Peran Vitamin A dalam Sistem Kekebalan Tubuh

PMCID: PMC6162863
PMID: 30200565

Vitamin A (VitA) adalah mikronutrien yang sangat penting untuk menjaga penglihatan, mendorong
pertumbuhan dan perkembangan, dan melindungi integritas epitel dan lendir dalam tubuh. VitA
dikenal sebagai vitamin anti inflamasi karena perannya yang penting dalam meningkatkan fungsi
kekebalan tubuh. VitA terlibat dalam pengembangan sistem kekebalan dan memainkan peran
pengaturan dalam respons imun seluler dan proses imun humoral. VitA telah menunjukkan efek
terapeutik dalam pengobatan berbagai penyakit menular. Untuk lebih memahami hubungan antara
nutrisi dan sistem kekebalan, penulis meninjau literatur terbaru tentang VitA dalam penelitian
kekebalan dan secara singkat memperkenalkan aplikasi klinis VitA dalam pengobatan beberapa
penyakit menular.

Kata kunci: vitamin A, imunologi, penyakit menular

Vitamin A (VitA) adalah sekelompok alkohol monohidrat tak jenuh yang mengandung cincin alisiklik.
VitA tidak larut dalam air tetapi larut dalam lemak [1]. Pada tahun 1928, Green dan Mellandy
melaporkan bahwa VitA dapat meningkatkan respon anti inflamasi organisme dan menyebut VitA
sebagai “vitamin anti inflamasi” [2]. Kemudian, kapasitas anti-inflamasi VitA dipelajari secara luas
pada 1980-an dan 1990-an [3,4,5]. VitA ada dalam bentuk retinol, retinal, dan asam retinoat (RA), di
antaranya RA menunjukkan aktivitas biologis paling banyak. RA ada dalam dua turunan signifikan: 9-
cis-RA dan all-trans-RA (ATRA) [6] (Gambar 1). Fungsi biologis utama VitA termasuk pemeliharaan
penglihatan, pertumbuhan, dan integritas jaringan epitel dan mukosa [7]. Namun, mekanisme
imunoregulasi VitA tidak sepenuhnya dipahami. Para penulis, di sini, melakukan tinjauan rinci
tentang kemajuan terbaru fungsi VitA dalam imunologi. Kami secara singkat memperkenalkan
aplikasi klinis VitA dalam pengobatan beberapa penyakit menular untuk memberikan dukungan
teoretis untuk penelitian VitA dalam imunologi dan aplikasi terapeutiknya

Epitel melapisi semua permukaan luar dan sebagian besar permukaan dalam organisme, dan
berfungsi sebagai "garis depan" pertahanan melawan invasi patogen. Studi dari beberapa tahun
terakhir telah menunjukkan bahwa VitA memainkan peran penting dalam pembentukan morfologi
epitel, keratinisasi epitel, stratifikasi, diferensiasi, dan pematangan fungsional sel epitel [18]. Sebagai
promotor untuk morfologi dan penambah diferensiasi sel, VitA merupakan bagian integral dari
lapisan lendir saluran pernapasan dan usus. Sejak VitA mempromosikan sekresi musin,
meningkatkan fungsi kekebalan antigen non-spesifik dari jaringan ini [18,19]. Penelitian telah
menunjukkan bahwa VitA meningkatkan pertahanan mekanistik dari mukosa mulut, meningkatkan
integritas lendir usus, dan mempertahankan morfologi dan jumlah sel urothelium [18,19,20].

Bahkan pada awal tahun 1925, Wolbach dan Howe melaporkan bahwa berbagai epitel digantikan
oleh epitel skuamosa keratinisasi berlapis ketika kekurangan VitA [21]. Sekarang jelas bahwa dalam
kondisi kekurangan VitA (VitAD), sel epitel menyusut, dan keratinisasi skuamosa dapat terjadi pada
kulit, saluran pencernaan, saluran pernapasan, sistem genitourinari, kornea, dan jaringan lunak
sekitarnya, yang menyebabkan gejala kulit kering, diare. , batuk, keratomalacia, opacity kornea,
mata kering, dan lithiasis kemih [22,23,24,25]. Bersamaan dengan itu, resistensi jaringan epitel
keratin terhadap patogen asing menurun, dan tidak lagi mampu menjalankan fungsi penghalang
mekanisnya, sehingga mengurangi fungsi kekebalan bawaan dan meningkatkan infeksi saluran
pernapasan, diare, dan penyakit lain pada anak-anak.

Organ kekebalan adalah organ atau jaringan yang mewujudkan fungsi kekebalan, dan merupakan
tempat di mana sebagian besar sel imunokompeten berproliferasi, berdiferensiasi, matang,
beragregasi, dan merespons kekebalan. Penelitian telah menunjukkan bahwa organ kekebalan yang
penting membutuhkan asupan makanan yang konstan untuk mempertahankan konsentrasi VitA, dan
RA sebelumnya ditunjukkan baik untuk mempromosikan proliferasi dan untuk mengatur apoptosis
timosit [27,28,29]. Di timus, sintesis retinoid endogen dan retinoid yang mirip dengan glukokortikoid
mungkin, memang, terlibat dalam regulasi proliferasi timus dan proses seleksi, dengan hadir di timus
dalam jumlah yang efektif secara fungsional [28]. Pada tikus, VitAD menyebabkan defek pada respon
imun yang dimediasi sel T dan yang bergantung pada antibodi [30,31]. VitAD juga dapat
menghambat proses apoptosis normal sel sumsum tulang, yang menyebabkan peningkatan jumlah
sel myeloid di sumsum tulang, limpa, dan darah tepi, menunjukkan bahwa VitA terlibat dalam
pengaturan homeostasis sumsum tulang [29]. VitA kemungkinan mengatur populasi sumsum tulang
melalui pengikatan reseptor asam retinoat (RAR) dalam inti sel sumsum tulang. Pengikatan ini
mengubah tingkat ekspresi gen apoptosis, seperti Bcl-2, Fas, dan lainnya. Mekanisme spesifik
dimana gen apoptosis ini mengatur homeostasis sumsum tulang memerlukan penyelidikan lebih
lanjut.

Efek VitA pada Produksi Imunoglobulin

Produksi antibodi oleh sel B merupakan pusat pemeliharaan homeostatis humoral. Antibodi
mewakili kelas imunoglobulin tertentu. Eksperimen pada hewan telah menunjukkan bahwa
penambahan makanan kaya karotenoid ke dalam diet kelinci dapat meningkatkan kadar serum IgG,
IgM, dan IgA, sehingga meningkatkan imunitas humoral [90]. Studi lebih lanjut pada tikus telah
mengungkapkan hubungan antara kekurangan VitA dalam makanan dan peningkatan jumlah DC, di
samping ekspresi IL-12 yang diregulasi secara signifikan, reseptor seperti Toll 2, dan faktor
diferensiasi myeloid MyD88 di mukosa usus. Ketika tingkat sekresi IgA menurun, tikus menunjukkan
penurunan fungsi kekebalan, menunjukkan bahwa VitA terlibat dalam sintesis imunoglobulin, dan
memiliki pengaruh penting pada imunitas humoral [91]. Sebuah laporan menunjukkan bahwa RA
berpotensi bersinergi dengan jaringan limfoid usus terkait IL-6 atau IL-5 yang diturunkan dari DC
untuk menginduksi sekresi IgA [92]. Sebuah studi knockout menunjukkan bahwa ablasi RARα
mengurangi ekspresi IgA oleh sel B yang diekspresikan secara in vivo dan in vitro. Hal ini
menunjukkan bahwa RA bekerja pada sel B secara langsung melalui RARα, yang mempengaruhi
sintesis dan sekresi IgA [93]. Kemungkinan juga RA mempengaruhi Treg terlebih dahulu, dan
kemudian secara tidak langsung memodulasi sel B, karena Treg memiliki peran penting dalam
mengatur respons sel B.

Regulasi VitA Aktivitas Sel B

Stimulasi antigen sel imun melalui antibodi IgE spesifik menghasilkan respons hipersensitivitas
spesifik yang cepat yang terlibat dalam sebagian besar kondisi autoimun [95]. Bukti menunjukkan RA
memiliki aktivitas represif IgE in vivo. Efek penghambatan ATRA pada IgE terutama menurunkan
regulasi sintesis dan sekresi IgE melalui RARα, dan efek penghambatan ini bergantung pada IL-10
[96,97,98,99]. Laporan lain menunjukkan bahwa 9-cis-RA eksogen dalam konteks sensitisasi alergi
sangat memodulasi respons IgE humoral yang mapan, menghasilkan pengurangan respons IgE
spesifik dan peningkatan respons IgA spesifik pada tikus, menunjukkan bahwa retinoid pengaktif RXR
memainkan peran utama dalam regulasi fisiologis IgE karena sintesis endogen 9-cis-RA [95]. Ini
membuat VitA terapi yang sangat menjanjikan untuk pengobatan penyakit hipersensitivitas yang
dimediasi IgE.

Sel B regulator (Breg) adalah kelas himpunan bagian sel B dengan fungsi imunomodulator yang
terlibat dalam pemeliharaan homeostasis imun, dan memainkan peran pengaturan penting dalam
berbagai proses imunopatologis [100,101]. RA dapat menginduksi diferensiasi sel B naif menjadi
Breg, dan merangsang sintesis Breg dan sekresi IL-10 melalui RARα [102.103.104.1105]. Dengan
mensekresi IL-10, Breg memiliki efek perbaikan pada kolitis eksperimental, radang sendi, dan lupus
[98.102.103.104.105]. Mekanisme bagaimana VitA mengatur aktivitas Breg dan bagaimana ia
meningkatkan fungsi imunomodulasinya belum dipahami. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan
untuk menjelaskan pertanyaan ini, dan untuk menentukan apakah efek VitA pada Breg stabil.

Ketika pendekatan interdisipliner terus berkembang dalam penelitian, orang-orang semakin

memperhatikan hubungan antara nutrisi dan kekebalan. Selanjutnya, pengaruh mikronutrien pada
fungsi kekebalan organisme telah dipelajari secara luas. VitA memiliki peran mempromosikan dan
mengatur baik dalam sistem kekebalan bawaan dan kekebalan adaptif; oleh karena itu, dapat
meningkatkan fungsi kekebalan organisme dan memberikan pertahanan yang ditingkatkan terhadap
berbagai penyakit menular. Saat ini, efek VitA pada fungsi kekebalan telah dipelajari pada tingkat
molekuler, dan lebih banyak penelitian sedang berlangsung tentang efek terapeutik VitA dalam
mencegah dan menyembuhkan berbagai penyakit menular. Semakin banyak bukti muncul seiring
waktu, VitA kemungkinan akan memainkan peran yang lebih penting dalam terapi modern.
Nutrisi, kekebalan, dan COVID-19
PMCID: PMC7295866

PMID: 33230497

Sistem kekebalan melindungi inang dari organisme patogen (bakteri, virus, jamur, parasit). Untuk
menghadapi berbagai ancaman ini, sistem kekebalan telah berevolusi untuk memasukkan segudang
jenis sel khusus, molekul yang berkomunikasi, dan respons fungsional. Sistem kekebalan tubuh
selalu aktif, melakukan pengawasan, tetapi aktivitasnya meningkat jika seseorang terinfeksi.
Aktivitas yang meningkat ini disertai dengan peningkatan laju metabolisme, yang membutuhkan
sumber energi, substrat untuk biosintesis, dan molekul pengatur, yang semuanya pada akhirnya
berasal dari makanan. Sejumlah vitamin (A, B6, B12, folat, C, D dan E) dan elemen (seng, tembaga,
selenium, besi) telah terbukti memiliki peran kunci dalam mendukung sistem kekebalan tubuh
manusia dan mengurangi risiko infeksi. Nutrisi penting lainnya termasuk vitamin dan elemen lainnya,
asam amino dan asam lemak juga penting. Masing-masing nutrisi yang disebutkan di atas memiliki
peran dalam mendukung pertahanan antibakteri dan antivirus, tetapi seng dan selenium tampaknya
sangat penting untuk yang terakhir. Tampaknya bijaksana bagi individu untuk mengkonsumsi nutrisi
penting dalam jumlah yang cukup untuk mendukung sistem kekebalan mereka untuk membantu
mereka menghadapi patogen jika mereka terinfeksi. Mikrobiota usus berperan dalam mendidik dan
mengatur sistem kekebalan tubuh. Disbiosis usus adalah ciri penyakit termasuk banyak penyakit
menular dan telah dijelaskan dalam COVID-19. Pendekatan diet untuk mencapai mikrobiota yang
sehat juga dapat bermanfaat bagi sistem kekebalan tubuh. Infeksi parah pada epitel pernapasan
dapat menyebabkan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang ditandai dengan peradangan
pejamu yang berlebihan dan merusak, yang disebut badai sitokin. Ini terlihat pada kasus COVID-19
yang parah. Ada bukti dari ARDS dalam pengaturan lain bahwa badai sitokin dapat dikendalikan oleh
asam lemak n-3, mungkin melalui metabolisme mereka ke mediator pro-penyelesaian khusus.

Kata kunci: malnutrisi, penyakit infeksi, mikrobioma, defisiensi nutrisi, penyakit paru

Sistem kekebalan ada untuk melindungi inang dari agen lingkungan berbahaya terutama organisme
patogen, yang mungkin dalam bentuk bakteri, virus, jamur atau parasit. Untuk menghadapi
serangkaian ancaman seperti itu, sistem kekebalan manusia telah berevolusi untuk memasukkan
berbagai jenis sel, molekul yang berkomunikasi, dan respons fungsional. Sistem kekebalan tubuh
selalu aktif, melakukan pengawasan, tetapi aktivitasnya meningkat jika seseorang terinfeksi.
Aktivitas yang meningkat ini disertai dengan peningkatan laju metabolisme, yang membutuhkan
sumber energi, substrat untuk biosintesis, dan molekul pengatur. Sumber energi, substrat, dan
molekul pengatur ini pada akhirnya berasal dari makanan. Oleh karena itu, pasokan yang cukup dari
berbagai macam nutrisi sangat penting untuk mendukung sistem kekebalan agar berfungsi secara
optimal.1 2 Pada saat penulisan ini, dunia berada dalam cengkeraman pandemi yang disebabkan
oleh infeksi virus corona baru yang disebut sindrom pernafasan akut yang parah. virus corona 2
(SARS-CoV-2); penyakit yang terkait dengan infeksi SARS-CoV-2 disebut penyakit coronavirus yang
ditemukan pada 2019 atau COVID-19.3 4 Tujuan artikel ini adalah untuk merangkum peran nutrisi
spesifik dalam mendukung sistem kekebalan tubuh, khususnya, tetapi tidak secara eksklusif,
berkaitan dengan untuk pertahanan antivirus. Peran nutrisi dalam mengatasi dysbiosis mikroba usus
dan dalam menenangkan apa yang disebut 'badai sitokin' juga akan dibahas. Pertama, beberapa fitur
coronavirus dan sistem kekebalan akan dijelaskan.

Virus corona
Coronavirus adalah sekelompok besar virus RNA untai tunggal yang umum di antara mamalia dan
burung.5 6 Coronavirus menyebabkan penyakit pernapasan dan, lebih jarang, penyakit
gastrointestinal.5 Gejala pernapasan yang disebabkan oleh virus corona dapat berkisar dari flu biasa
atau influenza ringan. seperti gejala pneumonia berat. Pada bulan Desember 2019, jenis baru virus
corona yang menyebabkan pneumonia dan kematian diidentifikasi di Wuhan, China3 4; coronavirus
baru ini disebut SARS-CoV-2 karena secara genetik mirip dengan SARS-CoV yang menyebabkan
wabah sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) tahun 2002. Faktanya, SARS-CoV-2 adalah virus
corona manusia ketujuh yang diketahui.7 Namun, SARS-CoV-2 adalah hal baru dalam sistem
kekebalan manusia sehingga tidak ada kekebalan alami yang mendasarinya untuk melawannya. Ini
mungkin mengapa SARS-CoV-2 menyebar begitu cepat. SARS-CoV-2 menginfeksi sel epitel
pernapasan yang menyebabkan gejala yang dijelaskan di atas, dan pada kasus yang parah
memerlukan dukungan ventilasi. Orang yang lebih tua, terutama mereka yang memiliki morbiditas
seperti diabetes, penyakit kardiovaskular, penyakit pernapasan dan hipertensi, sangat rentan
terhadap gejala dan kematian yang parah, seperti halnya individu dengan sistem kekebalan yang
tertekan.3 4 Saat ini tidak ada pengobatan untuk infeksi SARS-CoV- 2 atau untuk COVID-19. Strategi
saat ini bertujuan untuk membatasi penyebaran virus dengan mencegah kontak antar manusia.
Pencarian vaksin untuk menawarkan perlindungan kekebalan terhadap SARS-CoV-2 dan perawatan
farmakologis untuk mencegah replikasi virus sedang berlangsung. Sementara itu, pendekatan untuk
memastikan bahwa sistem kekebalan individu didukung dengan baik harus diambil. Nutrisi harus
menjadi yang terdepan dalam pendekatan ini.

Sistem kekebalan tubuh

Komentar pengantar

Sistem kekebalan menjadi vital setelah seseorang terpapar agen infeksi. Namun, sifat agen infeksi
bervariasi dan pendekatan yang berbeda diperlukan oleh sistem kekebalan untuk menangani
berbagai jenis agen infeksi. Pendekatan yang berbeda ini mengikuti strategi umum yang serupa,
yang bertujuan untuk mencari dan menghancurkan, tetapi mekanisme kekebalan yang tepat yang
terlibat dapat berbeda. Misalnya, sebagian besar bakteri tidak menyerang sel inang dan tetap dapat
diakses oleh sistem kekebalan inang; seringkali bakteri ini akan ditelan oleh sel fagosit bawaan
(biasanya neutrofil, monosit, makrofag, sel dendritik), dibunuh di dalam vakuola fagositik intraseluler
dan kemudian dicerna. Sisa-sisa bakteri yang dicerna (antigen) kemudian dapat ditampilkan melalui
kelas histokompatibilitas utama (MHC) II pada permukaan fagosit. Antigen ini dikenali oleh limfosit T
helper CD4+ spesifik antigen dan ini memicu respons imun yang didapat (juga disebut adaptif)
terhadap bakteri, yang melibatkan limfosit T yang mengatur, limfosit B (yang menghasilkan antibodi
spesifik antigen) dan aktivasi lebih lanjut dari sel imun bawaan. Respon terhadap bakteri
ekstraseluler ini jelas ditujukan untuk membunuh bakteri tersebut. Virus (dan beberapa bakteri)
menginvasi sel inang daripada hanya tinggal ekstraseluler; ini dapat memicu presentasi antigen
melalui MHC I pada permukaan sel yang terinfeksi. Pengenalan antigen ini oleh limfosit T sitotoksik
CD8+ menghasilkan pembunuhan sel inang yang menyajikan antigen. Sel pembunuh alami juga
mengenali sel yang terinfeksi virus dan bertindak dengan cara yang sama dengan limfosit T sitotoksik
dengan membunuh sel yang terinfeksi. Jadi, respons terhadap sel yang terinfeksi virus ini ditargetkan
untuk membunuh sel inang yang menampung virus. Membunuh sel inang tentu saja membebaskan
virus dan pertempuran antara sel imun inang dan sel yang terinfeksi virus terus berlanjut.

Ada empat fungsi umum dari sistem kekebalan yang memungkinkan pertahanan inang yang efektif:
Menciptakan penghalang untuk mencegah patogen masuk ke dalam tubuh.

Mengidentifikasi patogen jika mereka melanggar penghalang.

Menghilangkan patogen.

Membangkitkan memori imunologis.

Fungsi penghalang

Fungsi penghalang dari sistem kekebalan bertindak untuk mencegah patogen memasuki tubuh dari
lingkungan eksternal. Ini termasuk penghalang fisik seperti kulit dan lapisan mukosa (saluran
pencernaan, saluran pernapasan, saluran genitourinari); hambatan kimia seperti pH asam lambung;
dan hambatan biologis seperti adanya organisme komensal pada kulit dan saluran usus, sekresi
seperti IgA dan protein antimikroba dalam air liur dan air mata, dan sistem komplemen.

Identifikasi patogen

Patogen dikenali oleh sel-sel sistem imun bawaan, seperti makrofag, monosit, dan sel dendritik. Hal
ini dicapai melalui adanya reseptor pengenalan pola (PRR) yang mengenali struktur molekul umum
yang dimiliki bersama oleh kelompok patogen. Struktur ini disebut pola molekul terkait mikroba atau
MAMP. Ketika PRR mengenali MAMP, baris pertama respons pertahanan host diaktifkan. PRR
termasuk reseptor seperti Tol (TLR). Lebih dari 10 TLR fungsional telah diidentifikasi pada manusia,
masing-masing mendeteksi MAMP yang berbeda dari bakteri, virus, jamur dan parasit. Yang paling
baik dijelaskan di antaranya adalah TLR4 yang mengenali lipopolisakarida dari dinding sel bakteri
Gram-negatif dan TLR2 yang mengenali asam lipoteichoic dari dinding sel bakteri Gram-positif.
Beberapa TLR diekspresikan pada permukaan sel sel imun bawaan karena patogen yang mereka
kenali, terutama bakteri, bersifat ekstraseluler. Karena virus memasuki sel inang, penting bahwa ada
juga TLR intraseluler. Memang, TLR intraseluler yang mengenali DNA virus, RNA untai ganda virus,
dan RNA untai tunggal virus ada. Di antaranya, TLR7 dan TLR8 ditemukan di makrofag, monosit, sel
dendritik, dan beberapa jenis sel lainnya dan kemungkinan penting dalam pengenalan bawaan RNA
untai tunggal virus corona. Namun, protein, termasuk spike glikoprotein, dari lapisan virus corona
juga cenderung dikenali oleh PRR intraseluler dan ekstraseluler.8-11

Eliminasi patogen

Seperti disebutkan sebelumnya, bakteri ekstraseluler dapat ditelan oleh sel fagosit yang mencakup
makrofag dan sel dendritik. Setelah pencernaan bakteri yang terinternalisasi, fragmen peptida, yang
disebut antigen, disajikan pada permukaan sel fagosit (melalui MHC II) ke limfosit T helper CD4+
spesifik antigen. Limfosit T helper yang teraktivasi (khususnya fenotipe T helper 1) berproliferasi dan
memproduksi sitokin termasuk interleukin (IL)-2 dan interferon (IFN)-γ. IFN-γ mempromosikan
produksi antibodi spesifik antigen oleh limfosit B. Antibodi ini melapisi bakteri, menetralkan mereka
dan membuat proses fagositosis lebih efisien.
Sejalan dengan fagositosis, pengenalan sel imun bawaan patogen melalui PRR memicu sinyal
inflamasi, aktivasi faktor transkripsi seperti faktor nuklir kappa-light-chain-enhancer sel B teraktivasi
(NFkB), perakitan inflammasome, dan produksi sitokin inflamasi klasik seperti tumor faktor nekrosis
(TNF), IL-1β dan IL-12. Infeksi virus pada beberapa tipe sel mendorong pelepasan IFN tipe 1 (IFN-α
dan IFN-β) dan ini menginduksi resistensi antivirus, sebagian melalui aktivasi sel pembunuh alami.12
13 Lebih lanjut, seperti yang dijelaskan sebelumnya, sel yang terinfeksi virus secara langsung
mengaktifkan sel alami sel pembunuh yang bertindak untuk membunuh sel yang terinfeksi. Selain
itu, pensinyalan PRR menginduksi pematangan sel dendritik yang bertanggung jawab untuk
pemrosesan dan penyajian antigen virus, sehingga memulai kekebalan yang didapat. Upregulasi
MHC I pada sel yang terinfeksi virus termasuk sel epitel pernapasan dan sel dendritik menghasilkan
presentasi antigen virus ke limfosit T sitotoksik CD8+. Ini mengaktifkan mereka untuk membunuh sel
yang terinfeksi virus melalui pelepasan protein pembentuk pori seperti perforin. Presentasi antigen
virus melalui MHC II dan lingkungan sitokin menyebabkan aktivasi limfosit T helper CD4+ dengan
beralih ke fenotipe T helper 1. Sel-sel ini menghasilkan IL-2, yang meningkatkan aktivitas limfosit T
sitotoksik, dan IFN-γ, yang mendorong diferensiasi limfosit B menjadi sel plasma yang menghasilkan
antibodi antivirus. Antibodi ini dapat mengikat virus bebas yang menetralkannya. Proses yang
terlibat dalam kekebalan antivirus dirangkum dalam gambar 1.

Memori imunologis

Memori imunologis mengacu pada kemampuan sistem kekebalan untuk secara cepat dan spesifik
mengenali antigen yang sebelumnya telah ditemui tubuh dan memulai respons imun yang sesuai.
Ada dua aspek memori imunologis. Pertama, antibodi dapat bertahan dalam sirkulasi selama
berbulan-bulan hingga bertahun-tahun, memberikan perlindungan terhadap infeksi ulang. Kedua,
setelah penghentian respon imun aktif, sejumlah kecil memori T (baik CD4+ maupun CD8+) dan
limfosit B tetap ada; mereka berada dalam keadaan istirahat tetapi jika mereka menemukan antigen
yang sama yang memicu pembentukan mereka, mereka dapat segera merespon dan menyebabkan
eliminasi cepat sumber antigen. Sel memori memiliki umur yang panjang (hingga beberapa dekade).
Memori imunologis adalah dasar dari vaksinasi.

Efek penuaan pada sistem kekebalan tubuh

Penuaan dapat dikaitkan dengan hilangnya kompetensi imun, suatu proses yang disebut
immunosenescence.14–18 Ciri-ciri immunosenescence ditunjukkan pada kotak 1. Salah satu faktor
yang terkait dengan immunosenescence adalah penurunan keluaran sel imun dari sumsum tulang,
tempat asal semua sel imun. Selain itu, involusi timus dengan bertambahnya usia menurunkan
keluaran limfosit T naif, mengakibatkan berkurangnya kapasitas untuk merespon antigen baru.
Immunosenescence berarti bahwa, dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih muda, orang
yang lebih tua mengalami peningkatan kerentanan terhadap infeksi termasuk infeksi saluran
pernapasan dan pneumonia dan tanggapan yang lebih buruk terhadap vaksinasi.14 15 19 20 Mukosa
usus adalah situs terbesar jaringan kekebalan pada manusia dan penuaan mukosa usus sistem
kekebalan telah ditunjukkan dalam model murine, dengan pengurangan respons IgA sekretorik,
gangguan toleransi oral terhadap antigen baru dan gangguan fungsi sel dendritik mukosa, seperti
yang ditinjau di tempat lain.21 22 Imunosenesensi mungkin menjadi salah satu faktor yang
mempengaruhi orang tua untuk COVID-19 yang lebih parah . Paradoksnya, penuaan juga terkait
dengan peningkatan konsentrasi darah dari banyak mediator inflamasi, situasi yang disebut
inflamasi.23 Keadaan ini dianggap berkontribusi pada peningkatan risiko kondisi penuaan kronis
seperti penyakit kardiovaskular, penyakit metabolik (diabetes, non-alkohol penyakit hati berlemak),
degenerasi saraf dan beberapa jenis kanker23 dan dapat menjadi predisposisi untuk meningkatkan
respons inflamasi yang berlebihan saat terinfeksi. Meskipun inflamasi merupakan bagian dari respon
imun bawaan dan imunitas bawaan dan didapat harus bekerja secara terkoordinasi dan terintegrasi
(lihat gambar 1), respon inflamasi yang berlebihan dapat menyebabkan gangguan pada imunitas
didapat.23

Nutrisi, kekebalan dan infeksi

Komentar pengantar

Sistem kekebalan berfungsi setiap saat, tetapi sel menjadi diaktifkan oleh adanya patogen (lihat
Sistem kekebalan). Aktivasi ini menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam permintaan sistem
kekebalan untuk substrat yang menghasilkan energi (glukosa, asam amino dan asam lemak). Aktivasi
respon imun menginduksi produksi mediator yang diturunkan lipid seperti prostaglandin dan
leukotrien dan berbagai jenis protein termasuk imunoglobulin, kemokin, sitokin, reseptor sitokin,
molekul adhesi dan protein fase akut. Ini membutuhkan ketersediaan asam lemak substrat dan asam
amino, masing-masing. Respon imun melibatkan proliferasi seluler yang signifikan, sehingga
meningkatkan jumlah sel imun yang tersedia untuk pertahanan: ini membutuhkan DNA, RNA,
protein dan sintesis lipid kompleks dan ketersediaan substrat yang siap untuk mendukungnya. Mesin
metabolisme yang terlibat dalam pembangkitan energi dan biosintesis membutuhkan banyak
vitamin dan mineral yang berbeda sebagai kofaktor. Asam amino (misalnya, arginin) adalah
prekursor untuk sintesis poliamina, yang memiliki peran dalam regulasi replikasi DNA dan
pembelahan sel. Berbagai mikronutrien (misalnya, besi, folat, seng, magnesium) juga terlibat
dalam sintesis nukleotida dan asam nukleat. Beberapa nutrisi, seperti vitamin A dan D, dan
metabolitnya adalah pengatur langsung ekspresi gen dalam sel imun dan memainkan peran kunci
dalam pematangan, diferensiasi, dan responsivitas sel imun. Penciptaan lingkungan pro-oksidan
melalui generasi spesies oksigen reaktif yang merusak adalah salah satu elemen kekebalan bawaan;
tuan rumah membutuhkan perlindungan terhadap ini melalui vitamin antioksidan klasik (vitamin C
dan E) dan enzim antioksidan (superoksida dismutase, katalase dan glutathione peroksidase); yang
terakhir membutuhkan mangan, tembaga, seng, besi dan selenium. Dengan demikian, peran nutrisi
dalam mendukung fungsi sistem kekebalan banyak dan beragam dan mudah untuk menghargai
bahwa pasokan yang memadai dan seimbang sangat penting jika respon imun yang tepat akan
dipasang.

Intinya, nutrisi yang baik menciptakan lingkungan di mana sistem kekebalan mampu merespons
tantangan dengan tepat, terlepas dari sifat tantangannya. Sebaliknya gizi buruk menciptakan
lingkungan di mana sistem kekebalan tidak dapat merespon dengan baik. Ini banyak diilustrasikan
dalam kondisi defisiensi nutrisi (baik 'kehidupan nyata' atau diinduksi secara eksperimental) yang
disertai dengan gangguan kekebalan bawaan dan didapat dan peningkatan kerentanan terhadap,
dan tingkat keparahan, infeksi. Baik gangguan kekebalan dan kerentanan terhadap infeksi dapat
dibalikkan dengan mengoreksi defisiensi yang menunjukkan hubungan sebab akibat antara
ketersediaan nutrisi spesifik dan pertahanan kekebalan. Hal ini diakui oleh Otoritas Keamanan
Pangan Eropa yang mengizinkan klaim 'pemeliharaan fungsi sistem kekebalan tubuh' untuk vitamin
A, B6, B12, C, D dan folat (vitamin B9) dan untuk elemen jejak seng, besi, selenium dan copper.37
Ada sejumlah tinjauan komprehensif tentang aspek nutrisi dan kekebalan,1 2 38–42 terutama
berfokus pada peran mikronutrien, serta buku-buku penulis tunggal dan multipenulis yang berguna
tentang topik tersebut.43–46 Selain itu, ada banyak ulasan spesifik nutrisi yang komprehensif, yang
dikutip di bagian yang relevan di bawah ini. Beberapa teks bagian berikut diperbarui dari publikasi
sebelumnya.1

Vitamin A, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah tinjauan tentang peran vitamin A dan metabolitnya (misalnya, asam 9-cis-retinoat)
dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap infeksi.47-54 Tinjauan ini berisi kutipan dari banyak
penelitian vitamin A, kekebalan dan infeksi yang akan dirangkum di sini. Vitamin A penting untuk
diferensiasi normal jaringan epitel dan untuk pematangan dan fungsi sel imun. Dengan demikian,
kekurangan vitamin A dikaitkan dengan gangguan fungsi penghalang, perubahan respon imun dan
peningkatan kerentanan terhadap berbagai infeksi. Tikus yang kekurangan vitamin A menunjukkan
kerusakan penghalang usus dan gangguan sekresi lendir (karena hilangnya sel goblet penghasil
lendir), yang keduanya akan memfasilitasi masuknya patogen. Banyak aspek kekebalan bawaan,
selain fungsi penghalang, dimodulasi oleh vitamin A dan metabolitnya. Vitamin A mengontrol
pematangan neutrofil dan pada defisiensi vitamin A jumlah neutrofil darah meningkat, tetapi
mereka memiliki gangguan fungsi fagositosis. Oleh karena itu, kemampuan neutrofil untuk
menelan dan membunuh bakteri terganggu. Vitamin A juga mendukung aktivitas fagositosis dan
ledakan oksidatif makrofag, sehingga mendorong pembunuhan bakteri. Aktivitas sel pembunuh
alami berkurang oleh kekurangan vitamin A, yang akan merusak pertahanan antivirus. Dampak
vitamin A pada kekebalan yang didapat kurang jelas dan mungkin tergantung pada pengaturan yang
tepat dan metabolit vitamin A yang terlibat. Vitamin A mengontrol pematangan sel dendritik dan
limfosit T CD4+ dan defisiensinya mengubah keseimbangan antara limfosit T helper 1 dan T helper 2.
Studi dalam sistem model eksperimental menunjukkan bahwa vitamin A metabolit 9-cis asam
retinoat meningkatkan T helper 1 tanggapan. Asam retinoat mendorong pergerakan (homing)
limfosit T ke jaringan limfoid terkait usus. Menariknya, beberapa sel imun terkait usus mampu
mensintesis asam retinoat. Asam retinoat diperlukan untuk kelangsungan hidup dan proliferasi
limfosit T CD8+ dan untuk fungsi normal limfosit B termasuk pembentukan antibodi. Dengan
demikian, defisiensi vitamin A dapat mengganggu respons terhadap vaksinasi, seperti yang dibahas
di tempat lain.55 Untuk mendukung hal ini, anak-anak Indonesia yang kekurangan vitamin A yang
diberikan vitamin A menunjukkan respons antibodi yang lebih tinggi terhadap vaksinasi tetanus
daripada yang terlihat pada anak-anak yang kekurangan vitamin A.56 Kekurangan vitamin A
merupakan predisposisi infeksi saluran pernapasan, diare, dan campak yang parah. Tinjauan
sistematis dan meta-analisis uji coba pada anak-anak dengan vitamin A melaporkan penurunan
semua penyebab kematian,57 penurunan insiden, morbiditas dan mortalitas akibat campak57 dan
dari diare bayi,57 dan perbaikan gejala pada pneumonia akut58

Vitamin kelompok B, kekebalan dan infeksi

Ada tinjauan komprehensif baru-baru ini tentang vitamin B dan kekebalan.59 Tinjauan ini berisi
kutipan dari banyak penelitian vitamin dan kekebalan golongan B yang akan diringkas di sini. Vitamin
B terlibat dalam regulasi kekebalan usus, sehingga berkontribusi pada fungsi penghalang usus.
Defisiensi asam folat pada hewan menyebabkan atrofi timus dan limpa, serta menurunkan jumlah
limfosit T yang bersirkulasi. Proliferasi limfosit limpa juga berkurang tetapi kapasitas fagositosis dan
bakterisida neutrofil tampak tidak berubah. Sebaliknya, defisiensi vitamin B12 menurunkan kapasitas
fagositosis dan membunuh bakteri dari neutrofil, sedangkan defisiensi vitamin B6 menyebabkan
atrofi timus dan limpa, jumlah limfosit T darah rendah dan gangguan proliferasi limfosit dan respon
imun yang diperantarai limfosit T. Vitamin B6 dan B12 dan folat semuanya mendukung aktivitas sel
pembunuh alami dan limfosit T sitotoksik CD8+, efek yang penting dalam pertahanan antivirus.
Pasien dengan defisiensi vitamin B12 memiliki jumlah limfosit T CD8+ dalam darah yang rendah dan
aktivitas sel pembunuh alami yang rendah.60 Dalam sebuah penelitian pada manusia lanjut usia
yang sehat, diet defisiensi vitamin B6 selama 21 hari mengakibatkan penurunan persentase dan
jumlah total limfosit yang bersirkulasi, dan penurunan proliferasi limfosit T dan B dan produksi IL-
2.61 Replesi selama 21 hari menggunakan vitamin B6 pada tingkat di bawah yang direkomendasikan
tidak mengembalikan fungsi kekebalan ke nilai awal, sementara pengisian pada asupan yang
direkomendasikan (22,5 µg/kg berat badan per hari, yang akan menjadi 1,575 mg/hari pada individu
70 kg). Pemberian vitamin B6 berlebih (33,75 µg/kg berat badan per hari, yang akan menjadi 2,362 
mg/hari pada individu 70 kg) selama 4 hari menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam proliferasi
limfosit dan produksi IL-2.

Vitamin C, kekebalan dan infeksi

Ada ulasan tentang peran vitamin C dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap infeksi.62 63
Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian vitamin C, kekebalan dan infeksi yang akan diringkas
di sini. Vitamin C diperlukan untuk biosintesis kolagen dan sangat penting untuk menjaga integritas
epitel. Ia juga memiliki peran dalam beberapa aspek kekebalan, termasuk migrasi leukosit ke tempat
infeksi, fagositosis dan pembunuhan bakteri, aktivitas sel pembunuh alami, fungsi limfosit T
(terutama limfosit T sitotoksik CD8+) dan produksi antibodi. Jacob et al 64 menunjukkan bahwa diet
kekurangan vitamin C pada manusia dewasa muda yang sehat menurunkan kandungan vitamin C sel
mononuklear sebesar 50% dan menurunkan respons imun yang dimediasi limfosit T untuk
mengingat antigen. Kekurangan vitamin C pada model hewan meningkatkan kerentanan terhadap
berbagai infeksi.63 Orang yang kekurangan vitamin C rentan terhadap infeksi pernapasan parah
seperti pneumonia. Sebuah meta-analisis melaporkan penurunan yang signifikan dalam risiko
pneumonia dengan suplementasi vitamin C, terutama pada individu dengan asupan makanan yang
rendah65 (tabel 1). Suplementasi vitamin C juga telah terbukti mengurangi durasi dan keparahan
infeksi saluran pernapasan atas, seperti flu biasa, terutama pada orang yang mengalami stres fisik.

Vitamin D, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah ulasan tentang peran vitamin D dan metabolitnya dalam kekebalan dan kerentanan
inang terhadap infeksi.67-78 Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian vitamin D, kekebalan
dan infeksi yang akan diringkas di sini. Bentuk aktif vitamin D (1,25-dihidroksivitamin D3) disebut di
sini sebagai vitamin D. Reseptor vitamin D telah diidentifikasi di sebagian besar sel imun dan
beberapa sel sistem imun dapat mensintesis bentuk aktif vitamin D dari prekursornya. ,
menunjukkan bahwa vitamin D cenderung memiliki sifat imunoregulasi yang penting. Vitamin D
meningkatkan integritas epitel dan menginduksi sintesis peptida antimikroba (misalnya, cathelicidin)
dalam sel epitel dan makrofag,79 80 secara langsung meningkatkan pertahanan pejamu. Namun,
efek vitamin D pada komponen seluler imunitas agak kompleks. Vitamin D meningkatkan diferensiasi
monosit menjadi makrofag dan meningkatkan fagositosis, produksi superoksida dan pembunuhan
bakteri oleh sel imun bawaan. Ini juga mempromosikan pemrosesan antigen oleh sel dendritik
meskipun presentasi antigen mungkin terganggu. Vitamin D juga dilaporkan menghambat proliferasi
sel T dan produksi sitokin oleh limfosit T helper 1 dan antibodi oleh limfosit B, menyoroti sifat
paradoks dari efeknya. Efek pada respon T helper 2 tidak jelas dan vitamin D tampaknya
meningkatkan jumlah limfosit T regulator. Vitamin D tampaknya memiliki dampak kecil pada limfosit
T CD8+. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis pengaruh status vitamin D pada vaksinasi
influenza (sembilan penelitian yang melibatkan 2367 individu) menemukan tingkat seroproteksi yang
lebih rendah terhadap virus influenza A subtipe H3N2 dan virus influenza B pada mereka yang
kekurangan vitamin D.81 Berry et al 82 menggambarkan hubungan linier terbalik antara tingkat
vitamin D dan infeksi saluran pernapasan dalam studi cross-sectional dari 6789 orang dewasa
Inggris. Sesuai dengan ini, data dari US Third National Health and Nutrition Examination Survey yang
mencakup 18-883 orang dewasa menunjukkan hubungan terbalik yang independen antara serum
25(OH)-vitamin D dan infeksi saluran pernapasan atas baru-baru ini.83 Penelitian lain juga
melaporkan bahwa individu dengan status vitamin D rendah memiliki risiko lebih tinggi terkena
infeksi virus saluran pernapasan.84 Suplementasi vitamin D anak sekolah Jepang selama 4 bulan
selama musim dingin menurunkan risiko influenza sekitar 40%.85 Meta-analisis menyimpulkan
bahwa suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko infeksi saluran pernapasan86-89 (tabel 1).

Vitamin E, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah ulasan tentang peran vitamin E dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap
infeksi.90-92 Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian vitamin E, kekebalan dan infeksi yang
akan diringkas di sini. Pada hewan laboratorium, defisiensi vitamin E menurunkan proliferasi limfosit,
aktivitas sel pembunuh alami, produksi antibodi spesifik setelah vaksinasi dan fagositosis oleh
neutrofil. Kekurangan vitamin E juga meningkatkan kerentanan hewan terhadap patogen infeksius.
Suplementasi vitamin E dari makanan hewan laboratorium meningkatkan produksi antibodi,
proliferasi limfosit, produksi sitokin tipe T helper 1, aktivitas sel pembunuh alami dan fagositosis
makrofag. Vitamin E meningkatkan interaksi antara sel dendritik dan limfosit T CD4+. Ada hubungan
positif antara vitamin E plasma dan respons imun yang diperantarai sel, dan hubungan negatif telah
ditunjukkan antara vitamin E plasma dan risiko infeksi pada orang dewasa yang sehat di atas usia 60
tahun.93 Tampaknya ada manfaat khusus dari vitamin Suplementasi E untuk orang tua.94-97 Studi
oleh Meydani et al 94 95 menunjukkan bahwa suplementasi vitamin E pada dosis tinggi (satu studi94
menggunakan 800 mg/hari dan yang lainnya95 menggunakan dosis 60, 200 dan 800 mg/hari)
meningkatkan T helper 1 imunitas yang diperantarai sel (proliferasi limfosit, produksi IL-2) dan
respons vaksinasi yang lebih baik, termasuk terhadap virus hepatitis B. Suplementasi orang dewasa
yang lebih tua dengan vitamin E (200 mg/hari) meningkatkan kemotaksis dan fagositosis neutrofil,
aktivitas sel pembunuh alami dan proliferasi limfosit yang diinduksi mitogen.97 Analisis sekunder
data dari Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study mengidentifikasi bahwa vitamin
harian Suplemen E selama 5 hingga 8 tahun mengurangi insiden pneumonia yang didapat di rumah
sakit pada perokok.98 Satu studi melaporkan bahwa suplementasi vitamin E (200 IU/hari~135 
mg/hari) selama 1 tahun menurunkan risiko infeksi saluran pernapasan atas pada orang tua,99
tetapi penelitian lain tidak melihat efek suplementasi vitamin E (200 mg/hari) pada kejadian, durasi
atau tingkat keparahan infeksi pernapasan pada populasi lansia.100

Seng, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah ulasan tentang peran seng dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap
infeksi.101-109 Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian tentang seng, kekebalan dan infeksi
yang akan diringkas di sini. Sebagai catatan, Read et al 110 baru-baru ini memberikan evaluasi yang
sangat mendalam tentang peran seng dalam kekebalan antivirus. Seng menghambat RNA polimerase
yang dibutuhkan oleh virus RNA, seperti virus corona, untuk bereplikasi,111 menunjukkan bahwa
seng mungkin memainkan peran kunci dalam pertahanan inang terhadap virus RNA. Replikasi in
vitro virus influenza dihambat oleh zinc ionophore pyrrolidine dithiocarbamate,112 dan ada indikasi
bahwa zinc mungkin menghambat replikasi SARS-CoVs in vitro.113 Selain itu, seperti yang dibahas
oleh Read et al,110 metallothionein pengikat seng tampaknya memainkan peran penting dalam
pertahanan antivirus.114 Defisiensi zinc memiliki dampak yang nyata pada sumsum tulang,
menurunkan jumlah sel prekursor imun, dengan penurunan output limfosit B naif dan menyebabkan
atrofi timus, mengurangi output limfosit T naif. Oleh karena itu, seng penting dalam menjaga jumlah
limfosit T dan B. Kekurangan seng merusak banyak aspek kekebalan bawaan, termasuk fagositosis,
ledakan pernapasan dan aktivitas sel pembunuh alami. Seng juga mendukung pelepasan perangkap
ekstraseluler neutrofil yang menangkap mikroba.115 Ada juga efek yang nyata dari defisiensi seng
pada kekebalan yang didapat. Jumlah dan fungsi limfosit T CD4+ yang bersirkulasi (misalnya,
produksi IL-2 dan IFN-γ) menurun dan ada gangguan yang mendukung sel T helper 2. Demikian juga,
jumlah limfosit B dan produksi antibodi menurun pada defisiensi seng. Seng mendukung proliferasi
limfosit T sitotoksik CD8+, sel kunci dalam pertahanan antivirus. Banyak efek imun in vitro seng
dicegah oleh khelasi seng.116 Defisiensi seng sedang atau ringan atau defisiensi seng eksperimental
pada manusia mengakibatkan penurunan aktivitas sel pembunuh alami, proliferasi limfosit T,
produksi IL-2 dan respons imun yang diperantarai sel yang semua dapat dikoreksi dengan
penggantian seng.117 118 Pada pasien dengan defisiensi seng yang berhubungan dengan penyakit
sel sabit, aktivitas sel pembunuh alami menurun, tetapi dapat kembali normal dengan suplementasi
seng.119 Pasien dengan sindrom malabsorpsi seng acrodermatitis enteropathica menunjukkan
kekebalan yang parah gangguan 120 dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri, virus dan
jamur.

Suplementasi seng (30 mg/hari) meningkatkan proliferasi limfosit T pada penghuni panti jompo di
AS, sebuah efek yang terutama disebabkan oleh peningkatan jumlah limfosit T.121 Dampak luas dari
defisiensi seng pada komponen imun merupakan kontributor penting untuk peningkatan kerentanan
terhadap infeksi, terutama infeksi saluran pernapasan bawah dan diare, terlihat pada defisiensi seng.
Mengoreksi defisiensi seng menurunkan kemungkinan diare dan infeksi pernapasan dan kulit,
meskipun beberapa penelitian gagal menunjukkan manfaat suplementasi seng pada penyakit
pernapasan.105 Meta-analisis studi pada anak-anak Cina menunjukkan bahwa mereka dengan
infeksi saluran pernapasan berulang lebih mungkin untuk memiliki zinc rambut rendah.122 Tinjauan
sistematis terbaru dan meta-analisis uji coba dengan zinc melaporkan durasi flu biasa yang lebih
pendek pada orang dewasa,123 124 mengurangi insiden dan prevalensi pneumonia pada anak-
anak125 dan mengurangi mortalitas ketika diberikan kepada orang dewasa dengan pneumonia
berat126 (tabel 1) .

Tembaga, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah ulasan tentang peran tembaga dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap
infeksi.127–129 Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian tentang tembaga, kekebalan dan
infeksi yang akan diringkas di sini. Tembaga sendiri memiliki sifat antimikroba. Tembaga mendukung
fungsi neutrofil, monosit dan makrofag dan aktivitas sel pembunuh alami. Ini mempromosikan
respon limfosit T seperti proliferasi dan produksi IL-2. Kekurangan tembaga pada hewan merusak
berbagai fungsi kekebalan dan meningkatkan kerentanan terhadap tantangan bakteri dan parasit.
Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa subjek dengan diet rendah tembaga mengalami
penurunan proliferasi limfosit dan produksi IL-2, dengan pemberian tembaga membalikkan efek
ini.130 Anak-anak dengan sindrom Menke, penyakit kongenital langka dengan tidak adanya protein
pembawa tembaga yang beredar, caeruloplasmin, menunjukkan gangguan kekebalan dan telah
meningkatkan infeksi bakteri, diare dan pneumonia.131 Meta-analisis studi pada anak-anak Cina
menunjukkan bahwa mereka dengan infeksi saluran pernapasan berulang lebih mungkin untuk
memiliki tembaga rambut rendah.122

Selenium, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah ulasan tentang peran selenium dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap
infeksi.132-138 Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian tentang selenium, kekebalan dan
infeksi yang akan diringkas di sini. Kekurangan selenium pada hewan laboratorium berdampak buruk
pada beberapa komponen imunitas bawaan dan didapat, termasuk fungsi limfosit T dan B termasuk
produksi antibodi dan meningkatkan kerentanan terhadap infeksi. Konsentrasi selenium yang lebih
rendah pada manusia telah dikaitkan dengan berkurangnya aktivitas sel pembunuh alami dan
peningkatan penyakit mikobakteri. Kekurangan selenium terbukti memungkinkan mutasi
coxsackievirus, virus polio dan virus influenza murine meningkatkan virulensi.139-142 Pengamatan
terakhir ini menunjukkan bahwa status selenium yang buruk dapat mengakibatkan munculnya lebih
banyak jenis virus patogen, sehingga meningkatkan risiko dan beban yang terkait dengan infeksi
virus. Suplementasi selenium (100 hingga 300 µg/hari tergantung pada penelitian) telah terbukti
meningkatkan berbagai aspek fungsi kekebalan pada manusia,143-145 termasuk pada orang tua.146
147 Suplementasi selenium (50 atau 100 µg/hari) pada orang dewasa di Inggris dengan status
selenium rendah meningkatkan beberapa aspek respons imun mereka terhadap vaksin virus polio

Zat besi, kekebalan dan infeksi

Ada sejumlah ulasan tentang peran zat besi dalam kekebalan dan kerentanan inang terhadap
infeksi.149–159 Ulasan ini berisi kutipan dari banyak penelitian tentang zat besi, kekebalan dan
infeksi yang akan diringkas di sini. Kekurangan zat besi menginduksi atrofi timus, mengurangi
keluaran limfosit T naif, dan memiliki banyak efek pada fungsi kekebalan pada manusia. Efeknya luas
dan mencakup gangguan pernapasan dan pembunuhan bakteri, aktivitas sel pembunuh alami,
proliferasi limfosit T dan produksi sitokin T helper 1. Proliferasi limfosit T lebih rendah sebesar 50%
sampai 60% pada defisiensi besi dibandingkan pada wanita tua Kanada yang kekurangan zat besi.160
Pengamatan ini akan menunjukkan kasus yang jelas untuk defisiensi besi yang meningkatkan
kerentanan terhadap infeksi. Namun, hubungan antara kekurangan zat besi dan kerentanan
terhadap infeksi tetap kompleks.150 154-158 Bukti menunjukkan bahwa infeksi yang disebabkan
oleh organisme yang menghabiskan sebagian dari siklus hidupnya secara intraseluler, seperti
plasmodia dan mikobakteri, sebenarnya dapat ditingkatkan oleh zat besi. Di daerah tropis, pada
anak-anak dari segala usia, zat besi pada dosis di atas ambang batas tertentu telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko malaria dan infeksi lainnya, termasuk pneumonia. Oleh karena itu, intervensi zat
besi di daerah endemik malaria tidak disarankan, terutama dosis tinggi pada anak muda, mereka
yang kekebalannya terganggu dan selama musim puncak penularan malaria. Ada penjelasan yang
berbeda untuk efek merugikan dari pemberian zat besi pada infeksi.

Pertama, kelebihan zat besi menyebabkan penurunan fungsi kekebalan tubuh.149–159 Kedua,
kelebihan zat besi menyebabkan peradangan yang merusak. Ketiga, mikroorganisme membutuhkan
zat besi dan menyediakannya dapat mendukung pertumbuhan patogen. Mungkin untuk alasan yang
terakhir beberapa mekanisme imun inang telah dikembangkan untuk menahan besi dari
patogen.154-157 159 Dalam sebuah penelitian baru-baru ini memberikan besi (50 mg pada masing-
masing 4 hari seminggu) untuk anak sekolah yang kekurangan zat besi di Afrika Selatan
meningkatkan risiko infeksi saluran pernapasan161; pemberian bersama asam lemak n-3 (500 mg
pada masing-masing 4 hari seminggu) mengurangi efek zat besi. Meta-analisis studi pada anak-anak
Cina menunjukkan bahwa mereka yang mengalami infeksi saluran pernapasan berulang lebih
mungkin memiliki zat besi rambut yang rendah.122

Mikrobiota usus, probiotik, dan sistem kekebalan tubuh

Bakteri komensal asli dalam saluran pencernaan diyakini memainkan peran dalam pertahanan
kekebalan inang dengan menciptakan penghalang terhadap kolonisasi oleh patogen. Penyakit dan
penggunaan antibiotik dapat mengganggu penghalang ini, menciptakan lingkungan yang mendukung
pertumbuhan organisme patogen. Sekarang ada bukti bahwa menyediakan bakteri eksogen, hidup,
'diinginkan', yang disebut probiotik, dapat berkontribusi pada pemeliharaan penghalang
gastrointestinal inang.177 Organisme probiotik ditemukan dalam makanan fermentasi termasuk
produk susu yang dibudidayakan secara tradisional dan beberapa susu fermentasi; organisme
komersial yang paling umum digunakan adalah berbagai lactobacilli dan bifidobacteria.178
Organisme ini mampu mengkolonisasi usus sementara, membuat konsumsi rutin mereka diperlukan.
Selain menciptakan penghalang fisik, beberapa produk metabolisme bakteri komensal endogen dan
bakteri probiotik, termasuk asam laktat dan protein antimikroba, dapat secara langsung
menghambat pertumbuhan patogen.179 Bakteri probiotik juga bersaing dengan beberapa bakteri
patogen untuk tersedia. nutrisi. Selain interaksi langsung antara organisme komensal dan probiotik
di satu sisi dan patogen di sisi lain, organisme komensal dan probiotik dapat berinteraksi dengan
epitel usus inang dan jaringan imun terkait usus.179-181 Komunikasi ini dengan inang dapat terjadi
melalui bahan kimia yang dilepaskan dari bakteri atau melalui kontak sel-ke-sel langsung dan melalui
interaksi inilah probiotik dianggap mampu mempengaruhi fungsi kekebalan, bahkan di tempat yang
jauh dari usus.181 Namun, sifat yang tepat dari interaksi ini adalah tidak dipahami dengan baik.181
Sejumlah besar penelitian telah meneliti pengaruh berbagai organisme probiotik, baik sendiri atau
dalam kombinasi, pada fungsi kekebalan tubuh, infeksi dan kondisi inflamasi pada subyek
manusia.182 Organisme probiotik tertentu tampaknya meningkatkan kekebalan bawaan (terutama
fagositosis dan aktivitas sel pembunuh alami), tetapi mereka tampaknya memiliki efek yang kurang
jelas pada kekebalan yang didapat.182 S penelitian menunjukkan respons vaksinasi yang lebih baik
pada individu yang menggunakan probiotik,183 184 seperti yang ditinjau di tempat lain.185 Tinjauan
sistematis dan meta-analisis terbaru mengkonfirmasi bahwa probiotik atau prebiotik (ini biasanya
oligosakarida yang tidak dapat dicerna yang bertindak sebagai bahan bakar untuk beberapa jenis
bakteri yang meningkatkan pertumbuhannya; banyak probiotik bersifat bifidogenik) meningkatkan
respons antibodi terhadap vaksinasi influenza musiman pada orang dewasa.186 187 Penelitian
dengan probiotik paling sering menggunakan lactobacilli atau bifidobacteria.

Bakteri probiotik dan infeksi saluran cerna

Sejumlah penelitian pada anak-anak melaporkan insiden dan durasi diare yang lebih rendah dengan
probiotik tertentu. Tinjauan sistematis dan meta-analisis terbaru melaporkan bahwa Lactobacillus
paracasei CBA L74 mengurangi risiko diare,188 bahwa Lactobacillus acidophilus LB mengurangi
durasi diare,188 bahwa probiotik dan sinbiotik (kombinasi probiotik dan prebiotik) mengurangi
durasi diare dan rawat inap serta mempercepat pemulihan ,189 bahwa Lactobacillus rhamnosus GG
mengurangi durasi diare,190 bahwa Lactobacillus reuteri DSM 17938 mengurangi durasi diare dan
rawat inap dan meningkatkan angka kesembuhan dini,191 192 dan bahwa Bacillus clausii
mengurangi durasi diare dan rawat inap.193 Pada orang dewasa, sekarang ada obat yang baik bukti
bahwa probiotik melindungi terhadap diare terkait antibiotik.194-198 Tinjauan sistematis dan meta-
analisis terbaru melaporkan bahwa probiotik mengurangi risiko diare terkait antibiotik pada orang
dewasa berusia 18 hingga 64 tahun tetapi tidak pada orang dewasa yang lebih tua (>65 tahun),199
bahwa probiotik mengurangi risiko diare terkait Clostridium difficile,200 yang biotik mengurangi
kejadian dan durasi diare terkait antibiotik dan diare terkait C. difficile, dengan lactobacilli terutama
Lactobacillus casei yang paling efektif,201 bahwa L. rhamnosus GG mungkin paling efektif untuk
mengobati diare terkait antibiotik,202 dan bahwa L. rhamnosus GG mungkin paling efektif untuk
mengobati diare terkait antibiotik,202 dan bahwa L. casei mungkin paling efektif untuk mengobati
diare akibat C. difficile.202 Apa yang terbukti dari penelitian ini adalah bahwa, meskipun probiotik
efektif dalam mencegah dan mengobati diare pada anak-anak dan orang dewasa, ada perbedaan
yang cukup besar dalam efek spesies probiotik yang berbeda. dan strain dan efek yang diamati
dengan satu jenis probiotik tidak dapat diekstrapolasi ke yang lain.

Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment 203 yang baru-baru ini dirilis berkomentar bahwa
'beberapa pasien COVID-19 memiliki gejala gastrointestinal (seperti sakit perut dan diare) karena
infeksi virus langsung pada mukosa usus atau obat anti-virus dan anti-infeksi' . Buku pegangan
selanjutnya mengatakan bahwa disbiosis yang terlihat pada pasien ini176 'dapat menyebabkan
translokasi bakteri dan infeksi sekunder, jadi penting untuk menjaga keseimbangan mikroekologi
usus [yaitu. mikrobiota] oleh modulator mikroekologi dan dukungan nutrisi' dan bahwa
'mikroekologi [probiotik?] dapat mengurangi translokasi bakteri dan infeksi sekunder ...
menghambat bakteri berbahaya usus, mengurangi produksi toksin dan mengurangi infeksi yang
disebabkan oleh mikroflora usus dysbiosis ... memperbaiki gejala gastrointestinal pasien ...
memperbaiki karakter feses dan frekuensi defekasi, dan mengurangi diare dengan menghambat
atrofi mukosa usus … antibiotik dapat disesuaikan tepat waktu dan probiotik dapat diresepkan … ini
dapat mengurangi kemungkinan translokasi bakteri usus dan infeksi yang berasal dari usus'.
Pernyataan ini tampaknya didasarkan pada literatur yang ada daripada bukti dari pasien dengan
COVID-19, dan tidak ada deskripsi yang jelas bahwa intervensi tersebut telah berhasil (atau bahkan
tidak berhasil) dilakukan pada pasien ini. Memang, Gao et al 204 menyatakan bahwa 'tidak ada bukti
klinis langsung bahwa modulasi mikrobiota usus memainkan peran terapeutik (sic) dalam
pengobatan COVID-19'. Namun demikian, pengamatan menunjukkan potensi pemberian probiotik
memiliki relevansi klinis pada pasien dengan COVID-19.

Bakteri probiotik dan infeksi saluran pernapasan

Mikrobiota usus tampaknya protektif terhadap infeksi pernapasan, karena penipisan atau
ketidakhadirannya pada tikus menyebabkan gangguan respons imun dan memperburuk hasil setelah
infeksi saluran pernapasan bakteri atau virus.205 206 Pengamatan ini menunjukkan sumbu usus-
paru yang penting dalam menjaga kebugaran pernapasan selama infeksi. Ada sejumlah penelitian
probiotik pada penyakit pernapasan manusia, terutama pada anak-anak, dan terutama
menggunakan lactobacilli dan bifidobacteria yang berbeda. Banyak dari penelitian ini menemukan
manfaat probiotik dalam hal pengurangan insiden atau keparahan infeksi saluran pernapasan. Studi-
studi ini telah menjadi subyek sejumlah tinjauan sistematis dan meta-analisis selama beberapa
tahun terakhir207–215; temuan ini dirangkum dalam tabel 2. Secara bersama-sama, temuan ini
memberikan beberapa bukti bahwa probiotik, khususnya beberapa lactobacilli dan bifidobacteria,
mengurangi kejadian, dan meningkatkan hasil, infeksi pernapasan pada manusia. Dengan demikian,
pengamatan bahwa beberapa pasien China dengan COVID-19 menunjukkan dysbiosis usus dengan
jumlah lactobacilli dan bifidobacterial176 yang rendah adalah penting, tetapi apakah dysbiosis ini
merupakan faktor predisposisi COVID-19 pada pasien tersebut tidak diketahui. Namun, totalitas
bukti yang menunjukkan bahwa lactobacilli dan bifidobacteria dapat meningkatkan fungsi kekebalan
tubuh, meningkatkan respons terhadap vaksinasi influenza musiman (yang meniru infeksi virus),
mengurangi kejadian infeksi pernapasan, termasuk yang disebabkan oleh virus, dan meningkatkan
hasil pada mereka. dengan infeksi pernapasan akan mendukung penggunaan organisme ini sebagai
strategi untuk mengurangi risiko dan keparahan infeksi virus pernapasan respiratory.

Intervensi nutrisi untuk mengendalikan badai sitokin

Coronavirus menyebabkan penyakit pernapasan dan dapat menyebabkan kerusakan paru-paru yang
substansial.3–7 Dalam upaya mengatasi kerusakan ini, sel-sel sistem kekebalan menyusup ke paru-
paru memulai reaksi inflamasi yang signifikan. Hal ini dapat menyebabkan pembuluh darah kecil di
paru-paru mengeluarkan cairan dan mengisi alveoli, yang membuat oksigen sulit masuk ke aliran
darah untuk dikirim ke organ tubuh. Ini adalah saat pasien akan membutuhkan dukungan ventilasi.
Selama pertempuran antara sistem kekebalan inang dan virus corona, stimulasi berlebihan dari
respons inflamasi dapat terjadi. Ini dimanifestasikan sebagai produksi substansial spesies oksigen
reaktif, eikosanoid inflamasi dan kemokin inflamasi dan sitokin seperti TNF-α, IL-1β dan IL-6.
Keadaan pro-oksidatif dan proinflamasi ini disebut sebagai 'badai sitokin'; ini karena respons sistem
kekebalan bawaan ini menjadi merusak jaringan inang dan sebenarnya berkontribusi pada cedera
paru-paru dan kegagalan pernapasan. Kondisi ini adalah ARDS. Hubungan antara infeksi virus corona,
badai sitokin, dan ARDS dijelaskan secara elegan di tempat lain.216 Kematian akibat ARDS biasanya
tinggi. Pasien dengan COVID-19 stadium lanjut dideskripsikan memiliki penanda inflamasi yang
sangat meningkat dalam aliran darah mereka,217 218 dan kadar feritin, protein C reaktif dan IL-6
secara signifikan lebih tinggi pada orang yang tidak selamat daripada laporan orang yang selamat
dari Wuhan, Cina.219 220 Juga karena secara langsung merusak jaringan inang, respons inflamasi
yang berlebihan (yaitu, badai sitokin) menekan respons imun yang didapat; misalnya, jumlah limfosit
T CD4+ dan CD8+ berkurang,217 218 dan kemampuan limfosit T CD4+ untuk memproduksi IFN-γ
terganggu.217 Kerusakan kekebalan yang didapat ini berarti bahwa kemampuan individu untuk
menangani virus sangat terhambat.

Karena pro-oksidan, keadaan proinflamasi, ARDS mungkin dapat menerima pengobatan dengan
nutrisi yang menargetkan stres oksidatif dan peradangan. Yang pertama akan mencakup antioksidan
klasik seperti vitamin C221 222 dan vitamin E dan juga elemen223 224 untuk mendukung aktivitas
enzim antioksidan, sedangkan yang terakhir akan mencakup asam lemak n-3 bioaktif asam
eicosapentaenoic (EPA) dan asam docosahexaenoic (DHA). EPA dan DHA memiliki sifat anti-inflamasi
yang bertindak untuk mengurangi produksi eikosanoid inflamasi yang dihasilkan dari asam
arakidonat, untuk menghambat pensinyalan NFkB dan untuk mengurangi produksi sitokin inflamasi,
seperti yang ditinjau di tempat lain.225-227 EPA dimetabolisme menjadi eikosanoid inflamasi
lemah,228 dan baik EPA dan DHA dimetabolisme menjadi metabolit yang dikenal sebagai mediator
pro-penyelesaian khusus (SPM) yang diketahui menyelesaikan (mematikan) proses inflamasi yang
sedang berlangsung.229–231 Menggunakan model cedera dengan paru-paru kelinci yang diisolasi,
EPA terbukti mengurangi arakidonat eicosanoid inflamasi yang diturunkan dari asam, tekanan arteri
dan kebocoran vaskular.232 Perfusi paru-paru kelinci yang terisolasi dengan emulsi lipid yang
mengandung minyak ikan secara nyata melemahkan reaksi inflamasi vaskular.233 Model hewan dari
cedera paru-paru telah menunjukkan bahwa minyak ikan melemahkan akumulasi neutrofil paru, 234
mengurangi permeabilitas paru,235 mengurangi edema paru236 dan melemahkan disfungsi
kardiopulmoner tion.237 Efek pro-penyelesaian SPM yang diturunkan dari EPA dan DHA tampaknya
sangat relevan dengan efek asam lemak n-3 pada cedera paru-paru: Hecker et al 238 melaporkan
bahwa efek menguntungkan dari minyak ikan dalam model murine cedera paru akut dibatalkan pada
tikus yang kekurangan ChemR23, reseptor untuk beberapa SPM. Oleh karena itu, efek asam lemak n-
3 pada cedera paru mungkin karena konversinya menjadi SPM. Sesuai dengan ini, sejumlah
penelitian SPM individu dalam berbagai model hewan dari cedera paru-paru melaporkan
pengurangan peradangan paru-paru, peningkatan pembunuhan bakteri dan cedera paru-paru yang
lebih sedikit atau sembuh.239-250 SPM aktif yang dijelaskan dalam penelitian hewan ini termasuk
resolvin D1, aspirin -dipicu resolvin D1, resolvin D3, resolvin D3 yang dipicu aspirin, semua
diproduksi dari DHA, dan resolvin E1, diproduksi dari EPA.

Sejumlah percobaan asam lemak n-3 pada pasien dengan ARDS telah dilakukan. Percobaan paling
awal251-253 menggunakan formulasi enteral yang sama yang memberikan dosis tinggi EPA dan DHA
bersama dengan antioksidan dan asam -linolenat. Ketiga uji coba ini melaporkan efek yang
menguntungkan pada beberapa hasil inflamasi, pernapasan dan klinis, dan meta-analisis dari uji
coba ini menemukan peningkatan yang signifikan pada hari bebas ventilator, kegagalan organ baru,
lama tinggal di unit perawatan intensif dan kematian.254 Sebuah meta-analisis terbaru dari
Cochrane255 mengumpulkan data dari 10 uji coba terkontrol secara acak dari asam lemak n-3 pada
pasien dengan ARDS. Enam dari percobaan ini menggunakan formulasi asam lemak n-3, antioksidan
dan asam -linolenat, sedangkan tiga menggunakan formula enteral lain yang didominasi oleh asam
lemak n-3 dan satu menggunakan asam lemak n-3 parenteral. Temuan meta-analisis dirangkum
dalam tabel 3. Meta-analisis menyimpulkan bahwa pemberian asam lemak n-3 biasanya dalam
kombinasi dengan nutrisi bioaktif lainnya menyebabkan 'pengurangan durasi ventilasi mekanis dan
lama perawatan di unit perawatan intensif, bersama dengan peningkatan oksigenasi'. Menempatkan
semua pengamatan ini bersama-sama, tampaknya pasien dengan ARDS dapat diobati dengan baik
dengan asam lemak n-3, mungkin dalam kombinasi dengan antioksidan, yang bertindak untuk
mengurangi peradangan dan badai sitokin kemungkinan besar melalui konversi mereka ke SPM,
meskipun EPA dan DHA memiliki efek anti-inflamasi dalam dirinya sendiri.

Langkah-langkah yang harus diambil untuk mendukung sistem kekebalan tubuh melalui nutrisi yang
baik

Diskusi sebelumnya menyoroti bahwa sejumlah vitamin (A, B6, B12, folat, C, D dan E) dan elemen
(seng, tembaga, selenium, besi) sangat penting untuk mendukung fungsi kekebalan tubuh. Nutrisi
penting lainnya termasuk vitamin dan elemen pelacak lainnya, asam amino dan asam lemak juga
penting dalam hal ini. Pemahaman tentang pentingnya nutrisi ini dalam kekebalan dan dalam
memastikan inang lebih mampu mengatasi paparan patogen berasal dari keadaan defisiensi (baik
eksperimental atau 'dunia nyata') dan pembalikannya. Dengan demikian, jelas bahwa situasi
defisiensi nutrisi esensial yang nyata merusak fungsi kekebalan dan meningkatkan kerentanan
terhadap infeksi dan bahwa kedua hasil ini dapat dicegah atau dibalikkan dengan mengobati
defisiensi tersebut. Ini mungkin melalui diet atau dalam beberapa kasus mungkin memerlukan
suplemen atau bentuk lain dari administrasi terapi, tergantung pada nutrisi, tingkat kekurangan dan
pengaturan. Beranjak dari defisiensi yang nyata, akan ada individu di semua populasi yang memiliki
asupan dan status 'suboptimal' dari satu atau lebih nutrisi penting. Tidak sepenuhnya jelas sejauh
mana fungsi kekebalan pada individu-individu tersebut akan terganggu. Namun, tampaknya individu
dengan asupan suboptimal berbagai nutrisi penting cenderung menunjukkan respons imun
suboptimal; ini mungkin berkontribusi pada variasi dalam hasil kekebalan yang terlihat pada populasi
umum.256 257 Untuk memastikan respons imun terbaik jika seseorang terinfeksi, tampaknya
bijaksana untuk mengonsumsi nutrisi penting dalam jumlah yang cukup, meskipun di sebagian besar
kasus jumlah ini tidak secara eksplisit didefinisikan.

daftar sumber makanan yang baik dari nutrisi utama yang mendukung sistem kekebalan tubuh.
Daftar ini menyampaikan bahwa diet terbaik untuk mendukung sistem kekebalan tubuh adalah diet
dengan beragam dan beragam asupan sayuran, buah-buahan, beri, kacang-kacangan, biji-bijian, biji-
bijian dan kacang-kacangan bersama dengan beberapa daging, telur, produk susu dan ikan
berminyak. Diet ini konsisten dengan yang dianggap sehat258 dan konsisten dengan pedoman diet
saat ini.259 Diet seperti itu akan mencegah terlalu banyak makanan olahan dan 'sampah' serta
lemak jenuh dan gula dalam jumlah berlebihan. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari> 5 porsi
buah dan sayuran per hari dibandingkan dengan <2 porsi per hari pada orang tua (usia 65 hingga 85 
tahun) melaporkan respons yang lebih baik terhadap vaksinasi pneumokokus pada kelompok yang
mengonsumsi jumlah buah dan sayuran yang lebih tinggi, meskipun respons terhadap vaksinasi
tetanus tidak berbeda antara kedua kelompok.260 Percobaan pada manusia menunjukkan bahwa
asupan beberapa zat gizi mikro yang dibutuhkan untuk mendukung sistem kekebalan secara optimal
cenderung melebihi asupan yang dapat dengan mudah dicapai melalui diet saja. Ini adalah kasus
untuk vitamin C, D dan E dan seng dan selenium. Mungkin ada peran suplemen bertarget kekebalan
untuk mencapai asupan nutrisi yang diperlukan untuk sepenuhnya mendukung sistem kekebalan
tubuh. Selain mempertimbangkan efek 'langsung' nutrisi pada sistem kekebalan, banyak makanan
nabati, serat dan makanan fermentasi berperan dalam menciptakan dan memelihara mikrobiota
usus yang sehat167 175 yang juga akan membantu mendukung sistem kekebalan tubuh.179–181