipilih dalam
fimodel akhir yang disesuaikan sebagai prediktor kematian
jantung. Asumsi bahaya proporsional untuk model diperiksa
dengan memeriksa data transformasi log minus-log. Selain
itu, residu Schoenfeld yang diskalakan dari model regresi
bahaya proporsional diselidiki untuk menilai asumsi bahaya
proporsional.
Untuk menilai potensi heterogenitas dari efek pengobatan PPI
pada kematian jantung, kami melakukan analisis subkelompok
dalam kohort pasca-pencocokan (n=328). Kami menguji untuk
fiinteraksi orde pertama menggunakan model bahaya proporsional Cox
multivariabel dengan memasukkan istilah interaksi antara penggunaan
PPI dan variabel subkelompok. Nilai yang hilang ditangani dengan
memperkirakan 1 model regresi logistik untuk setiap pola nilai yang
hilang. SEBUAHP nilai < 0,05 dianggap signifikanfitidak bisa untuk semua
perbandingan. Analisis dilakukan dengan menggunakan paket perangkat
lunak statistik SPSS versi 23.0 (IBM Corp).
Hasil
Di antara pasien gagal jantung dalam penelitian ini yang
dipulangkan (n=1191), 929 (78,0%) memakai antiplatelet dan/
atau antikoagulan pada saat pemulangan, 367 (30,8%)
DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
PENELITIAN ASLI
memiliki penyakit saluran cerna bagian atas, dan 828 (69,5%)
telah menjalani terapi penekan asam. Gambaran klinis peserta
penelitian dirangkum dalam Tabel 1. Kelompok PPI memiliki
prevalensi etiologi iskemik, dislipidemia, CKD, anemia, tukak
peptik, esofagitis/gastroesofagus yang lebih tinggi.flpenyakit ux,
dan gastritis dan penggunaan yang lebih tinggi dari
b-blocker, diuretik, agen antiplatelet, dan antikoagulan. Dengan
demikian, pasien dalam kelompok PPI memiliki berbagai alasan
untuk menggunakan PPI, seperti riwayat penyakit usus lambung
bagian atas atau menerima agen antiplatelet dan/atau
antikoagulan. Meskipun natrium lebih rendah pada kelompok
PPI, peptida natriuretik tipe B, protein total, kalsium, vitamin B12,
magnesium, protein C-reaktif, dan faktor nekrosis tumor.Sebuah
tidak berbeda signifiantar kelompok (Tabel 1).
Pada masa tindak lanjut (rata-rata 995 hari), 169 kematian jantung
(perburukan gagal jantung, n=120; figetaran, n=35; sindrom koroner
akut, n=14) terjadi. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1,
kematian jantung signifikanfijauh lebih rendah pada kelompok PPI
daripada di non--terapi penekan asam dan kelompok H2RA dalam
kohort yang cocok (P =0,004) (Gambar 1). Model bahaya proporsional
Cox digunakan untuk menguji nilai prognostik PPI dalam kelompok
yang telah dicocokkan sebelumnya, seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 2. Setelah disesuaikan dengan faktor-faktor pembaur potensial,
penggunaan PPI merupakan prediktor independen kematian jantung
pada kelompok yang telah dicocokkan sebelumnya (rasio bahaya
0,488 , 95% CI 0,310-0,768, P =0,002) (Tabel 2).
Selain itu, dalam kohort pasca-pencocokan, kematian jantung
signifikanfijauh lebih rendah pada kelompok PPI daripada kelompok
H2RA (P =0,025) (Gambar 2). Interaksi antara kelompok PPI dan
variabel yang relevan secara klinis dimodelkan dengan Cox
Gambar 1. kaplan-Analisis Meier untuk kematian jantung di antara
kelompok-kelompok (Non kelompok, n=363; kelompok H2RA, n=164;
kelompok PPI, n=664) dalam kelompok pra-cocok (n=1191). *P<0,05. H2RA
menunjukkan histamin H2 antagonis reseptor; Tidak, tidak-terapi
penekan asam; PPI, penghambat pompa proton.
Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 4
 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk

PENELITIAN ASLI
Meja 2. Bahaya Proporsional Cox Model Kematian Jantung (169 Kejadian, n=1191)

Univariabel Multivariabel

Faktor risiko SDM 95% CI P Nilai SDM 95% CI P Nilai

Agen penekan asam

H2RA vs Non 1.205 0,795-1.827 0,380 0,855 0,491-1.488 0,579

PPI vs Non 0,653 0,465-0,918 0,014 0,488 0.310-0,768 0,002

Usia 1.022 1.010-1.034 <0,001 1.013 0,999-1.028 0,078

Jenis kelamin laki-laki 1,383 0,999-1.914 0,050

Etiologi iskemik 4.839 2.961-7.910 <0,001 4.667 2.504-8.697 <0,001

NYHA kelas III atau IV 1.223 0,878-1.704 0.234

Mengurangi LVEF 2.812 1.984-3.987 <0,001 3.778 2.289-6.238 <0,001

Masuk BNP 1.685 1.452-1.956 <0,001 1.774 1.233-2.552 0,002

Hiponatremia 1.661 1.086-2.541 0,019 1.198 0,742-1.935 0,459

Hipertensi 0,693 0,494-0,973 0,034 0,845 0,563-1.267 0,414

Diabetes mellitus 1.192 0,880-1.614 0.258

Dislipidemia 0,983 0,687-1.406 0,925

CKD 2,756 1.914-3.97. <0,001 1.650 1.020-2.645 0,038

Anemia 2.351 1.667-3.315 <0,001 2.111 1,353-3.293 0,001

Fibrilasi atrium 1.194 0.881-1.620 0,253

Bisul perut 1.049 0,658-1.673 0,841

Esofagitis/GERD 0,763 0,375-1.553 0,456

Radang perut 1.063 0,752-1.502 0,731

penghambat RAS 0,472 0,345-0,645 <0,001 0,440 0.296-0,654 <0,001

Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021

b-pemblokir 0,650 0,466-0,906 0,014 0,428 0.266-0,689 <0,001

Diuretik 1.370 0,972-1.932 0,066

Agen inotropik 2.978 2.122-4.179 <0,001 2.307 1.470-3.620 <0,001

Agen antiplatelet 0,775 0,572-1.050 0,100 0,863 0,583-1.277 0,460

Antikoagulan 0,649 0,480-0,878 0,005 0,618 0,421-0,908 0,014

BNP menunjukkan peptida natriuretik tipe-B; CKD, penyakit ginjal kronis; GERD, refluks gastroesofagealflpenyakit ux; H2RA, histamin H2 antagonis reseptor; SDM, rasio bahaya; LVEF, fraksi ejeksi
ventrikel kiri; Tidak, tidak-terapi penekan asam; NYHA, Asosiasi Jantung New York; PPI, penghambat pompa proton; RAS, renin-angiotensin-sistem aldosteron.

analisis regresi, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3, untuk kematian
jantung pada kohort pasca-pencocokan (n=328). Dalam analisis bahaya
proporsional Cox (Tabel 3), penggunaan PPI adalah prediktor kematian
jantung pada kohort pasca-pencocokan (rasio bahaya
0,528, 95% CI 0,298-0,933, P =0,028). Tidak ada interaksi antara
penggunaan PPI dan variabel penting lainnya (misalnya, CKD,
anemia) yang mempengaruhi kematian jantung di semua
subkelompok.
Setelah disesuaikan untuk PS, hubungan antara penggunaan PPI
dan kematian jantung konsisten baik pada kohort sebelum dan
sesudah dicocokkan.
Diskusi
kematian pada pasien gagal jantung rawat inap berdasarkan
regresi Cox ganda dan analisis PS, mengingat adanya penyakit
saluran pencernaan bagian atas dan penggunaan agen
antiplatelet dan antikoagulan.
Perubahan fungsi gastrointestinal terjadi pada pasien gagal
jantung.1-3 Pada gagal jantung kongestif, terjadi penurunanflkeadaan
aliran dalam mikrosirkulasi splanknikus karena perfusi rendah,
peningkatan stasis vena, dan arteri yang diperantarai simpatis.
vasokonstriksi riolar, yang merangsang O2 pertukaran antara
arteriol dan venula, melebih-lebihkan gradien
antara dasar dan ujung vili.2 Hal ini menyebabkan iskemia
nonoklusif, yang mengakibatkan disfungsi sel epitel dan
hilangnya fungsi sawar usus.2 serta akumulasi kolagen dan
penghalang mukosa disfungsional di usus kecil.28

Sejauh pengetahuan kami, penelitian ini adalah fipertama yang Translokasi endotoksin bakteri telah disarankan untuk
menunjukkan hubungan antara PPI dan jantung bagian bawah memainkan peran penting dalam memicu proinflsitokin inflamasi

DOI: 10.1161/JAHA.116.005110 Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 5

 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk
Gambar 2. kaplan-Analisis Meier untuk kematian jantung antar
kelompok (grup H2RA, n=164; grup PPI, n=164) dalam postmatched
kelompok (n=328). H2RA menunjukkan histamin H2 antagonis reseptor; PPI,
penghambat pompa proton.
aktivasi di HF.28,29 Selanjutnya, asidosis intramukosa sangat
umum pada pasien yang menjalani operasi jantung30
atau pada pasien di unit perawatan intensif,4 dan diasosiasikan denganfl
pembengkakan31 dan mortalitas yang tinggi.4 Selain itu, perdarahan
gastrointestinal pada pasien dengan sindrom koroner akut dikaitkan
dengan kematian yang lebih tinggi.6
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021
Terapi penekan asam memperbaiki asidosis intramukosa;
melindungi terhadap bakteremia, perdarahan gastrointestinal, dan
anemia; dan mungkin terkait dengan hasil yang lebih baik.
Penekanan asam dan perlindungan tukak lambung akibat
penggunaan PPI lebih besar daripada yang dihasilkan dari
penggunaan H2RA, dan PPI direkomendasikan daripada H2RA untuk
pasien yang memakai anti-in nonsteroid.flobat inflamasi, agen
antiplatelet, dan antikoagulan.7,9 Sebaliknya, meskipun kecemasan
tentang penambahan PPI ke clopidogrel mengenai fungsi trombosit
dan hasil kardiovaskular, efek samping penggunaan PPI pada hasil
klinis pada pasien clopidogrel tidak dapat dibuktikan.20,32
PPI tidak hanya mengobati penyakit saluran pencernaan bagian
atas tetapi juga menyebabkan relaksasi arteri,17 mengurangi atrium fi
brilation,18 dan memiliki efek inotropik positif dan kronotropik negatif.
16 PPI juga telah dilaporkan oleh beberapa studi in vitro dan in vivo
memiliki efek pleiotropik yang menguntungkan, termasuk anti-
influenza.flramah,13,14,18 antioksidan,18 antiapoptosis, antiproliferatif,
dan antifiefek brotik.15 Sebuah studi observasional33
dan uji klinis acak random34 keduanya melaporkan minimal atau tidak ada
efek samping akibat penggunaan PPI pada pasien dengan penyakit arteri
koroner. Selain itu, hasil kami sebagian konsisten dengan laporan
sebelumnya yang menunjukkan bahwa pengguna PPI memiliki lebih
banyak komorbiditas dan bahwa penggunaan PPI pada pasien gagal
jantung dikaitkan dengan penurunan relatif angka kematian dibandingkan
dengan pasien rawat jalan yang tidak menggunakan PPI.
DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
PENELITIAN ASLI
digunakan (rasio odds 0,87, 95% CI 0,81-0.93).35 Laporan itu,35
namun, tidak termasuk data mengenai keparahan gagal jantung
atau fraksi ejeksi ventrikel kiri, data laboratorium termasuk
peptida natriuretik tipe-B, endoskopi fitemuan, dan informasi
tentang spesifikasific penyebab kematian, berbeda dengan hasil
penelitian saat ini.
Baru-baru ini dilaporkan bahwa penggunaan PPI jangka
panjang dikaitkan dengan efek samping,19 termasuk penuaan
endotel,36 CKD,37,38 dan malabsorpsi magnesium, kalsium, zat
besi, dan vitamin B12, mengakibatkan hipomagnesemia,39
anemia, patah tulang,40 demensia,41 dan infeksi enterik.42 Efek
samping ini akan bervariasi sesuai dengan latar belakang pasien
(misalnya, usia, penyakit penyerta) dan periode pengamatan
peserta penelitian. Selain itu, meskipun penggunaan PPI atau
H2RA dikaitkan dengan risiko jangka pendek dari kejadian
jantung yang merugikan pada pasien usia≥66 tahun yang dirawat
di rumah sakit karena infark miokard akut dalam waktu 12
minggu setelah inisiasi PPI,43 penggunaan PPI yang tepat tidak
ditolak pada pasien dengan penyakit arteri koroner.43 Di antara
penelitian ini's peserta, meskipun kelompok PPI memiliki
prevalensi CKD dan anemia yang lebih tinggi, kadar feritin,
kapasitas pengikatan besi tak jenuh, vitamin B12, kalsium
terkoreksi, hormon paratiroid utuh, 1,25-dihidroksi vitamin D,
magnesium, protein C-reaktif , dan faktor nekrosis tumor Sebuah
tidak berbeda signifitegas di antara kelompok. Efek samping PPI
tidak terbukti pada peserta penelitian kami.
Keterbatasan dan Kekuatan Studi
Penelitian kami memiliki beberapa kekuatan dan berbeda dari
penelitian sebelumnya11,12,19 dalam banyak hal. Kajian kali ini adalahfi
pertama yang menunjukkan hubungan PPI dengan mortalitas
jantung yang lebih rendah pada pasien gagal jantung, mengingat
adanya penyakit saluran cerna bagian atas dan penggunaan agen
antiplatelet dan antikoagulan, dengan periode tindak lanjut yang
relatif lama (3 tahun). Selain itu, Jepang'Sistem asuransi kesehatan
memerlukan pengujian objektif seperti endoskopi dan/atau tujuan
untuk pencegahan penyakit saluran pencernaan bagian atas oleh
agen antiplatelet dan antikoagulan untuk meresepkan terapi penekan
asam dan mungkin memerlukan indikasi yang lebih memadai
daripada yang dilaporkan dalam penelitian di negara-negara Barat
berdasarkan over-the -sistem kontra.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan potensial. Pertama,
penelitian kami adalah penelitian nonrandomized dan observasional
di satu institusi, sehingga ukuran sampel relatif kecil dan potensi bias
dan pembaur mungkin bertanggung jawab atas penelitian kami.fi
temuan. Meskipun analisis PS sangat kuat, mereka secara inheren
dibatasi oleh jumlah dan akurasi variabel yang dievaluasi. Yang
penting, kami tidak dapat mengesampingkan sisa pengganggu dari
variabel yang tidak diketahui atau tidak terukur. Kedua, kami telah
menilai penelitian ini menggunakan variabel selama rawat inap saja,
tanpa mempertimbangkan perubahan parameter medis atau
Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 6
 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk

PENELITIAN ASLI
Tabel 3. Analisis Subkelompok untuk Kematian Jantung: PPI Versus H2RA Gunakan dalam Kohort yang Dicocokkan

Faktor Subgrup tidak SDM 95% CI P Nilai Interaksi P Nilai

Total 328 0,528 0.298-0,933 0,028

Umur, kamu ≥70 183 0,593 0.290-1.216 0,154 0,549

<70 145 0,384 0,142-1.041 0,060

Seks Pria 166 0,486 0,2052-1.153 0.102 0,897

Perempuan 162 0,535 0.245-1.165 0,115

LVEF dikurangi 175 0,588 0.308-1.125 0.109 0,737

Diawetkan 153 0,459 0,138-1.531 0,2052

Etiologi iskemik + 84 0,490 0,172-1.394 0,181 0.881

244 0,563 0.284-1.115 0,099

CKD + 236 0,437 0.228-0,839 0,013 0,390

92 0,806 0.227-2.865 0,738

Anemia + 173 0,549 0,272-1.106 0,093 0,921

155 0,483 0,181-1.288 0,146

Bisul perut + 23 0,432 0,044-4.200 0,469 0,895

305 0,534 0.296-0,963 0,037

Esofagitis/GERD + 26 0,769 0,068-8.687 0,831 0,635

302 0,508 0.280-0,923 0,026

Radang perut + 77 0,403 0,121-1.339 0,138 0,643

251 0,570 0.298-1.090 0,089

penghambat RAS + 250 0,340 0,161-0,718 0,005 0,124

78 0,937 0,413-2.701 0,504

Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021

b-pemblokir + 250 0,422 0.216-0.823 0,011 0.135

78 0,923 0,375-2.560 0,436

Diuretik + 225 0,567 0.305-1.055 0,073 0,477

103 0.302 0,064-1.424 0,130

Agen antiplatelet + 175 0,579 0.260-1.291 0,182 0,745

153 0,492 0.216-1.118 0,090

Antikoagulan + 204 0,867 0,388-1.938 0,728 0.216

124 0,395 0.160-0,975 0,044

CKD menunjukkan penyakit ginjal kronis; GERD, refluks gastroesofagealflpenyakit ux; H2RA, histamin H2 penghambat reseptor; SDM, rasio bahaya; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; PPI, proton
penghambat pompa; RAS, renin-angiotensin-sistem aldosteron.

pengobatan pasca pulang. Perubahan terapi penekan asam tidak uji klinis untuk HF menggunakan agen penekan asam diperlukan dengan
dipertimbangkan, dan mungkin ada sedikit persilangan di antara populasi yang lebih besar dan/atau pengacakan.
kelompok. Ketiga, hubungan sebab akibat dan mekanisme hasil kami
tidak dapat dijelaskan karena penelitian ini hanya observasional.
Keempat, karena ada perbedaan metabolisme obat PPI yang
Kesimpulan
disebabkan oleh genotipe (misalnya CYP2C19),44 hasil kami mungkin Risikonya-untungfit kalkulus untuk penggunaan PPI yang tepat adalah penting.

tidak sepenuhnya digeneralisasikan. Kelima, kita tidak dapat KamifiTemuan menunjukkan bahwa penggunaan PPI dapat dikaitkan dengan

sepenuhnya menyangkal kemungkinan bahwa penggunaan PPI yang kematian jantung yang lebih rendah daripada tanpa terapi penekan asam atau

berkepanjangan menyebabkan efek samping (misalnya, penuaan H2RA pada pasien gagal jantung. Meskipun kami tidak merekomendasikan

endotel, disfungsi ginjal, demensia, dan patah tulang). Untuk alasan penggunaan PPI secara rutin pada pasien gagal jantung tanpa

ini, hasil penelitian kami harus dilihat sebagai awal. Lebih lanjut mempertimbangkan setiap pasien's latar belakang klinis (misalnya, kehadiran)

DOI: 10.1161/JAHA.116.005110 Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 7

 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk
penyakit saluran pencernaan bagian atas dan penggunaan obat
lain), penggunaan PPI bermanfaatfipenting untuk sejumlah besar
pasien.
Ucapan Terima Kasih
Para penulis mengakui upaya Dr Tetsuya Ohira (Departemen
Epidemiologi) atas nasihatnya yang tak ternilai tentang statistik
medis, serta Kumiko Watanabe, Hitomi Kobayashi, dan Tomiko Miura
atas bantuan teknisnya yang luar biasa.
Pengungkapan
Tidak ada.
Referensi
1. Rogler G, Rosano G. Jantung dan usus. Eur Hati J. 2014;35:426-430.
2. Verbrugge FH, Dupont M, Baja P, Grieten L, Malbrain M, Tang WH, Mullens
W. Kontribusi perut terhadap disfungsi kardiorenal pada gagal jantung
kongestif. J Am Coll Kardiol. 2013;62:485-495.
3. Sandek A, Anker SD, von Haehling S. Bakteri usus dan usus pada gagal
jantung kronis. Metab Obat Curr. 2009;10:22-28.
4. Maynard N, Bihari D, Beale R, Smithies M, Baldock G, Mason R, McColl I.
Penilaian oksigenasi splanknik dengan tonometri lambung pada pasien
dengan kegagalan sirkulasi akut. JAMA. 1993;270:1203-1210.
5. Gutierrez G, Palizas F, Doglio G, Wainsztein N, Gallesio A, Pacin J, Dubin A, Schiavi E,
Jorge M, Pusajo J. pH intramukosa lambung sebagai indeks terapi oksigenasi
jaringan pada pasien yang sakit kritis. Lanset. 1992;339:195-199.
6. Nikolsky E, Stone GW, Kirtane AJ, Dangas GD, Lansky AJ, McLaurin B, Lincoff
AM, Feit F, Moses JW, Fahy M, Manoukian SV, White HD, Ohman EM,
Bertrand ME, Cox DA, Mehran R. Pendarahan gastrointestinal pada pasien
dengan sindrom koroner akut: insiden, prediktor, dan implikasi klinis:
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021
analisis dari uji coba ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention
Triage Strategy). J Am Coll Kardiol. 2009;54:1293-1302.
7. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Pedoman untuk diagnosis dan pengelolaan refluks
gastroesofagealflpenyakit ux. Am J Gastroenterol. 2013;108:308-328; ulangan
329.
8. Khan M, Santana J, Donnellan C, Preston C, Moayyedi P. Perawatan medis
dalam manajemen jangka pendek reflesofagitis. Sistem Basis Data Cochrane
Rev. 2007; CD003244.
9. Hooper L, Brown TJ, Elliott R, Payne K, Roberts C, Symmons D. Efektivitas five
strategi untuk pencegahan toksisitas gastrointestinal yang disebabkan oleh
anti-inflobat radang: tinjauan sistematis. BMJ.
2004;329:948.
10. Caro JJ, Salas M, Ward A. Penyembuhan dan tingkat kekambuhan di gastroesophageal refl
penyakit ux yang diobati dengan penghambat pompa proton yang lebih baru
lansoprazole, rabeprazole, dan pantoprazole dibandingkan dengan omeprazole,
ranitidine, dan plasebo: bukti dari uji klinis acak. Klin Ada. 2001;23:998-1017.
11. Kitakaze M. Bukti klinis peran histamin pada gagal jantung. J Am Coll Kardiol.
2016;67:1553-1555.
12. Leary PJ, Tedford RJ, Bluemke DA, Bristow MR, Heckbert SR, Kawut SM,
Krieger EV, Lima JA, Masri CS, Ralph DD, Shea S, Weiss NS, Kronmal RA.
Antagonis reseptor histamin H2, morfologi ventrikel kiri, dan risiko gagal
jantung: studi MESA.J Am Coll Kardiol. 2016;67:1544-1552.
13. Kedika RR, Souza RF, Spechler SJ. Potensi anti masukflefek inflamasi dari
inhibitor pompa proton: review dan diskusi implikasi klinis.
Menggali Dis Sc. 2009;54:2312-2317.
14. Namazi MR, Jowkar F. Tinjauan singkat tentang efek farmakologis umum dan
imunologi dari inhibitor pompa proton. J Clin Pharm Ada.
2008;33:215-217.
15. Ghebremariam YT, Cooke JP, Gerhart W, Griego C, Brower JB, Doyle-Eisele M,
Moeller BC, Zhou Q, Ho L, de Andrade J, Raghu G, Peterson L, Rivera A, Rosen GD.
Efek pleiotropik dari penghambat pompa proton esomeprazole menyebabkan
penekanan paru-paruflpembengkakan dan fibrosis. J Transl Med. 2015;13:249.
16. Yenisehirli A, Onur R. Efek kronotropik positif dan negatif dari inhibitor
pompa proton di atrium tikus terisolasi. Eur J Pharmacol. 2005;519: 259-266.
DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
PENELITIAN ASLI
17. Naseri E, Yenisehirli A. Penghambat pompa proton omeprazole dan lansoprazole
menginduksi relaksasi arteri manusia yang terisolasi. Eur J Pharmacol. 2006;531:226-
231.
18. Lin K, Chen X, Zhang L, Wang Y, Shan Z. Penghambat pompa proton sebagai juga
penghambat atrium fibrilation. Eur J Pharmacol. 2013;718:435-440.
19. Schoenfeld AJ, Grady D. Efek samping yang terkait dengan inhibitor pompa
proton. JAMA Intern Med. 2016;176:172-174.
20. Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. Tidak ada bukti yang konsisten dari
risiko kardiovaskular diferensial antara inhibitor pompa proton bila digunakan
dengan clopidogrel: meta-analisis.Int J Cardiol. 2013;167:965-974.
21. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. Sejarah alami gagal
jantung kongestif: studi Framingham.N Engl J Med.
1971;285:1441-1446.
22. Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, Kusek JW, Van
Lente F; Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronis C. Menggunakan nilai kreatinin serum
standar dalam modifikation diet dalam persamaan studi penyakit ginjal untuk
memperkirakan glomerulus fitingkat filtrasi. Ann Intern Med.
2006;145:247-254.
23. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, Falk V,
Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Jaarsma T, Kober L, Lip GY, Maggioni
AP, Parkhomenko A, Pieske BM, Popescu BA, Ronnevik PK, Rutten FH, Schwitter J,
Seferovic P, Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad
F, Zeiher A; Gugus Tugas untuk D, Pengobatan A, Gagal Jantung Kronis
Masyarakat Eropa C, Bax JJ, Baumgartner H, Ceconi C, Dekan V, Deaton C,
Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P,
McDonagh T, Moulin C, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera
M, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S, McDonagh T, Sechtem U, Bonet LA,
Avraamides P, Ben Lamin HA, Brignole M, Coca A, Cowburn P, Dargie H, Elliott
P, Flachskampf FA, Guida GF, Hardman S, Iung B, Merkely B, Mueller C,
Nanas JN, Nielsen OW, Orn S, Parissis JT, Ponikowski P; Pedoman ESCCfP.
Pedoman ESC untuk diagnosis dan pengobatan gagal jantung akut dan
kronis 2012: Gugus Tugas untuk Diagnosis dan Pengobatan Gagal Jantung
Akut dan Kronis 2012 dari European Society of Cardiology. Dikembangkan
bekerja sama dengan Heart Failure Association (HFA) dari ESC.Gagal Jantung
Eur J. 2012;14:803-869.
24. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vandenbroucke JP;
Inisiatif S. Memperkuat Pelaporan Studi Observasi dalam Epidemiologi
(STROBE) pernyataan: pedoman untuk melaporkan studi observasional.BMJ.
2007;335:806-808.
25. D'Agostino RB Jr. Metode skor kecenderungan untuk pengurangan bias dalam
perbandingan pengobatan dengan kelompok kontrol non-acak. Stat Med.
1998;17:2265-2281.
26. Heinze G, Juni P. Tinjauan tentang tujuan dan pendekatan untuk analisis skor
kecenderungan. Eur Hati J. 2011;32:1704-1708.
27. Austin PC. Sebuah penilaian kritis pencocokan kecenderungan-skor dalam literatur
medis antara tahun 1996 dan 2003.Stat Med. 2008;27:2037-2049.
28. Arutyunov GP, Kostyukevich OI, Serov RA, Rylova NV, Bylova NA. Akumulasi
kolagen dan penghalang disfungsional mukosa usus kecil pada pasien
dengan gagal jantung kronis.Int J Cardiol. 2008;125:240-245.
29. Anker SD, von Haehling S. Inflmediator inflamasi pada gagal jantung kronis:
gambaran umum. Jantung. 2004;90:464-470.
30. Gys T, Hubens A, Neels H, Lauwers LF, Peeters R. Nilai prognostik pH intramural
lambung pada pasien perawatan intensif bedah. Crit Perawatan Med.
1988;16:1222-1224.
31. Fiddian-Green RG, Baker S. Nilai prediksi pH dinding lambung untuk komplikasi
setelah operasi jantung: perbandingan dengan pemantauan lainnya. Crit
Perawatan Med. 1987;15:153-156.
32. Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, Lanas A, Bhatt DL, Verheugt FW.
Penggunaan bersamaan clopidogrel dan penghambat pompa proton:
dampak pada fungsi trombosit dan hasil klinis - tinjauan sistematis.Jantung.
2013;99:520-527.
33. Rassen JA, Choudhry NK, Avorn J, Schneeweiss S. Kardiovaskular hasil dan kematian
pada pasien yang menggunakan clopidogrel dengan inhibitor pompa proton
setelah intervensi koroner perkutan atau sindrom koroner akut. Sirkulasi.
2009;120:2322-2329.
34. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, Shook TL,
Lapuerta P, Goldsmith MA, Laine L, Scirica BM, Murphy SA, Cannon CP;
Peneliti C. Clopidogrel dengan atau tanpa omeprazole pada penyakit arteri
koroner.N Engl J Med. 2010;363:1909-1917.
35. Oudit GY, Bakal JA, McAlister FA, Ezekowitz JA. Penggunaan penghambat pompa proton oral
tidak terkait dengan bahaya pada pasien dengan gagal jantung kronis dalam pengaturan
rawat jalan.Gagal Jantung Eur J. 2011;13:1211-1215.
36. Yepuri G, Sukhovershin R, Nazari-Shafti TZ, Petrascheck M, Ghebre YT, Cooke
JP. Inhibitor pompa proton mempercepat penuaan endotel.Lingkaran Res.
2016;118:e36-e42.
Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 8
 PPI Berhubungan Dengan Mortalitas Rendah pada HF Yoshihisa dkk
37. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME. Penggunaan
penghambat pompa proton dan risiko penyakit ginjal kronis.JAMA Intern Med.
2016;176:238-246.
38. Antoniou T, Macdonald EM, Hollands S, Gomes T, Mamdani MM, Garg AX, Paterson
JM, Juurlink DN. Penghambat pompa proton dan risiko cedera ginjal akut pada
pasien yang lebih tua: studi kohort berbasis populasi.CMAJ Terbuka. 2015;3: E166-
E171.
39. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W, Srivali N, Edmonds
PJ, Ungprasert P, O'Corragain OA, Korpaisarn S, Erickson SB. Inhibitor pompa
proton terkait dengan hipomagnesemia: tinjauan sistematis dan meta-analisis
studi observasional.Ren Gagal. 2015;37:1237-1241.
40. Zhou B, Huang Y, Li H, Sun W, Liu J. Proton-pompa inhibitor dan risiko patah
tulang: pembaruan meta-analisis. Osteoporos Int. 2016;27:339-347.
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 12 Juli 2021
DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
PENELITIAN ASLI
41. Gomm W, von Holt K, Thome F, Broich K, Maier W, Fink A, Doblhammer G,
Haenisch B. Asosiasi penghambat pompa proton dengan risiko demensia:
analisis data klaim farmakoepidemiologi. JAMAneurol. 2016;73:410-416.
42. Bavishi C, Dupont HL. Tinjauan sistematis: penggunaan inhibitor pompa proton dan
peningkatan kerentanan terhadap infeksi enterik.Aliment Pharmacol Ada.
2011;34:1269-1281.
43. Juurlink DN, Dormuth CR, Huang A, Hellings C, Paterson JM, Raymond C, Kozyrskyj
A, Moride Y, Macdonald EM, Mamdani MM. Inhibitor pompa proton dan risiko
kejadian jantung yang merugikan.PLoS Satu. 2013;8:e84890.
44. Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, Nishino M, Yamade M, Ikuma M, Shirai N,
Watanabe H, Umemura K, Kimura M, Hishida A. Genotipe CYP2C19 dikaitkan
dengan kekambuhan gejala GERD selama terapi pemeliharaan dengan
rendah- dosis lansoprazol. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65:693-698.
Jurnal Asosiasi Jantung Amerika 9